CN1200125A - 羟基砜及相关化合物的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于合成羟基砜的改进方法,羟基砜是合成碳酸酐酶抑制剂,尤其是合成dorzolamide的关键中间体。碳酸酐酶在治疗眼内压力升高或青光眼方面,已知是有效的。
Description
发明的背景
眼内压力(IOP)和眼的张力升高是青光眼发病和病情发展的一个因素，为了控制这个因素，当前的治疗方法是采用各种局部施用药剂，它们属于下面四个范畴之内：β-阻滞剂，内交感神经剂，拟副交感神经剂和胆硷脂酶抑制剂。当上述药剂由于副作用不能使用时，或者对眼压达不到适当的控制，辅助口服用药碳酸酐酶抑制剂(CAI)也是适用的。口服活性碳酸酐酶抑制剂能呈现严重的副反应，如食欲不振、胃肠紊乱和机能失常。因此，正在针对活性碳酸酐酶抑制剂抓紧进行研究工作，研究给药的途径和内在靶器官的专属性，使之不表现上述副作用。通过研究，Baldwin等(美国专利4,797,413)发现了化学通式如下的一类化合物：
V
其中R和R1是低级烷基，尤其是化合物dorzolamide，其中R是乙基，R1是甲基。
美国专利4,797,413公开了3-(噻吩-2-基硫代)丁酸烷基酯及其类似物的外消旋改造的制备方法。现有技术方法包括在取代的丙烯酸(1V)双键一边，加成2-噻吩基-硫醇(II)得到酸I：
接着合成最终的非对映体产物，这个非对映体的异构体必须被分离，拆分每个异构体以便获得活性更强的(S，S)-对映体。由于对映体的分离，必然损失大量化学产物。
美国专利4,968,815公开了制备结构式I的酸的方法：I方法包括用结构式III的化合物与结构II的亲核试剂作用：
其中R基团的定义见下文。美国专利No.4,968,814和Blacklock等在J.Org.Chem.，1993，58，1672-1679上的文章也介绍了制备结构式I的手性中间体的方法。但是现有技术方法，步骤繁多，采用重金属氧化物，并且昂贵和费时。
因此，本发明的目标是提供一个合成羟基砜的方法，与过去可能的方法相比，这个方法更经济，并且不用重金属氧化物。发明概述
本发明是关于结构式III的羟基砜合成的改进方法。III
其中R是氢，C1-4烷基，或者C1-4烷氧基-C1-4烷基。在合成化学式V的化合物时，羟基砜是关键中间体。
V
其中R和R1是低级烷基，特别是化合物dorzolamide，其中，R是乙基，R1是甲基；dorzolamide是碳酸酐酶抑制剂，用于治疗眼内张力过高和青光眼局部有效。
本方法将反应简化为一个单釜方法，不用重金属氧化物，但仍然可以得到高对映体纯度的产物。发明详述
本发明的新方法，可用反应式I表明如下：
反应式1
结构式IV的化合物的制备：IV
其中R是氢，C1-4烷基，或C1-4烷氧基-C1-4烷基，制备方法包括将酸酐加入到含有溶剂和化学式I的化合物的溶液中，结构式I中的R与上文的定义相同。I
此溶液包括的溶剂属于下面一组化合物：甲苯、苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、以及类似物，优选的是甲苯；酸酐属于下列一组酸酐：三氟醋酸酐、醋酸酐、三氯醋酸酐等以及类似物，还有其混合物，优选的是三氟醋酸酐均为任选地在一种酸存在下，如羧酸或者无机酸，优选的是磷酸、多磷酸、正磷酸，或者五氧化二磷；反应温度约在-5到50℃之间，优选的是约20℃到40℃之间，而最优选的是约25℃到35℃之间；反应约进行1-8小时，得到含有结构式II的化合物的溶液：II
其中R定义与上文相同。在反应中未消耗掉的过量的酸酐，通过在加氧化剂之前加少量水，使之水解，优选的加水量是起始加入酐的0.2到2当量。向此溶液中至少加入2摩尔当量的氧化剂，优选的是加约2到4摩尔当量的氧化剂；氧化剂属于下列一组化合物：过氧化氢、叔-丁基氢过氧化物高碘酸盐、高氯酸盐、电化学氧化，等等，优选的是过氧化氢；温度保持约在15℃-80℃，优选的是约在20℃到60℃，反应约1到32小时，优选的是约2到12小时，最优选的是约4到8小时，结果产生化合物III，III
其中R定义与上文相同，将化合物III进行还原，得到化合物IV，分离出化合物IV。
从硫化物氧化到亚砜，再氧化到砜，是在闭环后加氧化剂直接进行的(即环化反应和氧化反应是连接成一步进行的)。此时，反应混合物中含有前面反应生成的副产物，羧酸。氧化剂将此羧酸氧化成过酸，此过酸又引起硫化物氧化成亚砜，再氧化成砜。本发明的特点是已经存在于反应混合物中的试剂转变成适当的氧化剂，不再需要重金属氧化剂。
还原反应进行的方法，对于熟悉此项工艺的人都是知道的。例如，化合物III能够通过微生物的作用而被还原，这些微生物如Ambrosiozyma、Arthroascus Rhodotorula，复膜孢酵母属(Saccharomycopsis)、丝孢酵母属(Trichosporon)等，它们将噻吩并噻喃环上4-位的羰基上的氧原子还原成羟基。也能采用化学还原剂。这些化学还原剂包括氢化锂铝，氢化二异丁基铝，氢化铝，锂铝、氢化三-叔-丁氧基、乙硼烷，以及类似物。
通过加入反应混合物或部分反应混合物，可遏制反应的进行，优选的是将两相溶液中的含水氧化相加到含水的乙酸乙酯中，或者加到含水的亚硫酸钠，或者亚硫酸氢钠中，或者将含水的乙酸乙酯加到反应混合物中，或者加入到含水亚硫酸钠中，或亚硫酸氢钠中。乙酸乙酯能被下列物质替代：乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚，甲基乙基酮、甲基异丁基酮、以及类似物。己烷能被戊烷、环己烷、环戊烷、庚烷、石油醚、以及类似物替代。盐水可由下列物质的水溶液组成：氯化钠、氯化钙、硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁、碳酸钾，以及类似物。
下面例子是举例说明反应的步骤。本发明新方法的产物是局部有效的碳酸酐酶抑制剂，用于治疗眼内张力过高。它通常配成溶液滴入眼内，该溶液中含约0.1％到15％重量的化合物，每次滴1-2滴，每天滴1-4次。
例1
将三氟醋酸酐(106ml，0.75mol)加入到-5℃的(S)-3-(2-噻吩基硫代)丁酸(113.8g，0.56mol)的甲苯(750ml)溶液中。控制加料速度，使反应混合物的温度保持在0-5℃。使反应物温热到20-25℃。用HPLC监测反应的进行，发现闭环反应在两小时后完成。将反应混合物冷却到0℃，慢慢地加入H2O2(30％，233ml)，使得反应混合物的温度保持在25℃-30℃。H2O2的加入，引起剧烈放热。加入H2O2后，反应混合物的温度连续升高1小时，用冰浴冷却烧瓶，控制温度升高。反应在20-25℃进行24小时。然后将反应混合物冷却到-5℃缓慢地加入亚硫酸氢钠饱和溶液(1500ml H2O，180gNa2SO3)，以保持温度低于5℃。将反应混合物加热到25℃，分层，用甲苯(500ml)洗水相。合并有机相，加水(500ml)洗涤后，浓缩到170ml。加己烷(550ml)，溶液冷却到0℃。过滤分离出化合物，得到92.8g粗产品(按酸计，产率80％)。将产物溶于异丙醇中(232ml)，加热到75-80℃进行重结晶。以适当速度加水(367ml)，以便保持温度在60-65℃。将溶液冷却到室温，化合物结晶折出。溶液进一步冷却到0℃，滤出产物。产物用冷水(0℃，2×60ml)洗涤，84.8g(重结晶产率为91.5％)酮砜被分离出来。
分析：
1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝5.1Hz)，7.48(d.1H，J＝5.1Hz)，3.92(m，1H)，3.22(d，2H，J＝2.5Hz)，1.56(d，3H，J＝6.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ187.1，147.2，140.4，131.3，126.6，58.4，45.1，12.2.
例2
规模：0.1克摩尔，制备12.8g FC4010 5级砜，纯度近似98％，分离产率58％。
Hazard 实际 100％ 克材料 catagory 分子量 重量(g) Wt(g) 摩尔 摩尔比FC4010 3级20％酸的甲苯溶液 H2 202 101 20.2 0.1 1.0三氟醋酸酐99％ H2 210 25.4 25.2 0.12 1.230％w/w过氧化氢 H2 34 23.8 7.14 0.21 2.120％w/w亚硫酸氢钠 H2 104 52.0 10.4 0.1 1.0异丙醇 M 60 30.0 30.0 0.5 5.0
在反应中采用了250ml的RBQF烧瓶，烧瓶带有PTFE浆式搅拌器，短的Dean和Stark(D和S)侧臂导向装有N2鼓泡器的双面冷凝器、温度计和50ml滴液漏斗。干烧瓶中灌入氮气进行吹洗，装入FC4010 3级酸溶液(101g)，检查pH，保证溶液是酸性(pH4)。D和S侧臂充以干甲苯。抽真空(约80-100mmHg)，加热烧瓶内物质，使之回流，并恒沸干燥。将甲苯溶液冷却到35℃，通氮消除真空，整个制备过程中，保持微弱氮气流。
将三氟醋酐(25.4g)装入滴液漏斗中，并在90分钟内滴加到烧瓶内，同时保持温度在30-35℃。继续维持溶液30-35℃温度10-15小时，气相色谱监测表明，在此期间环化反应已完成。
温度升高到40-45℃(搅拌速度300转/分)，在10分钟内滴加1.8g水。当过量的三氟醋酐水解时，发生放热反应。将30％重量百分的过氧化氢溶液(23.8g)装入滴液漏斗中，并在5个小时内滴加到烧瓶中，如果需要的话，通过冷却的办法保持45-50℃，此时冷却浴温度35-40℃是适当的。加样完毕，继续搅拌反应混合物(现在是两相)1.0小时，以完成氧化反应(气相色谱分析表明，需要得到的产品的保留值，RT值是10.92，而中间产物亚砜的保留值，RT值是10.82。
将烧瓶内物质冷却到环境温度，倒入盛有20％亚硫酸氢钠溶液(52g)的500ml搅拌的烧瓶中，温度保持低于25℃。搅拌10分钟之后，将混合物转移到分液漏斗中，分出下层水相。用甲苯(25ml)萃取水相，合并甲苯相，先后用0.5％亚硫酸氢钠溶液(1×50ml)和水(2×50ml)洗涤。检查洗出液的pH值，保证最后洗出液的pH值是在4-5之间。如果需要的话，再用水多洗几次。合并4/5级反应产物，产率约是74％。
将甲苯溶液装入干烧瓶中，真空(50mmHg)蒸出甲苯，直到收集的总重量达到70g。通氮气，消除真空，烧瓶内物质冷却到50℃。快速加入异丙醇(30g)，在1个小时内，使所得溶液冷却到20℃，并维持此温度2-4小时，直到结晶完全。滤出结晶产物，用15-20℃的异丙醇(2×10ml)洗涤，最后，在30-35℃炉子上真空干燥。产物重量是12.78g(相对于气相色谱内标，纯度是98％)，自粗产品的回收率是78％。
Claims (11)
1.结构式IV化合物的制备方法：
IV
其中R是氢，C1-4烷基，或C1-4烷氧基-C1-4烷基，包括将酸酐加入到含有溶剂和化学式I化合物的第一溶液中：I式中R的定义与上面相同，反应温度维持在约-5℃-50℃，产生含有结构式II化合物的第二溶液：II其中R定义同上，向第二溶液中加氧化剂，温度保持在约15℃到80℃，得到化合物III，III其中R定义同上，将化合物III还原，得到化合物IV，并分离出化合物IV。
2.权利要求1的方法，其中酸酐任选地存在有酸。
3.权利要求1的方法，其中过量的和未被反应消耗的酸酐，在加氧化剂之前，加入相当于原始酸酐量的约0.2-2当量的水，将其水解掉。
4.权利要求1的方法，其中R是甲基，酸酐是属于下列一组中的的一种：三氟醋酐、乙酐、或三氯醋酐；溶液属于下列溶剂中的一种：甲苯、苯、环己烷、庚烷或二甲苯；氧化剂属于下列一组氧化剂中的一种：过氧化氢、叔-丁基过氧氢，高碘酸盐，高氯酸盐，或者化学氧化。
5.权利要求4的方法，其中酐是三氟醋酐、溶剂是甲苯，氧化剂是过氧化氢。
6.权利要求1的方法，其中，加入酸酐时，温度保持在约20-40℃，氧化温度是20到约60℃。
7.权利要求2的方法，其中酸属于羧酸和无机酸。
8.权利要求7的方法，其中羧酸和无机酸属下列一组酸的一种：磷酸、多磷酸、正磷酸和五氧化二磷。
9.权利要求5的方法，其中至少加入2摩尔当量氧化剂。
10.结构式IV化合物的制备方法，式中R是甲基：IV
方法包括将三氟醋酸酐加入到含有甲苯和化学式I化合物的第一溶液中：I式I中R定义与上文相同；维持温度约为20-40℃，得到含有结构式II化合物的第二溶液：
II式II中的R定义与上文相同；将过氧化氢加入到第二溶液中，同时保持温度约20℃-60℃，得到化合物III，
III式III中R定义与上文相同，还原化合物III产生化合物IV，并分离化合物IV。
11.权利要求10的方法，其中当加入三氟醋酐时，维持温度在约25-35℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |