RO119148B1

RO119148B1 - Procedeu pentru prepararea unei hidroxisulfone

Info

Publication number: RO119148B1
Application number: RO98-00294A
Authority: RO
Inventors: David J. Mathre; Paul Sohar; David Moody; Andrew J. Blacker
Original assignee: Merck & Co., Inc.; Zeneca Limited
Priority date: 1995-08-29
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 2004-04-30
Also published as: HUP9901543A1; BR9610282A; PL325120A1; JPH11510190A; CZ59698A3; ES2163650T3; EA199800236A1; KR100297188B1; CA2229233A1; CA2229233C; EP0853625B1; DK0853625T3; EA001246B1; KR19990044212A; AU705740B2; ATE208394T1; WO1997008173A1; CN1200125A; DE69616811D1; PT853625E

Abstract

Prezenta invenţie se referă la un procedeu îmbunătăţit pentru sinteza hidroxisulfonei, care este un intermediar cheie în sinteza inhibitorilor anhidrazei carbonice, în special a dorzolamidei. Inhibitorii anhidrazei carbonice sunt cunoscuţi ca fiind eficienţi în tratarea presiunii intraoculare ridicate sau a glaucomului. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unei hidroxisulfone care este un inhibitor al anhidrazei carbonice, eficient local, inhibitor utilizat în tratamentul hipertensiunii oculare.

Se știe că terapia curentă pentru controlul presiunii intraoculare ridicate (IOP), sau hipertensiunii intraoculare, care este considerată a fi un factor important în apariția și evoluția glaucomului, este în mod tipic realizată cu o varietate de agenți care se aplică local și care aparțin următoarelor patru categorii: β - blocanți, agenți simpatomimetici, agenți parasimpatomimetici și inhibitori ai colinesterazei. Administrarea orală adjuvantă a unui inhibitor al anhidrazei carbonice (CAI), este practicată atunci când efectele secundare ale agenților care se aplică local, descrisă mai sus, limitează utilizarea lor sau eșuează în realizarea controlului presiunii intraoculare ridicate (IOP). Inhibitorii activi ai anhidrazei carbonice, administrați oral, pot prezenta efecte secundare serioase cum ar fi: anorexie, tulburări gastrointestinale, parestezii. De aceea, s-a desfășurat o cercetare intensă, continuă, pentru găsirea unui inhibitor activ al anhidrazei carbonice, care să se aplice local și care să nu prezinte efecte secundare datorită modului de administrare sau a specificității inerente pentru organul țintă. Această cercetare s-a materializat în descoperirea unei clase de compuși prezentată în brevetul US 4797413, având formula generală:

NH

s^s în care R și R, sunt radicali alchili cu număr mic de atomi de carbon, în special dorzolomida în care R este etil și R, este metil.

Brevetul US 4797413 descrie un procedeu pentru prepararea racemicului 3 alchil (tienil - 2 - tio) butirat și a omologilor săi. Procedeul descris în stadiul tehnicii constă în adiția 2-tienil - tiolului (II) la dubla legătură a acidului acrilic substituit (IV) pentru a obține acidul (I);

O I

COH

IV

II urmată de sinteza produsului diastereomeric final, ai cărui izomeri se separă și se dizolvă fiecare, obținându-se cel mai activ enantiomer - (S,S). Separările izomerilor au ca rezultat pierderea automată a unei cantități de produs chimic.

Brevetul US 4968815 descrie un procedeu pentru prepararea acidului cu formula structurală (I):

COH

I

RO 119148 Β1 care constă în tratarea unui nucleofil cu formula structurala (II) cu un compus cu formula structurală (III):

(Ό

(2) Η+

II

în care radicalii R au semnificațiile definite anterior.

în brevetul US 4968814 și în J. Org. Chem., 1993, 58,1672 -1679 este de asemenea descris un procedeu pentru prepararea intermediarului chiral cu formula generală (I).

Toate procedeele cunoscute implică multe etape, utilizează oxidanți pe bază de metale grele, sunt costisitoare și sunt mari consumatoare de timp.

Procedeul pentru prepararea unei hidroxisulfone cu formula generală (IV),

în care R este hidrogen, alchil C₁₄,sau alcoxi C_V4 - alchil C_1jț, de preferință metil, conform invenției, elimină dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că, execută adăugarea unei anhidride aparținând grupului constând din anhidridă trifluoracetică, anhidridă acetică, anhidridă tricloracetică, la o primă soluție conținând un solvent aparținând grupului format din toluen, benzen, ciclohexan, heptan, xilen și un compus cu formula generală I:

în care R este hidrogen, alchil - alchil C_w, de preferință metil, menținând o temperatură cuprinsă între -5 și 50°C, de preferință cuprinsă între 20 și 40°C, obținându-se o a doua soluție care conține un compus cu formula generală II:

în care R este hidrogen, alchil C₁₄, sau alcoxi C_1jț - alchil 0,.4, de preferință metil, la care se adaugă o a doua soluție care conține 0,2 până la 2 echivalenți apă raportată la cantitatea

R0119148 Β1 inițială de anhidridă și un agent oxidant aparținând grupului format din apă oxigenată, t-butilhidroperoxid, periodat, perclorat și oxidare electrochimică, menținând o temperatură cuprinsă între 15 și 80°C, de preferință 20 până la 60°C, obținându-se un compus cu formula generală III:

în care R este hidrogen, alchil C_1J(, sau alcoxi - alchil de preferință metil, urmată de reducerea compusului III pentru a se obține compusul cu formula generală IV, care în final se separă.

Avantajele invenției rezultă din faptul că reduce reacția la un singur procedeu discontinuu, eliminând utilizarea oxidanților pe bază de metale grele și menținând puritatea enantiomerică ridicată a produsului.

Hidroxisulfona cu formula generală IV este un intermediar cheie pentru sinteza compusului cu formula generală V, în care R și R¹ sunt radicali alchil cu un număr redus de atomi de carbon, în special dorzolamida, în care R este etil și R¹ este metil, acest compus fiind un inhibitor al anhidrazei carbonice, eficient în aplicații locale în tratamentul hipertensiunii oculare și al glaucomului.

Procedeul conform invenției poate fi prezentat conform schemei I, care urmează:

RO 119148 Β1

135

140

145

150

155

160

IV

Compusul cu formula structurală (IV),

165

170 în care R este hidrogen, alchil C_1JV sau alcooxi C_w - alchil C_1jț se obține prin adăugarea, la o soluție conținând un solvent ales dintre toluen, benzen, ciclohexan, heptan, xilen, de preferință toluen și a unui compus cu formula generală (I);

180

RO 119148 Β1 în care R are semnificațiile definite mai sus, a unei anhidride aleasă dintre anhidrida trifluoracetică, anhidrida acetică, anhidrida tricloracetică precum și amestecul lor, de preferință anhidridă trifluoracetică, în mod opțional, toate în prezență de acizi carboxilici sau acizi anorganici, de preferință acizii: fosforic, polifosforic, ortofosforic sau pentoxidul de fosfor, în timp ce se menține o temperatură de aproximativ -5 la aproximativ 50°C, de preferință de la aproximativ 20°C la aproximativ -5 la aproximativ 50°C, de preferință de la aproximativ 20°C la aproximativ 40°C, cel mai preferat de la aproximativ 25°C la aproximativ 35°C, timp de aproximativ 1 la 8 h, obținându-se un compus cu formula generală (II).

în care R are semnificațiile amintite. Orice exces de anhidridă neutilizat în reacție este hidrolizat prin adăugarea unei cantități mici de apă, de preferință de la aproximativ 0,2 la aproximativ 2 echivalenți de anhidridă utilizată inițial, înaintea adăugării agentului oxidant. La această soluție se adaugă cel puțin aproximativ 2 echivalenți molari, de preferință de la aproximativ 2 la aproximativ 4 echivalenți molari dintr-un agent oxidant aparținând grupei constând din: apă oxigenată, hidroperoxid de f-butil, periodat, perclora sau oxidare electrochimică, de preferință apă oxigenată, în timp ce este menținută la o temperatură de aproximativ 15°C la 80°C, de preferință de la 20°C la 60°C, timp de aproximativ 1 la 32 h, de preferință de la 2 la aproximativ 12 h, cel mai preferabil de la 4 la aproximativ 8 h, pentru a produce

reduce obținându-se compusul (IV) care în final se izolează.

Oxidarea sulfurii la sulfoxid, respectiv la sulfonă, este realizată direct după închiderea ciclului prin adăugarea agentului oxidant. Astfel, reacțiile de ciclizare și oxidare sunt cuplate într-o singură etapă, în acest stadiu, amestecul de reacție conține un produs secundar de la reacția anterioară, acidul carboxilic. Agentul oxidant oxidează acidul la peracid, care apoi realizează oxidarea sulfurii la sulfoxid, respectiv la sulfonă. O caracteristică a invenției este aceea că un reactiv deja prezent în amestecul de reacție este transformat într-un agent oxidant adecvat și în acest mod este eliminată necesitatea folosirii unui oxidant pe bază de metale grele.

Reducerea poate fi realizată prin metodele cunoscute celor care lucrează în domeniu. De exemplu, compusul (III) poate fi redus prin expunerea lui, acțiunii unui microorganism ca de exemplu: Ambrosiozyma, Arthroascus Rhodotorula,Saccharomycopsis, Trichosporon și altele asemănătoare, care reduce atomul de oxigen al grupei carbonil din poziția a 4 a ciclului tienotiopiran la gruparea hidroxil. Pot fi de asemenea utilizați agenți de reducere chimici. Aceștia pot fi: hidrura de litiu aluminiu,hidrura de c//-izobutil aluminiu, hidrura de aluminiu, hidrura de to-t-butoxi litiu aluminiu, diboranul, alți compuși asemănători.

RO 119148 Β1

235

Reacția poate fi oprită prin adăugarea amestecului de reacție sau a părții din amestecul de reacție, de preferință faza oxidantă apoasă a soluției bifazice, la acetatul de etil apos sau la sulfitul sau bisulfitul de sodiu apos, sau prin adăugarea acetatului de etil apos sau sulfitului ori bisulfitului de sodiu apos, la amestecul de recție. Acetatul de etil poate fi înlocuit cu: acetat de n-butil, metil-f-butil eter, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă sau alți compuși asemănători. Hexanul poate fi înlocuit cu pentan, ciclohexan, ciclopentan, heptan, eter de petrol, alți compuși asemănători. Saramura poate fi formată din soluții apoase de clorură de sodiu, clorură de calciu, sulfat de sodiu, sulfat de calciu, sulfat de magneziu, carbonat de potasiu alți compuși asemănători.

Produsul rezultat prin procedeul conform invenției este un inhibitor al anhidrazei carbonice, având eficiență locală, folosit în tratamentul hipertensiunii oculare. El este administrat local, în ochi, uzual sub formă de soluție, conținând aproximativ 0,1% până la 15% în greutate de compus, una sau două picături odată până la de 4 ori pe zi.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1.106 ml, (0,75 moli), anhidridă trifluoracetică este adăugată unei soluții care conține 113,8 g, (0,56 moli), acid (S)-3-(2-tieniltio)butiric în 750 ml toluen soluție care se răcește la temperatura de -5°C. Viteza de adăugare este astfel aleasă, încât temperatura amestecului de reacție să fie menținută într-un interval cuprins între 0 și 5°C. Amestecul de reacție se încălzește la 2O...25°C. Reacția se monitorizează prin HPLC, (cromatografie lichidă de înaltă presiune), constatându-se că reacția de ciclizare este terminată după 2 h. Amestecul de reacție se răcește apoi la la 0°C și se adaugă încet 233 ml apă oxigenată (30%), astfel încât temperatura amestecului de reacție să fie menținută la 25,..30°C. Adăugarea apei oxigenate provoacă o degajare puternică de căldură. Temperatura amestecului de reacție continuă să crească timp de o oră după adăugarea peroxidului, astfel că pentru controlul și menținerea temperaturii optime, este necesară răcirea balonului în care are loc reacția, pe o baie de gheață.

Reacția se continuă timp de 24 h la 2O...25°C. Apoi, amestecul de reacție se răcește la - 5°C se adaugă încet o soluție saturată de bisulfit de sodiu, (1500 ml H₂O,180 g Na^O·,), astfel încât să se mențină temperatura sub 5°C. Amestecul de reacție se încălzește la 25°C, temperatură la care are loc separarea straturilor. Stratul apos se spală cu 500 ml toluen. Straturile organice se combină și apoi se spală cu 500 ml apă și se concentrează la un volum de 170 ml. Se adaugă 550 ml hexan și soluția se răcește la 0°C. Compusul se izolează prin filtrare obținându-se 92,8 g produs brut cu un randament de 80% față de acid. Compusul se recristalizează prin dizolvare în 232 ml alcool izopropilic și încălzire la 75...80°C. Apoi, se adaugă 367 ml apă cu o viteză astfel aleasă, încât să se mențină temperatura la 6O...65°C. Soluția se lasă să se răcească la temperatura camerei, temperatură la care compusul cristalizează. Ulterior, soluția se răcește la temperatura de 0°C și produsul se izolează prin filtrare. Produsul se spală cu apă în prealabil răcită la 0°C (2 x 60 ml). Se obțin 84,8 g de cetosulfonă cu un randament de 91,5%.

Analize: RMN H1 (CDCI₃) 5 7,65 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,48 (d, 1H, J=5,1Hz),3,92 (m,

1H), 3,22 (d, 2H, J=2,5Hz), 1,56 (d, 3H, J=6,9Hz); RMN C¹³ (CDCI₃) 5 187,1 ;147,2; 140,4;

131,3; 126,6; 58,4; 45,1; 12,2.

Exemplul 2. Scală: 0,1 moli gram pentru a face 12,8 grame de (S) 6-metil-7,7-dioxo6,7-dihidro-6-tieno[2,3-b]tiopiran-4-onă( sulfonă FC4010), cu aproximativ 98% concentrație, într-un randament de separare de 58%.

240

245

250

255

260

265

270

275

RO 119148 Β1

Materiale	Categorie de risc	Greutate moleculară	Greutate efectivă (g)	100% greutate (g)	Moli gram	Raport molar
Soluție 20% acid FC4010*în toluen, etapa de lucru 3	h₂	202	101	20,2	0,1	1,0
Anhidridă trifluoracetică 99%	h₂	210	25,4	25,2	0,12	1,2
Apă oxigenată 30% g/g	h₂	34	23,8	7,14	0,21	2,1
Bisulfit de sodiu 20% g/g	h₂	104	52,0	10,4	0,1	1,0
Izopropanol	M	60	30,0	30,0	0,5	5,0

-acid FC4010* - acid (S)3-(tiofen-2-ilsulfanil)-butiric în reacție se utilizează un balon, ( RBQF), cu fund rotund cu șlif cu capacitatea de 250 ml, echipat cu un agitator cu palete având un braț lateral scurt care conduce la un refrigerent cu manta dublă echipat cu un barbotor cu azot, termometru și o pâlnie de picurare de 50 ml. Un balon de reacție uscat este purjat cu azot și încărcat cu o soluție de acid FC4010, (101 g). Se controlează pH-ul pentru a se asigura că mediul de reacție este acid, (pH=4). Brațul lateral al balonului este umplut cu toluen uscat. Se aplică un vid de aproximativ 80...100 mm Hg și conținutul balonului este încălzit la reflux și uscat azeotropic. Soluția toluenică este răcită la 35°C, balonul este purjat cu azot. Pe toată durata preparării este menținută o purjare cu azot la un debit mic. 25,4 g anhidridă trifluoroacetică sunt încărcate în pâlnia de picurare și este adăugată sub formă de picături la conținutul balonului într-o perioadă de 90 min, timp în care temperatura este menținută la 30... 35°C. Soluția este menținută la 3O...35°C pentru încă 1,0 la 1,5 h, timp în care ciclizarea este completă, ceea ce se constată prin analiză gaz-cromatografică. Temperatura este ridicată la 4O...45°C sub agitare, la o viteză a agitatorului de 300 rot/ min, timp de 10 min, adăugându-se 1,8 g apă în picături, timp de 10 min. Când excesul de anhidridă trifluoroacetică este hidrolizat, are loc o reacție exotermă. 23,8g apă oxigenată soluție 30% g/g sunt încărcate în pâlnia de picurare și este adăugată în balon în picături, pentru o perioadă de 5 h, timp în care temperatura este menținută la 45... 50°C, răcind atunci când este necesar.

Temperatura băii trebuie să se mențină în mod adecvat la 35...40°C. După terminarea adăugării apei oxigenate, amestecul de reacție aflat într-un sistem în două faze este agitat încă o oră pentru terminarea definitivă a oxidării, (GC arată produsul necesar la RT 10,92 cu sulfoxidul intermediar la RT 10,82).

Conținutul balonului este răcit la temperatura ambiantă și este turnat într-o soluție conținând 52 g bisulfit de sodiu 20% conținută într-un balon de 500 ml cu agitare, în timp ce temperatura este menținută sub 25°C. După agitare timp de 10 min, amestecul este transferat într-o pâlnie de separare și stratul apos inferior este separat. Faza apoasă este extrasă cu 25 ml toluen și fazele toluenice combinate sunt spălate cu o soluție 0,5% bisulfit de sodiu, (1 x 50 ml) apoi cu apă, (2 x 50 ml). Este controlat pH-ul apelor de spălare, spălarea

R0119148 Β1 continuându-se până la un pH final cuprins între 4 și 5. Randamentul reacției combinate, este de aproximativ 74%. Soluția toluenică este introdusă într-un balon uscat și toluenul este îndepărtat prin distilare în vid, (50 mm Hg), până când sunt colectate în total 70 g. Balonul este purjat cu azot, conținutul balonului este răcit la 50 °C. Se adaugă rapid 30 g izopropa- 325 noi. Soluția rezultată este răcită la 20° C timp de o oră apoi este ținută la această temperatură timp de 2...4 h până când cristalizarea este completă. Produsul cristalin este filtrat, spălat cu izopropanol, (2x10 ml), la temperatura de 15...20°C și în final este uscat în vid într-o etuvă la 30...35 °C. Greutatea produsului este de 12,78 grame, (concentrația de 98% - GC față de standardul intern). Recuperarea din produsul brut este de 78%. 330

Claims

în care R“, este hidrogen, radical alchil C_V4 sau alcoxi-C_v4 - alchil C_v4, de preferință metil, caracterizat prin aceea că execută adăugarea unei anhidride aleasă dintre anhidrida trifluoracetică, anhidridă acetică și anhidridă tricloracetică la o primă soluție conținând un solvent ales dintre toluen, benzen, ciclohexan, heptan și xilen și un compus cu formula generală I:

345

350 în care “R este hidrogen, alchil C_V4 sau alcoxi -Ο_ν4 alchil C_w, de preferință, metil, menținând o temperatură de la -5 la 50 °C, de preferință 20...40° C, obținându-se o a doua soluție 355 care conține un compus cu formula generală II:

în care R este hidrogen, alchil C_V4, sau alcoxi C₁₄ - alchil C₁₄, de preferință metil, la care 365 se adaugă 0,2 până la 2 echivalenți apă raportată la cantitatea inițială de anhidridă și un agent de oxidare ales dintre apă oxigenată, t-butil hidroperoxid, periodat, perclorat și oxidare electrochimică, menținând o temperatură de 15 la 80°C, de preferință 20...60° C, obținându-se un compus cu formula generală III:

R0119148 Β1 în care R este hidrogen, alchil C_w, sau alcoxi - alchil C_w de preferință metil, reducerea compusului cu formula III, obținându-se compusul cu formula generală IV și separarea compusului IV.
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că anhidrida este folosită, în mod opțional, în prezență de acizi.
3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că anhidrida este anhidridă trifluoracetică, solventul este toluenul și agentul oxidant este apa oxigenată.
4. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că acidul utilizat este un acid carboxilic sau un acid anorganic.
5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că acidul anorganic este ales dintre acid fosforic, polifoșforic sau ortofosforic.
6. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că sunt adăugați 2 până la 4 echivalenți molari de agent oxidant.
7. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că temperatura este menținută în intervalul cuprins între 25 și 35° C, temperatură la care este adăugată anhidrida trifluoracetică.