NO309269B1 - Ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-1-[2(S)-(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2- pyridin-carboxylsyre-methylester - Google Patents

Ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-1-[2(S)-(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2- pyridin-carboxylsyre-methylester Download PDF

Info

Publication number
NO309269B1
NO309269B1 NO961999A NO961999A NO309269B1 NO 309269 B1 NO309269 B1 NO 309269B1 NO 961999 A NO961999 A NO 961999A NO 961999 A NO961999 A NO 961999A NO 309269 B1 NO309269 B1 NO 309269B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chlorocyclohex
oxo
reaction
dihydro
methyl ester
Prior art date
Application number
NO961999A
Other languages
English (en)
Other versions
NO961999D0 (no
NO961999L (no
Inventor
Gary A Flynn
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of NO961999D0 publication Critical patent/NO961999D0/no
Publication of NO961999L publication Critical patent/NO961999L/no
Publication of NO309269B1 publication Critical patent/NO309269B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av (S) -l-[2 (S) - (l,3-dihydro-l,3-dioxo-isoindol-2-yl) - l-oxo-3-fenylpropyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyridin-carboxylsyremethylester som er et anvendbart mellomprodukt for fremstilling av [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bg]]-7-[(l-oxo-2(S)-thio-3-fenylpropyl)amino]-!,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,1-a]-[2]benzazepin-4-carboxylsyre og [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-oxo-2(S)-acetylthio-3-fenylpropylj amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav, som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og angiotensinomdannende enzym [europapatentsøknad nr. 0 481 522 Al, publisert 22. april 1992] og nye mellomprodukter derav.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av (S)-1-[2(S)-(1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridincarboxylsyre-methylester, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter trinnene: (a) omsetning av cyklohexenon sekvensvis med sulfurylklorid og en hindret base under dannelse av 2-klorcyklohex-2-en-1-on; (b) omsetning av 2-klorcyklohex-2-en-l-on med (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-[1,2C] [1,3,2]-oxazaborol og borantetrahydrofurankompleks eller borandimethylsulfidkompleks under dannelse av (R)-2-klorcyklohex-2-enylalkohol; (c) omsetning av (R)-2-klorcyklohex-2-enylalkohol med trikloracetonitril under dannelse av (R)-2,2,2-triklor-1-(2-klorcyklohex-2-enyloxy)-ethylidenamin; (d) omsetning av (R)-2,2,2-triklor-l-(2-klorcyklo-hex- 2 -enyloxy) -ethylidenamin under oppvarming for å gi (S)-2,2,2-triklor-N-(2-klorcyklohex-2-enyl)-acetamid; (e) omsetning av (S)-2,2,2-triklor-N-(2-klorcyklo-hex- 2- enyl) -acetamid med methanol, ethanol eller vann for å gi (S)-2-klorcyklohex-2-enylamin; (f) omsetning av (S)-2-klorcyklohex-2-enylamin med ftalimido-L-fenylalaninderivat for å gi (S)-N-(2-klorcyklohex-2-enyl)-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl]-3-fenylpropionamid; (g) omsetning av (S)-N-(2-klorcyklohex-2-enyl)-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl]-3-fenyl-propionamid med ozon i nærvær av methanol, som etter reduktiv opparbeidelse gir N-[2(S)-[(6-oxo)-hexan-syremethylester]]-2-[2(S)-l,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl]-3 -fenylpropionamidmethylester; (h) omsetning av N-[2(S)-[(6-oxo)-hexansyremethyl-ester]]-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl]-3-fenylpropionamidmethylester med trifluoreddiksyre.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt i foreliggende beskrivelse angir:
a) betegnelsen « " en binding som rager forover ut av planet av siden; b) betegnelsen "n " angir en binding som rager bakover ut av planet av siden; c) betegnelsen " vvww „ angir en binding for hvilken stereokjemien ikke er angitt; d) uttrykket 'farmasøytisk akseptable salter" refererer til enten syreaddisjonssalter eller baseaddisjonssalter.
Som vel forstått av fagmannen kan metodikken beskrevet i foreliggende beskrivelse anvendes for å fremstille alle enantiomerene og alle diastereomerene av (S)-l-[2(S)-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-isoindol-2-yl) -l-oxo-3-fenylpropyl]-l ,2,3,4-tetrahydro-2-pyridin-carboxylsyremethylester og derved enantiomerene og diastereomerene av inhibitoren av enkefalinase og angiotensin-omdannende enzym fremstilt derfra. Stereoisomeren av (S) -l-[2 (S) - (1, 3-dihydro-l, 3-dioxo-isoindol-2-yl) -l-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridin-carboxylsyremethylester som dannes ved foreliggende oppfinnelse, avhenger av stereokjemien av 2-klor-cyklohex-2-enylamin og stereokjemien av fthalimido-fenylalaninderivatet.
En generell synteseprosedyre er angitt i Reaksjonsskjema A. I Reaksjonsskjema A er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt. Utgangs-materialer, reagenser, teknikker og prosedyrer anvendt i Reaksjonsskjema A er alle velkjente innen faget.
I Reaksjonsskjema A, trinn a, bringes cyklohexanon sekvensvis i kontakt med et egnet kloreringsmiddel og en egnet base for å gi 2-klorcyklohex-2-en-l-on.
Et egnet kloreringsmiddel er ett som kan tilveie-bringe det foreslåtte 2,3-diklorcyklohexan-l-on-mellomprodukt uten å gi opphav til uegnede mengder av overkloreringsprodukter. 2,3-diklorcyklohexan-l-on er foreslått innen faget til å være mellomproduktet i trinn a. Det taes i betraktning at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset på noen måte ved forslaget innen faget på 2,3-diklorcyklohexan-l-on som mellomproduktet i trinn a.
En egnet base er én som medhjelper til eliminering av 3-stillingsklorin. uten dannelse av biprodukter av nukleofile angrep.
Eksempelvis bringes cyklohexenon i kontakt med en ekvimolar mengde av et egnet kloreringsmiddel. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som diklormethan. Anvendelse av en hindret base slik som 2,6-lutidin under kloreringen er fordelaktig til å forhindre dannelsen av overkloreringsprodukter. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra -40° C til 20° C, med en temperatur på fra -5° C til 0°.C som foretrukket. Produktet kan isoleres fra reaksjonssonen ved ekstraksjon og fordampning som velkjent innen faget. Produktet kan renses ved teknikker vel kjent innen faget,
slik som kromatografi og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, trinn b, bringes 2-klorcyklo-hex-2-en-l-on i kontakt med et egnet chiralt hjelpestoff og et egnet reduksjonsmiddel for å gi (R)-2-klor-cyklohex-2-enylalkohol.
Et egnet chiralt hjelpestoff er ett som fører til stereoselektiv reduksjon av 2-klorcyklohex-2-en-l-on.
Et egnet reduksjonsmiddel er ett som deltar i dannelsen av et chiralt kompleks med et egnet chiralt hjelpestoff for å gi et stereoselektivt redusert produkt. Egnede reduk-sjonsmidler er velkjent innen faget og innbefatter, men er ikke begrenset til, borantetrahydrofurankompleks, og borandimethylsulfidkompleks, hvor borandimethylsulfidkompleks er foretrukket.
Eksempelvis bringes 2-klorcyklohex-2-en-l-on i kontakt med en fraksjonell molar mengde av et egnet chiralt hjelpestoff slik som (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-[l,2C][l,3,2]oxazaborol [D.J. Mathre et al.,
J. Org. Chem. 56, 751-762 (1991)] og et svakt molart overskudd av et egnet reduksjonsmiddel. Mengden av det egnede chirale hjelpestoff avhenger av det chirale hjelpestoff som anvendes, og varierer fra 0,05 til 0,5 molatekvivalenter. Reaksjonen utføres ved en temperatur som ikke muliggjør overreduksjon av enonfunksjonen, og som tillater enantioselektiv reduksjon av det chirale hjelpestoffkompleks. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller diethylether. Produktet kan isoleres fra reaksjonssonen ved stansing av reaksjonen med et protisk løsningsmiddel, slik som methanol og ekstraksjon. Produktet kan anvendes uten ytterligere rensing eller kan renses ved metoder vel kjent innen faget slik som kromatografi og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, trinn c, bringes (R)-2-klor-cyklohex-2-enylalkohol i kontakt med trikloracetonitril under dannelse av (R)-2,2,2-triklor-l-(2-klor-cyklohex-2-enyloxy)-ethylidenamin.
Eksempelvis bringes (R)-2-klor-cyklohex-2-enylalkohol i kontakt med et molart overskudd av trikloracetonitril. Reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en base slik som natriumhydrid. En katalytisk mengde varierer fra 0,05 til 0,20 molarekvivalenter. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller diethylether. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra -20° C til 20° C, og hvor 0° C er foretrukket. Produktet kan isoleres fra reaksjonssonen ved fordampning eller ekstraksjon og kan anvendes uten videre rensing eller kan renses ved metoder vel kjent innen faget, slik som kromatografi og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, trinn d, oppvarmes (R)-2,2,2-triklor-1-(2-klor-cyklohex-2-enyloxy)-ethylidenamin under dannelse av (S)-2,2,2-triklor-N-(2-klor-cyklohex-2-enyl)-acetamid.
Eksempelvis oppvarmes (R)-2,2,2-triklor-l-(2-klor-cyklohex-2-enyloxy)-ethylidenamin til en temperatur på fra 130° C til 150° C. Reaksjonen utføres i et egnet løsnings-middel slik som klorbenzen. Produktet kan isoleres fra reaksjonssonen ved fordampning eller ekstraksjon og kan renses ved metoder vel kjent innen faget slik som kromatografi og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, trinn e, behandles (R)-2,2,2-triklor-N-(2-klor-cyklohex-2-enyl)-acetamid med et egnet solvolysemiddel under dannelse av (S)-2-klor-cyklohex-2-enylamin.
Egnede solvolysemidler er vel kjent innen faget, slik som methanol, ethanol og vann.
Eksempelvis bringes (S)-2,2,2-triklor-N-(2-klor-cyklohex-2-enyl)-acetamid i kontakt med vann for å gi (S)-2-klor-cyklohex-2-enylamin. Reaksjonen kan utføres i et egnet løsningsmiddel slik som ethanol, methanol, vann, methanol/ vannblandinger eller ethanol/vannblandinger. Reaksjonen aktiveres ved tilsetning av en egnet base slik som kaliumcarbonat. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 50° C til 90° C hvor 70° C er foretrukket. Produktet kan anvendes direkte. Når methanol/vannblandinger eller ethanol/vannblandinger anvendes, kan produktet anvendes direkte etter fjerning av alkoholløsningsmidlet. Produktet kan isoleres fra reaksjonssonen ved fordampning eller ekstraksjon, og kan anvendes uten videre rensing eller kan renses ved metoder vel kjent innen faget, slik som kromatografi og saltdannelse og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, trinn f, omsettes (S)-2-klor-cyklohex-2-enylamin med et egnet fthalimido-L-fenylalaninderivat for å gi (S)-N-(2-klor-cyklohex-2-enyl)-2-02(S)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-isoindol-2-yl)-3-fenylpropionamid.
Et egnet fthalimido-L-fenylalaninderivat er ett som overfører fthalimido-L-fenylalaningruppen, slik som fthalimido-L-fenylalaninsyre, fthalimido-L-fenylalaninsyreanhydrid, et blandet fthalimido-L-fenylalaninsyreanhydrid, fthalimido-L-fenylalaninsyreklorid eller fthalimido-L-fenylalanin-N-hydroxysuccinimid.
Eksempelvis bringes (S)-2-klor-cyklohex-2-enylamin
i kontakt med et egnet fthalimido-L-fenylalaninderivat.
Når fthalimido-L-fenylalaninsyren anvendes utføres reaksjonen i nærvær av et reagens som medhjelper til kopling av syrer og aminer, slik som 1,3-dicyklohexylcarbodiimid eller 2-ethyl-1- ethoxycarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Når det egnede fthalimido-L-fenylalaninderivat er fthalimido-L-fenylalaninsyreanhydrid, et fthalimido-L-fenylalaninsyre-blandet anhydrid/ fthalimido-L-fenylalaninsyreklorid, eller fthalimido-L-fenylalanin-N-hydroxysuccinimid, utføres
reaksjonen i nærvær av en base slik som natriumcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumcarbonat, triethylamin eller kaliumbicarbonat for å nøytralisere syren som frigis under reaksjonsforløpet. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som vann, tetrahydrofuran, ethylacetat eller ethylacetat/vannblandinger. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra -20° C til 40° C, og hvor 0° C er foretrukket. Produktet kan isoleres fra reaksjonssonen ved ekstraksjon og fordampning som vel kjent innen faget. Produktet kan renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som kromatografi og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, trinn g, bringes (S)-N-(2-klor-cyklohex-2-enyl)-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-isoindol-2- yl)-3-fenyl-propionamid i kontakt med ozon i nærvær av methanol, som etter reduktiv opparbeidelse gir N-[2(S)-
[ (6-oxo) -hexansyremethylester] ]-2-[ 2 (S) -1,3-dihydro-l / 3-dioxoisoindol-2-yl)-3-fenyl-propionamidmethylester.
Eksempelvis bringes (S)-N-(2-klor-cyklohex-2-enyl)-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-isoindol-2-yl)-3-fenyl-propionamid i kontakt med ozon i nærvær av methanol. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som diklormethan. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra -100° C til -60° C, hvor -70° C er foretrukket. Reaksjonsblandingen opparbeides reduktivt ved tilsetning av et egnet reduksjonsmiddel slik som tributylfosfin eller dimethylsulfid. Produktet kan isoleres fra reaksjonssonen ved fordampning og kan anvendes uten ytterligere rensing. Produktet kan renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som kromatografi og omkrystallisering.
I Reaksjonsskjema A, trinn h, bringes N-[2(S)-[(6-oxo)-hexansyre-methylester]1—2—[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-fenyl-propionamid i kontakt med en egnet cykliserende syre for å gi (S)-1-[2(S)-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-isoindol-2-yl) -l-oxo-3-fenylpropyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2- pyridin-carboxylsyremethylester.
Eksempelvis bringes N-[2(S)-[(6-oxo)-hexansyre-methylester ]] -2- [2 (S)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-isoindol-2-yl)-3- fenyl-propionamid i kontakt med en egnet cykliserende syre, slik trifluoreddiksyre. Reaksjonen utføres i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaksjonen utføres ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Reaksjonen utføres på en slik måte at refluksatet kan tørkes ettersom det dannes, slik som ved anvendelse av en Dean-Stark-felle eller ved føring av refluksatet gjennom en pute av 3Å eller 4Å molekylsiler. Produktet kan isoleres ved fordampning og kan renses ved teknikker vel kjent innen faget slik som kromatografi og omkrystallisering.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i Reaksjonsskjema A. Som anvendt i de etterfølgende eksempler, har følgende uttrykk de angitte betydninger.
"g" angir gram, "mg" angir milligram, "mmol" angir millimol, "ml" angir milliliter, "yl" angir mikroliter, "°C" angir grader Celsius, "R^" angir retensjonsfaktor, "sm.p." angir smeltepunkt, "dek" angir dekomponering, "[a]^D°"angir spesifikk rotasjon av D-linjen av natrium ved 20 C erholdt i en 1 decimeters celle, "c" angir konsentrasjon i g/ml,
"M" angir molar, "1" angir liter, "MeOH" angir methanol, "2-PrOH" angir isopropanol, "DIAD" angir diisopropylazo-dicarboxylat, og "TLC" angir tynnsjiktskromatografi.
Eksempel 1
Reaksjonsskjema A, trinn a:
2- klorcyklohexenon
Kombiner cyklohexenon (19,2 g, 200 mmol) og 75 ml diklormethan. Anbring under en inert atmosfære. Avkjøl løsning en til-10° C. Fremstill en løsning av sulfurylklorid (17,0 ml, 200 mmol) i 30 ml diklormethan. Tilsett 3 ml av sulfurylkloridløsningen til den ovenfor angitte avkjølte løs-ning. Tilsett 2,6-lutidin (1,0 ml, 10 mmol). Tilsett resten av sulfurylkloridløsningen i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen forblir mellom -10° C og 0° C. Omrør ved -10° C i 15 minutter etter at sulfurylkloridtilsetningen er fullført. Tilsett triethylamin (30 ml, 215 mmol) i 20 ml diklormethan og hold temperaturen på reaksjonsblandingen under 0° C. Oppvarm til 0° C og omrør i 30 minutter. Fortynn med 200 ml diklormethan og ekstraher med 10 % salt-syreløsning, mettet natriumbicarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning. Tørk det separerte organiske lag over MgSO^, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et
fast materiale. Omkrystalliser det faste materiale fra hexan under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale: sm.p. 70 - 72° C.
Eksempel 2
Reaksjonsskjema A, trinn b:
( R)- 2- klor- cyklohex- 2- enylalkohol
Kombiner 2-klorcyklohexenon (20,77 g, 160 mmol)
og (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-
Cl, 2C] [ 1, 3, 2 ]oxazaborol (13 mmol) li fremstilt ved metoden ifølge D.J. Mathre et al., J. Org. Chem. 56, 751-762 (1991)]
i 150 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -5° C og tilsett borandimethylsulfidkompleks (50 ml, 2M i tetrahydrofuran, 100 mmol) i løpet av 30 minutter. Omrør løsningen ved -5° C i 3 timer. Tilsett 5 ml methanol og omrør inntil gassutviklingen avtar. Tilsett 100 ml methanol og omrør ved omgivende temperatur i 12 timer. Fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormethan og 10 % saltsyreløsning. Separer det organiske lag og ekstraher med mettet natrium-bicarbonatløsning. Tørk det separerte organiske lag over MgSO^, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en olje som kan anvendes uten ytterligere rensing.
Eksempel 3
Reaksjonsskjema A, trinn c: ( R)- 2, 2, 2- triklor- l-( 2- klor- cyklohex- 2- enyloxy)-ethylidenamin
Kombiner natriumhydrid (0,50 g, 60 % i olje, 12 mmol) og 50 ml diethylether og avkjøl til 0° C. Tilsett i løpet av 15 minutter en løsning av (R)-2-klor-cyklohex-2-enylalkohol (23,0 g, 160 mmol) i 40 ml diethylether. Omrør inntil gassutviklingen avtar. Tilsett en løsning av trikloracetonitril (20 ml, 200 mmol) i 30 ml diethylether. Omrør ved 0° C i 30 minutter og oppvarm deretter til omgivende temperatur i løpet av 1,5 time. Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 4
Reaksjonsskjema A, trinn d;
( S)- 2, 2, 2- triklor- N-( 2- klor- cyklohex- 2- enyl) - acetamid
Kombiner (R) -2,2,2-triklor-l-(2-klor-cyklohex-2-enyloxy)-ethylidenamin erholdt ovenfor og 200 ml klorbenzen og oppvarm til 140° C. Fordamp i vakuum etter 8 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer på silicagel og eluer sekvensvis med 30 % diklormethan/hexan, 50 % diklormethan/hexan, 70 % diklormethan/hexan og diklormethan. Fordamp de produktholdige fraksjoner i et fast materiale. Omkrystalliser det faste materiale fra diklormethan/hexan under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale; sm.p. 78 - 79° C.
Spesifikk rotasjon [a]<2>D° = -77,30° (c = 0,920, CHC13).
Eksempel 5
Reaksjonsskjema A, trinn e:
( S)- 2- klor- cyklohex- 2- enylamin
Kombiner (S)-2,2,2-triklor-N-(2-klor-cyklohex-2-enyl)-acetamid (5,55 g, 20 mmol) og kaliumcarbonat (5,60 g, 40 mmol) i 40 ml 1/1 vann/methanol. Omrør ved 70° C i 48 timer. Fjern methanolen i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen i vannløsning.
Eksempel 6
Reaksjonsskjema A, trinn f: ( S) - N- ( 2- klor- cyklohex- 2- enyl) - 2-.[ 2 ( S) - 1, 3- dihydro- l, 3-dioxo- isoindol- 2- y1)- 3- fenyl- propionamid
Avkjøl vannløsningen av (S)-2-klor-cyklohex-2-enylamin erholdt ovenfor til 0° C. Tilsett fthalimido-L-fenylalaninsyreklorid (23 ml, 27 % i ethylacetat, 20,5 mmol). Tillat blandingen å oppvarmes til omgivende temperatur i' løpet av 1 time. Hell reaksjonsblandingen over i diklormethan og ekstraher med IM saltsyre og mettet natriumbicar-bonatløsning. Separer det organiske lag, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et fast materiale. Omkrystallisering fra diklormethan/hexan gir tittelforbindelsen som et fast materiale: sm.p. 189 - 190° C. Spesifikk rotasjon [a]<2>D° = -147,30° (c = 0,983, CHC13). Elementæranalyse beregnet for C^^qCI^O^: C 67,56 H 5,18 N 6,85.
Funnet: C 67,68 H 5,13 N 6,83.
Eksempel 7
Reaksjonsskjema A, trinn q;
N-[ 2( S)-[( 6- oxo)- hexansyremethylester]]- 2-[ 2( S)- 1, 3-dihydro- 1, 3- dioxo- isoindol- 2- yl)- 3- fenyl- propionamid-methylester
Kombiner (S)-N-(2-klor-cyklohex-2-enyl)-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-isoindol-2-yl)-3-fenyl-propionamid (0,818 g, 2,0 mmol) i 30 ml diklormethan og 20 ml methanol. Avkjøl løsningen til -78° C. Før en strøm av ozonisert oxygen gjennom løsningen inntil en vedvarende blå løsning erholdes. Før en strøm av nitrogen gjennom løsningen inntil den blir farveløs. Tilsett tributylfosfin (1,05 ml, 4,0 mmol) og omrør ved -70° C i 30 minutter. Oppvarm til omgivende temperatur og omrør i 5 timer. Fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Eksempel 8
Reaksjonsskjema A, trinn h: ( S) - l-[ 2 ( S) - ( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- isoindol- 2- yl) - l- oxo- 3-fenylpropyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- pyridin- carboxylsyremethylester
Kombiner N-[2(S)-[(6-oxo)-hexansyremethylester]]-2- [2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-isoindol-2-yl)-3-fenyl-propion-amidmethylesteren erholdt ovenfor som en fargeløs olje, 70 ml diklormethan og 200 yl trifluoreddiksyre. Oppvarm til til-bakeløpskokning og tørk refluksatet ved anvendelse av en Dean-Stark-felle. Fordamp i vakuum etter 2 timer. Kromatografer på silicagel under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale: sm.p. 145 - 146° C.
Fremstilling av [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bg]]- 7-[ ( l- oxo- 2( S)- thio-3- fenylpropyl) amino]-!, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxo-pyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre og [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( l- oxo- 2( S)- acetylthio- 3- fenylpropyl) amino]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxo- pyrido[ 2, l- a][ 2]- benzazepin- 4- carboxylsyre
Eksempel 9
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB3]- 7-[( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol-2- yl)]- l, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a] [ 2 ] - benzazepin- 4- carboxylsyre- difenylmethylester
Kombiner trifluormethansulfonsyre (500 g, 3,33 mol) og trifluoreddiksyreanhydrid (74,8 ml, 0,53 mol) og anbring under en nitrogenatmosfære. Omrør og tilsett en løsning av (S) -l-[2 (S) - (1, 3-dihydro-l, 3-dioxo-isoindoi-2-yl) -l-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridin-carboxyIsyremethyl-ester (200 g, 0,48 mol) i 1 liter methylenklorid under avkjøling i en slik grad at kartemperaturen holdes under 35°C. Omrør ved omgivende temperatur i 2 dager. Hell over i 5 liter kraftig omrørt isvann og omrør i 30 minutter. Ekstraher med 3x1 liter ethylacetat, kombiner de organiske lag og ekstraher med 3 x 500 ml vann. Fordamp i vakuum til et residuum. Oppløs residuet i 4 liter ethylacetat og ekstraher med 1 liter 1/4 mettet kaliumhydrogencarbonat og deretter 7x1 liter 1/3 mettet kaliumhydrogencarbonat. Kombiner de vandige ekstrakter og fortynn med 2 liter ethylacetat. Omrør den resulterende blanding og avkjøl til 5 - 10° C. Juster til pH 2 under anvendelse av ca. 750 ml konsentrert saltsyre.
Separer det organiske lag og ekstraher den vandige fase med 3x1 liter ethylacetat. Kombiner ethylacetatlagene, ekstraher med 3x1 liter vann, deretter med 0,8 liter mettet natriumklorid og tørk (MgSO^), filtrer og vask med 3 x 200 ml ethylacetat. Fordamp i vakuum under dannelse av [4S-[4a,
7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre som et fargeløst skum.
Oppløs [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre (113,9 g, 0,28 mol) i 1,2 liter methylenklorid og tørk over 60 g vannfritt MgSO^. Filtrer og vask med 3 x 200 ml methylenklorid. Fordamp i vakuum til et residuum. Oppløs residuet i 860 ml vannfritt dimethylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Tilsett cesiumcarbonat (98,9 g, 0,3 mol) i én porsjon.
Omrør i 45 minutter ved omgivende temperatur. Tilsett bromdifenylmethan (164,8 g, 0,67 mol). Omrør den resulterende blanding ved omgivende temperatur i 18 timer. Stans reaksjonen med 2,464 liter ethylacetat og 630 ml vann. Separer den organiske fase og vask med 7 x 625 ml vann, 625 ml 1/4 mettet kaliumhydrogencarbonat, 625 ml vann og 625 ml mettet natriumklorid. Tørk (MgSO^), filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 214,4 g av en olje. Ekstraher de kombinerte vandige vaskeløsninger med 3 x 500 ml ethylacetat, ekstraher med 4 x 300 ml vann og tørk (MgSO^). Filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av ytterligere 20,2 g av en olje.
Oppløs 234,6 g av det urene produkt i 200 ml methylenklorid og pluggfiltrer gjennom 213 g silicagel og eluer med 2 liter methylenklorid. Kok av løsningsmidlet og erstatt med 3 liter hexan idet kartemperaturen når et maksimum på 65° C. Avkjøl til omgivende temperatur, dekanter fra den utfelte olje og krystalliser (9A ethanol) under dannelse av tittelforbindelsen; sm.p. 153 - 155° C.
Eksempel 10
[ 4S-[ 4ct, 7ct( R*), 12bB]]- 7-( amino)- l, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octa-hydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre-difenylmethylester
Kombiner [4S-[4a, 7a (R*), 12bB] ]-.7-[ (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyridot 2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (170,9 g, 0,3 mol), hydrazinmonohydrat (34,4 g, 0,68 mol) og 3,4 liter methanol under nitrogenatmosfære. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 5 timer. Avkjøl til omgivende temperatur og filtrer for å fjerne fthaloylhydrazid. Fordamp filtratet i vakuum til et residuum og oppslem i 600 ml kloroform. Fjern det uløselige fthaloylhydrazid ved filtre-ring og vask med 4 x 210 ml kloroform. Ekstraher filtratet med 4 x 429 ml vann, tørk (MgS04) og filtrer. Fordamp filtratet til et fast residuum av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( l- oxo- 2( S)- acetyloxy- 3- fenylpropyl) amino[- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxo- pyrido[ 2,1-a]-[ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre- difenylmethylester
Kombiner (S)-3-fenylmelkesyre (11,17 g, 67,2 mmol)
og svovelsyre (0,3 ml av en 10 % løsning i eddiksyre). Tilsett eddiksyreanhydrid (6,34 ml, 67,2 mmol) i løpet av 10 minutter. Oppvarm til 90° C under omrøring i 45 minutter. Tillat blandingen å avkjøles, hell over i diethylether og ekstraher med vann tre ganger. Separer det organiske lag,
tørk (MgSO^) og konsentrer i vakuum under dannelse av (S)-3-fenyl-2-acetyloxypropionsyre som en hvit olje.
Kombiner (S)-3-fenyl-2-acetyloxypropionsyre (3,6 g,
17 mmol) og [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (7,6 g, 17 mmol) i 60 ml methylenklorid. Tilsett EEDQ (4,3 g, 17 mmol). Omrør i 18 timer ved omgivende temperatur under en argonatmosfære. Ekstraher med 2N saltsyre, separer det organiske lag, ekstraher med vann og deretter med mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (MgSO^) og konsentrer i vakuum under dannelse av et off-hvitt skum. Rens ved silicagelkromatografi (30 %, deretter 40 %, deretter 50 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 12
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( l- oxo- 2( S)- hydroxy- 3- fenylpropyl)-amino]-! , 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxo- pyrido0 2 , l- a] [ 2 ]-benzazepin- 4- carboxylsyre- difenylmethyleser
Oppløs [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-oxo-2(S)-acetyloxy-3-fenylpropyl)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (11,0 g, 17,4 mmol) i 75 ml ethanol og 40 ml tetrahydrofuran og tilsett lithiumhydroxyd (22 ml, IM løsning i vann, 22 mmol). Omrør reaksjonsblandingen i 2 timer. Fjern løs-ningsmidlet i vakuum ved 35° C og fordel residuet mellom ethylacetat og IM saltsyre. Separer den organiske fase,
tørk (MgSO^) og knsentrer i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (1:1/tetrahydrofuran:hexan) under dannelse av tittel-
forbindelsen.
Elementæranalyse beregnet for C^H^g^O^:
Eksempel 13
[ 4S-[ 4a/ 7a ( R*) , 12b( B ] ]- 7- C ( l- oxo- 2 ( R) - acetyloxy- 3- fenylpropyl) amino]- l, 2, 3, 4, 6/ 7, 8/ 12b- oktahydro- 6- oxo- pyrido-[ 2/ l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre- difenylmethyleser
Oppløs [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b3]]-7-[(l-oxo-2(S)-hydroxy-3-fenylpropyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,l-a]C 2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (59 mg, 0,1 mmol), trifenylfosfin (39 mg, 0,15 mmol) og eddiksyre (8,7 pl, 0,15 mmol) i 3 ml vannfritt tetrahydrofuran. Behandl med DIAD (32 mg, 0,15 mmol) ved 0° C. Omrør i 5 minutter ved 0° C og la blandingen omrøres ved omgivende temperatur i 45 minutter. Fjern de flyktige bestanddeler i vakuum og rens residuet ved silicagelkromatografi (3:l/hexan: tetrahydrofuran) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 14
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( l- oxo- 2( R)- hydroxy- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxo- pyrido-[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyredifenylmethyleser
Oppløs [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-oxo-2(R)-acetyloxy-3-fenylpropyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6- oxo-pyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (366 mg, 0,58 mmol) i 5 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran og tilsett lithiumhydroxyd (0,8 ml, IM løsning i vann, 0,8 mmol). Omrør reaksjonsblandingen i 2 timer og fjern løsningsmidlet i vakuum. Surgjør og fordel mellom methylenklorid og vann. Separer den organiske fase, tørk (MgSO^)
og konsentrer i vakuum under dannelse av et hvitt skum.
Oppløs i et annet forsøk [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7- [(l-oxo-2(R)-acetyloxy-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (100 mg, 0,16 mmol) i 5 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran og tilsett lithiumhydroxyd
(0,2 ml, IM løsning i vann, 0,2 mmol). Omrør reaksjonsblandingen i 1 time, fortynn med 50 ml vann, surgjør og ekstraher med 50 ml diethylether. Separer den organiske fase, ekstraher med 2 x 50 ml vann, tørk (MgSO^) og konsentrer i vakuum.
Kombiner materialet fra begge forsøk og rens ved silicagelkromatografi (30 %, deretter 50 % tetrahydrofuran/ hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
Eksempl 15
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bg]]- 7-[( l- oxo- 2( S)- acetylthio- 3- fenylpropyl ) - amino]- l, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxo- pyrido-[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre- difenylmethylester
Kombiner DIAD (31 mg, 0,15 mmol), trifenylfosfin (39 mg, 0,16 mmol) og 2 ml vannfritt tetrahydrofuran. Avkjøl til 0° C og omrør i 30 minutter under en argonatmosfære. Tilsett [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-oxo-2(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (59 mg, 0,1 mmol) som et fast materiale og tilsett umiddelbart thioleddiksyre (11 yl, 0,15 mmol). Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til omgivende temperatur og omrør over natten. Fjern løsningsmidlet i vakuum og rens residuet ved silicagel-kromatograf i (40 % ethylacetat/hexan, deretter 50 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 16
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB] 3- 7- L( l- oxo- 2( S)- acetylthio- 3- fenylpropyl) amino]-!, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxo- pyrido-[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-oxo-2(S)-acetylthio-3-fenylpropyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (51 mg, 0,079 mmol) i 4 dråper anisol og 1 ml trifluoreddiksyre under argonatmosfære ved omgivende temperatur. La blandingen stå i 45 minutter, fjern trifluoreddiksyren
i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (50 ml 40 % ethylacetat/hexan, deretter 50 ml 40 % ethylacetat/hexan
med 5 % tilsatt eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 17
Fremstilling av [ 4S-[ 4a/ 7a( R*), 12bB]] i7-[( l- oxo- 2( S)- thio-3- fenylpropyl) amino]-!, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oxo-pyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-oxo-2(S)-acetylthio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre (57 mg, 0,12 mmol) i 3 ml deoxygenert methanol inneholdende lithiumhydroxyd (0,25 ml, IM i vann, 0,25 mmol). Omrør i 30 minutter under argonatmosfære ved omgivende temperatur. Reduser i volum til 1,5 ml i vakuum, og tilsett deretter dråpevis til en hurtig omrørt løsning av 2 ml 2M saltsyre. Oppsaml det resulterende bunnnfall, vask med vann og tørk i en vakuumeksikkator i 1 time. Tørk ved 35° C over natten under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt elektrostatisk pulver.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-1-[2(S)-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridincarboxylsyre-methylester, karakterisert ved at den omfatter trinnene:
    (a) omsetning av cyklohexenon sekvensvis med sulfurylklorid og en hindret base under dannelse av 2-klorcyklohex-2-en-1-on; (b) omsetning av 2-klorcyklohex-2-en-l-on med (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-[1,2C][1,3,2]-oxazaborol og borantetrahydrofurankompleks eller borandimethylsulfidkompleks under-dannelse av (R)-2-klorcyklohex-2-enylalkohol; (c) omsetning av (R)-2-klorcyklohex-2-enylalkohol med trikloracetonitril under dannelse av (R)-2,2,2-triklor-1-(2-klorcyklohex-2-enyloxy)-ethyliden-amin ; (d) omsetning av (R)-2,2,2-triklor-l-(2-klorcyklo-hex- 2 -enyloxy) -ethylidenamin under oppvarming for å gi (S)-2,2,2-triklor-N-(2-klorcyklohex-2-enyl)-acetamid; (e) omsetning av (S)-2,2,2-triklor-N-(2-klorcyklo-hex-2-enyl)-acetamid med methanol, ethanol eller vann for å gi (S)-2-klorcyklohex-2-enylamin; (f) omsetning av (S)-2-klorcyklohex-2-enylamin med ftalimido-L-fenylalaninderivat for å gi (S)-N-(2-klorcyklohex-2-enyl)-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl]-3 -fenylpropionamid; (g) omsetning av (S)-N-(2-klorcyklohex-2-enyl)-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl]-3-fenyl-propionamid med ozon i nærvær av methanol, som etter reduktiv opparbeidelse gir .N-[2(S)-[(6-oxo)-hexansyremethylester]]-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol- 2-yl]-3 -fenylpropionamidmethylester; (h) omsetning av N-[2(S)-[(6-oxo)-hexansyremethyl-ester] ]-2-[2(S)-1,3-dihydro-l,3-dioxoisoindol-2-yl]-3-fenylpropionamidmethylester med trifluoreddiksyre.
NO961999A 1993-11-19 1996-05-15 Ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-1-[2(S)-(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2- pyridin-carboxylsyre-methylester NO309269B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15597293A 1993-11-19 1993-11-19
PCT/US1994/011941 WO1995014663A2 (en) 1993-11-19 1994-10-20 Novel process for preparing (s)-1-[2(s)-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-isoindo-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridine-carboxylic acid methyl ester and intermediates thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO961999D0 NO961999D0 (no) 1996-05-15
NO961999L NO961999L (no) 1996-05-15
NO309269B1 true NO309269B1 (no) 2001-01-08

Family

ID=22557529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO961999A NO309269B1 (no) 1993-11-19 1996-05-15 Ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-1-[2(S)-(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2- pyridin-carboxylsyre-methylester

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5502253A (no)
EP (1) EP0729456B1 (no)
JP (1) JP3547749B2 (no)
KR (1) KR100310592B1 (no)
CN (1) CN1041627C (no)
AT (1) ATE161251T1 (no)
AU (1) AU683956B2 (no)
CA (1) CA2177044C (no)
DE (1) DE69407430T2 (no)
DK (1) DK0729456T3 (no)
ES (1) ES2112034T3 (no)
FI (1) FI962045A0 (no)
GR (1) GR3025899T3 (no)
HU (1) HU220895B1 (no)
IL (1) IL111656A (no)
NO (1) NO309269B1 (no)
NZ (1) NZ275939A (no)
TW (1) TW321638B (no)
WO (1) WO1995014663A2 (no)
ZA (1) ZA949030B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8049732B2 (en) * 2007-01-03 2011-11-01 Apple Inc. Front-end signal compensation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4608082A (en) * 1985-02-19 1986-08-26 Union Carbide Corporation Herbicidal cycloalkenyl acetamides
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
CA1337654C (en) * 1986-06-13 1995-11-28 Gary A. Flynn Fused tricyclic lactams as antihypertensive agents
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Also Published As

Publication number Publication date
NO961999D0 (no) 1996-05-15
AU683956B2 (en) 1997-11-27
HUT74326A (en) 1996-12-30
IL111656A (en) 1999-06-20
AU8122594A (en) 1995-06-13
FI962045A (fi) 1996-05-14
DE69407430D1 (de) 1998-01-29
CA2177044C (en) 1999-06-01
NZ275939A (en) 1997-04-24
KR100310592B1 (ko) 2002-05-13
CA2177044A1 (en) 1995-06-01
JP3547749B2 (ja) 2004-07-28
FI962045A0 (fi) 1996-05-14
ATE161251T1 (de) 1998-01-15
HU220895B1 (en) 2002-06-29
IL111656A0 (en) 1995-01-24
CN1041627C (zh) 1999-01-13
GR3025899T3 (en) 1998-04-30
HU9601335D0 (en) 1996-07-29
WO1995014663A3 (en) 1995-08-17
ES2112034T3 (es) 1998-03-16
JPH09505583A (ja) 1997-06-03
DE69407430T2 (de) 1998-04-09
EP0729456B1 (en) 1997-12-17
EP0729456A1 (en) 1996-09-04
NO961999L (no) 1996-05-15
US5508411A (en) 1996-04-16
TW321638B (no) 1997-12-01
DK0729456T3 (da) 1998-03-30
US5502253A (en) 1996-03-26
WO1995014663A2 (en) 1995-06-01
ZA949030B (en) 1995-07-18
CN1135217A (zh) 1996-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2822930B1 (en) Inhibitors of beta-secretase
JPH047746B2 (no)
DK164868B (da) Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
PL191115B1 (pl) Podstawione N-[(aminoiminometylo- lub aminometylo)fenylo]-propyloamidy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
EP0031741A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d&#39;enzymes
NO146985B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolin-azetidin- og piperidinderivater
JPH04210996A (ja) ペプチド化合物
HU204050B (en) Process fo rproducing tricyclic lactams
NO180718B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive mercaptoacetylamidderivater
NO174889B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater
FI85482C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat.
EP0421861A1 (fr) Dérivés d&#39;hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
CA2269262A1 (en) Substituted tricyclics
NO163487B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,5-benzoksazepiner.
EP0747392B1 (en) 1,2-Diazepine containing dual action inhibitors
WO2004052891A1 (fr) Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
EP3083557A1 (en) Process for the preparation of 3-substituted (indol-1-yl)-acetic acid esters
NO309269B1 (no) Ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-1-[2(S)-(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-fenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2- pyridin-carboxylsyre-methylester
NZ245884A (en) N-substituted-3-carboxylic acid pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0549407A1 (fr) Nouveaux dérivés de pyrrolidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2460803B1 (en) Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative
JPH06271533A (ja) 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン誘導体
NO310025B1 (no) Ny fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter for inhibitorer av enkefalinase og angiotensinomdannende enzym, og mellomprodukter derav
HRP960199A2 (en) SYNTHESIS OF AN INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 5,6-DIHYDRO-(S)-4-(ETHYLAMINO)-(S)-6-METHYL-4H-THIENO(2,3-b)THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE 7,7-DIOXIDE INTERMEDIATES AND RELATED COMPOUNDS
NO160712B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees