PT853625E - Sintese de hidroxissulfona e compostos relacionados - Google Patents

Description

<

"SÍNTESE DE HIDROXISSULFONA E COMPOSTOS RELACIONADOS"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A terapia corrente para controlo da pressão intraocular elevada (IOP, IntraOcular Pressure) ou hipertensão ocular que se acredita constituir um factor no estabelecimento e progresso de glaucoma é tipicamente efectuada com uma variedade de agentes aplicados topicamente que se incluem em quatro categorias: bloqueadores-β, agentes simpaticomiméticos, agentes parassimpa-ticomiméticos e inibidores da colinesterase. A administração oral adjuvante de um inibidor da anidrase carbónica (CAI, Carbonic Anhydrase Inhibitor) é praticada quando os efeitos laterais dos agentes tópicos acima descritos limitam o seu uso e/ou falham em conseguir o controlo adequado da IOP. Os CAIs activos oralmente podem exibir certos efeitos colaterais tais como anorexia, perda de controlo gastrointestinal e parastesias. Foi consequentemente montada uma pesquisa intensa de um CAI topicamente activo que não exibisse tais efeitos colaterais devido à via de administração e à especificidade inerente ao órgão alvo. Esta pesquisa resultou na descoberta de uma classe de compostos por Baldwin et al. (Patente EUA 4,797,413) de fórmula geral:

R NH

V em que ReR1 são alquilo baixo, especialmente dorzolamida, ondeRé etilo e R1 é metilo. A Patente EUA 4,797,413 revela um processo para preparar a modificação racémica do 3-(tien-2-iltio)butirato de alquilo e seus homólogos. ,0 processo da arte prévia compreende a adição do 2-tienil-tiol (II) à ligação dupla de um ácido acrílico (IV) substituido para originar o ácido I:

O II

IV II R seguida da síntese do produto diastereoisomérico final, cujos isómeros devem ser separados e cada um resolvido para obter o (S,S)-enantiómero mais activo. As separações de isómeros resultam numa perda automática do massa do produto químico. A Patente EUA 4,968,815 descreve um processo para a preparação de um ácido de fórmula estrutural I:

O COH

II que comprende o tratamento de um nucleófilo de estrutura II com um composto de estrutura III como apresentado: -3-

I em que os grupos R são como a seguir definidos. A Patente EUA N° 4,968,814 e também Blacklock et al. , J. Org. Chem., 1993, 58, 1672-1679 descrevem um processo para a preparação de intermediários quirais de Fórmula I. Contudo, estes processos da arte prévia envolvem muitos passos, empregam metais pesados oxidantes e são dispendiosos e morosos. E consequentemente objecto desta invenção fornecer um processo para a síntese de uma hidroxissulfona que é mais económico que os anteriormente possíveis e elimina o uso de metais oxidantes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a um processo melhorado para a síntese de uma hidroxissulfona de fórmula estrutural IV

OH

IV em que R é hidrogénio, C1-4 alquilo, ou C1-4 alcoxi-Cj-4 alquilo. A hidroxissulfona é um intermediário chave na síntese do composto de fórmula V: -4- Â /<Á

l «-I

NH JT )>-so2nh2 R1 o2

V em que ReR1 são alquilo mais baixo, especialmente dorzolamida, em que que R é etilo e R1 é metilo, um inibidor da anidrase carbónica topicamente eficaz no tratamento da hipertensão ocular e glaucoma. A síntese envolve a preparação de um composto de fórmula estrutural:

O

o o III em que R é hidrogénio, C1-4 alquilo, ou C1-4 alcoxi-Cr4 alquilo, compreendendo a adição de um anidrido pertencente ao grupo consistindo de anidrido trifluoroacético, anidrido acético, anidrido tricloroacético, e misturas resultantes, a uma solução contendo um solvente e um composto de fórmula I: 0

HO

,· V em que R é definido como acima, enquanto se mantém uma temperatura de cerca de -5 a cerca de 50°C para produzir uma solução contendo um composto de fórmula estrutural II. -5-

0 R

II

em que R é definido como acima, e se adiciona à referida solução um agente oxidante seleccionado de peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de /-butilo, periodato, perclorato e oxidação electroquímica, enquanto se mantém uma temperatura de cerca de 15°C a 80°C, para produzir o composto III; caracterizado pelo facto de quando o referido agente oxidante é adicionado à referida solução, o subproduto ácido carboxílico da reacção precedente está ali presente. O processo instantâneo reduz a reacção a um único lote e elimina o uso de metais pesados oxidantes, enquanto retém a pureza enantiomérica do produto.

DESCRICAO PORMENORIZADA DO INVENTO

O novo processo da presente invenção pode ser esquematizado como mostrado no Esquema I abaixo: -6- Ά ¥2λ. ί 4

ESQUEMA I

IV -7-

i'

Preparação de um composto de fórmula estrutural IV:

OH

IV

em que R é hidrogénio, Ci-4 alquilo, ou Cp4 alcoxi-Cr4 alquilo, compreende a adição a uma solução contendo um solvente, pertencente a um grupo consistindo de tolueno, benzeno, ciclo-hexano, heptano, xileno, e a gosto, preferivelmente tolueno e um composto de fórmula I:

O

em que R é descrito como acima, um anidrido pertencendo ao grupo consistindo de anidrido trifluoroacético, anidrido acético, anidrido tricloroacético, e misturas resultantes, preferivelmente anidrido trifluoroacético, todos opcionalmente na presença de ácidos tais como ácidos carboxílicos ou ácidos inorgânicos, preferivelmente ácido fosfórico, polifosfórico, ortofosfórico, ou pentóxido de fósforo, enquanto se mantém uma temperatura de cerca de -5 a cerca de 50°C, preferivelmente desde cerca de 20°C a cerca de 40°C, c mais preferivelmente desde cerca de 25°C a cerca de 35°C, durante cerca de 1 a cerca de oito horas para produzir uma solução contendo um composto de fórmula estrutural II:

-8- /<L

-8- /<L

-S^

II em que R é descrito acima. Algum excesso de anidrido não utilizado na reacção é hidrolizado por adição de uma pequena quantidade de água, preferivelmente desde cerca de 0,2 a cerca de 2 equivalentes do anidrido original empregue, prioritariamente à adição do agente oxidante. A esta solução são adicionados pelo menos dois equivalentes molares e preferivelmente desde cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes molares de um agente oxidante pertencendo a um grupo consistindo de peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de f-butilo, periodato, perclorato, oxidação electroquimica, preferivelmente peróxido de hidrogénio, enquanto é mantida uma temperatura de cerca de 15°C a 80°C, preferivelmente cerca de 20°C a cerca de 60°C, durante cerca de 1 a cerca de 32 horas, preferivelmente desde cerca de 2 a cerca de 12 horas e mais preferivelmente desde cerca de 4 a cerca de 8 horas, para produzir o Composto III.

em que R é descrito acima, reduzindo o Composto III para produzir o Composto IV e isolar o Composto IV. A oxidação do sulfureto ao sulfóxido e à sulfona é realizada directamente após o fecho do anel por adição do agente oxidante (i.e., as reacções de ciclização e de oxidação sEo acopladas num passo único). A mistura reaccional neste ponto contem um subproduto da reacção precedente, o ácido carboxílico. O agente oxidante oxida o ácido ao perácido, o qual efectua então oxidação do sulfureto ao sulfóxido, à sulfona. Uma característica desta invenção é que um reagente já presente na mistura reaccional é convertido a um agente oxidante adequado e é eliminada a necessidade de um oxidante metal pesado. A redução pode ser realizada por métodos conhecidos dos pritos na arte. Por exemplo, o Composto III pode ser reduzido sujeitando-o à acção de um microrganismo tal como Ambrosiozyma, Arthroascus, Rhodotorula, Saccharomycopsis, Trichosporon e a gosto, que reduzem o átomo de oxigénio do grupo carbonilo na posição-4 do anel tienopirano ao grupo hidroxilo. Podem também ser usados agentes redutores quimicos. Estes incluem hidreto de alumínio e lítio, hidreto de diisobutilalumínio, hidreto de alumínio, lítio alumínio, hidreto de tri-í-butoxido, diborano, e a gosto. A reacção pode ser neutralizada por adição à mistura reaccional ou parte da mistura reaccional, preferivelmente a fase aquosa oxidante de uma solução bifásica a acetato de etilo aquoso, ou sulfito ou bissulfíto de sódio aquoso ou adição de acetato de etilo aquoso à mistura reaccional, ou sulfito de sódio aquoso, ou bissulfíto. O acetato de etilo pode ser substituído por acetato de n-butilo, éter í-butilmetílico, metiletilcetona, wo-butilmetilcetona, e a gosto. Uma solução saturada de cloreto de sódio pode ser composta por soluções aquosas de cloreto de sódio, cloreto de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, carbonato de potássio, e a gosto.

Os passos da reacção são exemplificados pelo Exemplo que segue. 0 produto do novo processo desta invenção é um inibidor da anidrase carbónica topicamente eficaz útil no tratamento da hipertensão ocular. É administrado topicamente ao olho usualmente como uma solução, compreendendo cerca de 0,1% a 15% em peso do composto, uma ou duas gotas de uma vez, uma a quatro vezes ao dia. EXEMPLO 1

Anidrido trifluoroacético (106 mL, 0,75 mole) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-3-(2-tieniltio)butírico (113,8 g, 0,56 mole) em tolueno (750 mL), que tinha sido arrefecido a -5°C. A adição foi feita a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional permaneceu a 0-5°C. Deixou-se a reacção aquecer a 20-25°C. A evolução da reacção foi monitorizada por HPLC, e verificou-se que a reacção de fecho do anel estava completa após 2 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida a 0°C, e foi adicionado lentamente H202 (30%, 233 mL) de modo a que a temperatura da mistura reaccional permaneceu a 25 a 30°C. A adição de H202 foi altamente exotérmica. A temperatura da mistura reaccional continuou a aumentar durante uma hora após a adição de peróxido, e a temperatura foi controlada por arrefecimento do balão com um banho de gelo. Deixou-se a reacção continuar durante mais 24 horas a 20-25°C. A mistura reaccional foi então arrefecida a -5°C e uma solução saturada de bissulfito de sódio (1500 mL H20, 180 g Na2S03) foi lentamente adicionada de modo a manter a temperatura abaixo de 5°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer a 25°C, as camadas foram separadas, e a camada aquosa lavada com tolueno (500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água (500 mL), e concentradas a um volume de 170 mL. Hexano (550 ml) foi adicionado, e a solução arrefecida a 0°C. O composto foi isolado por filtração para produzir 92,8 g (80% rendimento a partir do ácido) de produto crú. O composto foi recristalizado por dissolução em álcool isopropílico (232 mL) e aquecimento a 75-80°C. H20 (367 mL) foi então adicionada a uma velocidade suficiente para manter a temperatura a 60-65°C. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e o composto cristalizado. A solução foi posteriormente - 11 - ,fc’l ., /

t

arrefecida a 0°C, e υ produto foi isolado por filtração. O produto foi lavado com H20 que tinha sido arrefecida a 0°C (2 x 60 mL), e foi isolado 84,8 g (91,5% rendimento para a recristalização) de cetossulfona.

Análise: ‘H-RMN (CDC13) δ 7,65 (7, 1H, 7=5,1 Hz), 7,48 {d, 1H, 7=5,1 Hz), 3,92 (m, 1H9, 3,22 (7, 2H, 7=2,5 Hz), 1,56 {d, 3H, 7=6,9 Hz); 13C-RMN (CDC13) δ 187,1, 147,2,140,4,131,3,126,6, 58,4,45,1,12,2. EXEMPLO 2

Escala: 0,1 molécula grama para fazer 12,8 gramas de sulfona FC4010 da Etapa 5 a uma força de aproximadamente 98% em 58% de rendimento de produto isolado.

Materiais Categoria Peso Peso Gramas Razões de perigo PM Real (g) Molares Molares (g) 100% FC4010 Etapa 3 H2 202 101 20,2 0,1 1,0 Sol.ác.20% em tolueno Anidrido trifluoroacético H2 210 25,4 25,2 0,12 1,2 (99%) Peróxido de hidrogénio 30% p/p H2 34 23,8 7,14 0,21 2,1 Bissulfito de sódio H2 104 52,0 10,4 0,1 1,0 20% p/p Isopropanol M 60 30,0 30,0 0,5 5,0 São utilizados na reacção um balão de 250 mL RBQF equipado com um agitador emm pá de PTFE, um braço lateral curto de trapa de Dean & Stark (D & S) conduzindo a um condensador de superfície dupla equipado com um borbulhador de N2, termómetro e uma ampola de adiçáo de 50 inL . Um balão reaccional seco é purgado com nitrogénio e carregado com solução ácida de FC4010 da Etapa 3(101g)eopH testado para assegurar que é acídico (pH 4). O braço lateral de trapa de D&S é preenchido com tolueno seco. E aplicado vácuo (cerca de 80-100 mmHg) é aplicado e o conteúdo do frasco aquecido ao refluxo e seco azeotropicamente. A solução de tolueno é arrefecida a 35°C e o vácuo libertado com nitrogénio. É mantida uma corrente de nitrogénio lenta através da preparação.

Anidrido trifluoroacético (25,4 g) é carregado numa ampola de adição e adicionado gota a gota ao conteúdo do frasco durante um período de 90 minutos enquanto é mantida a temperatura a 30-35°C. A solução é conservada a 30-35°C durante masi 1,0 a 1,5 horas tempo em que a ciclização é considerada completa por análise de GC (cromatografia gasosa). A temperatura é aumentada a 40-45°C (velocidade de agitador de 300 rpm) e água (1,8 g) é adicionada gota a gota durante um período de 10 minutos. Ocorre uma exotermia à medida que o excesso de anidrido trifluoroacético é hidrolizado. A solução de peróxido de hidrogénio 30% p/p (23,8 g) é carregado na ampola de adição e adicionado gota a gota ao balão durante um período de 5 horas enquanto se mantém a temperatura a 45-50°C por aplicação de arrefecimento se necessário (uma temperatura do banho de 35-40°C é adequada para manter a temperatura). Após completar a adição a mistura reaccional (agora um sistema de duas fases) é agitada durante 1,0 hora adicional para completar a oxidação (GC mostra o produto requerido ao RT (tempo de retenção) 10,92 com 0 intermediário sulfóxido ao RT 10,82). O conteúdo do balão é arrefecido à temperatura ambiente e despejado numa solução de bissulfito de sódio 20% (52 g) contida num balão de -13- 500 mL agitado, enquanto a temperatura é mantida abaixo de 25°C. Após agitação durante 10 minutos a mistura é transferida para uma ampola de separação e a camada aquosa inferior foi separada. A fase aquosa é extraída com tolueno (25 mL) e as fases de tolueno combinadas lavadas com solução de bissulfito de sódio 0,5% (1 x 50 mL) seguida de água (2 x 50 mL). O pH das lavagens foi testado para assegurar que o pH da lavagem final esteja entre pH 4-5. Mais lavagens aquosas são aplicadas se necessário. O rendimento das Etapas 4/5 da reacção combinadas é cerca de 74%. A solução de tolueno é carregada para dentro do balão seco e o tolueno é destilado sob vácuo (50 mmHg) até um total de 70g terem sido recolhidas. O vácuo é libertado com nitrogénio e o conteúdo do frasco arrefecido a 50°C. Isopropanol (30 g) é adicionado rapidamente e a solução resultante arrefecida a 20°C durante 1,0 hora e então conservada a esta temperatura durante 2-4 horas até a cristalização estar completa. O produto cristalino é filtrado, lavado com isopropanol 15-20°C (2 x 10 mL) e finalmente seco numa estufa de vácuo a 30-35°G. O peso do produto foi de 12,78 grama (força-GC vs. Padrão Interno = 98%) e a recuperação a partir de produto crú foi de 78%.

Lisboa, 13 de Dezembro de 2001 ht.j f* (---

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação de um Composto de fórmula estrutural: O

   R * V o vo 111 em que R é hidrogénio, C1-4 alquilo, ou C1-4 alcoxi-Ci-4 alquilo, compreendendo a adição de um anidrido pertencendo ao grupo consistindo de anidrido trifluoroacético, anidrido acético, anidrido tricloroacético, e misturas resultantes, a uma solução contendo um solvente e um composto de fórmula I:

   I O HO R em que R é definido como acima, enquanto é mantida uma temperatura de cerca de -5 a cerca de 50°C para produzir uma solução contendo um composto de fórmula estrutural II:

   'S' 's' II em que R é definido como acima, e adiciona-se à referida solução um agente oxidante seleccionado de peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de í-butilo, periodato, perclorato e oxidação electroquimica, enquanto a temperatura é mantida a cerca de 15°C a 80°C, para produzir o composto III; caracterizado pelo facto de quando o referido agente oxidante é adicionado à referida solução, o subproduto ácido carboxílico da reacção precedente está ali presente.
2. 2. O processo da reivindicação 1, em que o anidrido é adicionado na presença de um ácido.
3. 3. O processo da reivindicação 1. em que o anidrido não consumido e em excesso é hidrolizado por adição de cerca de 0,2 a cerca de 2 equivalentes da quantidade original de anidrido em água antes da adição do agente oxidante.
4. 4. O processo da reivindicação 1, em que R é metilo, o anidrido pertence a um grupo consistindo de anidrido trifluoroacético, anidrido acético, ou anidrido tricloroacético e o solvente pertence a um grupo consistindo de tolueno, benzeno, ciclo-hexano, heptano e xileno.
5. 5. O processo da reivindicação 4, em que o anidrido é anidrido trifluoroacético, o solvente é tolueno e o agente oxidante é peróxido de hidrogénio.
6. 6. O processo da reivindicação 1, em que uma temperatura de cerca de 20°C a 40°C é mantida enquanto o anidrido é adicionado e a temperatura oxidante é 20°C a cerca de 60°C.
7. 7. O processo da reivindicação 2, em que o ácido pertence ao grupo consistindo de ácidos carboxílicos e ácidos inorgânicos.
8. 8. O processo da reivindicação 7, em que os ácidos inorgânicos -3- pertencem ao grupo consistindo de ácidos fosfórico polifosfórico, ortofosfórico e pentóxido de fósforo.
9. 9. O processo da reivindicação 5, em que são adicionados pelo menos 2 equivalentes molares de agente oxidante.
10. 10. Um processo para a preparação de um Composto IV de fórmula estrutural: OH

    em que R é definido na reivindicação 1, compreendendo: preparação de um composto III de fórmula:

    em que R é como definido na reivindicação 1, por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-9, reduzindo o Composto III para produzir o Composto IV e isolando o Composto IV. Lisboa, 13 de Dezembro de 2001 <——iL) ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA