KR19990044212A - 하이드록시설폰 및 관련 화합물의 합성 - Google Patents
하이드록시설폰 및 관련 화합물의 합성 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19990044212A KR19990044212A KR1019980701448A KR19980701448A KR19990044212A KR 19990044212 A KR19990044212 A KR 19990044212A KR 1019980701448 A KR1019980701448 A KR 1019980701448A KR 19980701448 A KR19980701448 A KR 19980701448A KR 19990044212 A KR19990044212 A KR 19990044212A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- anhydride
- temperature
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 3
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 2
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical class C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- SIFFRIHCTBGQTC-LURJTMIESA-N (3s)-3-thiophen-2-ylsulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C)SC1=CC=CS1 SIFFRIHCTBGQTC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIAHESWYUWKPU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroperoxy-2-methylpropane;periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O.CC(C)(C)OO CHIAHESWYUWKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWPJFUYDBVTBQI-UHFFFAOYSA-N 5h-thieno[3,2-b]thiopyran Chemical group C1=CCSC2=C1SC=C2 ZWPJFUYDBVTBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001508809 Ambrosiozyma Species 0.000 description 1
- 241001638540 Arthroascus Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 1
- 241000235003 Saccharomycopsis Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- UIDBUEVOEAZBTH-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;2-methoxy-2-methylpropane Chemical group CCC(C)=O.COC(C)(C)C UIDBUEVOEAZBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Chemical group 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Casings For Electric Apparatus (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 탄산 탈수효소 억제제, 특히 도르졸라미드의 합성에 있어서 중요한 중간체인 하이드록시설폰의 합성을 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 탄산 탈수효소 억제제는 상승된 안내압 또는 녹내장의 치료에 효과적인 것으로 공지되어 있다.
Description
녹내장의 발병과 진행에 있어서 인자로서 여겨지는 상승된 안내압(IOP) 또는 안구 고혈압의 조절을 위한 현재 치료법은 4개의 범주안에 속하는 국소적으로 적용되는 다양한 제제를 사용하여 효과를 보고 있다: β-차단제, 교감신경흥분성 제제, 부교감신경흥분성 제제 및 콜린에스터라제 제제. 상기 기술한 국소적 제제의 부작용이 이의 용도를 제한하고/하거나 적합한 IOP 조절을 성취할 수 없는 경우에 탄산 탈수효소 억제제(CAI)를 보조적으로 경구 투여한다. 경구적으로 활성인 CAI는 식욕부진, 위장 장애 및 불규칙성기능항진과 같은 심각한 부작용을 나타낼 수 있다. 따라서 투여경로 및 고유의 표적 기관 특이성으로 인해 상기 부작용을 나타내지 않는 국소적으로 활성인 CAI에 대한 집요한 연구가 계속 수행되어 왔다. 이러한 연구를 통해 볼드윈등(미국 특허 제4,797,431호)은 특정 부류의 하기 화학식 V의 화합물, 특히 R은 에틸이고 R1은 메틸인 도르졸라미드를 발견하였다.
상기식에서,
R 및 R1은 저급 알킬이다.
미국 특허 제4,797,413호는 알킬 3-(티엔-2-일티오)부티레이트의 라세믹 변형체 및 이의 동족체를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 선행 기술 방법은 치환된 아크릴산(IV)의 이중 결합에 2-티에닐-티올(II)을 첨가하여 산 (I)를 수득함에 이어서 최종적인 부분 입체이성체 산물을 합성하는 것인데 이의 이성체는 분리되어야만 하고 이들 각각은 가장 활성인 (S,S)-에난티오머를 수득하게된다. 이성체 분리는 대부분의 화학 산물의 자동적인 상실을 초래한다.
미국 특허 제4,968,815호는 하기에 나타낸 바와 같이 친핵성 구조식 II의 화합물을 구조식 III의 화합물로 처리함을 포함하여 화학식 I의 산의 제조 방법을 기술하고 있다.
상기식에서,
R 그룹은 이후에 정의되는 바와 같다.
미국 특허 제4,968,814호 및 문헌[참조:Blacklock et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 1672-1679]은 또한 키랄 중간체 화학식 I를 제조하는 방법을 교시하고 있다. 그러나 이들 선행 기술 방법은 많은 단계들을 포함하고 중금속 산화제를 사용하며 고비용이며 시간이 소요된다.
따라서 본 발명의 목적은 선행 방법보다 경제적이고 중금속 산화제를 사용하지 않아도 되는 하이드록시설폰의 합성 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 III의 하이드록시설폰의 합성을 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시-C1-4알킬이다.
하이드록시설폰은 화학식 V의 화합물, 특히 도르졸라미드(여기서, R은 에틸이고 R1은 메틸이다)의 합성에 있어서 중요한 중간체이고 안구 고혈압 및 녹내장 치료에 국소적으로 효과적인 탄산 탈수효소 억제제이다.
화학식 V
상기식에서,
R 및 R1은 저급 알킬이다.
본 발명의 방법은 반응을 산물의 높은 에난티오머 순도를 유지하며 단일 배치 공정으로 감소시키고 중금속 산화제의 사용을 배제시킨다.
본 발명의 신규 방법은 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 묘사될 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 제조는 임의로 카복실산 또는 무기산, 바람직하게는 인산, 폴리인산, 오르토인산 또는 오산화인과 같은 산의 존재하에 약 -5℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 40℃, 및 가장 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 35℃를 유지시키면서 약 1 내지 약 8시간동안 톨루엔, 벤젠, 사이클로헥산, 헵탄, 크실렌등, 바람직하게는 톨루엔 및 화학식 I의 화합물로 구성되는 그룹에 속하는 용매를 포함하는 용액에 트리플루오로아세트산 무수물, 아세트산 무수물, 트리클로로아세트산 무수물등 및 이의 혼합물, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하여 화학식 II의 화합물을 포함하는 용액을 제조함을 포함한다.
화학식 I
상기식에서,
R은 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시-C1-4알킬이다.
반응에서 사용되지 않는 과량의 무수물은 산화제의 첨가이전에 소량의 물, 바람직하게는 사용되는 본래의 무수물의 약 0.2 내지 약 2당량을 첨가하여 가수분해된다. 온도 약 15℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 60℃를 유지시키면서 약 1 내지 약 32시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 12시간 및 가장 바람직하게는 약 4 내지 8시간동안에 과산화수소, 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드 페리오데이트, 퍼클로레이트 전기화학적 산화등, 바람직하게는 과산화수소로 구성되는 그룹에 속하는 산화제의 약 2몰 당량이상 및 바람직하게는 약 2 내지 4몰 당량을 상기 용액에 첨가하여 화합물 III를 제조하고 화합물 III를 환원시켜 화합물 IV를 제조하며 화합물 IV를 분리한다.
화학식 III
상기식에서 R은 이전에 정의한 바와 같다.
설피드의 설폭시드 내지 설폰으로의 산화는 산화제 첨가에 의한 폐환후에 직접적으로 수행된다(예를들어, 폐환 및 산화 반응은 단일 단계로 커플링되어 있다). 이시점에서 반응 혼합물은 이전 반응의 부산물인 카복실산을 함유한다. 산화제는 산을 과산으로 산화시키고 이는 설피드의 설폭시드 내지 설폰으로의 산화에 영향을 미친다. 본 발명의 특징은 반응 혼합물 중에 이미 존재하는 시약이 적합한 산화제로 전환되어 중금속 산화제가 불필요하다.
환원은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 환원시킬 수 있다. 예를들어 화합물 III은 암브로시오지마(Ambrosiozyma), 아쓰로아스커스 로도토룰라(Arthroascus Rhodotorula), 사카로마이코프시스(Saccharomycopsis), 트리코스포론(Trichosporon)등과 같은 미생물이 티에노티오피란 환의 4번 위치의 카보닐 그룹의 산소원자를 하이드록실 그룹으로 환원시킬 수 있는 작용으로 환원될 수 있다. 또한 화학적 환원제가 사용될 수 있다. 이들은 리튬 알루미늄 수소화물, 디이소부틸 알루미늄 수소화물, 알루미늄 수소화물, 리튬 알루미늄, 트리-3급 부톡시 수소화물, 디보란 등을 포함한다.
상기 반응은 반응 혼합물 또는 반응 혼합물의 일부의 첨가, 바람직하게는 수성 에틸 아세테이트 또는 수성 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨에 대한 이중상 용액의 수성 산화상의 첨가 또는 반응 혼합물에 대한 수성 에틸 아세테이트 또는 수성 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨의 첨가함으로써 켄칭될 수 있다. 에틸 아세테이트는 n-부틸 아세테이트, 메틸 3급-부틸 에테르 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등으로 대체될 수 있다. 헥산은 펜탄, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 헵탄, 석유 에테르등으로 대체될 수 있다. 염수는 염화 나트륨, 염화 칼슘, 황산 나트륨, 황산 칼슘, 황산 마그네슘, 탄산 칼륨 등의 수용액으로 구성될 수 있다.
반응 단계는 후속 실시예에 의해 예시된다. 본 발명의 신규 방법의 산물은 안 고혈압의 치료에 유용한 국소적으로 효과적인 탄산 탈수효소 억제제이다. 약 0.1중량% 내지 15중량%의 화합물로 구성되는 통상의 액제로서 한번에 1 또는 2방울, 하루 1 내지 4회에 걸쳐 통상 국소적으로 눈에 투여된다.
실시예 1
트리플루오로아세트산 무수물(106ml, 0.75ml)을 -5℃로 냉각된 톨루엔(750ml)중에 (S)-3-(2-티에닐티오)부티르산(113.8g, 0.56mol)용액에 첨가한다. 반응 혼합물의 온도가 0 내지 5℃의 온도로 유지될 수 있는 속도로 첨가한다. 반응물을 20 내지 25℃로 가온시킨다. 반응을 HPLC로 검색하고 폐환 반응은 2시간후에 종료되는 것으로 밝혀졌다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 H2O2(30%, 233ml)을 서서히 첨가하여 반응 혼합물의 온도가 25 내지 30℃로 유지되게 한다. H2O2의 첨가는 고도로 발열반응이다. 반응 혼합물의 온도가 과산화물의 첨가후에 1시간동안 계속 상승하고 온도는 빙욕조를 사용하여 플라스크를 냉각시킴으로써 조절된다. 반응을 20 내지 25℃에서 24시간동안 진행한다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하고 아황산수소나트륨 포화 용액(1500ml H2O, 180g Na2SO3)을 서서히 첨가하여 온도를 5℃이하로 유지한다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 층을 분리하며 수성층을 톨루엔(500ml)으로 세척한다. 혼합된 유기층을 물(500ml)로 세척하고 170ml의 용적으로 농축시킨다. 헥산(550ml)을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 화합물을 여과 분리하여 조산물 92.8g(산으로부터 80% 수율)을 제조한다. 화합물을 이소프로필 알콜(232ml)중에 용해시켜 재결정화하고 75 내지 80℃로 가열한다. H2O(367ml)를 온도가 60 내지 65℃로 유지될 수 있는 속도로 첨가한다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고 화합물을 결정화한다. 용액을 추가로 0℃로 냉각하고 산물을 여과 분리한다. 산물을 0℃로 냉각된 물(2 x 60ml)로 세척하고 케토설폰 84.8g( 재결정을 위한 91.5% 수율)을 분리한다.
실시예 2
규모: 분리된 수율 58%, 약 98% 농도에서 FC4010 단계 5 설폰 12.8g을 제조하기 위한 0.1g 몰
| 물질 | 위험성 카테고리 | MWt | 실질적인 Wt(g) | 100%Wt(g) | 그람 몰 | 몰 비율 |
| FC4010 단계 3, 톨루엔중의 산 20% 용액 | H2 | 202 | 101 | 20.2 | 0.1 | 1.0 |
| 트리플루오로아세트산 무수물 99% | H2 | 210 | 25.4 | 25.2 | 0.12 | 1.2 |
| 과산화수소 30%w/w | H2 | 34 | 23.8 | 7.14 | 0.21 | 2.1 |
| 아황산수소나트륨20%w/w | H2 | 104 | 52.0 | 10.4 | 0.1 | 1.0 |
| 이소프로판올 | M | 60 | 30.0 | 30.0 | 0.5 | 5.0 |
PTFE 패들 교반기, N2 버블러를 장착한 이중 표면 응축기로 통하는 짧은 딘 앤드 스타크(D ＆ S) 사이드 암(side arm), 온도계 및 50ml 적가 깔때기를 장착한 250ml들이 RBQF 플라스크가 반응중에 사용된다. 건조 반응 플라스크를 질소로 세정하고 FC4010 단계 3 산 용액(101g)으로 채우고 산성(pH 4)을 유지하도록 pH를 검사한다. D＆S 사이드 암을 무수 톨루엔으로 채운다. 진공(약 80 내지 100mmHg)을 걸고 플라스크 내용물을 가열하여 환류시키며 공비적으로 건조시킨다. 톨루엔 용액을 35℃로 냉각하고 질소를 사용하여 진공을 해체한다. 느린 질소 주입을 제조전반에 걸쳐 유지한다.
트리플루오로아세트산 무수물(25.4g)을 적가 깔때기에 채우고 90분이상동안 온도 30 내지 35℃를 유지시키면서 플라스크 내용물에 적가한다. 상기 용액을 1.0 내지 1.5시간동안 30 내지 35℃로 유지하는 경우 GC 분석에 의해 폐환이 종료되는 것으로 판단된다.
온도를 40 내지 45℃로 상승시키고(교반속도: 300 rpm) 물(1.8g)을 10분이상동안 적가한다. 과량의 트리플루오로아세트산 무수물이 가수분해됨에 따라 발열반응이 일어난다. 30% w/w의 과산화수소 용액(23.8g)을 적가 깔때기에 채우고 필요에 따라 냉각시키면서 온도 45 내지 50℃를 유지시키면서 5시간이상동안 플라스크에 적가한다(욕조온도 35 내지 40℃를 유지하는 것이 적당하다). 첨가를 완료한후에 반응 혼합물(현재 2개의 상 시스템)을 추가로 1.0시간동안 교반하여 산화를 종료한다(GC는 RT 10.82에서 중간체 설폭시드 및 RT 10.92에서 요구되는 산물을 보여준다).
플라스크 내용물을 실온으로 냉각하고 25℃ 이하의 온도를 유지시키면서 500ml 교반 플라스크에 함유된 20% 아황산 수소 나트륨 용액(52g)에 넣는다. 10분동안 교반시킨후에 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 보다 낮은 수성층을 분리한다. 수성상을 톨루엔(25ml)으로 추출하고 배합된 톨루엔상을 0.5% 아황산 수소 나트륨 용액(1 x 50ml)에 이어서 물(2 x 50ml)로 세척한다. 세척물의 pH를 최종 세척물의 pH가 pH 4 내지 5가 되도록 검사한다. 필요하다면 보다 많은 물로 세척한다. 배합된 상태 4/5 반응 수율은 약 74%이다.
톨루엔 용액을 건조 플라스크에 넣고 총 70g이 수거될 때까지 톨루엔을 진공(50mmHg)증류한다. 질소를 사용하여 진공을 해제하고 플라스크 내용물을 50℃로 냉각한다. 이소프로판올(30g)을 신속하게 첨가하고 수득한 용액을 1시간동안 20℃로 냉각함에 이어서 결정화가 완료될 때까지 2 내지 4시간동안 상기 온도에서 유지한다. 결정 산물을 여과하고 15 내지 20℃ 이소프로판올(2 x 10ml)로 세척하며 최종적으로 30 내지 35℃에서 진공 오븐내에서 건조시킨다. 산물 중량은 12.78g(농도-GC 대. 국제 표준 98%)이고 조산물로부터의 회수율은 78%이다.
Claims (11)
- 약 -5℃ 내지 약 50℃의 온도를 유지하면서 용매 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 용액에 무수물을 첨가하여 화학식 II의 화합물을 포함하는 제2 용액을 제조하며, 약 15℃ 내지 80℃의 온도를 유지하면서 제2 용액에 산화제를 첨가하여 학식 III의 화합물을 제조하고, 화학식 III의 화합물을 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 제조한 후 화학식 IV의 화합물을 분리함을 특징으로 하는, 화학식 IV의 화합물 제조 방법.화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV상기식에서,R은 수소, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시-C1-4알킬이다.
- 제1항에 있어서, 무수물이 임의로 산의 존재하에 있는 방법.
- 제1항에 있어서, 과량 및 사용되지 않는 무수물이 산화제 첨가이전에 본래 무수물양의 약 0.2 내지 약 2당량의 물을 첨가함으로써 가수분해되는 방법.
- 제1항에 있어서, R이 메틸이고, 무수물이 트리플루오로아세트산 무수물, 아세트산 무수물, 또는 트리클로로아세트산 무수물로 구성되는 그룹에 속하며 용매가 톨루엔, 벤젠, 사이클로헥산, 헵탄 또는 크실렌으로 구성되는 그룹에 속하고, 산화제가 과산화수소, 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드, 페리오데이트 및 퍼클로레이트로 구성되는 그룹중에 속하거나 전기화학적 산화인 방법.
- 제4항에 있어서, 무수물이 트리플루오로아세트산 무수물이고, 용매가 톨루엔이며, 산화제가 과산화수소인 방법.
- 제1항에 있어서, 무수물이 첨가되면서 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도가 유지되고 산화 온도가 20℃ 내지 약 60℃인 방법.
- 제2항에 있어서, 산이 카복실산 및 무기산으로 구성되는 그룹에 속하는 방법.
- 제7항에 있어서, 카복실산 및 무기산이 인산, 폴리인산, 오르토인산 및 오산화인으로 구성되는 그룹에 속하는 방법.
- 제5항에 있어서, 2몰 당량 이상의 산화제가 첨가되는 방법.
- 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도를 유지하면서 트리플루오로아세트산 무수물을 톨루엔 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 용액에 첨가하여 화학식 II의 화합물을 포함하는 제2 용액을 제조하고, 약 20℃ 내지 60℃의 온도를 유지하면서 제2 용액에 과산화수소를 첨가하여 화학식 III의 화합물을 제조하며, 화학식 III의 화합물을 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하고 화학식 IV의 화합물을 분리함을 특징으로 하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV상기식에서,R은 메틸이다.
- 제10항에 있어서, 트리플루오로아세트산 무수물이 첨가되는 경우 온도가 약 25℃ 내지 35℃로 유지되는 방법.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US289095P | 1995-08-29 | 1995-08-29 | |
| US60/002,890 | 1995-08-29 | ||
| GB9602852.7 | 1996-02-13 | ||
| GBGB9602852.7A GB9602852D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
| US9602852.7 | 1996-02-13 | ||
| PCT/US1996/013634 WO1997008173A1 (en) | 1995-08-29 | 1996-08-26 | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990044212A true KR19990044212A (ko) | 1999-06-25 |
| KR100297188B1 KR100297188B1 (ko) | 2001-10-26 |
Family
ID=26308662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980701448A KR100297188B1 (ko) | 1995-08-29 | 1996-08-26 | 하이드록시설폰및관련화합물의합성 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0853625B1 (ko) |
| JP (1) | JP3396484B2 (ko) |
| KR (1) | KR100297188B1 (ko) |
| CN (1) | CN1200125A (ko) |
| AT (1) | ATE208394T1 (ko) |
| AU (1) | AU705740B2 (ko) |
| BR (1) | BR9610282A (ko) |
| CA (1) | CA2229233C (ko) |
| CZ (1) | CZ59698A3 (ko) |
| DE (1) | DE69616811T2 (ko) |
| DK (1) | DK0853625T3 (ko) |
| EA (1) | EA001246B1 (ko) |
| ES (1) | ES2163650T3 (ko) |
| HU (1) | HUP9901543A3 (ko) |
| NZ (1) | NZ315966A (ko) |
| PL (1) | PL325120A1 (ko) |
| PT (1) | PT853625E (ko) |
| RO (1) | RO119148B1 (ko) |
| SK (1) | SK23498A3 (ko) |
| TW (1) | TW432067B (ko) |
| UA (1) | UA52619C2 (ko) |
| WO (1) | WO1997008173A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2128161A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Ragactives, S.L. | Process for obtaining 4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-7,7-dioxide and its enantiomers, and applications thereof |
| CN108822125B (zh) * | 2018-05-30 | 2020-01-31 | 沈阳药科大学 | 1-(噻吩并[2,3-b]噻喃甲酰基)-4-脂肪烃基哌嗪类化合物及其医药用途 |
| CN108822127B (zh) * | 2018-05-30 | 2020-05-15 | 沈阳药科大学 | 4-羟亚胺基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-甲酰胺类化合物及其用途 |
-
1996
- 1996-08-23 TW TW085110312A patent/TW432067B/zh active
- 1996-08-26 WO PCT/US1996/013634 patent/WO1997008173A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 CN CN96197718A patent/CN1200125A/zh active Pending
- 1996-08-26 CZ CZ98596A patent/CZ59698A3/cs unknown
- 1996-08-26 CA CA002229233A patent/CA2229233C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-26 SK SK234-98A patent/SK23498A3/sk unknown
- 1996-08-26 EP EP96928260A patent/EP0853625B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 DK DK96928260T patent/DK0853625T3/da active
- 1996-08-26 KR KR1019980701448A patent/KR100297188B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 AT AT96928260T patent/ATE208394T1/de active
- 1996-08-26 PT PT96928260T patent/PT853625E/pt unknown
- 1996-08-26 NZ NZ315966A patent/NZ315966A/xx unknown
- 1996-08-26 HU HU9901543A patent/HUP9901543A3/hu unknown
- 1996-08-26 UA UA98031547A patent/UA52619C2/uk unknown
- 1996-08-26 RO RO98-00294A patent/RO119148B1/ro unknown
- 1996-08-26 AU AU67803/96A patent/AU705740B2/en not_active Ceased
- 1996-08-26 BR BR9610282A patent/BR9610282A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 DE DE69616811T patent/DE69616811T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 PL PL96325120A patent/PL325120A1/xx unknown
- 1996-08-26 EA EA199800236A patent/EA001246B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 ES ES96928260T patent/ES2163650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 JP JP51045497A patent/JP3396484B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2229233C (en) | 2003-10-07 |
| JPH11510190A (ja) | 1999-09-07 |
| WO1997008173A1 (en) | 1997-03-06 |
| JP3396484B2 (ja) | 2003-04-14 |
| DE69616811T2 (de) | 2002-05-29 |
| AU705740B2 (en) | 1999-06-03 |
| DE69616811D1 (de) | 2001-12-13 |
| PL325120A1 (en) | 1998-07-06 |
| EA001246B1 (ru) | 2000-12-25 |
| HUP9901543A3 (en) | 2000-03-28 |
| BR9610282A (pt) | 1999-03-16 |
| ATE208394T1 (de) | 2001-11-15 |
| PT853625E (pt) | 2002-03-28 |
| CZ59698A3 (cs) | 1998-07-15 |
| AU6780396A (en) | 1997-03-19 |
| HUP9901543A1 (hu) | 1999-09-28 |
| EP0853625A1 (en) | 1998-07-22 |
| TW432067B (en) | 2001-05-01 |
| NZ315966A (en) | 1999-11-29 |
| ES2163650T3 (es) | 2002-02-01 |
| UA52619C2 (uk) | 2003-01-15 |
| CA2229233A1 (en) | 1997-03-06 |
| CN1200125A (zh) | 1998-11-25 |
| EA199800236A1 (ru) | 1998-10-29 |
| KR100297188B1 (ko) | 2001-10-26 |
| RO119148B1 (ro) | 2004-04-30 |
| DK0853625T3 (da) | 2001-12-27 |
| EP0853625B1 (en) | 2001-11-07 |
| SK23498A3 (en) | 1998-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0527801B1 (en) | Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors | |
| JP3984283B2 (ja) | プロスタグランヂンニトロオキシ誘導体 | |
| US6818766B2 (en) | Process for making bicalutamide and intermediates thereof | |
| US5013729A (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| US5760249A (en) | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds | |
| US4968815A (en) | Synthesis of (S)-3-(thien-2-ylthio)butyric acid analogs | |
| KR100297188B1 (ko) | 하이드록시설폰및관련화합물의합성 | |
| JP3064017B2 (ja) | （ｓ）−３−（２−チエニルチオ）酪酸及びアナログの合成 | |
| JPH01117855A (ja) | ４，４―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法 | |
| JPH0320264A (ja) | ジェム置換チア複素環式カルボン酸およびその誘導体 | |
| FR2947266A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide 2-mercaptocyclopentanecarboxylique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5175284A (en) | Tricyclic thienothiopyrans as pharmaceutical intermediates | |
| US4921972A (en) | Process for optically active 3-thiolanyl sulfonate esters | |
| US4940823A (en) | Process for optically active 3-thiolanyl sulfonate esters | |
| JPS649980B2 (ko) | ||
| US3898248A (en) | Dioxatricyclodecenes | |
| JPH0273080A (ja) | 立体選択的酸化方法 | |
| JPH0643355B2 (ja) | 光学活性な３―チオラニルスルホネートエステルの製造方法 | |
| JPH09504528A (ja) | 置換チオピラン−１−オキシドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110428 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |