CZ59698A3

CZ59698A3 - Způsob výroby hydroxysulfonových derivátů

Info

Publication number: CZ59698A3
Application number: CZ98596A
Authority: CZ
Inventors: David J. Mathre; Paul Sohar; David Moody; Andrew J. Blacker
Original assignee: Merck And Co., Inc; Zeneca Limited
Priority date: 1995-08-29
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 1998-07-15
Also published as: TW432067B; RO119148B1; AU705740B2; CA2229233C; BR9610282A; DK0853625T3; DE69616811T2; DE69616811D1; CN1200125A; SK23498A3; ATE208394T1; WO1997008173A1; KR100297188B1; NZ315966A; KR19990044212A; JPH11510190A; EA001246B1; ES2163650T3; PT853625E; CA2229233A1

Description

Způsob výroby hydroxysulfonových derivátů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby hydroxysulfonových derivátů, které jsou klíčovými meziprodukty; pro přípravu látek k léčení -zvýšeného nitroočního tlaku a glaukomu.

Dosavadní stav techniky

Při léčení glaukomu nebo zvýšeného nitroočního tlaku IOP, který obvykle přechází v glaukom, se užívá řada místních léčiv, která je možno rozdělit do Čtyř skupin. Jde o beta-blokátory, sympatomimetické látky, parasympatomimetické látky a inhibitory cholinesterázy. Jako pomocný prostředek se někdy perorálně podává inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité, CAI, zejména v případech, kdy je omezeno použití uvedených látek pro místní podání vzhledem k jejich vedlejším účinkům a/nebo proto, že při jejich použití není možno dostatečně snížit IOP.

Perorálně účinné inhibitory CAI mohou vyvolávat závažné vedlejší účinky, jako jsou nechut k jídlu, poruchy zažívací soustavy a paresthesie. Z tohoto důvodu byly vyvíjeny rozsáhlé snahy vyvinout místně účinné inhibitory typu CAI bez vedlejších účinků a se specifickým účinkem na cílový orgán. Výsledkem těchto snah byla skupina sloučenin, popsaná v US 4 797 413 (Baldwin a další), obecného vzorce V

- 2 zvláště o methyl.

• · · · · · • · « • · · · « • · · « • · « • · · · · · ·· ·· • · · ·· • · · · · • · · • · ·» kde R a R^ znamenají nižší alkylové zbytky. Jde dorzolamid, v němž R znamená ethyl a R^ znamená

Uvedený patentový spis popisuje způsob výroby racemické modifikace alkyl-3-(thien-2-ylthio)butyrátu a jeho homologů. Známý stav techniky obsahuje adici 2-thienylthiolu vzorce II v místě dvojné vazby substituované akrylové kyselí ny obecnéhovzorce IV za vzniku kyseliny obecného vzorce I.

.co₂h

-ο* HN*(Et)₃

COH

Ή’

IV

Následuje syntéza výsledného diastereomerního produktu, jehož isomery je nutno oddělit a každý z nich rozdělit k získá ní nejúčinnějšího (S,S)-enanciomeru. Při dělení isomerů vždy dochází ke ztrátě značné části produktu.

US 4 968 815 popisuje způsob výroby kyseliny obecného vzorce I

II

COH

který spočívá v tom, že se na nukleofil vzorce II působí sloučeninou vzorce III podle schématu.,·..···

kde R má svrchu uvedený význam. V US 4 968 814 a v publikaci Blacklock a další, J. Org. Chem., 1993, 58, 1672 až 1679 se také popisuje způsob výroby chirálního meziproduktu vzorce I. Tento postup je však prováděn v mnoha stupních při použití oxidačních prostředků na bázi těžných kovů a je nákladný na prostředky i na čas.

Vynález si klade za úkol navrhnout způsob výroby hydroxysulfonu, který by byl hospodárnější než známé postupy a při němž by se neužívalo oxidačních činidel na bázi těžkých kovů.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby hydroxysulfonových derivátů obecného vzorce III

OH

Ji • · · ·

- 4 kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části.

Tento hydroxysulfon je klíčovým meziproduktem pro výrobu sloučenin obecného vzorce V

v němž R a R¹ znamenají nižší alkylové zbytky. Zvláště jde o dorsolamid, v němž R znamená ethyl a R^ znamená methyl.

Jde o inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité, který se užívá k léčení zvýšeného nitroočního tlaku a glaukomu.

Způsob podle vynálezu zjednodušuje reakci na provedení v jediné nádobě a vylučuje použití oxidačních činidel na bázi těžkých kovů. Současně je zachována vysoká enanciomerní čistota produktu.

Způsob podle vynálezu je možmo znázornit následujícím reakčním schématem I

- 5 SCHÉMA 1

IV

- 6 9 9 9 9 · · • · · • · · 9 · • · « · • · 9 ·' · · · · 9 » · 9 9 » 9 9 9

9 9 9 · • · 9

9 9 9

Příprava sloučeniny obecného vzorce IV

OH

v němž R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části spočívá v tom, že se k roztoku, který obsahuje rozpouštědlo ze skupiny toluen, benzen, cyklohexan, heptan, xylen a podobně, s výhodou toluen a sloučeninu obecného vzorce I

v němž R má svrchu uvedený význam, přidá anhydrid ze skupiny anhydrid kyseliny trifluoroctové, anhydrid kyseliny octové nebo anhydrid kyseliny trichloroctové nebo směs těchto látek, s výhodou anhydrid kyseliny trifluoroctové, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například karboxylové kyseliny nebo anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny fosforečné, polyfosforeč né, orthofosforečné nebo oxidu fosforečného při teplotě -5 až 50, s výhodou 20 až 40 a zvláště 25 až 35 °C po dobu 1 až 8 hodin za vzniku roztoku s obsahem sloučeniny vzorce II ►

«· 0 00 00

0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 00

000 000000 0000 0

0 0 0 0 0 0 · 0· ·»

kde R má svrchu uvedený význam. Jakýkoliv přebytek anhydridu, který nebyl spotřebován v průběhu reakce se hydrolyzuje přidáním malého množství vody, s výhodou 0,2 až 2 ekvivalenty původního množství anhydridu, voda se přidá před přidáním oxidačního činidla. K roztoku se přidají alespoň dva polární ekvivalenty, s výhodou 2 až 4 molární ekvivalenty oxidačního činidla ze skupiny peroxid vodíku, terč.butylhydroperoxid, jodistan, perchlorát, nebo je možno použít elektrochemickou oxidaci a podobně, s výhodou se užije peroxid vodíku. Reakční teplota je v rozmezí 15 až 80, s výhodou 20 až 60 °C, postup se provádí 1 až 32 hodin, s výhodou 2 až 12 hodin a zvláště 4 až 8 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

kde R má svrchu uvedený význam a tato látka se redukuje, čímž vznikne sloučenina vzorce IV, která se izoluje.

Oxidace sulfidu na sulfoxid a sulfon se provádí bezprostředně po uzavření kruhu přidáním oxidačního činidla, to znamená, že se cyklizační a oxidační reakce spojí do • · · • ···· ·· * • · · · · · · • · · · · ·«· · * ·········

- 8 jediného stupně. Reakční směs v tomto okamžiku obsahuje vedlejší produkt z předchozí reakce, kterým je karboxylová kyselina. Oxidační činidlo tuto kyselinu oxiduje na perkyselinu, která pak oxiduje sulfid na sulfoxid a sulfon. Znakem způsobu podle vynálezu je tedy skutečnost, že se reakční činidlo, které se již nachází v reakční směsi převede na vhodné oxidační činidlo, takže není zapotřebí použít oxidační činidlo na bázi těžkého kovu.

Redukci je možno uskutečnit pomocí známých postupů. Například sloučeninu vzorce III je možno redukovat tak, že se podrobí působení mikroorganismů, například Ambrosiozyma, Athroascus, Rhodotorula, Saccharomycopsis, Trichosporon a podobně, čímž dojde k redukci atomu kyslíku karbonylové skupiny v poloze 4 thienothiopyranového kruhu na hydroxylovou skupinu. Je také možno použít chemická redukční činidla. Jde například o lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, lithiumaluminium, tri-terc.butoxyhydrid, diboran a podobně.

Reakci je možno zastavit tak, že se reakční směs, popřípadě její část, s výhodou oxidační fáze bifazického roztoku přidá do vodného ethylacetátu nebo vodného siřičitanu nebo hydrogensiřičitanu sodného nebo se k reakční směsi přidá vodný ethylacetát nebo vodný roztok siřičitanu nebo hydrogensiřičitanu sodného. Ethylacetát je možno nahradit n-butylacetátem, methyl-terc.butyletherem, methylethylketonem, methylisobutylketonem a podobně. Hexan je možno nahradit pentanem, cyklohexanem, cyklopentanem, heptanem, petroletherem a podobně. Ze solí je možno užít vodný roztok chloridu sodného, chloridu vápenatého, síranu sodného, vápenatého nebo hořečnatého, uhličitanu draselného a podobně.

- 9 • · ··

0·· • · • · 4

Produktem nového postupu je inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité, účinný při místním podání při léčení zvýšeného nitroočního tlaku. Tato látka je určena k místnímu podání do oka ve formě roztoku s koncentrací 0,1 až 15 % hmotnostních, podávají se 1 až 2 kapky 1 až 4x denně. Jednotlivé reakční stupně způsobu podle vynálezu budou osvětleny následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

106 ml, 0,75 mol anhydridů kyseliny trifluoroctové se přidá k roztoku 113,8 g, 0,56 mol kyseliny (S)-3-(2-thienylthio)máselné v 750 ml toluenu, zchlazeného na -5 °C. Roztok se přidává tak rychle, aby teplota reakční směsi zůstala v rozmezí 0 až 5 °C. Reakční směs se nechá zteplat na 20 až 25 °C. Reakce se sleduje pomocí HPLC a je možno prokázat, že uzavření kruhu je po 2 hodinách ukončen. Pak se reakční směs zchladí na 0 °C a pomalu se přidá 233 ml 30% peroxidu vodíku tak, aby teplota zůstala v rozmezí 25 až 30 °C. Přidávání peroxidu je vysoce exothermní. Teplota reakční směsi stoupá ještě 1 hodinu po přidání peroxidu a je možno ji řídit chlazením nádoby v ledové lázni. Reakce se nechá probíhat 24 hodin při teplotě 20 až 25 °C. Pak se reakční směs zchladí na -5 °C a přidá se pomalu nasycený roztok hydrogensiřičitanu sodného, obsahující 1500 ml vody a 180 g siřičitanu tak, aby teplota zůstala pod 5 °C. Pak se nechá reakční směs zteplat na 25 °C, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje 500 ml toluenu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 500 ml vody a odpaří na objem 170 ml. Přidá se 550 ml hexanu a roztok se zchladí na 0 °C. Sloučenina se oddělí fil trací> čímž se získá 92,8 g Surového produktu, výtěžek je 80 %, vztaženo na kyselinu. Sloučenina se nechá překrystalovat rozpuštěním ve 232 ml isopropylalkoholu s následným

- 10 ·· ·· • · · · • · *· • · · · · · • · · ·· ·· zahřátím na 75 až 80 °C. Pak se přidá 367 ml vody tak rychle, aby teplota zůstala v rozmezí 60 až 65 °C. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti, čímž dojde ke krystalizaci produktu. Roztok se dále zchladí na 0 °C a produkt se odfiltruje. Pak se produkt promyje 2 x 60 ml vody, zchlazené na 0 °C, čímž se získá 84,8 g ketosulfonu, výtěžek překrystalování je 91,5 %.

¹H-NMR (CDClg): 7,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,48 (d, 1H,

J = 5,1 Hz), 3,92 (m, 1H), 3,22 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 6,9 Hz), ¹³C-NMR (CDC1₃): 187,1, 147,2, 140,4, 131,3, 126,6, 58,4, 45,1, 12,2.

Příklad 2

Použité materiály, jejich množství a jejich koncentrace jsou shrnuty v následující tabulce:

Materiály	riziko	MW	množství (g)	100 % (g)	gram mol	mol. poměr
FC4010 stupeň 3 20% roztok kyseliny v toluenu	H2	202	101	20,2	0,1	1,0
99% anhydrid kys. trifluoroctové	H2	210	25,4	25,2	0,12	1,2
30% H₂0₂	H2	34	23,8	7,14	0,21	2,1
20% NaHS0₃	H2	104	52,0	10,4	0,1	1,0
isopropanol	M	60	30,0	30,0	0,5	5,0

• ·

- 11 _χ· · · ·

I · · • · «

Při reakci se použije baňka RBQF, opatřená lopatkovým míchadlem PTFE, krátkým vedlejším Dean Stárkovým ramenem DS, vedoucím k chladiči, opatřená probublávacím zařízením pro dusík, teploměrem a kapací nálevkou s objemem 50 ml. Suchá nádoba se propláchne dusíkem a pak se do ní uloží 101 g kyseliny FC4010, stupeň 3 a ověří se, že roztok má kyselé pH 4. Vedlejší rameno DS se naplní bezvodým toluenem. Užije se podtlak přibližně 1 až 1,3 kPa a obsah nádoby se zahřeje ne teplotu varu pod zpětným chladičem a azeotropně se vysuší. Toluenový roztok se zchladí na 35 °C a podtlak se vyrovná přidáním dusíku. V průběhu celého postupu se nádobou nechá pomalu procházet dusík.

Do kapací nálevky se vloží 25,4 g anhydridu kyseliny octové, který se pak po kapkách přidá do nádoby v průběhu 90 minut při udržování teploty v rozmezí 30 až 35 °C. Na této teplotě se roztok udržuje ještě 1,0 až 1,5 hodiny, po této době je možno pomocí GC prokázat ukončení cyklizace.

Teplota se nechá stoupnout na 40 až 45 °C při rychlosti míchání 300 ot/min a v průběhu 10 minut se po kapkách přidá 1,8 g vody. Dojde k exothermní reakci vzhledem k tomu, že se hydrolyzuje přebytek anhydridu kyseliny trifluoroctové. Do kapací nálevky se vloží 23,8 g roztoku peroxidu vodíku s koncentrací 30 % hmotnostních a pak se peroxid po kapkách přidá do nádoby v průběhu 5 hodin, teplota se udržuje na 45 až 50 °C případným chlazením, dostačuje teplota lázna 35 až 40 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs změní na dvoufázový systém, který se míchá ještě 1,0 hodiny. Po této době je oxidace ukončena a plynovou chromatografií je možno prokázat požadovaný produkt s dobou retence 10,92 minut, sulfoxid, který je meziproduktem, má dobu retence 10,82 minut.

Obsah nádoby se zchladí na teplotu místnosti a vlije do 52 g 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného v nádobě s • flflfl • · • flfl fl ···♦ • flflfl · • · · • fl flfl

- 12 obsahem 500 ml za stálého míchání, přičemž teplota se udržuje pod 25 °C. Směs se míchá 10 minut a pak se přenese do dělicí nádobky a spodní vodná vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 25 ml toluenu, toluenové fáze se spojí, promyjí se 1 x 50 ml 0,5% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a pak 2 x 50 ml vody. Promývací kapalina se kontroluje tak, aby pH poslední promývací kapaliny bylo v rozmezí 4 až 5. V případě potřeby je směs nutno vícekrát promýt vodou. Výtěžek reakce ze stupně 4 a 5 je 74 %.

Toluenový roztok se vloží do suché nádoby a toluen se oddestiluje za podtlaku přibližně 0,6 kPa, pokračuje se až do oddestilování 70 g toluenu. Pak se podtlak vyrovná dusíkem a obsah nádoby se zchladí na 50 °C. Rychle se přidá 30 g isopropanolu, výsledný roztok se chladí 1,0 hodiny na 20 °C a pak se na této teplotě udržuje ještě 2 až 4 hodiny do ukončení krystalizace. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se 2 x 10 ml isopropanolu s teplotou 15 až 20 °C a pak se suší ve vakuu při teplotě 30 až 35 °C. Získá se 12,78 g produktu (98 % proti vnitřnímu standardu při GC), výtěžek je 78 %, vztaženo na surový produkt.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby hydroxysulfonových derivátů obecného vzorce IV

OH kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, vyznačující se tím, že se k prvnímu roztoku, který obsahuje rozpouštědlo a sloučeninu obecného vzorce I

O kde R má svrchu uvedený význam, přidá anhydrid při udržování teploty na -5 až 50 °C za vzniku druhého roztoku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce II

S it

AA ·· ) A · A A A 1 » · · · · · A A » ······ ··· · 4 » A A A A I

A A A A A A A

- 14 AAAA kde R má svrchu uvedený význam, ke druhému roztoku se přidá oxidační činidlo za udržování teploty v rozmezí 15 až 80 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

111 kde R má svrchu uvedený výhnam, sloučenina vzorce III se redukuje a vzniklá sloučenina vzor ce IV se izoluje.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se anhydrid přidává v přítomnosti kyseliny.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se přebytek a nespotřebovaný anhydrid hydrolyzují přidáním 0,2 až 2 ekvivalentů vody, vztaženo na původní množství anhydridu před přidáním oxidačního činidla.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se vychází ze sloučeniny vzorce I, v němž R znamená methyl, užije se anhydrid ze skupiny anhydrid kyseliny trifluoroctové, octové nebo trichloroctové, jako rozpouštědlo se užije toluen, benzen, cyklohexan, heptan nebo xylen a jako oxidační činidlo se užije peroxid vodíku, terc.butyhydroperoxid, jodistan, perchlorát nebo se oxidace provede elektrochemickou oxidací.

• ·· ··· 9 9999 9 • · · • · · · ·

9 9 · ·· ·♦
5. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ící se t í m , že se jako anhydrid užije anhydrid kyseliny trifluoroctové, jako rozpouštědlo se užije toluen a jako oxidač ní činidlo se užije peroxid vodíku.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t i m , že se při přidávání anhydridu teplota udržuje v rozmezí 20 áz 40 °C a teplota v průběhu oxidace je v rozmezí 20 až 60 °C.
7. Způsob podle nároku 2,vyznačuj ící se t i m , že se postup provádí v přítomnosti karboxylové kyseliny nebo anorganické kyseliny.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se t i m , že se užije karboxylová kyselina nebo anorganická kyselina ze skupiny kyseliny fosforečné, polyfosforečné, orthofosforečné a oxidu fosforečného.
9. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t i m , že se užijí nejméně dva molární ekvivalenty oxidačního činidla.
10. Způsob výroby hydroxysulfonových derivátů obecného vzorce IV

OH

IV kde R znamená methyl, vyznačující se tím, že se k prvnímu roztoku

- 16 ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · s obsahem toluenu a sloučeniny obecného vzorce I

HO\

I kde R má svrchu uvedený význam, přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové při udržování teploty v rozmezí 20 až 40 °C za vzniku druhého roztoku s obsahem sloučeniny obecného vzorce II kde R má svrchu uvedený význam, ke druhému roztoku se přidá peroxid vodíku při udržování teploty v rozmezí 20 až 60 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

III ^r. -'' • 444 • 4 · • 4 44 • 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4

44 44

- 17 kde R má svrchu uvedený význam, a sloučenina vzorce III se redukuje za vzniku sloučeniny vzorce IV, která se izoluje.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj íc í se t í m , že se v průběhu přidávání anhydridu kyseliny trifluoroctové teplota udržuje v rozmezí 25 až 35 °C.