KR20070098870A - (ｒ)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1ｈ-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 결정질 형태 - Google Patents

(ｒ)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1ｈ-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 결정질 형태 Download PDF

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제임스 에이. 헨실우드
유안-혼 키앙
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Abstract

본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 결정질 형태, 이를 함유하는 조성물, 제조 및 그의 용도에 관한 것이다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀

Description

(Ｒ)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1Ｈ-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 결정질 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF (R)-8-CHLORO-1-METHYL-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BENZAZEPINE HYDROCHLORIDE}
본 발명은 5-HT2C 작용제, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 결정질 형태, 그의 조성물 및 그를 이용한 방법에 관한 것이다.
세로토닌 (5-HT) 신경전달은 건강 및 정신의학적 장애의 많은 생리적 과정에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 5-HT는 식사 거동의 조절에 관련이 있는 것으로 여겨져 왔다. 5-HT는 충만 또는 포만의 느낌을 유도하여 식사를 일찍 멈추게 하고 적은 칼로리를 소비하게 하는 것으로 생각되어 왔다. 5-HT2C 수용체가 뇌에서 고밀도로 발현되고 (특히, 사지 구조, 추체외로 경로, 시상 및 시상하부 즉, PVN 및 DMH에서 및 주로 맥락막총에서), 말초 조직에서 저밀도로 발현되거나 또는 부재함에 따라서, 다른 항비만제 및 관련 약물보다 향상된 효능 및 안정성을 갖는 선택적 5-HT2C 수용체 작용제의 개발이 요구된다.
구조가 하기 화학식 I로 나타나는 화합물 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트 라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 앞서 언급한 것과 같은 많은 5-HT2C-관련 질환 및 장애의 치료에 유용한 5-HT2C 작용제의 종류에 속한다. 이 화합물의 제조 및 특징규명은 WO 2003/086306에 기재되어 있으며, 이는 전체로써 본원에 참고문헌으로 도입된다. 이 화합물의 염산염의 제조 및 특징 또한 국제 공개 PCT/US04/19279에 기재되어 있으며, 이는 전체로써 본원에 참고문헌으로 도입된다. 예를 들어, 향상된 안정성, 용해도, 저장 기간, 및 생체내 약리를 갖는 약물 화합물이 꾸준히 연구되고 있으므로, 기존의 약물 분자의 다형성 결정질 형태, 신규하거나 또는 더 순수한 염, 수화물 및 용매화물의 필요성이 현존한다. 본원에 기재된 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 결정질 형태가 이러한 요구 및 다른 요구를 만족시킨다.
Figure 112007052758446-PCT00001
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
도 1은 본 발명의 결정질 형태 I에 대한 열중량 분석 (TGA) 온도 기록도를 도시한다 (오픈 셀에서 TA 인스트루먼트 TGA Q500, 25-350oC; 10oC/분).
도 2는 본 발명의 결정질 형태 I에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 온도 기록 도를 도시한다 (TA 인스트루먼트 DSC Q1000; 25-220oC; 10oC/분).
도 3은 결정질 형태 I을 함유하는 샘플에 대한 분말 X-선 회절 패턴 (XRPD)을 도시한다 (파날리티칼 엑스퍼트 플러스(PANalytical X'Pert Plus) 분말 X-선 회절측정계; 5.0o-50.0o 2θ).
도 4는 본 발명의 결정질 형태 I에 대한 동적 증기 수착 (DVS) 스캔을 도시한다 (VTI 동적 증기 탈착 분석기).
도 5는 본 발명의 결정질 형태 II에 대한 열중량 분석 (TGA) 온도 기록도를 도시한다 (오픈 셀에서 TA 인스트루먼트 TGA Q500; 25-350oC; 10oC/분).
도 6은 본 발명의 결정질 형태 II에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 온도 기록도를 도시한다 (TA 인스트루먼트 DSC Q1000; 25-220oC; 10oC/분).
도 7은 결정질 형태 II를 함유하는 샘플에 대한 분말 X-선 회절 패턴 (XRPD)을 도시한다 (파날리티칼 엑스퍼트 플러스 분말 X-선 회절측정계; 5.0o-50.0o 2θ).
도 8은 본 발명의 결정질 형태 II에 대한 동적 증기 수착 (DVS) 스캔을 도시한다 (VTI 동적 증기 탈착 분석기).
도 9는 본 발명의 결정질 형태 III에 대한 열중량 분석 (TGA) 온도 기록도를 도시한다 (오픈 셀에서 TA 인스트루먼트 TGA Q500; 25-350oC; 10oC/분).
도 10은 본 발명의 결정질 형태 III에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 온도 기 록도를 도시한다 (TA 인스트루먼트 DSC Q1000; 25-220oC; 10oC/분).
도 11은 결정질 형태 III을 함유하는 샘플에 대한 분말 X-선 회절 패턴 (XRPD)을 도시한다 (파날리티칼 엑스퍼트 플러스 분말 X-선 회절측정계; 5.0o-50.0o 2θ).
도 12는 본 발명의 결정질 형태 III에 대한 동적 증기 수착 (DVS) 스캔을 도시한다.
발명의 요약
일부 실시양태에서, 본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 결정 형태 III을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 형태 I을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 형태 II를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정질 형태를 포함하는 조성물 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정질 형태의 제조 방법 및 상기 방법으로 제조된 결정질 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 수용체를 본원의 결정질 형태와 접촉시키는 것을 포함하는 5HT2C 수용체의 조정 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 반수화물 또는 결정 형태의 치료유효량을 투여하여 중추 신경계의 장애, 중추 신경계의 손상, 심혈관 장애, 위장 장애, 요붕증 또는 수면성무호흡을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유 동물에게 본원에 기재된 반수화물 또는 결정 형태의 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 음식물 섭취량을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유 동물에게 본원에 기재된 반수화물 또는 결정 형태의 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에게 포만을 유도하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유 동물에게 본원에 기재된 반수화물 또는 결정 형태의 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 체중 증가를 조절하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 본원에 기재된 반수화물 또는 결정 형태의 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 결정 형태의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 결정 형태의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
결정질 형태
본 발명은, 특히, 각각 형태 I, 형태 II 및 형태 III으로 명칭되는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 3 개의 결정질 형태를 제공한다. 형태 I 및 II는 무수, 흡습성 형태이며, 수분에 노출시 모두 반수화물인 형태 III으로 쉽게 전환된다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 다양한 결정질 형태는 예를 들어, 시차 주사 열량계 (DSC), X-선 분말 회절 (XRPD), 및 다른 고체 상태 방법에 대한 그들의 고유한 고체 상태 시그너쳐에 의하여 확인될 수 있다. 결정질 형태의 물 또는 용매 함량에 대한 추가적인 특징은 열중량 분석 (TGA), 동적 증기 수착 (DVS), DSC 및 다른 기술과 같은 임의의 다양한 통상적인 방법에 의하여 평가될 수 있다. DSC에 대하여, 관측된 온도는 온도 변화의 속도 뿐 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기기에 의존한다는 것이 공지되어 있다. 따라서, DSC 온도 기록도에 관하여 본원에 기재된 값들은 ± 약 4oC 변할 수 있다. XRPD에 대하여, 피크의 상대적 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 장착 방법 및 사용된 특정 기기에 따라서 변화할 수 있다. 또한, 기기 변동 및 다른 인자가 종종 2-세타 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 회절 패턴의 피크 할당(assignment)은 ± 약 0.2o 정도 변할 수 있다. 본 발명의 3 개의 결정질 형태를 구분하는 물리적 특성을 하기의 표 1에 요약하였다.
형태 I 형태 II 형태 III
TGA 도 1; 150oC 이하에서 무시할만한 중량 손실 도 5; 150oC 이하에서 무시할만한 중량 손실 도 9; 3.7% 물 손실
DSC 도 2; 201oC (용융) 도 6; 201oC (용융) 도 10; 95oC (탈수); 200oC (용융)
XRPD 도 3; 도 7; 11.4o 고유함 도 11; 13.7o, 14.9o, 15.4o, 15.8o, 16.7o, 18.9o 고유함
DVS 도 4; 흡습성; 약 60% RH에서 흡착 전이; 약 3.8 중량% 흡착; 90% RH 이상에서 융화; 사이클 후 결정질 형태가 형태 III으로 변화. 도 8; 흡습성; 약 40% RH에서 흡착 전이; 약 3.8 중량% 흡착; 90% RH 이상에서 융화; 사이클 후 결정질 형태가 형태 III으로 변화. 도 12; 비-흡습성; 90% RH에서 0.5 % 미만의 흡착; 95% RH 이상에서 융화; 사이클 후 결정질 형태가 변하지 않음.
습성 과립 막대 바늘/막대(CH2Cl2/헥산) 얇은 판 (톨루엔/MeOH) 블록 (시클로헥산/IPA)
TGA 데이타에서 150oC 이하에서 중량 손실의 부재는 형태 I 및 II가 모두 무수, 비-용매화된 결정 형태라는 것을 제시한다. 이는 이론적으로 반수화물에 대하여 3.7%의 중량 손실에 해당하는, 3.7% 중량 손실로 계산되는 탈수 특징을 나타내는 형태 III과는 대조되는 결과이다. 약 95oC에서 형태 III 만이 탈수 현상을 나타내는 DSC에 의한 분석도 TGA 결과를 지지한다. 또한 각 DSC 트레이스는 3 가지 형태 각각에 대하여 약 200-201oC에서 용융/분해 흡열을 보여준다.
3 가지 결정 형태 각각에 대한 DVS 데이타는 약 40-60% RH 보다 높은 RH에서 형태 I 및 II의 수분을 용이하게 흡착하는 흡습성을 보여준다. 또한, 형태 I 및 II는 약 40 및 약 80% RH 사이에서 약 3.8 중량%의 수분을 흡착하는 것으로 계산되었으며, 이는 반수화물 (형태 III)로의 전환과 일치하는 것이다. DVS 주기로 이러한 전환을 확인한 후, 형태 I 및 II에 대하여 XRPD를 수행하였다. 이와 반대로, 형태 III에 대한 DVS 데이타는 실질적으로 비-흡습성이고, 90% RH에서 0.5 중량% 미만의 물을 흡착하는 것을 나타내며, XRPD 패턴은 DVS 주기 후에 결정질 형태에 변화가 없음을 나타낸다.
3 개의 형태 각각에 대한 X-선 분말 회절 데이타는 유사한 패턴을 나타낸다. 실제로, 약 11.4o (2θ)에서 형태 II 가 형태 I의 회절 패턴에서는 실질적으로 나타나지 않는 하나 이상의 고유한 피크를 갖는다는 점을 제외하고는, 형태 I 및 II의 회절 패턴은 본질적으로 동일한 피크를 공유한다. 형태 I 및 II가 모두 흡습성이기 때문에, 이러한 형태에 대하여 얻은 회절 패턴은 종종 반수화물인 형태 III으로 부터 얻은 피크와 결합된다. 몇 개의 고유한 피크를 가진 형태 III의 회절 패턴은 형태 I 및 II의 회절 패턴과 현저하게 다르다. 형태 III의 고유한 피크의 예는 상기 표 1에 나타나 있다. 3 개의 형태 각각에 대한 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 2에서 비교하였다.
형태 I 각도 (2θ) 형태 II 각도 (2θ) 형태 III 각도 (2θ)
6.5 6.5 10.2
9.6 9.6 12.7
10.2 10.2 13.7
12.9 11.4 14.9
17.1 12.9 15.4
17.5 17.1 15.8
17.8 17.5 16.7
18.5 17.8 18.5
19.5 18.5 18.9
19.8 19.5 19.2
20.1 19.8 20.1
20.5 20.1 20.5
21.3 20.5 21.4
21.6 21.3 22.8
22.3 21.6 23.2
23.7 22.3 23.5
24.6 23.7 24.0
25.3 24.6 24.2
25.9 25.3 24.7
27.6 25.9 25.3
27.9 27.6 25.7
28.3 27.9 26.0
28.7 28.3 26.5
29.5 28.7 26.9
29.8 29.5 27.6
30.3 29.8 28.2
30.9 30.3 29.0
31.3 30.9 30.0
32.6 31.3 30.3
32.9 32.6 30.8
32.9 31.1
32.0
32.3
32.7
33.3
33.8
35.8
반수화물
본 발명의 첫 번째 측면에서, 본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물인 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 반수화물은 2θ에 대하여 약 13.7o 및 약 14.9o에서의 피크를 포함하는 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴 특성을 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 반수화물은 2θ에 대하여 약 13.7o, 약 14.9o, 약 15.4o, 약 15.8o 및 약 16.7o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또한 다른 실시양태에서, 반수화물은 2θ에 대하여, 약 13.7o, 약 14.9o, 약 15.4o, 약 15.8o, 약 16.7o, 약 20.1o 또는 약 21.4o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또한 다른 실시양태에서, 반수화물은 실질적으로 도 11에 나타난 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 피크가 약 ±0.2o 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 반수화물은 약 90 내지 약 110oC (예를 들어, 약 95oC)에서 비교적 넓은 탈수 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 트레이스를 갖는다. 또한, 시차 주사 열량계 트레이스는 약 200oC에서 추가적인 흡열을 포함한다. 또한 다른 실시양태에서, 반수화물은 실질적으로 도 10에 나타난 것과 같은 시차 주사 열량계 트레이스를 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 DSC 특징이 약 ±4o 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 반수화물은 막대, 얇은 판, 블록 또는 그의 혼합물인 결정 습성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 반수화물은 실질적으로 도 8에 나타낸 것과 같은 동적 증기 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 DVS 특징이 약 ±5% RH 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 반수화물은 물의 손실에 상응하는 약 3.7% 중량 손실을 나타내는 열중량 분석 프로파일을 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 반수화물은 실질적으로 도 9에 나타난 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 TGA 특징이 약 ±5oC 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
반수화물은 화합물의 수화물을 제조하는 분야에 공지된 임의의 적합한 과정에 의하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반수화물은 적어도 부분적으로 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드를 물을 함유하는 결정화 용매에 용해시키고, 결정화 용매로부터 반수화물을 침전시켜서 제조될 수 있다.
결정화 용매는 적어도 부분적으로 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드를 용해시키고 물을 함유하는 임의의 용매 또는 용매의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 알콜, 물 및 탄화수소를 함유한다. 적합한 알콜은, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2- 또는 3- 펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알콜, 페놀 또는 글리세롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알콜은 이소프로판올 (2-프로판올)이다. 적합한 탄화수소는, 예를 들어, 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난 또는 나프탈렌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탄화수소는 시클로헥산이다.
일부 실시양태에서, 결정화 용매에서 물에 대한 알콜의 중량비는 약 35:1 내지 약 25:1, 약 32:1 내지 약 27:1 또는 약 30:1 내지 약 28:1이다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 알콜의 중량비는 약 29:1이다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매에서 탄화수소에 대한 알콜과 물의 합의 중량비는 약 5:1 내지 약 2:1, 약 3:1 내지 약 2:1 또는 약 2.5:1이다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매 (예를 들어, 알콜과 물과 탄화수소의 합)에 대한 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:15, 약 1:6 내지 약 1:10 또는 약 1:8이다.
일부 실시양태에서, 결정화 용매 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드를 함유하는 혼합물은 침전이 일어나기 전에 약 40 내지 약 80, 약 50 내지 약 70 또는 약 60oC의 온도로 유지 및/또는 가열된다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드는 침전이 발생하기 전에 결정화 용매 내에 실질적으로 용해된다. 실질적인 용해는 약 40 및 약 80oC 사이 (예를 들어, 약 60oC)와 같은 적합한 온도로 혼합물을 가열하여 달성할 수 있다.
반수화물 생성물의 침전은 결정화 용매 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드를 함유하는 혼합물을 냉각시켜 유도될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 약 -15 내지 약 15oC의 온도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 약 -5 내지 약 10oC의 온도로 냉각된다. 추가적인 실시양태에서, 혼합물은 약 0 내지 약 5oC의 온도로 냉각된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드인 화합물 또는 그의 수화물을 제공하며, 여기서 화합물 또는 그의 수화물은 동적 증기 수착 사이클을 행한 후에 약 1.0 중량% 미만, 약 0.5 중량% 미만, 또는 약 0.2 중량% 미만으로 증가한다. 중량 증가 (존재하는 경우)는 사이클의 초기 및 사이클의 말기에서의 샘플의 중량의 차이로 측정될 수 있다. 이러한 두 지점은 전형적으로 동일하거나 거의 동일한 상대 습도 (RH) 값에서 발생한다. 예를 들어, 한 사이클은 약 0% RH 내지 약 20% RH에서 시작되고 약 85% 내지 약 100% RH로 실행되며, 이 후 시작 RH 지점으로 되돌아올 수 있다. 일부 실시양태에서, 중량 증가는 약 5% RH, 10% RH 또는 15% RH의 시작/종료 지점에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%의 최대 RH에서 실행된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 약 80% 또는 그 이상의 RH에서 사이클 중 약 1% 초과, 약 2% 초과 또는 약 5% 초과의 중량 증가를 보인다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 12에 나타낸 동적 증기 수착 프로파일을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드인 화합물 또는 그의 수화물을 제공한다.
형태 I
두 번째 측면에서, 본 발명은 2θ에 대하여, 약 6.5o,약 9.6o 및 약 10.2o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (형태 I)의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 2θ에 대하여, 약 6.5o,약 9.6o,약 10.2o,약 12.9o, 약 17.1o,약 17.5o 및 약 17.8o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 결정질 형태는 2θ에 대하여, 약 6.5o, 약 9.6o, 약 10.2o, 약 12.9o, 약 17.1o, 약 17.5o, 약 17.8o, 약 18.5o, 약 19.5o 및 약 19.8o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또한 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 약 10.5o 내지 약 11.5o에서 실질적으로 피크를 포함하지 않는 (예를 들어, 강도가 가장 강한 피크의 약 5% 미만인 경우) X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또한 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.4o에서 실질적으로 피크를 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또한 다른 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 3에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 피크가 약 ±0.2o 변할 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 약 201oC에서 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 트레이스를 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 2에 나타낸 시차 주사 열량계 트레이스를 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는기록된 DSC 특징이 약 ±4o 변할 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 과립인 결정 습성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 4에 나타낸 동적 증기 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 DVS 특징이 약 ±5% RH 변할 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 TGA 특징이 약 ±5oC 변할 수 있다는 것을 의미한다.
형태 I은 결정질 다형체를 제조하는 당업계에 공지된 임의의 적합한 과정에 의하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 결정질 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드가 하나 이상의 형태 I과 다른 결정질 형태를 함유하는 경우에 결정질 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드를 가열하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 형태 I은 형태 II 또는 III (반수화물) 또는 그의 혼합물을 함유하는 샘플을 가열하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 II 또는 III 또는 그의 혼합물은, 형태 I을 형성하기에 적합한 조건 하에서 일정 시간 동안 약 60oC 이상의 온도로 가열될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 II 또는 III 또는 그의 혼합물은 약 2 시간 이상 동안 약 60oC 이상의 온도로 가열될 수 있다.
형태 II
본 발명의 세 번째 측면에서, 본 발명은 2θ에 대하여, 약 11.4o에서 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (형태 II)의 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 피크, 2θ에 대하여, 약 6.5o, 약 9.6o, 약 10.2o 및 약 11.4o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 2θ에 대하여, 약 6.5o, 약 9.6o, 약 10.2o, 약 11.4o, 약 12.9o, 약 17.1o, 약 17.5o 및 약 17.7o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 2θ에 대하여, 약 6.5o, 약 9.6o, 약 10.2o, 약 11.4o, 약 12.9o, 약 17.1o, 약 17.5o, 약 17.8o, 약 18.5o, 약 19.5o 및 약 19.8o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 7에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 피크가 약 ±0.2o 변할 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 형태 II는 약 201oC에서 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 트레이스를 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 형태 I은 실질적으로 도 6에 나타낸 시차 주사 열량계 트레이스를 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 DSC 특징이 약 ±4oC 변할 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 형태 II는 막대의 결정 습성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 형태 II는 실질적으로 도 8에 나타낸 동적 증기 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 DVS 특징이 약 ±5% RH 변할 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 형태 II는 실질적으로 도 5에 나타낸 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"라는 용어는 기록된 TGA 특징이 약 ±5oC변할 수 있다는 것을 의미한다.
형태 II는 결정질 다형체를 제조하는 당업계에 공지된 임의의 적합한 과정에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 형태 II는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드를 무수 결정화 용매에 용해시키고, 냉각 또는 역용매의 첨가 등에 의하여 침전을 발생시켜 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 II는 탄화수소 용매 내의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (유리 염기)을 합하여 혼합물을 형성하고, 혼합물로부터 임의로 물을 제거하여 탈수화 혼합물을 형성시키고, 탈수화 혼합물에 HCl 및 알콜을 첨가하여 제조할 수 있다. 적합한 알콜 및 탄화수소 용매는 상기 본원에 기재하였다. 일부 실시양태에서, 탄화수소 용매는 시클로헥산이다. 추가적인 실시양태에서, 알콜은 이소프로판올이다. 일부 실시양태에서, 알콜의 첨가는 약 15 분 내지 약 2 시간의 시간 간격 동안 수행된다. 일부 실시양태에서, 시클로헥산에 대한 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 중량비는 약 1:20 내지 약 1:10, 약 1:17 내지 약 1:12, 또는 약 1:10 내지 약 1:5, 또는 약 1:7 내지 약 1:8이다. 추가적인 실시양태에서, 알콜에 대한 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:5, 또는 약 1:3이다.
용매 혼합물로부터 물의 제거는 분자체로의 인큐베이션 또는 공비 증류와 같은 당업계에서 통상적인 임의의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 물의 제거 후 혼합물의 최종 물 함량은 약 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.05 중량% 미만, 또는 더욱 바람직하게는 약 0.03 중량% 미만일 수 있다. 용매 혼합물의 물 함량이 충분히 낮은 경우 (예를 들어, 약 0.1 중량% 미만), 물 제거 단계는 생략될 수 있다.
염이 형성되는 동안, HCl (예를 들어, HCl 기체)은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 초과하는 몰 수로 첨가할 수 있다.
조성물
본 발명은 추가적으로 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 세가지 결정 형태 중 하나 이상을 함유하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 또는 약 99 중량% 이상의 반수화물 (예를 들어, 형태 III)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 또는 약 99 중량% 이상의 형태 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 또는 약 99 중량% 이상의 형태 II를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 형태 I, II 및 III 중 2 개 이상의 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 형태 I, 형태 II 또는 반수화물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함한다.
방법
본 발명의 결정 형태는 5-HT2C 수용체 작용제로서의 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 수용체를 본원에 기재한 임의의 하나 이상의 결정 형태, 또는 그의 조성물과 접촉시켜 5-HT2C 수용체를 작동 (예를 들어, 활성의 증가, 촉진 등)시키는 방법에 사용될 수 있다. 추가적인 실시양태에서, 본 발명의 결정 형태는 본 발명의 결정 형태의 치료유효량을 투여하여 상기의 작동이 필요한 개체에서 5-HT2C 수용체를 작동시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 추가적으로 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 결정 형태 또는 그의 제약조성물의 투여량 또는 치료유효량을 투여함으로써, 개체 (예를 들어, 환자)의 5-HT2C 수용체와 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다. 질환의 예로는, 5-HT2C 수용체의 비정상적으로 낮은 활성 또는 저발현을 비롯한 5-HT2C 수용체의 활성 또는 발현과 직접적 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다.
질환의 예로는, 중추 신경계의 장애, 중추 신경계의 손상, 심혈관 장애, 위장 장애, 요붕증 및 수면성무호흡을 포함한다. 중추 신경계의 장애의 예로는, 우울증, 비전형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 장애, 대인공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 다른 통증과 관련된 상태, 두개내압상승, 간질, 성격 장애, 노인성 거동 장애, 치매와 관련된 거동 장애, 기질적 정신 장애, 아동의 정신 장애, 공격성, 노인성 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식, 신경성 식욕부진 및 월경전 긴장을 포함한다.
본 발명은 추가적으로 본 발명의 결정 형태의 치료유효량의 투여에 의하여 포유 동물의 음식물 섭취량을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 본 발명의 결정 형태의 치료유효량을 투여하여 포유 동물에게 포만을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 본 발명의 결정 형태의 치료유효량을 투여하여 포유 동물의 체중 증가를 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 환자에게 본 발명의 결정 형태의 치료유효량을 투여하여 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가적으로, 확인 단계가 환자에게 본 발명의 결정 형태의 치료유효량을 투여하기 전에 행해지는, 환자가 치료되는 특정 질환에 대한 치료가 필요한 경우 환자를 확인하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 예를 들어, 개체의 질환, 상태 또는 장애를 예방, 억제, 완화시키는 것을 지칭한다.
본원에서 상호 교환되어 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는, 포유 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본원에서 사용된 어구 "치료유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의하여 관찰되는 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 제약제의 양을 지칭하며, 이는 다음 중 하나 이상을 포함한다.
(1) 질환의 예방; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병상 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체의 질환, 상태 또는 장애의 예방,
(2) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병상 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체의 질환, 상태 또는 장애의 억제 (즉, 추가적인 병상 및/또는 증상의 발달의 정지), 예컨대, 바이러스성 감염의 경우 바이러스성 부하(viral load)의 안정화; 및
(3) 질환의 완화; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병상 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체의 질환, 상태 또는 장애의 완화 (즉, 병상 및/또는 증상의 회복), 예컨대, 바이러스성 감염의 경우 바이러스성 부하의 저하.
제약 제형 및 투여 형태
제약으로 사용되는 경우, 본 발명의 결정 형태는 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 경구, 직장, 경피, 국소, 피하, 정맥내, 근육내 및 비측을 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있고, 제약 분야에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
또한 본 발명은 유효 성분으로써 하나 이상의 상기 본 발명의 결정 형태를 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 유효 성분은 전형적으로, 예를 들어, 캡슐, 사세(sachet), 종이, 또는 다른 용기의 형태로 담체로 둘러싸이거나, 부형제와 혼합되거나 또는 부형제로 희석된다. 부형제가 희석제의 역할을 하는 경우, 이는 유효 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질의 역할을 하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지제, 사세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액제, 에멀젼제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제 (고체로써 또는 액체 매질 내에서), 예를 들어 활성 화합물을 10 중량% 이하로 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 살균 주사 가능한 용액 및 살균 패킹된 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조에서, 결정 형태는 다른 성분과 합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위하여 분쇄될 수 있다. 결정 형태가 실질적으로 비가용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 결정 형태가 실질적으로 수용성인 경우, 제형 내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록 분쇄를 하여, 예를 들어 약 40 메쉬로 입자 크기를 조정할 수 있다.
적합한 부형제의 몇가지 예로는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 고무, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유와 같은 활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 방부제, 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여된 후 유효 성분을 빠르거나 지속적이거나 또는 지연되도록 방출되게 제형화될 수 있다.
조성물은 각 투여량이 약 5 내지 약 100 mg, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 유효 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 객체 및 다른 포유 동물에 대한 단위의 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 적합한 제약 부형제와 관련하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 소정의 양을 함유한다.
결정 형태는 넓은 투여량의 범위에 걸쳐 유효할 수 있으며 일반적으로 치료유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 결정 형태의 양은 일반적으로, 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 결정 형태, 나이, 체중 및 개체 환자의 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련된 환경에 따라서 의사가 결정하는 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 주 유효 성분은 제약 부형제와 혼합되어 본 발명의 결정 형태의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균일하다고 하는 것은, 유효 성분이 전형적으로 조성물에 걸쳐 고르게 분산되어 있어 조성물이 용이하게 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 세분될 수 있는 것을 나타낸다. 이 후, 이러한 고체 예비제형은 예를 들어, 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 유효 성분을 함유하는 상기 기재한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 그렇지 않으면 지효성 작용의 이점이 가능한 투여 형태를 제공하는 투여 형태로 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 피막의 형태로 존재한다. 2 개의 성분은 위에서의 붕해를 방지하여 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장을 통과하게 하거나 또는 방출이 지연되게 하는 역할을 하는 장용성 층에 의하여 분리될 수 있다. 다양한 물질이 장용성 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 많은 중합체성 산 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 중합체성 산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 결정 형태가 경구 투여 또는 주사 가능하도록 혼입될 수 있는 액체 형태는 목화씨유, 참기름, 코코넛유, 또는 낙화생유와 같은 식용유 및 엘릭시르제 및 유사한 제약 비히클과 향미 에멀젼제 및 수용액, 적절한 향미 시럽제, 수성 또는 유성 현탁액제를 포함한다.
흡입 또는 취입(insufflation)용 조성물은 분말 및 제약상 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 내의 용액 및 현탁액제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 문헌에 기재된 것과 같은 적합한 제약상 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비측 호흡 경로를 통해 투여될 수 있다. 조성물은 비활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 또는 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐 정압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비측으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 결정 형태 또는 조성물의 양은 투여되는 것의 종류, 예방 또는 요법과 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 의하여 변하게 된다. 치료 용도에서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 투여량은 치료되는 질환의 상태에 의존하여, 질환의 중증도, 환자의 나이, 체중 및 일반적 상태 등과 같은 인자를 고려하는 담당 임상의의 판단에 의하여 결정될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재한 제약 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 기존의 살균 기술에 의하여 살균될 수 있거나 또는 살균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용되도록 포장되거나, 또는 동결 건조될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여되기 전에 살균 수성 담체와 합해진다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11 사이, 더욱 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8 사이이다. 특정한 상기 부형제, 담체 또는 안정제를 사용하면 제약학적 염을 형성하게 된다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 결정 형태의 치료 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 용도, 결정 형태의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태 및 처방 의사의 판단에 따라서 변할 수 있다. 제약조성물 내의 본 발명의 결정 형태의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 많은 인자에 의하여 변할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정 형태는 비경구 투여를 위하여 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여량의 범위는 1 일 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 투여량의 범위는 1 일 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행의 정도 및 유형, 특정 환자의 전체적인 건강 상태, 선택된 결정 형태의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 의하여 변할 수 있다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다.
본 발명의 결정 형태는 또한 항바이러스제, 항체, 면역 억제제, 소염제 등과 같은 임의의 제약제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가적인 유효 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 발명이 더욱 효과적으로 이해되도록 하기 위하여 하기에 실시예를 제공한다. 이 실시예들은 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것이 아니라는 것이 이해되어야 한다.
실시예 1
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 염산염의 제조.
깨끗하고 건조한 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 아민 (220 mg), 3 mL의 메틸렌 클로라이드, 및 에테르 중 1.74 mL의 1M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체, HCl 염을 얻었다. 염을 메틸렌 클로라이드 (3 mL)에 재용해시키고, 추가적으로 1.74 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 용액을 다시 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 원하는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (190 mg 조 중량, 95 % 수득률)의 HCl 염을 얻었다. NMR 데이타는 원하는 생성물과 일치하였다.
1H NMR (CDCl3): 10.2 (br s, 1H), 9.8 (br s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.6 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3 H), 1.5 (d, 3H, J = 7 Hz).
실시예 2
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 (형태 III)의 제조.
20 내지 25oC에서, 160 g, 689 mM의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드를 질소 분위기 하에서 359.36 g의 이소프로판올로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60oC로 가열하고 투명한 용액을 제공하였다. 원하는 온도에 도달한 후, 12.43 g의 물을 첨가하고 60 내지 40oC에서 960 g의 시클로헥산을 첨가하였다. 그 후 용액을 천천히 교반하면서 (160 rpm) 20 내지 25oC로 2 시간 동안 냉각시켰다. 생성물의 결정화가 관찰된 후 생성된 현탁액을 0 내지 5oC로 냉각시키고, 그 후 추가로 3 시간 동안 0 내지 5oC에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 반응기를 통하여 160 g의 시클로헥산 및 추가적인 160 g의 시클로헥산으로 필터 케이크를 세척하였다. 이러한 과정으로부터 176.81 g의 무색의 습윤 생성물을 수득하였으며, 이를 50 mbar, 35 내지 45oC, 바람직하게는 40oC에서 건조시켜, 153.03g (95.3 중량%)의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물을 무색 결정질 고체로 수득하였다.
실시예 3
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 결정질 형태 II의 제조.
대략 6.6 g의 유리 염기 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 약 130 mL의 부피가 되도록 시클로헥산에 용해시켰다. 공비 증류를 통 하여 물 함량을 0.03 % 미만의 수준으로 감소시켰다. 동일한 부피를 유지하도록 추가적인 시클로헥산을 플라스크에 추가하였다. 투명한 용액을 여과하고, 3.06 g, 83.9 mmol 염산 기체 및 19.38 g 이소프로판올의 혼합물을 60 분 동안 20oC의 내부 온도에서 첨가하였다. 여과하기 전, 생성된 현탁액을 2 시간 이상 동안 교반하였다. 필터 케이크를 0 내지 10oC로 냉각된 60 g의 아세톤으로 세척하고, 생성물 (9.19 g)을 60oC, 30 mbar에서 건조하여 5.88 g의 형태 II를 얻었다.
실시예 4
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 결정질 형태 I의 제조.
형태 I은 형태 II (예를 들어, 실시예 2에 따라서 제조) 또는 형태 III (예를 들어, 실시예 1에 따라서 제조)의 샘플을 TGA 노(furnace)에서 약 10oC/분의 속도로 가열할 경우 약 15 분 동안 약 160oC의 온도로 가열하여 제조할 수 있다. 형태 I로의 전환은 XRPD 분석으로 탐지하였다.
실시예 5
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 결정질 형태 I의 안정성.
형태 I의 샘플을 약 10oC/분의 속도로 가열할 경우 TGA 노에서 약 15 분 동 안 약 160oC의 온도로 가열하였다. XRPD 분석은 가열후 결정 형태의 변화가 없음을 나타낸다.
실시예 6
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 결정질 형태 III의 열 안정성.
형태 III의 샘플을 2 시간 이상 동안 60oC로 가열하였다. XRPD 분석은 가열 후 결정 형태에 실질적으로 변화가 없음을 나타낸다.
형태 III의 샘플을 1 일 간 60oC로 가열하였다. XRPD 분석은 가열후 형태 I로의 부분적인 전환을 나타낸다.
형태 III의 샘플을 30 분 동안 80oC로 가열하였다. XRPD 분석은 가열후 형태 I로의 부분적인 전환을 나타낸다.
형태 III의 샘플을 1 일 간 80oC로 가열하였다. XRPD 분석은 가열후 형태 I로의 부분적인 전환을 나타낸다.
본원에 기재된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 또한 첨부된 청구의 범위에 포함되는 것이다. 본 출원에서 인용한 모든 특허, 특허 출원 및 저널 문헌을 포함한 각 참고문헌은 전체로써 본원에 참고문헌으로 도입된다.

Claims (40)

  1. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 2θ에 대하여, 약 13.7o 및 약 14.9o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 반수화물.
  3. 제1항에 있어서, 2θ에 대하여, 약 13.7o, 약 14.9o, 약 15.4o, 약 15.8o, 약 16.7o, 약 20.1o 및 약 21.4o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 반수화물.
  4. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 11에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 반수화물.
  5. 제1항에 있어서, 약 90 및 약 110oC 사이의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 트레이스를 갖는 반수화물.
  6. 제1항에 있어서, 약 90 및 약 110oC 사이의 흡열 및 약 200oC에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 트레이스를 갖는 반수화물.
  7. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 10에 나타낸 시차 주사 열량계 트레이스를 갖는 반수화물.
  8. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 12에 나타낸 동적 증기 수착 프로파일을 갖는 반수화물.
  9. 제1항에 있어서, 약 150oC 이하에서 약 3.7% 중량 손실을 나타내는 열중량 분석 프로파일을 갖는 반수화물.
  10. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 9에 나타낸 열중량 분석 프로파일을 갖는 반수화물.
  11. 제1항의 반수화물을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 반수화물이 상기 조성물의 약 50 중량% 이상을 구성하는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 반수화물이 상기 조성물의 약 90 중량% 이상을 구성하는 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 반수화물이 상기 조성물의 약 99 중량% 이상을 구성하는 조성물.
  15. 제1항의 반수화물 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  16. 2θ에 대하여, 약 6.5o, 약 9.6o 및 약 10.2o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (형태 I)의 결정 형태.
  17. 제16항에 있어서, 2θ에 대하여, 약 6.5o, 약 9.6o, 약 10.2o, 약 12.9o, 약 17.1o, 약 17.5o, 약 17.8o, 약 18.5o, 약 19.5o 및 약 19.8o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  18. 제16항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  19. 제16항의 결정 형태를 포함하는 조성물.
  20. 제16항의 결정 형태 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  21. 2θ에 대하여, 적어도 약 11.4o에서의 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (형태 II)의 결정 형태.
  22. 제21항에 있어서, 2θ에 대하여, 약 6.5o, 약 9.6o, 약 10.2o, 약 11.4o, 약 12.9o, 약 17.1o, 약 17.5o 및 약 17.7o에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  23. 제21항에 있어서, 실질적으로 도 7에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  24. 제21항의 결정 형태를 포함하는 조성물.
  25. 제21항의 결정 형태 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  26. 약 10% RH 내지 약 90% RH의 동적 증기 수착 사이클을 행한 후 화합물 또는 그의 수화물이 약 1.0% 미만의 중량이 증가하는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드인 화합물 또는 그의 수화물.
  27. 실질적으로 도 12에 나타낸 동적 증기 수착 프로파일을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드인 화합물 또는 그의 수화물.
  28. 치료가 필요한 환자에게 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 반수화물 또는 결정 형태의 치료유효량의 투여를 포함하는, 5HT2C -관련 장애의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 5HT2C -관련 장애가 중추 신경계의 장애, 중추 신경계의 손상, 심혈관 장애, 위장 장애, 요붕증 및 수면성무호흡으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 5HT2C -관련 장애가 우울증, 비전형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 장애, 대인공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신 병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 다른 통증과 관련된 상태, 두개내압상승, 간질, 성격 장애, 노인성 거동 장애, 치매와 관련된 거동 장애, 기질적 정신 장애, 아동의 정신 장애, 공격성, 노인성 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식, 신경성 식욕부진 및 월경전 긴장으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 5HT2C -관련 장애가 비만인 방법.
  32. 요법에 의하여 인간 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태.
  33. 요법에 의하여 인간 또는 동물의 신체의 5HT2C -관련 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태.
  34. 요법에 의하여 인간 또는 동물의 신체의 중추 신경계의 장애, 중추 신경계의 손상, 심혈관 장애, 위장 장애, 요붕증 또는 수면성무호흡의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태.
  35. 요법에 의하여 인간 또는 동물의 신체의 우울증, 비전형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 장애, 대인공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 다른 통증과 관련된 상태, 두개내압상승, 간질, 성격 장애, 노인성 거동 장애, 치매와 관련된 거동 장애, 기질적 정신 장애, 아동의 정신 장애, 공격성, 노인성 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식, 신경성 식욕부진 또는 월경전 긴장의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태.
  36. 요법에 의하여 인간 또는 동물의 신체의 비만의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태.
  37. 5HT2C -관련 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태의 용도.
  38. 중추 신경계의 장애, 중추 신경계의 손상, 심혈관 장애, 위장 장애, 요붕증 또는 수면성무호흡의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태의 용도.
  39. 우울증, 비전형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 장애, 대인공포증 또 는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통 및 두통 또는 다른 통증과 관련된 상태, 두개내압상승, 간질, 성격 장애, 노인성 거동 장애, 치매와 관련된 거동 장애, 기질적 정신 장애, 아동의 정신 장애, 공격성, 노인성 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식, 신경성 식욕부진 또는 월경전 긴장의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태의 용도.
  40. 비만 치료용 약제의 제조를 위한 제1항, 제2항, 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정 형태의 용도.
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