BRPI0519726B1

BRPI0519726B1 - composto de hemidrato de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5tetraidro-1h-3-benzazepina, composição compreendendo o referido composto e seus usos

Info

Publication number: BRPI0519726B1
Application number: BRPI0519726-0A
Authority: BR
Inventors: Rajesh K. Agarwal; William L. Betts, Iii; James A. Henshilwood; Yuan-Hon Kiang; Noah Post
Original assignee: Eisai Inc.
Priority date: 2004-12-21
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2020-11-24
Also published as: JP2012153727A; EP2149562A1; JP2014156490A; CA2589988A1; ES2332009T3; EP2327698B1; AU2005318959B2; NZ589756A; US8168624B2; ATE442359T1; EA200701358A1; PT1838677E; NI200700160A; ZA200705125B; KR101281919B1; EA017894B1; PL1838677T3; JP2008524262A; BRPI0519726A2; US8697686B2

Abstract

COMPOSTO DE HEMIDRATO DE (R)-8-CLORO-1-METIL-2,3,4,5-TETRAIDRO-1H-3-BENZAPEPINA, COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO DE SEUS USOS. A presente invenção é direcionada a formas cristalinas de (R)-8-cloro-1- metil-2 ,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina, composições compreendendo as mesmas e o uso das mesmas.

Description

COMPOSTO DE HEMIDRATO DE (R)-8-CLORO-1-METIL-2,3,4,5TETRAIDRO-1H-3-BENZAZEPINA, COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO E SEUS USOS

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a formas cristalinas do ago-nista 5-HT2C, cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina, composições do mesmo e métodos de utilização do mesmo.

Antecedentes da Invenção

[0002] A neuro transmissão da serotonina (5-HT) atua em um papel importante em numerosos processos fisiológicos, tanto em distúrbios da saúde como psicológicos. Como um exemplo, a 5-HT tem sido implicada na regulação do comportamento de alimentação. Acredita-se que a 5-HT induz um sentimento de plenitude ou satisfação e que o ato de comer para mais cedo e menos calorias são consumidas. Como o receptor 5-HT2C é expresso em alta densidade no cérebro, principalmente nas estruturas límbicas, trajetos extrapiramidais, tálamo e hipotálamo, no plexo coróide) e é expresso em baixa densidade ou está ausente nos tecidos periféricos, o desenvolvimento de um agonis-ta seletivo do receptor do 5-HT2C é desejável, tendo uma eficácia e segurança aumentadas sobre outros agentes anti obesidade e drogas relacionadas.

[0003] O composto (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina, cuja estrutura é mostrada abaixo na Fórmula I, pertence a uma classe de agonistas 5-HT2C que são úteis para o tratamento de uma quantidade de doenças e distúrbios relacionados ao 5-HT2C, tais como aqueles mencionados acima. A preparação e a caracterização deste composto estão descritas na WO 2003/086306 a qual é incorporada aqui, neste pedido de patente por referência em sua totalidade. A preparação e a caracterização do sal ácido cloridrato deste composto também está descrita no Pedido de Patente Internacional N° PCT/US04/ 19279 o qual é incorporada aqui, neste pedido de patente por referência em sua totalidade. Devido a que são buscados de forma consistente os compostos da droga que tenham, por exemplo, estabilidade, solubilidade, duração em armazenamento e farmacologia in vivo melhoradas, existe uma necessidade constante com relação a sais, hidratos, solvatos e formas cristalinas polimórficas mais puras das moléculas existentes da droga. As formas cristalinas de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina, descritas aqui, neste pedido de patente auxiliam na satisfação dessas e de outras necessidades.

(R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina

Breve Descrição dos Desenhos

[0004] A Figura 1 mostra um termograma de uma analise termo-gravimétrica (TGA) para a Forma I cristalina da invenção (TA Instruments TGA Q500 em célula aberta; 25 a 350°C; 10°C/minuto).

[0005] A Figura 2 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma I cristalina da invenção (TA Instruments DSC Q1000; 25 a 350°C; 10°C/minuto).

[0006] A Figura 3 mostra um padrão de difração de raios X sobre pó (XRPD) com relação a uma amostra contendo a Forma I cristalina da invenção (PANalytical XTert Plus Powder X-Ray Diffractometer; 5,0°, -50,0° 2θ).

[0007] A Figura 4 mostra uma varredura de sorção dinâmica de vapor (DVS) com relação a Forma I cristalina da invenção (analisador de “desorção” dinâmica de vapor VTI).

[0008] A Figura 5 mostra um termograma de uma analise terrno-gravimétrica (TGA) para a Forma II cristalina da invenção (TA Instruments TGA Q500 em célula aberta; 25 a 350°C; 10°C/minuto).

[0009] A Figura 6 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma II cristalina da invenção (TA Instruments DSC Q1000; 25 a 350°C; 10°C/minuto).

[00010] A Figura 7 mostra um padrão de difração de raios X sobre pó (XRPD) com relação a uma amostra contendo a Forma II cristalina da invenção (PANalytical XTert Plus Powder X-Ray Diffractometer; 5,0°-50,0° 2θ).

[00011] A Figura 8 mostra uma varredura de sorção dinâmica de vapor (DVS) com relação à Forma II cristalina da invenção (analisador de “desorção” dinâmica de vapor VTI).

[00012] A Figura 9 mostra um termograma de uma analise terrno-gravimétrica (TGA) para a Forma III cristalina da invenção (TA Instruments TGA Q500 em célula aberta; 25 a 350°C; 10°C/minuto).

[00013] A Figura 10 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma III cristalina da invenção (TA Instruments DSC Q1000; 25 a 350°C; 10°C/minuto).

[00014] A Figura 11 mostra um padrão de difração de raios X sobre pó (XRPD) com relação a uma amostra contendo a Forma III cristalina da invenção (PANalytical XTert Plus Powder X-Ray Diffractometer; 5,0°-50,0° 2θ).

[00015] A Figura 12 mostra uma varredura de sorção dinâmica de vapor (DVS) com relação à Forma III cristalina da invenção.

Sumário da Invenção

[00016] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona o hemi-hidrato do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

[00017] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona o hemi-hidrato do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina tendo a Forma III de cristal.

[00018] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona o cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina Forma I.

[00019] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona o cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina Forma II.

[00020] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona composições compreendendo as formas cristalinas da invenção.

[00021] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona processos para a preparação das formas cristalinas da invenção bem como as formas cristalinas preparadas através dos processos.

[00022] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para a modulação de um receptor 5HT2C compreendendo o contato do referido receptor com uma forma cristalina aqui, deste pedido de patente.

[00023] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central; lesões do sistema nervoso central; distúrbios cardiovasculares; distúrbios gastrointestinais; diabetes insipidus, ou apnéia durante o sono, através da administração a um paciente que esteja necessitando, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um hemi-hidrato ou forma de cristal descrita aqui, neste pedido de patente.

[00024] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para a diminuição da ingestão de alimentos de um mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um hemi-hidrato ou forma de cristal descrita aqui, neste pedido de patente.

[00025] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para a indução da saciedade em um mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuti-camente efetiva de um hemi-hidrato ou forma de cristal descrita aqui, neste pedido de patente.

[00026] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para o controle do ganho de peso de um mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade te-rapeuticamente efetiva de um hemi-hidrato ou forma de cristal descrita aqui, neste pedido de patente.

[00027] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento da obesidade compreendendo a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um hemi-hidrato ou forma de cristal descrita aqui, neste pedido de patente.

[00028] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona o uso de um composto ou forma de cristal da invenção para uso em terapia.

[00029] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona o uso de um composto ou forma de cristal da invenção para uso na preparação de um medicamento para uso em terapia.

Descrição Detalhada Formas Cristalinas

[00030] A presente invenção proporciona, inter alia, três formas cristalinas do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina, designadas individualmente como Forma I, Forma II e Forma III. As Formas I e II são formas anidras, higroscópicas, ambas as quais se convertem com facilidade na forma III, um hemi-hidrato, quando da exposição à umidade.

[00031] As diversas formas cristalinas do cloridrato de(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina, podem ser identificadas através de suas assinaturas únicas de estado sólido com relação a, por exemplo, calorimetria de varredura diferencial (DSC), difração de raios X sobre pó (XRDP), e outros métodos de estado sólido. Outra caracterização com relação ao teor de água ou de solvente das formas cristalinas pode ser medida através de vários métodos de rotina tais como analise termogravimétrica (TGA), sorção dinâmica de vapor (DVS) e outras técnicas. Para a DSC, é conhecido que as temperaturas observadas irão depender da velocidade da mudança da temperatura bem como da técnica da preparação da amostra e do instrumento específico empregado. Desse modo, os valores informados aqui, neste pedido de patente, com relação aos termogramas DSC podem variar para mais ou para menos em cerca de 4°C. Com relação ao XRPD, as intensidades relativas dos picos podem variar, dependendo da técnica de preparação da amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento específico empregado. Além disso, a variação do instrumento e outros fatores podem quase sempre afetar os valores de 2-teta. Por essa razão, as atribuições dos picos dos padrões de difração podem variar para mais ou para menos em cerca de 0,2°. As propriedades físicas que distinguem cada uma das três formas cristalinas da invenção estão resumidas na Tabela 1 abaixo.Tabela 1

[00032] A ausência de perda de peso abaixo de 150°C nos dados de TGA sugere que ambas as Formas I e II são formas de cristais anidros, não solvatados. Este resultado está em contraste com a Forma III que exibe uma característica de desidratação calculada como uma perda de peso de 3,7% que está consistente com a perda de peso teórica de 3,7% para um hemi-hidrato. A análise através de DSC ainda confirma os resultados TGA, nos quais somente a Forma III exibe um evento de desidratação a cerca de 95°C. Os traços DSC individuais também revelam um derreti mento/; decomposição endotérmica a cerca de 200 a 201°C para as três formas.

[00033] Os dados DVS com relação a cada uma das três formas de cristal revelam a natureza higroscópica de ambas as Formas I e II, que adsorvem umidade facilmente em uma RH maior do que cerca de 40 a 60% RH. Além disso, ambas as Formas I e II, foram calculadas como adsorvendo cerca de 3,8% em peso de umidade entre cerca de 40 e cerca de 80% RH o que está consistente com a conversão do hemi-hidrato (Forma III). A XRPD executada em ambas as Formas I e II depois do ciclo de DVS confirma essa conversão. Em contraste, os dados DVS em conexão com a forma III mostram que ela é substancial mente não higroscópica, adsorvendo menos do que 0,5% em peso de água a 95% da RH e o padrão XRPD não mostrou mudança na forma cristalina depois do ciclo de DVS.

[00034] Os dados da difração de raios sobre pó com relação a cada uma das três formas revelam padrões similares. De fato, os padrões de difração das Formas I e II compartilham essencialmente dos mesmos picos, exceto em que a Forma II tem pelo menos um pico único a cerca de 11,4° (2 θ) que não esta presente de forma substancial em padrões de difração da Forma I. Devido a que ambas as Formas I e II são higroscópicas, os padrões de difração obtidos com relação a essas formas foram quase sempre combinados com os picos do hemi-hidrato, Forma III. O padrão de difração da Forma III é significativamente diferente dos padrões de difração de ambas as Formas I e II,00000 tendo vários picos únicos. Os picos únicos a título de exemplo com relação à Forma III estão mostrados na Tabela 1 acima. Os picos da difração de raios X para cada uma das três formas estão comparados na Tabela 2 abaixo.

Hemi-hidrato

[00035] Em um primeiro aspecto da invenção, a presente invenção proporciona um composto que é o hemi-hidrato do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

[00036] Em algumas modalidades, o hemi-hidrato tem um padrão de difração de raios X sobre pó característico da Forma III, compreendendo picos, em termos de 2θ, a cerca de 13,7° e cerca de 14,9°. Em outras modalidades, o hemi-hidrato tem um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ,, a cerca de 13,7°, cerca de 14,9°, cerca de 15,4°, cerca de 15,8°, e cerca de 16,7°. Em ainda uma outra modalidade, o hemi-hidrato tem um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ, a cerca de 13,7°, cerca de 14,9°, cerca de 15,4°, cerca de 15,8°, e cerca de 16,7°, cerca de 20,1°, ou cerca de 21,4°. Em ainda uma outra modalidade, o hemi-hidrato tem um padrão de difração de raios X sobre pó substancialmente como mostrado na Figura 11, em que “substancialmente” é significando que os picos relatados podem variar em cerca de ± 0,2°.

[00037] Em algumas modalidades, o hemi-hidrato tem um traço de calorimetria por varredura diferencial compreendendo em endotérmico de desidratação relativamente largo a cerca de 90 até cerca de 110°C (como por exemplo, cerca de 95°C). Além disso, o traço de calorimetria por varredura diferencial compreende um outro endotérmico a cerca de 200°C. Em ainda uma outra modalidade, hemi-hidrato tem um o traço de calorimetria por varredura diferencial substancialmente como mostrado na Figura 10, em que “substancialmente” é significando que os picos relatados podem variar em cerca de ± 0,4°.

[00038] Em algumas modalidades, o hemi-hidrato tem um hábito de cristal que é de bastões, placas finas, blocos ou uma mistura dos mesmos.

[00039] Em algumas modalidades, o hemi-hidrato tem um perfil de sorção dinâmica de vapor substancialmente como mostrado na Figura 8, em que “substancialmente” está significando que as características de DVS relatadas podem variar em cerca de 5% de RH.

[00040] Em algumas modalidades, o hemi-hidrato tem um perfil de analise termo gravimétrica que mostra cerca de 3,7% de perda de peso, correspondendo à perda de água. Em outras modalidades, o hemi-hidrato tem um perfil de análise termo gravimétrica substancialmente como mostrado na Figura 8, em que “substancialmente” é significando que as características de DVS relatadas podem variar em cerca de 5°C.

[00041] O hemi-hidrato pode ser preparado através de qualquer procedimento adequado conhecido na técnica para a preparação de hidratos de compostos.

[00042] Em algumas modalidades, o hemi-hidrato pode ser preparado por, pelo menos, dissolvendo o cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil- 2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina em um solvente de cristalização que contenha água, e induzindo a precipitação do hemi-hidrato a partir do solvente de cristalização.

[00043] O solvente de cristalização pode ser qualquer solvente ou mistura de solventes que, pelo menos, dissolva parcialmente o cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina, e que contenha água. Em algumas modalidades, o solvente de cristalização contêm um álcool, água e um hidrocarboneto. Os álcoois adequados incluem, por exemplo, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoretanol, 2,2,2,2-trifluor etanol, etileno glicol, 1-propanol, 2-metóxietanol, 1-butanol, 2-butanol, álcool de 1-butílico, 2-etoxietanol, dietileno glicol, 1-butanol, 2-butanol, álcool t-butílico, álcool t-butílico, 2-etoxietanol, dietileno glicol, 1-, 2-, ou 3- pentanol, álcool de neopentílico, álcool de t-pentílico, monometil éter de dietileno glicol, ciclohexanol, álcool de benzílico, fenol, ou glicerol. Em algumas modalidades, o álcool é o isopropanol (2-propanol). Os hidrocarbonetos adequados incluem, por exemplo, benzeno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, ciclohepta-no, metilciclohexano, heptano, etilbenzeno, m-, o-, ou p-xileno, octano, indano, nonano, ou naftaleno. Em algumas modalidades, o hidrocar-boneto é o ciclohexano. Em algumas modalidades, a proporção em peso do álcool para a água no solvente de cristalização é de cerca de 35:1 até cerca de 25:1; de cerca de 32:1 até cerca de 27:1 oi de cerca de 30:1 até cerca de 28:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso do álcool para a água é de cerca de 29:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso do álcool mais a água para o hidrocarbo-neto no solvente de cristalização é de cerca de 5:1 até cerca de 2:1, cerca de 3:1 até cerca de 2:1, ou de cerca de 2,5:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil- 2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina para o solvente de cristalização (como por exemplo, álcool mais água mais hidrocarboneto) é de cerca de 1:2 até cerca de 1:15; de cerca de 1:6 até cerca de 1:10; ou de cerca de 1:0-8.

[00044] Em algumas modalidades, a mistura que contêm o solvente de cristalização e o cloridrato de(R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina é mantida a e/ou é aquecida até uma temperatura de cerca de 40 até cerca de 80, de cerca de 50 até cerca de 70, ou de cerca de 60°C antes da indução da precipitação.

[00045] Em algumas modalidades, o (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina é substancialmente dissolvido no solvente de cristalização antes de da indução da precipitação. A dissolução substancial pode ser conseguida através do aquecimento da mistura até uma temperatura adequada, tal como entre cerca de 40 e cerca de 80°C (como por exemplo, cerca de 60°C).

[00046] A precipitação do produto de hemi-hidrato pode ser induzida através do resfriamento da mistura que contêm o solvente de cristalização e o cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina. Em algumas modalidades, a mistura é resfriada para uma temperatura de cerca de -15 até 15°C. Em algumas modalidades, a mistura é resfriada para uma temperatura de cerca de -5 até 10°C. Em outras modalidades,a mistura é resfriada para uma temperatura de cerca de 0 até 5°C.

[00047] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto que é o cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina ou um hidrato do mesmo, em que o composto ou o hidrato do mesmo ganha menos do que cerca de 1,0%, menos do que cerca de 0,5% ou menos do que cerca de 0,2% de peso depois de ser submetido a um ciclo de sorção dinâmica de vapor. O ganho de peso (se algum) pode ser medido como a diferença entre o peso da amostra no inicio do ciclo e no final do ciclo. Esses dois pontos ocorrem tipicamente no ou próximo ao mesmo valore de umidade relativa (RH). Por exemplo, um ciclo pode ser iniciado a cerca de 0% de RH até cerca de 20% de RH, ser executado a cerca de 85% até 100% de RH, e em seguida retornado ao ponto de RH do início. Em algumas modalidades, o ganho de peso é medido em um ponto de partida/finalização de cerca de 5% de RH, 10% de RH ou 15% de RH. Em algumas modalidades, o ciclo é executado através de um máximo de RH de cerca de 85% , cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%. Em algumas modalidades, a amostra mostra ganho de peso de mais do que cerca de 1%, mais do que cerca de 2%, mais do que cerca de 5% durante o ciclo a cerca de 80% ou mais de RH. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto que é o cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina ou um hidrato do mesmo que tem um perfil de sorção dinâmica de vapor substancialmente como o mostrado na Figura 13.

Forma I

[00048] Em um segundo aspecto, a presente invenção esta direcionada a uma forma cristalina do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil- 2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina (Forma I) tendo um padrão de di-fração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ, a cerca de 6,5°, cerca de 9,6° e cerca de 10,2°. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ, a cerca de 6,5°, cerca de 9,6°, cerca de 10,2°, cerca de 12,9°, cerca de 17.1°, cerca de 17,5° e cerca de 17,8°. Em outras modalidades, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ, a cerca de 6,5°, cerca de 9,6°, cerca de 10,2°, cerca de 12,9°, cerca de 17,1°, cerca de 17,5° e cerca de 17,8°, cerca de 18,5°, cerca de 19,5° e cerca de 19,8°. Em ainda outras modalidades, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre pó não compreendendo substancialmente nenhum pico (como por exemplo, quando a intensidade é de menos do que cerca de 5% do pico mais intenso) a cerca de 10,5° até cerca de 11,5°. Em ainda outras modalidades, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre pó não compreendendo substancialmente nenhum pico a cerca de 22,4°. Em ainda outras modalidades a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre substancialmente como o mostrado na Figura 3, em que “substancialmente” é significando que o pico relatado pode variar em cerca de ± 0,2°,

[00049] Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um traço de calorimetria por varredura diferencial compreendendo em endotér-mico a cerca de 200°C. Em outras modalidades, a forma cristalina tem um traço de calorimetria por varredura diferencial substancialmente como mostrado na Figura 2, em que por “substancialmente” é significado que as características de DAS relatadas podem variar em cerca de ± 4o.

[00050] Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um hábito de cristal que é granular.

[00051] Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um perfil de sorção dinâmica de vapor substancialmente como mostrado na Figura 4, em que “substancialmente” é significando que as características de DVS relatadas podem variar em cerca de ± 5% de RH.

[00052] Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um perfil de analise termo gravimétrica substancialmente como mostrado na Figura 1, em que por “substancialmente” é significando que as características de TGA relatadas podem variar em cerca de ± 5°C.

[00053] A forma cristalina pode ser preparada através de qualquer um dos procedimentos conhecidos na técnica para a preparação de polimorfos cristalinos. Em algumas modalidades, a Forma I pode ser preparada através do aquecimento do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina, em que o cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina contêm uma ou mais outras formas cristalinas do que a Forma I. Por exemplo, a Forma I pode ser preparada através do aquecimento de amostras que contenham as Formas II ou III (hemi-hidratos), ou as misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, as Formas II ou III ou as misturas dos mesmos, podfe4m ser aquecidas até uma temperatura de pelo menos 60°C durante um tempo e sob condições adequadas para a formação da Forma I. Em algumas modalidades, as Formas II e III ou as misturas das mesmas podem ser aquecidas até uma temperatura de pelo menos cerca de 60°C durante pelo menos cerca de duas horas.

Forma II

[00054] Em um terceiro aspecto da invenção, a invenção proporciona uma forma cristalina do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina (Forma II) tendo um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo pelo menos um pico, em termos de 2θ, a cerca de 11,4o. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ, a cerca de 6,5°, cerca de 9,6°, cerca de 10,2°, e cerca de 11,4o. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ, a cerca de 6,5°, cerca de 9,6°, cerca de 10,2°, cerca de 11,4°, cerca de 12,9°, cerca de 17,1°, cerca de 17,5° e cerca de 17,7°. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ, a cerca de 6,5°, cerca de 9,6°, cerca de 10,2°, cerca de 11,4°, cerca de 12,9°, cerca de 17,1°, cerca de 17,5° e cerca de 17,8°, cerca de 18,5°, cerca de 19,5° e cerca de 19,8°. Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X sobre pó substancial mente como o mostrado na Figura 7, em que, por “substancialmente” é significando que os picos relatados podem variar em cerca de ± 0,2°,

[00055] Em algumas modalidades, Forma II tem um traço de calorimetria por varredura diferencial compreendendo em endotérmico a cerca de 201°C. Em outras modalidades, a Forma I tem um traço de calorimetria por varredura diferencial substancialmente como mostrado na Figura 6, em que por “substancialmente” é significado que a característica de DSC relatada pode variar em cerca de ± 4o.

[00056] Em algumas modalidades, a Forma II tem um habito de cristal que são bastões.

[00057] Em algumas modalidades, a Forma II tem um perfil de sor-ção dinâmica de vapor substancialmente como mostrado na Figura 8, em que “substancialmente” é significando que as características de DVS relatadas podem variar em cerca de ± 5% da RH.

[00058] Em algumas modalidades, A Forma II tem um perfil de analise termo gravimétrica substancialmente como mostrado na Figura 5 , em que por “substancialmente” é significando que as características de TGA relatadas podem variar em cerca de ± 5°C.

[00059] A Forma II pode ser preparada através de qualquer um dos procedimentos conhecidos na técnica para a preparação de polimorfos cristalinos. Por exemplo, a Forma II pode ser preparada através da dissolução do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina em um solvente de cristalização anidro e induzindo a precipitação tal como através de resfriamento ou a adição de um anti solvente. Em algumas modalidades, a Forma II pode ser preparada através da combinação de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina (base livre) em um solvente de hidrocarboneto para a formação de uma mistura, opcionalmente removendo a água a partir da mistura para a formação de uma mistura desidratada, e adicionando HCI e álcool à mistura desidratada. Os álcoois e os solventes de hidrocarboneto adequados estão relacionados acima aqui, neste pedido de patente. Em algumas modalidades, o solvente de hidrocarboneto é o ciclohexano. Em outras modalidades, o álcool é o isopropanol. Em algumas modalidades a adição de álcool é realizada durante o período de tempo de cerca de 15 minutos até cerca de 2 horas. Em algumas modalidades, a proporção em peso de (R)-8-cloro-1- metil- 2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina para o ciclohexano é de cerca de 1:20 até cerca de 1:10, cerca de 1:17 até cerca de 1:12, ou de cerca de 1:10 até cerca de 1:5, ou de cerca de 1:7 até cerca de 1:8. Em outras modalidades, a proporção em peso de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina para o álcool é de cerca de 1:1 até cerca de 1:10, cerca de 1:2 até cerca de 1:5, ou cerca de 1:3.

[00060] A remoção da água a partir da mistura de solvente pode ser executada através de qualquer método de rotina na técnica, tal como através da incubação com peneiras moleculares ou através de destilação azeotrópica. O teor final de água da mistura depois da remoção da água pode ser menos do que cerca de 0,1, de preferência menos do que cerca de 0,05, ou de mais preferência de menos do que cerca de 0,03% em peso. Se o teor de água da mistura de solventes for suficientemente baixo (como por exemplo, de menos do que cerca de 0,1% em peso), a etapa de remoção da água pode ser omitida.

[00061] Durante a formação do sal, o HCI (por exemplo HCI em forma de gás) pode ser adicionado em excesso molar com relação ao (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

Composições

[00062] A presente invenção proporciona também composições contendo um ou mais das três formas de cristal do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem pelo menos cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, ou cerca de 99 % em peso do hemi-hidrato (por exemplo a Forma III). Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem pelo menos cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, ou cerca de 99 % em peso da Forma I. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem pelo menos cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, ou cerca de 99 % em peso da Forma II. Em algumas modalidades, as composições da invenção contêm uma mistura de duas ou mais das Formas I, II e III. Em algumas modalidades as composições da invenção incluem a Forma I, Forma II ou o hemi-hidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Métodos
As formas de cristal da invenção têm atividade como agonistas do receptor 5-HT. Por conseqüência, as formas de cristal da invenção podem ser usadas em métodos de agonização (por exemplo, estimulando, aumentando a atividade de, etc.) do receptor 5-HT através do contato do receptor com qualquer uma ou mais das formas de cristal, ou composições das mesmas, descritas aqui, neste pedido de patente. Em outras modalidades, as formas de cristal da invenção podem ser usadas para agonizar os receptores 5-HT2C em um individuo que esteja necessitando de tal agonização através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma das formas de cristal da invenção.

[00063] A presente invenção proporciona ainda métodos para o tratamento de doenças associadas com o receptor 5-HT2C em um individuo (como por exemplo, um paciente) através da administração ao individuo que esteja necessitando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva ou dose de uma forma de cristal da presente invenção ou uma composição farmacêutica da mesma. Os exemplos de doenças podem incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que esteja diretamente ou indiretamente ligada à expressão ou a atividade do receptor 5-HT2C, incluindo a sub expressão ou a atividade anormalmente baixa do receptor 5-HT2C.

[00064] Os exemplos de doenças incluem os distúrbios do sistema nervoso central, lesões do sistema nervoso central, distúrbios cardiovasculares, distúrbios gastrointestinais, diabetes insipidus, ou apnéia durante o sono. Os exemplos de distúrbios do sistema nervoso central incluem depressão, depressão atípica, distúrbios bipolares, distúrbios da ansiedade, distúrbios obsessivos compulsivos, fobias sociais ou estados de pânico, distúrbios do sono, disfunção sexual, psicoses, esquizofrenia, enxaqueca e condições associadas com dor cefálica ou outra dor, pressão intracranial elevada, epilepsia, distúrbios de personalidade, distúrbios de comportamento relacionados com a idade, distúrbios de comportamento associados com a demência, distúrbios mentais orgânicos, distúrbios mentais na infância, agressividade, distúrbios de memória relacionados com a idade, síndrome da fadiga crônica, vício de droga e de álcool, obesidade, bulimia, anorexia nervosa e tensão pré menstrual.

[00065] A presente invenção proporciona ainda métodos para a diminuição da ingestão de alimentos de um mamífero, através da administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de cristal da invenção.

[00066] A presente invenção proporciona ainda métodos para a indução da saciedade em um mamífero, através da administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de cristal da invenção.

[00067] A presente invenção proporciona ainda métodos para o controle de ganho de peso de um mamífero, através da administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de cristal da invenção.

[00068] A presente invenção proporciona ainda métodos para o tratamento da obesidade, através da administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de cristal da invenção.

[00069] Em algumas modalidades, os métodos acima também compreendem a etapa da identificação de um paciente, quando o paciente está necessitando de tratamento para a doença específica que está sendo tratada, em que a etapa de identificação é realizada antes da administração ao paciente da quantidade terapeuticamente eficaz da forma de cristal da invenção.

[00070] Na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo “tratando” se refere a, por exemplo, prevenindo, inibindo, bem como aliviando uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo.

[00071] Na forma usada aqui, neste pedido de patente, os termos “indivíduo” ou “paciente” usados de forma intercambiável, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, gado, ovelhas, cavalos, a primatas e de mais preferência a seres humanos.

[00072] Na forma usada aqui, neste pedido de patente, a frase “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, individuo ou ser humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclua um ou mais do que se segue:

(1) prevenir a doença, por exemplo, prevenindo uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, porém não ainda experimenta ou exibe a patologia ou a sintomatologia da doença;
(2) inibindo a doença, por exemplo, inibindo uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou a sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, impedindo o desenvolvimento posterior da patologia e/ou da sintomatologia) tal como estabilizando a carga virótica no caso de uma infecção virótica; e
(3) aliviando a doença; por exemplo, aliviando uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou a sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é revertendo a patologia e/ou da sintomatologia) tal como diminuindo a carga virótica no caso de uma infecção virótica.

Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem

[00073] Quando empregadas como um produto farmacêutico, as formas de cristal da invenção podem ser administradas na forma de composições farmacêuticas. Essas composições podem ser administradas através de uma variedade de vias, incluindo oral, retal, trans-dérmica, tópica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal, e podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica.

[00074] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, uma ou mais das formas de cristal da invenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Na fabricação das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipien-te, diluído por um excipiente ou fechado dentro de tal excipiente na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, que atue como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, saches, cachês, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (tais como u sólido ou em um meio líquido), ungüentos que contenham, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macia ou dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós estéreis embalados.

[00075] Na preparação de uma formulação, a forma de cristal pode ser triturada para proporcionar o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se a forma de cristal for substancialmente insolúvel, ela pode ser triturada para um tamanho de partícula de menos do que malha 200. Se a forma de cristal for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por trituração para prover uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, como por exemplo a mesh 40.

[00076] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, goma tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose micro cristalina, polivinil pirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes de umidificação, agentes de emulsificação e de suspensão; agentes de preservação, tais como os benzoatos de metil e de propilhidróxi; agentes adoçantes e agentes de aromatização. As composições da invenção podem ser formuladas de uma forma tal para prover a liberação rápida, contínua ou retardada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente através de procedimentos conhecidos na técnica.

[00077] As composições podem ser formuladas em uma forma de unidade de dosagem, cada dosagem contendo a partir de cerca de 5 até cerca de 100 mg, mais usualmente de cerca de 10 até cerca de 30 mg do ingrediente ativo. A expressão “forma de unidade de dosagem” se refere a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

[00078] A forma de cristal pode ser eficaz sobre uma ampla faixa de dosagem e é em geral administrada em uma quantidade terapeutica-mente efetiva. No entanto, será entendido que a quantidade da forma de cristal realmente administrada ira ser usualmente determinada por um médico, de acordo com as circunstancias relevantes, que incluem a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, a forma de cristal realmente administrada, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e os semelhantes.

[00079] Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para a formação de uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de uma forma de cristal da presente invenção. Quando se referindo a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso por igual através de toda a composição de tal forma que a composição possa ser subdividida com facilidade em formas de unidade de dosagem igualmente efetivas tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Essa pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas de unidade de dosagem do tipo descrito acima que contenham a partir de, por exemplo, 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

[00080] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou compostos de outra forma para prover uma forma de dosagem que permita a vantagem da ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou a pílula podem compreender um componente de dosagem interior e um componente de dosagem exterior; este ultimo tendo a forma de um invólucro sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estomago e permitir que o componente interno passe intacto para dentro do duodeno ou ser retardado em sua liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para essas camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo uma quantidade de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como verniz, álcool de cetil e acetato de celulose.

[00081] As formas líquidas nas quais as formas de cristal e as composições da presente invenção podem ser incorporadas p-ara a administração por via oral ou através de injeção incluem as soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como o óleo de sementes de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.

[00082] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuti-camente aceitáveis ou as misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis como os descritos acima. Em algumas modalidades, as composições são administradas a través da via respiratória oral ou nasal para o efeito sistêmico local. As composições em latas podem ser nebulizadas através da utilização de gases inertes. As soluções nebu-lizadas podem ser aspiradas diretamente a partir do dispositivo de ne-bulização ou o dispositivo de nebulização pode ser fixados a uma tenda de mascaras faciais ou uma maquina de respiração de pressão positiva intermitente. As soluções, suspensões ou composições em pó podem ser administradas por via oral ou nasal a partir de dispositivos que dispensam a formulação de uma maneira apropriada.

[00083] A quantidade da forma de cristal ou da composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, a finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a maneira de administração, e os semelhantes. Nas aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já esteja sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parar parcialmente os sintomas da doença e as suas complicações. As doses eficazes irão depender da condição da doença que está sendo tratada bem como através do julgamento do medico assistente, dependendo de fatores tais como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e os semelhantes.

[00084] As composições administradas a um paciente podem estar na forma das composições farmacêuticas descritas acima. Essas composições podem ser esterilizadas através de técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas de forma estéril. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso como estão, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações compostas estarão tipicamente entre 3 e 11, de mais preferência a partir de 5 até 9 e de maior preferência partir de 7 até 8. Ficará entendido que o uso de determinados excipientes, transportadores, ou estabilizadores anteriores irá resultar na formação de sais farmacêuticos.

[00085] A dosagem terapêutica das formas de cristais da presente invenção podem variar de acordo com, por exemplo, o uso específico para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração da forma de cristal, a saúde e a condição do paciente, e o julgamento do medico que a prescreve. A proporção ou concentração de uma forma de cristal da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de uma quantidade de fatores, que incluem a dosagem, características químicas (como por exemplo, capacidade hidrófoba), e a via de administração. Por exemplo, as formas de cristal da invenção podem ser providas em uma solução compensadora fisiológica aquosa que contenha cerca de 0,1 até cerca de 10% p/v do composto para a administração parenteral. Algumas faixas de doses típicas são a partir de cerca de 1 pg/kg de peso corporal até cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. E, algumas modalidades a dose varia a partir de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável de depender de variáveis tais como o tipo e o grau da progressão da doença ou do distúrbio, o estado de saúde geral do paciente específico, e eficácia biológica relativa da forma de cristal selecionada, a formulação do excipiente e a via de administração. As doses efetivas podem ser extrapoladas a partir das curvas de resposta a dose derivadas a partir de sistemas de teste in vivo ou em modelo animal.

[00086] As formas de cristal da invenção também podem ser formuladas em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais que podem incluir qualquer agente farmacêutico tal como agentes anti viróticos, anticorpos, supressores de imunização, agentes anti inflamatórios, e os semelhantes.

[00087] Com a finalidade de que a invenção descrita aqui, neste pedido de patente, possa ser entendida de forma mais eficiente, são providos os exemplos abaixo. Deve ser entendido que esses exemplos são somente para finalidades de ilustração e não devem ser considerados, de qualquer maneira, como limitando a invenção.

Exemplos Exemplo 1

[00088] Preparação do sal do acido clorídrico da (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

[00089] A um frasco limpo, seco de fundo redondo de 25 ml foram adicionados a amina livre (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina (220 mg), 3 ml de cloreto de metileno, e 1,74 ml de 1 M HCI em forma de éter. A mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido branco, o sal de HCI. O sal foi re-dissolvido em cloreto de metileno (3 ml) e um adicional de 1,74 ml de 1 M HCI foi adicionado e a solução foi de novo agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o sal de HCI desejado de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina (190 mg peso em bruto, rendimento de 95%). Os dados de NMR foram consistentes com o produto desejado.

[00090] 'H NMR CDCl3): 10,2 (br, s, 1H), 9,8 (br, s, 1H), 7,14 (dd, 1H J = 8 Hz) 7,11 (d, 1H J = 2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m 2 H), 2,8 - 3,0 (m, 3 H) 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz).

Exemplo 2

[00091] Preparação do hemi-hidrato do cloridrato de(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

[00092] À 20 até 25°C, 160 g, 689 mM do cloridrato de (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina são tratados sob uma atmosfera de nitrogênio com 359 g de isopropanol. A mistura resultante é aquecida para 60°C proporcionando uma solução transparente. Depois que a temperatura desejada é alcançada, 12,43 g de água são adicionados seguido por 960 gramas de ciclohexano que são adicionados a de 40 a 40°C. Em seguida a solução é resfriada durante duas horas com agitação lenta (à 160 rpm) para de 20 até 25°C. Depois que a cristalização do produto é obseravada a suspensão resultante é resfriada para de 0 até 5°C e agitada em seguida durante 3 horas adicionais a de 0 a 5°C. A suspensão é filtrada e a torta de filtrado é lavada com 160 g de ciclohexano através do reator e outras 160 g de ciclohexano. A partir desse processo foram obtidos 176,81 g de um produto molhado incolor, que foi sevado a de 35 até 45°C, de preferência em 40°C, a 50 mbar, sendo obtidos 153,03 g (95,3% em peso) do hemi-hidrato do cloridrato de(R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina como um sólido cristalino incolor.

Exemplo 3

[00093] Preparação da Forma II cristalina do cloridrato de(R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

[00094] Aproximadamente 6,6,g da base livre da (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina foram dissolvidos em ciclohexano para um volume de cerca de 130 ml. O teor de água foi reduzido através de destilação azeotrópica para um nível de menos do que 0,03%. Ciclohexano adicional foi carregado para o frasco quanto necessário para a manutenção do mesmo volume. A solução transparente foi filtrada e uma mistura de 3,06 g, 83,9 mmol de ácido clorídrico em forma de gás e 19,38 g de isopropanol foram adicionados durante 60 minutos a uma temperatura interna de 20°C. A suspensão resultante foi agitada durante pelo menos 2 horas antes de ser filtrada. A torta de filtrado foi lavada com 60 g de acetona, resfriada para de 0 a 10°C e o produto (9,19 g) foi secado a 60°C a 3KPa (30 mbar) para prover 5,88 g da Forma II.

Exemplo 4

[00095] Preparação da Forma I cristalina do cloridrato de (R)-8-(cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

[00096] A Forma I foi preparada através do aquecimento de uma amostra tanto da forma II (por exemplo, como preparada de acordo com o Exemplo 2) ou da Forma III (por exemplo, como preparada de acordo com o Exemplo 1) para uma temperatura de cerca de 160°C em uma estufa TGA durante cerca de 15 minutos quando aquecida em uma taxa de cerca de 10°C por minuto. A conversão da Forma I foi detectada através da analise de XRPD.

Exemplo 5

[00097] Estabilidade da Forma I cristalina do cloridrato da (R)-8-(cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

[00098] Uma amostra da Forma I foi aquecida para 160°C em uma estufa TGA durante cerca de 15 minutos quando aquecida em uma taxa de cerca de 10-°C por minuto. A análise de XRPD não mostrou mudança na forma de cristal depois do aquecimento.

Exemplo 6

[00099] Estabilidade ao calor da Forma III cristalina do cloridrato da (R)-8-(cloro-1- metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-3-benzazepina.

[000100] Uma amostra da Forma III foi aquecida para 60°C durante pelo menos 2 horas. A análise de XRPD não mostrou substancialmente nenhuma mudança na forma de cristal depois do aquecimento.

[000101] Uma amostra da Forma III foi aquecida para 60°C durante um dia. A análise de XRPD mostrou uma conversão parcial para a Forma I depois do aquecimento.

[000102] Uma amostra da Forma III foi aquecida para 80°C durante 30 minutos. A análise de XRPD mostrou uma conversão parcial para a Forma I depois do aquecimento.

[000103] Uma amostra da Forma III foi aquecida para 80°C um dia. A análise de XRPD mostrou uma conversão parcial para a Forma I depois do aquecimento.

[000104] Diversas modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, neste pedido de patente, se tornarão aparentes aquelas pessoas versadas na técnica a partir da descrição precedente. Essas modificações também estão destinadas a cair dentro do âmbito das reivindicações em anexo. Cada uma das referências, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e literatura de jornais, citadas no presente pedido de patente ficam incorporadas aqui, neste pedido de patente por referência em sua totalidade.

Claims

Composto, caracterizado pelo fato de que é o hemi-hidrato do cloridrato de (R)-8-(cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, tendo um padrão de difração de raios X sobre pó compreendendo picos, em termos de 2θ, de 13,7°± 0,2°, de 14,9° ± 0,2°, de 15,4°± 0,2°, de 15,8° ± 0,2°, de 16,7° ± 0,2°, de 20,1° ± 0,2°, e de 21,4° ± 0,2°, e tendo um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endotérmico entre 90°C e 110°C e um endotérmico em 200°C± 4o C.
Hemi-hidrato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um perfil de análise termogravimétrica mostrando uma perda de peso de cerca de 3,7% abaixo de 150°C.
Hemi-hidrato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto ganha menos do que 1,0% em peso após experimentar um ciclo de absorção dinâmica de vapor de 10% RH a 90% RH.
Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um hemi-hidrato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido hemi-hidrato constitui 50% ou mais em peso da referida composição.
Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido hemi-hidrato constitui 90% ou mais em peso da referida composição.
Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido hemi-hidrato constitui 99% ou mais em peso da referida composição.
Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central; lesões do sistema nervoso central; distúrbios cardiovasculares; distúrbios gastrointestinais; diabetes insipidus, ou apnéia durante o sono
Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de depressão, depressão atípica, distúrbios bipolares, distúrbios da ansiedade, distúrbios obsessivos compulsivos, fobias sociais ou estados de pânico, distúrbios do sono, disfunção sexual, psicoses, esquizofrenia, enxaqueca e condições associadas com dor cefálica ou outra dor, pressão intracraniana elevada, epilepsia, distúrbios de personalidade, distúrbios de comportamento relacionados com a idade, distúrbios de comportamento associados com a demência, distúrbios mentais orgânicos, distúrbios mentais na infância, agressividade, distúrbios de memória relacionados com a idade, síndrome da fadiga crônica, vicio de droga e de álcool, obesidade, bulimia, anorexia nervosa e tensão pré-menstrual.
Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade.
Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a diminuição da ingestão de alimentos.
Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para induzir a saciedade.
Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para controlar o ganho de peso.