UA52619C2 - Синтез гідроксисульфону та споріднених сполук - Google Patents

Abstract

Винахід стосується вдосконаленого способу синтезу гідроксисульфону, який є основною проміжною сполукою в синтезі інгібіторів карбоангідрази, особливо дорзоламіду. Відомо, що інгібітори карбоангідрази є ефективними при лікуванні підвищеного внутрішньоочного тиску або глаукоми.

Description

Контроль підвищеного внутрішньоочного тиску (ІОР) або очної гіпертензії, які як вважають, є показником початку і розвитку глаукоми, здійснюють у нинішній практиці як правило із застосуванням низки засобів, що наносяться місцево, які можна поділити на чотири категорії: р-блокатори, симпатоміметичні засоби, парасимпатоміметичні засоби і інгібітори холінестерази. Коли побічні дії описаних вище засобів, що діють місцево, обмежують їх застосування та/або їх не можна використовувати для досягнення адекватного контролю ІОР, у практиці здійснюють допоміжне пероральне введення інгібітору карбоангідрази (САЇ).

Пероральна активні інгібітори карбоангідрази можуть виявляти серйозні побічні ефекти, такі як анорексію, шлунково-кишкові розлади та парестезію. Тому здійснювався інтенсивний і тривалий пошук активного САЇ для місцевого застосування, який не виявляє таких побічних ефектів, завдяки способу введення та специфічності, притаманній цільовому органу. Пошук привів до відкриття Ваїйжіп еї а (Патент США

Ме4797413) класу сполук загальної формули: в їн Я

МН

5 і

А о»

У

У якій В та В! являють собою нижчий алкіл, особливо дорзоламіду, де В є етилом та В! є метилом.

В патенті США Мо4797413 представлено спосіб одержання рацемічної модифікації алкіл-3-(тієн-2- ілтіо)бутирату та його гомологів. Попередній спосіб у цій галузі включає додання 2-тієнілтіолу (Ії) через подвійний зв'язок заміщеної акрилової кислоти (ІМ) для одержання кислоти І:

Ї

Со,н т сон ж ЇХ 5 НМ) з» Да

В" 5778

М І КО з подальшим синтезом кінцевого діастереомерного продукту, ізомери якого мають бути поділені та кожен розчинено для одержання найбільш активного (5,5)-енантіомера. Розподіли ізомерів призводять до автоматичної втрати основної кількості хімічного продукту.

В патенті США Мо4968815 представлено спосіб одержання кислоти структурної формули І:

Ї сон

В який включає обробку нуклеофіла структури ІЇ, структури І, як показано нижче: г) Й --о в) в" Ї 5 М" -- и щиІТНННнНнНнНнтНнНнНнНнтНхї

Ії в! 5 5

І де групи К є такими, як їх визначено далі. В патенті США Ме4968814 та Віаскіоск еї аї., 9. Огд. Спет,., 1993, 58, 1672 - 1679 також представлено спосіб одержання хіральної проміжної сполуки формули 1. Однак ці попередні способи включають багато стадій, в них застосовують окислювачі на основі важких металів, і вони є надто дорогими і тривалими.

Отже мета цього винаходу полягає у тому, щоб запропонувати спосіб синтезу гідроксисульфону, який є більш економічним, ніж попередні способи, та в якому виключається застосування окислювачів на основі важких металів.

Суть винаходу

Цей винахід стосується вдосконаленого способу синтезу гідроксисульфона структурної формули ПП: он а; ; 5 я в х оо

ТІ де: К є воднем, Сі---алкілом, або Сі-4--алкокси-С1і-4-алкілом. Гідроксисульфон є основною проміжною сполукою у синтезі сполуки формули У: в

М

МН

З

ДУ зом 1

В о,

У де: ВЕ та В! являє собою нижчий алкіл, особливо дорзоламіду, в якому В є етилом та В! є метилом, що являє собою інгібітор карбоангідрази, ефективний при місцевому застосуванні при лікуванні очної гіпертензії та глаукоми.

Цей спосіб скорочує реакцію до одного періодичного процесу, усуває застосування окислювачів на основі важких металів, при цьому зберігаючи високу енантіомерну чистоту продукту.

Новий спосіб цього винаходу можна зобразити як показано нижче на схемі І:

СХЕМА І в) (в) но замикання кільця Ї х

Й У ост вв; «СсвгзсО,О в'св7 78 в -СвгзСО»Н и (оу Ср

СсЕЗСОН о о з

У « В; 20; 73575 в7х87 78

Шк) -0 / в в

У

Нео сЕзСОзН го в обо но

Ш и ра го вв бо

М

Одержання сполуки структурної формули ІМ: он у, 5 в вх ош о)

ІМ де: ЕЕ є воднем, Сі-«-алкілом або Сі-4-алкокси-С1і-4--алкілом, включає додання до розчину, що містить розчинник, який належить до групи, що складається з толуолу, бензолу, циклогексану, гептану, ксилолу і подібних сполук, більш прийнятне толуол, і сполука формули І: 8) но

Ж

В З З

І де: Е є таким, як визначено вище, ангідриду, що належить до групи, яка складається з трифтороцтового ангідриду, оцтового ангідриду, трихлороцтового ангідриду і подібних сполук або їх сумішей, більш прийнятне трифтороцтового ангідриду, всі необов'язково в присутності кислот, таких як карбонові кислоти або неорганічні кислоти, більш прийнятно фосфорна, поліфосфорна, ортофосфорна кислоти або пентоксиду фосфору при підтриманні температури від близько - 52С до близько 502С, більш прийнятно від близько 20"С до близько 40"С, та найбільш прийнятно від близько 257С до близько 352С протягом часу від близько 1 до близько 8 годин з одержанням розчину, що містить сполуку структурної формули ІІ: со д7с87 5

І де К визначено вище. Перед доданням окислювача будь-який надлишок ангідриду, який не було використано у реакції, гідролізують шляхом додання невеликої кількості води, більш прийнятне від близько 0.2 до близько 2 еквівалентів вихідного ангідриду, що використовується. До цього розчину додають, принаймні, близько 2 моль-еквівалентів та більш прийнятне від близько 2 до близько 4 моль-еквівалентів окислювача, що належить до групи, яка складається з пероксиду водню, трет-бутилгідропероксиду, періодату, перхлорату, або продукту електрохімічного окислення і подібних сполук, більш прийнятно пероксиду водню, підтримуючи температуру на рівні від близько 157С до 80"С, більш прийнятно від близько 2020 до близько 60"С протягом часу від близько 1 до близько 32 годин, більш прийнятно від близько 2 до близько 12 годин, і найбільш прийнятно від близько 4 до близько 8 годин, для одержання Сполуки І: ува; в 8 оо

ПІ де К визначено вище, Сполуку ЇЇ відновлюють, одержуючи Сполуку ІМ, і потім Сполуку ІМ виділяють.

Окислення сульфіду до сульфоксиду і потім до сульфону здійснюють безпосередньо після замикання кільця шляхом додання окислювача (тобто циклізацію та реакцію окислення здійснюють в одній стадії).

Реакційна суміш в цей момент містить побічний продукт від попередньої реакції, що являє собою карбонову кислоту. Окислювач окислює кислоту до перкислоти, яка потім здійснює окислення сульфіду до сульфоксиду і потім до сульфону. Особливість цього винаходу полягає в тому, що реагент, вже наявний в реакційній суміші, перетворюється на підхожий окислювач, при цьому усувається необхідність в окислювачі на основі важкого металу.

Реакцію відновлення можна здійснювати, використовуючи методи, відомі фахівцям у цій галузі. Так, наприклад, Сполуку ЇЇ може бути відновлено, піддаючи її дії мікроорганізму, такого як Атбго5іогута,

Агпіпгоазсиз КПподоїюгціа, Засспаготусорзвів, Тгіспозрогоп і подібних мікроорганізмів, які відновлюють атом кисню карбонільної групи в 4-позиції тієнотіопіранового кільця до гідроксильної групи. Можуть також застосовуватись хімічні відновники. Вони включають алюмогідрид літію, діїззобутилалюмогідрид, гідрид алюмінію, три-трет-бутоксигідрид, диборан і подібні сполуки.

Реакція може бути погашено шляхом додання реакційної суміші або частини реакційної суміші, більш прийнятне водної окислювальної фази двофазного розчину до водного розчину етилацетату або водного розчину сульфіту чи бісульфіту натрію або шляхом додання водного розчину етилацетату або водного розчину сульфіту чи бісульфіту натрію до реакційної суміші. Етилацетат може бути замінено н- бутилацетатом, метил-трет-бутилефірметилетилкетоном, метилізобутилкетоном та подібними речовинами.

Гексан можна замінити пентаном, циклогексаном, циклопентаном, гептаном, петролейним ефіром та подібними речовинами. Розсіл може складатися з водних розчинів хлориду натрію, хлориду кальцію, сульфату натрію, сульфату кальцію, сульфату магнію, карбонату калію і подібних речовин.

Приклади реакційних стадій подано в наведених нижче прикладах. Продуктом нового способу цього винаходу є ефективний для місцевого застосування інгібітор карбоангідрази, що є придатним при лікуванні очної гіпертензії. Його як правило застосовують місцево у вигляді розчину, що містить від близько 0.1 до 1595 за вагою сполуки, який закапують в око по одній чи по дві краплі за один раз від одного до чотирьох разів на день.

Приклад 1

До розчину (5)-3-(2-тієнілтіо) масляної кислоти (113.8г, 0.5бмоль) в толуолі (750мл), який охолодили до - 5"С, додали трифтороцтовий ангідрид (10бмл, 0.75моль). Додання здійснювали з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші залишалася на рівні 0 - 5"С. Потім реакційній суміші дозволили нагрітися до температури 20 - 25"С. Реакційну суміш контролювали за допомогою НРІ С (високоефективної рідинної хроматографії), при цьому виявили, що реакція замикання кільця завершилася за 2 години. Потім реакційну суміш охолодили до 02С і для того, щоб температура реакційної суміші залишалася на рівні від 25 до 30" поволі додали НгО» (3095, 233моль). Додання НгО було сильно екзотермічним. Після додання пероксиду температуру реакційної суміші продовжували піднімати протягом однієї години, температуру регулювали шляхом охолодження колби у бані з льодом. Реакція проходила впродовж 24 годин при 20 - 2570. Потім реакційну суміш охолодили до - 52С та для підтримання температури нижчою від 5"С поволі додали насичений розчин бісульфіту натрію (1500мл НО, 180г Ма»50з). Реакційної суміші дозволили нагрітися до 25"С, поділили шари, і водний шар промили толуолом (500мл). Потім об'єднані органічні шари промили водою (500мл) та концентрували до об'єму 17Омл. Додали гексан (550мл), і розчин охолодили до 026.

Для одержання 92.8г неочищеного продукту (вихід 8090 відносно кислоти) сполуку виділили фільтруванням. Сполуку перекристалізували шляхом розчинення в ізопропиловому спирті (232мл) та нагрівання до 75 - 8020. Потім зі швидкістю, достатньою для підтримання температури на рівні 60 - 657С, додали НгО (367мл). Розчину дали охолонути до кімнатної температури та викристалізували сполуку. Потім розчин охолодили до 09С та фільтруванням виділили продукт. Продукт промили НгО, що її було охолоджено до 02С (2 Х бОмл) та виділили 84.8г кетосульфону (вихід перекристалізації 91.590).

Аналіз "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.65 (й, 1 Н, У 2 5.1 Но), 7.48 (й, 1 Н, У 2 5.1 Н2), 3.92 (т, 1Н), 3.22 (9, 2Н, у - 2.5

На), 1.56 (0, 3 Н, У - 6.9 Н2г); 136 ЯМР (СОСІз) 5 187.1, 147.2, 140.4, 131.3, 126.6, 58.4, 45.1, 12.2.

Приклад 2

Масштаб: 0.1г-моль для одержання 12.8г сульфону ЕС 4010 стадії 5 при концентрації - 9895 з виділеним виходом 5895. шкідливості МА (г) УМГ) | молі | відношення

ОІзопропанол.///777777777777171111111111г771 | мМ 160 | з00 | 300 | 05| 2 щ 50

В реакції використовували 250мл колбу ЕВОЕ, що має лопатеву мішалку РТРЕ, коротким боковим плечем Діна та Старка (0 8. 5), що ведуть до подвійного поверхневого конденсатору, який має барботер М2, термометр та 50мл крапельну лійку. Суху реакційну колбу продули азотом і завантажили розчином кислоти (101г) ЕС 4010 стадії З та для забезпечення того, щоб він був кислим (рН 4) відрегулювали рН. Бокове плече О 8. 5 заповнили сухим толуолом. Застосували вакуум (близько 80 - 100мм НО) і вміст колби нагріли із зворотним холодильником та висушили азеотропічно. Розчин толуолу охолодили до 352С та за допомогою азоту усунули вакуум. На всьому протязі випробування зберігали повільне пропускання азоту.

У крапельну лійку завантажили трифтороцтовий ангідрид (25.4г) і протягом 90 хвилин при підтриманні температури 30 - 352С краплями додали до вмісту колби. Розчин витримали при температурі 30 - 352 протягом додаткового періоду часу від 1.0 до 1.5 години, та як показав аналіз газовою хроматографією, до цього часу циклізація закінчилась.

Температуру підняли до 40 - 45"С (швидкість обертання мішалки - 300 оборотів на хвилину), і протягом хвилин краплями додали воду (1.9г). Коли надлишок трифтороцтового ангідриду гідролізували, відбулося виділення тепла. У крапельну лійку завантажили ЗОваг.бо розчин пероксиду водню (23.8Гг) і протягом 5 годин краплями додали у колбу, підтримуючи температуру на рівні 45 - 507"С шляхом охолоджування, коли це було необхідно, (температура бані 35 - 40"С була адекватною для підтримання температури). По закінченні додання реакційну суміш (тепер вже двофазну систему) перемішали впродовж ще однієї години для завершення окислення (газова хроматографія показала необхідний продукт при ЕТ 10.92 з проміжним сульфоксидом при КТ 10.82.)

Вміст колби охолодили до навколишньої температури і занурили в 2095 розчин бісульфіту натрію (52г), що міститься в 500мл колбі з мішалкою при підтриманні температури нижчою від 2570. Після перемішування протягом 10 хвилин суміш перенесли в розділову лійку та відділили нижній водний шар.

Водну фазу екстрагували толуолом (25мл) та об'єднані фази толуолу промили 0.595 розчином бісульфіту натрію (1 Х 5Омл) і потім водою (2 Х 50мл). Для забезпечення рН кінцевого промивання між рН 4 - 5 контролювали рН промивань. Якщо було необхідно, в промиваннях застосовували більшу кількість води.

Вихід реакції сягнув близько 74905.

Розчин толуолу завантажили в суху колбу та під вакуумом (50мм Нд) відганяли толуол, аж доки не зібрали 70г продукту. За допомогою азоту усунули вакуум та вміст колби охолодили до 5020. Швидко додали ізопропанол (З0г) і одержаний розчин протягом однієї години охолодили до 20"С та потім тримали при цій температурі протягом 2 - 4 годин до повного завершення кристалізації. Кристалічний продукт відфільтрували, промили ізопропанол ом температури 15 - 207С (2 х 10мл) та нарешті сушили у вакуумній печі при 30 - 35"С. Вага продукту становила 12.78г (концентрація - газова хроматографія в порівнянні з міжнародним стандартом - 9895) та міра добування з неочищеного продукту становила 78905.

Claims (1)

1. Спосіб одержання сполуки формули ІМ структурної формули: он Є о о ГУ в якій А є воднем, Сі-4--алкілом або Сі-4-алкокси-С1-4-алкілом, що включає додання ангідриду до першого розчину, що містить розчинник і сполуку формули о І но / р 8778 п у якій ЕК є таким як визначено вище, при підтриманні температури від близько -5 "С до близько 50 "С з одержанням другого розчину, що містить сполуку структурної формули ІІ: бо дб" ! у якій ЕК є таким як визначено вище, додання до другого розчину від близько 0,2 до близько 2 еквівалентів води відносно вихідної кількості ангідриду та окислювача, що належить до групи, яка складається з пероксиду водню, трет-бутилгідропероксиду, періодату, перхлорату або продукту електрохімічного окислення, при підтриманні температури від близько 15 "С до 80 "С з одержанням сполуки І: ІФ) ВХ З в вх оо ШІ у якій А є таким як визначено вище, відновлення сполуки ЇЇ з одержанням сполуки ІМ і виділення сполуки ІМ.

2. Спосіб за п. 1, де ангідрид необов'язково знаходиться в присутності кислот.

3. Спосіб за п. 1, де А є метилом, ангідрид належить до групи, що складається з трифтороцтового ангідриду, оцтового ангідриду і трихлороцтового ангідриду, розчинник належить до групи, що складається з толуолу, бензолу, циклогексану, гептану і ксилолу.

4. Спосіб за п. 3, де ангідридом є трифтороцтовий ангідрид, розчинником є толуол та окислювачем є пероксид водню.

5. Спосіб за п. 1, в якому під час додання ангідриду температуру підтримують від близько 20 "С до 40 "С, а температура окислення становить від 20 "С до близько 60 "С.

6. Спосіб за п. 2, де кислота належить до групи, що складається з карбонових кислот та неорганічних кислот.

7. Спосіб за п. 6, де неорганічні кислоти належать до групи, що складається з фосфорної, поліфосфорної, ортофосфорної кислот та пентоксиду фосфору.

8. Спосіб за п. 4, в якому додають, принаймні, 2 моль-еквіваленти окислювача.

9. Спосіб одержання сполуки ІМ структурної формули: он ве; о З ІМ в якій А є метилом, що включає додання трифтороцтового ангідриду до першого розчину, що містить толуол і сполуку формули І: ) МУ ра в В І у якій ЕК є таким як визначено вище, при підтриманні температури від близько 20 "С до близько 40 "С з одержанням другого розчину, що містить сполуку структурної формули ІІ: Со в'бтв78 НІ у якій ЕК є таким як визначено вище, додання до другого розчину від близько 0,2 до близько 2 еквівалентів води відносно вихідної кількості ангідриду та додання пероксиду водню, при підтриманні температури від близько 20 "С до 60 "С з одержанням сполуки ПІ: о І А от - гру «Ко дв - 5 лих с "ва ЯН у якій А є таким як визначено вище, відновлення сполуки ЇЇ з одержанням сполуки ІМ і виділення сполуки ІМ.

11. Спосіб за п. 9, в якому при доданні трифтороцтового ангідриду підтримують температуру від близько 25 "С до