RO113557B1 - Derivati de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite si procedee pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO113557B1 RO113557B1 RO94-01270A RO9401270A RO113557B1 RO 113557 B1 RO113557 B1 RO 113557B1 RO 9401270 A RO9401270 A RO 9401270A RO 113557 B1 RO113557 B1 RO 113557B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- piperidino
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 415
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 24
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical group O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000006842 cycloalkyleneimino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 claims 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 54
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- CCMKPVQTRQFFQH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 CCMKPVQTRQFFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,8-trichloropyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWPHDXKEDBCER-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1C1=[NH+]N(C=2C=CC=CC=2)N=N1 ZCWPHDXKEDBCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXSNGXWRHLZFU-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C21 CVXSNGXWRHLZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESYFFOWIGNGIO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCN1C(C1=NC(Cl)=N2)=NC=NC1=C2N1CCOCC1 ZESYFFOWIGNGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGVKKSDSOSZJV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-[(4-methylphenyl)methyl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2NCC=3C=CC(C)=CC=3)C2=N1 IYGVKKSDSOSZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHTRZHZLAMTTPH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-4-morpholin-4-yl-n-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2N(C)CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C2=N1 CHTRZHZLAMTTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXOGEZISMVCJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-4-morpholin-4-yl-n-(naphthalen-2-ylmethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2N(C)CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=N1 DPXOGEZISMVCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWPIQGNNNVPLT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-8-morpholin-4-yl-n-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N(C)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(N=CN=C2N3CCOCC3)C2=N1 WZWPIQGNNNVPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZSEAGDSPEIYWOP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-morpholin-4-yl-n-(2-phenylethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12N=CN=C(NCCC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 ZSEAGDSPEIYWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWHMHALXRBQKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-morpholin-4-yl-n-(3-phenylpropyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12N=CN=C(NCCCC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 KPWHMHALXRBQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUFKWLGJFXHND-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(cyclohexylmethyl)-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12N=CN=C(NCC3CCCCC3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 LGUFKWLGJFXHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBOFEIJKBINQD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(cyclohexylmethyl)-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C)CC1CCCCC1 SMBOFEIJKBINQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBQYWGGRRCMIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 OXBQYWGGRRCMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUZIICWUODTQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C12 GUUZIICWUODTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHLGAHGBEJLXLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)C1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C12 SHLGAHGBEJLXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMWNRQZQGCHRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C12 LVMWNRQZQGCHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKQCAIJQBKBKC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-[(4-methylphenyl)methyl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C)CC1=CC=C(C)C=C1 AVKQCAIJQBKBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNCC1=CC=CC=C1 MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBDXSALGFNTHC-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl)amino]propanenitrile Chemical compound C=12N=CN=C(N(CCC#N)CC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 STBDXSALGFNTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOGASIOPSSVQW-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl-[2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]propanenitrile Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2N(CCC#N)CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 LEOGASIOPSSVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXSFRIGHWCHZSU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,8-dichloropyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12N=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 PXSFRIGHWCHZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYXKCUCMUSEEV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-8-phenylmethoxypyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12N=CN=C(OCC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 YZYXKCUCMUSEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZWNVKAAPZPYTK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)C=NC=N2)N1CCOCC1 QZWNVKAAPZPYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHQWKZLAQJGWCH-UHFFFAOYSA-N 4-(8-benzylsulfanyl-2-chloropyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12N=CN=C(SCC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 HHQWKZLAQJGWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMJNVDCTPZWDF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound COC=1C=C2CCN(CC2=CC=1OC)C=1N=C(C2=C(N=1)C=NC=N2)N1CCOCC1 TVMJNVDCTPZWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFWFHVAVVEHBR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-8-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C=12N=CN=C(N3CC4=CC=CC=C4C3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 LGFWFHVAVVEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLYVVXYRWIQEK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-8-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C=12N=CN=C(N3CC4=CC=CC=C4CC3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 SOLYVVXYRWIQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIHZDMMGJUGTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-8-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(C1=NC(Cl)=N2)=NC=NC1=C2N1CCOCC1 YKIHZDMMGJUGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XZGYPGBRTTWCGC-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=C(N=CN=C2)C2=N1 XZGYPGBRTTWCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVFWOPDLPZENU-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=NC2=CN=CN=C12 XIVFWOPDLPZENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGYLTTHVEZGXDY-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[benzyl(methyl)amino]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC4(CC3)C(NCN4C=3C=CC=CC=3)=O)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 LGYLTTHVEZGXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTKBCFOPCKKMW-UHFFFAOYSA-N 8-n-benzyl-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-4-n,4-n-diethyl-8-n-methylpyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,8-diamine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CC)CC)=NC(N3CCC(CC3)N(C)C)=NC2=C1N(C)CC1=CC=CC=C1 MPTKBCFOPCKKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCHXIVYXRICAW-UHFFFAOYSA-N 8-n-benzyl-2-chloro-4-n,4-n-diethyl-8-n-methylpyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,8-diamine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CC)CC)=NC(Cl)=NC2=C1N(C)CC1=CC=CC=C1 WMCHXIVYXRICAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000334993 Parma Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOJYPCDXFPWXFL-UHFFFAOYSA-N [C].OC1=CC=CC=C1 Chemical class [C].OC1=CC=CC=C1 OOJYPCDXFPWXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKTWNXRXMYEOJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[benzyl-(2-chloro-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl)amino]acetate Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCCCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 WKTWNXRXMYEOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSOHTIWMSCHFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[benzyl-[2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl]amino]acetate Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC(CC3)N(C)C)N=C2C=1N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 AMSOHTIWMSCHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035423 ethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004800 hydroisoquinoline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- MVOJNQIUKOCFRI-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12N=CN=C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 MVOJNQIUKOCFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQDHDJAIYSTRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CCNCC1 SWQDHDJAIYSTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXTFIHDRGAZRLY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2N(C)CC=3C=CC(Cl)=CC=3)C2=N1 CXTFIHDRGAZRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEJQQLAAKOHJRQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1CC=2C(NC(=O)C)=CC=CC=2CN1C(C1=NC(Cl)=N2)=NC=NC1=C2N1CCOCC1 WEJQQLAAKOHJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFEPYKKVPFBJPL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,4-dichloro-n-methyl-1h-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)NC2=CN=CN=C2C1(Cl)N(C)CC1=CC=CC=C1 OFEPYKKVPFBJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCXDESVYWWYMK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2N(C)CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 KXCXDESVYWWYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIGJQLXXEQVOBS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-4-morpholin-4-yl-n-propan-2-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 UIGJQLXXEQVOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQALCZKBXGKAD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12N=CN=C(NCC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 XYQALCZKBXGKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOWPDAVWDXATH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methyl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCCCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 MHOWPDAVWDXATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QATBPZUYTGYDPU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methyl-8-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=C(N3CCOCC3)N=CN=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 QATBPZUYTGYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZKCNBFRUQQOP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-4-morpholin-4-yl-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC(CC3)N3CCCCC3)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 PSZKCNBFRUQQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCXYSNLKSMLJI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-4-morpholin-4-yl-2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC(CC3)N3CCCC3)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 YVCXYSNLKSMLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVDROSFXWVXCM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-ethyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC(CC3)N(C)C)N=C2C=1N(CC)C1CCCCC1 SQVDROSFXWVXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Invenția se referă la noi derivați de pirimido[5,4-d]pirimidine trisubstituite, substanțe utilizate pentru modulația rezistenței multidrog precum și la procedee pentru prepararea acestora.
Chemoterapia îmbolnăvirilor maligne a adus succese în sensul unei vindecări numai la puține din aceste îmbolnăviri. Intre altele, succese mai mari ale terapiei sunt împiedicate de rezistențe existente înainte de încorporarea tratamentului sau de rezistențe formate în cursul terapiei. Cauza și imaginea acestor rezistențe sunt multiple. Totuși adesea, este de observat o rezistență pleiotropă, care nu este limitată la anumite grupe chimice și farmacologice de substanțe active, care se bazează de cele mai multe ori pe transportul de substanțe active din celule tumorale și cu aceasta, pe o acumulare intracelulară, micșorată, de substanțe active. Un mecanism important din punct de vedere clinic și cercetat cel mai bine al rezistenței pleiotrope se bazează pe expresia proteinei de transport gp 17O(P-glicoproteina] în membrana celulelor tumorale (Ferbuson și Cheng, Criticai Issues Relating to Clinical Drug rezistance, Cancer Bulletin 41:7... 13, 1989], Această proteină de transport posedă o specificație pentru substanțe lipofile și influențează astfel concentrația intracelulară a citostaticelor azi importante din punct de vedere clinic din clasa Vinka-alcaloizilor, a antibioticelor de antraciclină, a epipodofilotoxinelor și a altor substanțe naturale (Van der Bliek și Borst, Multidrog Resistance, Advances in Cancer Research 52:165...203, 1989).
Se cunosc derivați de pirimido [5,4-d]pirimidine trisubstituite, în care, substituentul din poziția 2 este întotdeauna o grupă 1,4-diazino eventual substituită (EP 3423092).
Se cunosc de asemenea derivați de pirimido[5,4-d]pirimidine trisubstituite cu formula generală:
în care: R1 este o grupă alchil eventual substituită; R2 este un atom de hidrogen sau o grupă alchil eventual substituită sau R, și R2 împreună cu atomul de azot formează o grupă iminociclică; R3 este o grupă iminociclică și R este o grupă hidroxi, mercapto sau amino eventual substituite și sărurile lor de adiție care au importante proprietăți terapeutice, în special acțiune antitrombotică (EP 0055444]
Obiectul invenției îl constituie anumiți derivați de pirimido[5,4-d]-pirimidine, care nu au fost nominalizați și anume, derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, cu formula generală:
în care, Ra reprezintă o grupă pirolidino, piperidino sau hexametilenimio, în care grupa metilen din poziția 3 a grupei pirolidino sau din pozițiile 3 sau 4 ale grupei piperidino sau hexametilenimino este înlocuită printr-o grupă CR1->A-[R2NR3] în care: A reprezintă o legătură carbonazot sau o grupă alchilen cu 1 ...3 atomi de carbon; R., reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon eventual substituită cu o grupă fenil; iar R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon eventual substituită cu fenil, în care grupa fenil poate fi mono
RO 113557 Bl sau di-substituită cu atomi de fluor, clor, sau brom, sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, substituenții putând fi identici sau diferiți, sau R3 reprezintă o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon substituită cu o grupă carboxi, alcoxicarbonil, cian, aminocarbonil, alchilamino-carbonil sau dialchilaminocarbonil sau cu două grupe fenil, în care radicali alchil sau alcoxi, conțin fiecare 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 2...4 atomi de carbon care poate fi substituită în pozițiile 2, 3 sau 4 cu o grupă hidroxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care radicalul alchil poate conține 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 este o grupă alcoxicarbonil cu un număr total de 2...4 atomi de carbon sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot dintre ele formează o grupă cicloalchilen-imino cu 3 la 7 atomi, sau o grupă morfolino, tio-morfolino, 1oxido-tiomorfolino sau 1,1-dioxido-tiomorfolino; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupare alchilenimino ciclică cu 5 la 7 atomi, de care poate fi atașată punte 1,4-butadienil prin pozițiile
2-, 3- sau 3-, 4-, și care poate fi mono-, di- sau trisubstituită cu atomi de fluor, clor sau brom sau cu grupe alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino sau alcanoilamino, în care radicali alchil sau alcoxi pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar restul alcanoil poate conține 2 sau 3 atomi de carbon iar substituenții pot fi identici sau diferiți, sau Rc reprezintă o grupă morfolino, tiomorfolino, 1oxido-tiomorfolino, 1,2-dioxido-tiomorfolino sau o grupă (R8NRg) în care: Ra reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon, care poate fi substituită cu o grupă fenil, cian, carboxi sau alcoxicarbonil sau în poziția 2-, 3- sau 4- cu o grupă amino, alchilamino, dialchilamino, alcanoilamino, benzoilamino sau fenilsulfonilamino, în care radicali alchil, alcoxi sau alcanoil menționați pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar nucleul fenil, în fiecare caz, poate fi fiecare mono- sau disubstituit, identic sau diferit cu fluor, clor, brom sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, iar Rg reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu
1.. .4 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil sau naftil, în care grupele fenil sau naftil pot fi fiecare mono sau disubstituite cu atomi de fluor, clor sau brom, sau cu grupele alchil, alcoxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care substitenții pot fi identici sau diferiți, iar fiecare rest alchil sau alcoxi poate conține 1 la 3 atomi de carbon; sau Rg reprezintă o grupă alcanoilamino cu 1 ...5 atomi de carbon, sau o grupă antracenil; sau Rc reprezintă de asemenea o grupă alcoxi cu
1.. .3 atomi de carbon sau o grupă alchiltio cu 1 ...3 atomi de carbon, eventual substituite cu fenil; și sărurile acceptabile fiziologic ale acestor compuși.
Derivați importanți de pirimido/
5,4-d/pirimidine trisubstituite, cu formula generală (I), sunt cei în care Ra reprezintă o grupă piperidino, în care grupa metilen din poziția 4 este înlocuită cu o grupă >CR1-A-[R2NR3), în care: A reprezintă o legătură carbon-azot sau o grupă metilen; Rn reprezintă un atom de hidrogen; Ra reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil sau etil; R3 reprezintă un atom de hidrogen, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 1 ...3 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil, carboxi, metoxicarbonil, dimetilamino sau dimetilaminocarbonil sau cu două grupe fenil, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 2...3 atomi de carbon, care este substituită în poziția 2 sau 3 cu o grupă dimetilamino, sau R3 reprezintă o grupă alcoxicarbonil, având în total 2 la 4 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot dintre ele reprezintă o grupă pirolidino sau piperidino; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupă benzilamino, eventual substituită la atomul de azot cu o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon, care poate fi substituită la nucleul femlic cu un atom de fluor, clor sau brom sau cu o grupă metil sau metoxi, iar în restul alchil, cu o grupă fenil, carboxi, metoxi
RO 113557 Bl carbonil, etoxicarbonil sau cian în poziția 2 sau 3 cu o grupă amino, acetilamino, benzoilamino sau p-toluensulfonilamino, sau Rc poate reprezenta o grupă naftilamino, eventual substituită cu un metil la atomul de azot, care poate să fie fiecare substituită la nucleul naftil cu o grupă metoxi sau dimetilamino, sau Rc poate reprezenta o grupă 1,2,3,4-tetrahidroizochinolil eventual substituită cu un atom de fluor, clor sau brom sau o grupă metil, metoxi, metilendioxi sau acetamido, sau Rc poate reprezenta o grupă morfolino, N-metil-ciclohexilmetilamino sau benziloxi, precum și la sărurile acestor compuși.
Alți derivați importanți de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, cu formula generală [I], sunt cei în care Ra reprezintă o grupă piperidino în care grupa metilen din poziția 4 este înlocuită cu o grupă >CR1-A-(R2NR3), în care: A reprezintă o legătură carbon-azot sau o grupă metilen; Rq reprezintă un atom de hidrogen; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil sau etil; R3 reprezintă o grupă metil sau benzii; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupă dimetilamino în care grupa metil este substituită cu o grupă benzii, eventual substituită la nucleul fenil cu un atom de fluor, clor sau brom, sau cu o grupă metil sau metoxi, sau cu o grupă naftilmetil, sau Rc reprezintă 1,2,
3.4- tetrahidro-izochinolinil sau 1,2,3,4tetrahidro-6,7-dimetoxi-izochinolinil sau
1.2.3.4- tetrahidro-6,7-metilendioxiizochinolinil; și săruri ale acestor compuși.
Sunt preferați derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, cu formula generală [I], în care Ra reprezintă o grupă piperidino în care grupa metilen din poziția 4 este înlocuită cu o grupă >CR1-A-(R2NR3], în care: A reprezintă o legătură carbon-azot sau o grupă metilen; Rq reprezintă un atom de hidrogen; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil sau etil; R3 reprezintă o grupă metil sau benzii; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupă dimetilamino în care o grupă metil este înlocuită printr-o grupă benzii, 4metil-benzil, 4-clor-benzil, nafti 1-1-metil,
1,2,3,4-tetrahidro-izochinolinil sau ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiizochinolinil; și săruri ale acestor compuși și mai ales cei în care Ra reprezintă o grupă piperidino în care grupa metilen din poziția 4 este înlocuită cu o grupă >CR1-A-(R2NR3), în care: A reprezintă o legătură carbon-azot sau o grupă metilen; R.) reprezintă un atom de hidrogen; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil; R3 reprezintă o grupă metil sau benzii; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupă dimetilamino în care o grupa metil este înlocuită printr-o grupă, 1,2,3,4-tetrahidroizo-chinolinil sau 1,2,3,4-tetrahidro-6,7dimetoxi-izochinolinil; și săruri ale acestor compuși.
Derivați reprezentativi de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite sunt 2-/4-(N,N-dimetilaminometil]piperidino/8-/N-(naft-1-il-metil-amino/-4-morfolinopirimido/5,4-d/pirimidină, 2-/4-(N,N-dimetilamino]-piperidino/-8-[ 1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido/5,4-d/pirimidină, 2-/4-(N,N-dimetilamino)piperidino/-8-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izochinolin-2-il]-4-morfolino-pirimido/5,4-d/pirimidină, 2-/4-[N, N-dimetilamino]piperidino/-8-/N-(4-metilbenzil]-N-metil-amino/-4-morfolino-pirimido/5,4-d/pirimidină, 2-/4-(N,N-dimetilamino)-piperidino/-8-/N-(4-clorbenzil]-N-metil-amino/-4-morfolinopirimido/5,4-d/pirimidină și sărurile acestora.
Derivați de pirimido/5,4-d/ pirimidine trisubstituite, conform invenției, se utilizează sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu una sau mai multe substanțe purtătoare, uzuale, inerte, eventual în amestec cu un alt produs chemoterapeutic.
Procedeul pentru prepararea derivaților de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, conform invenției, constă în aceea că se tratează un compus cu formula generală (II):
RO 113557 Bl
(”) în care: Rb reprezintă o grupă morfolino, iar Rc reprezintă o grupare alchilenimino ciclică cu 5 la 7 atomi, de care poate fi atașată puntea 1,4-butadienil prin pozițiile 2-, 3- sau 3-, 4-, și care poate fi mono-, di- sau trisubstituită cu atomi de fluor, clor sau brom sau cu grupe alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino sau alcanoilamino, în care radicali alchil sau alcoxi pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar restul alcanoil poate conține 2 sau 3 atomi de carbon, iar substituenții pot fi identici sau diferiți, sau Rc reprezintă o grupă morfolino, tiomorfolino, 1-oxido-tiomorfolino, 1,2dioxido-tiomorfolino sau o grupă (R3NR9); în care: Rs reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon care poate fi substituită cu o grupă fenil, cian, carboxi sau alcoxicarbonil sau în poziția 2-, 3- sau 4- cu o grupă amino, alchilamino, dialchilamino, alcanoilamino, benzoilamino sau fenilsulfonilamino, în care radicali alchil, alcoxi sau alcanoil menționați pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar nucleul fenil, în fiecare caz, poate fi mono- sau disubstituit identic sau diferit cu fluor, clor, brom sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, iar Rg reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu
1...4 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil sau naftil, în care grupele fenil sau naftil pot fi fiecare mono sau disubstituite cu atomi de fluor, clor sau brom, sau cu grupe alchil, alcoxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care substituenții pot fi fiecare identici sau diferiți, iar fiecare rest, alchil sau alcoxi, poate conține 1 la 3 atomi de carbon; sau Rg reprezintă o grupă alcanoilamino cu 1...5 atomi de carbon, sau o grupă antracenil; sau Rc reprezintă de asemenea o grupă alcoxi cu 1 ...3 atomi de carbon sau alchiltio cu 1...3 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil; și sărurile acceptabile fiziologice ale acestor compuși și Z reprezintă un atom de halogen, o grupă fenoxi sau metilsulfonil, cu un compus cu formula generală (III):
Ra - Η (III) în care Ra reprezintă o grupă pirolidino, piperidino sau hexametilenimio, în care grupa metilen din poziția 3 a grupei pirolidino sau din pozițiile 3 sau 4 ale grupei piperidino sau hexametilenimino este înlocuită printr-o grupă >CR1-A-(R2NR3) în care: A reprezintă o legătură carbonazot sau o grupă alchilen cu 1 ...3 atomi de carbon; R1 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau alchil cu 1 ...3 atomi de carbon eventual substituită cu o grupă fenil; iar R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil, în care grupa fenil poate fi mono sau disubstituită cu atomi de fluor, clor, sau brom, sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, unde substituenții pot fi identici sau diferiți, sau R3 reprezintă o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, substituită cu o grupă carboxi, alcoxicarbonil, cian, aminocarbonil, alchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil sau cu două grupe fenil, in care radicalii, alchil sau alcoxi, conțin fiecare 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 2...4 atomi de carbon, care poate fi substituită în pozițile 2, 3 sau 4 cu o grupă hidroxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care radicalul alchil poate conține 1 la 3 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot dintre ele formează o grupă cicloalchilenimino cu 3 la 7 atomi, sau o grupă morfolino, tio-morfolino, 1-oxido-tiomorfolino sau 1,1-dioxido-tiomorfolino, într-un solvent inert cum ar fi acetona, metil-etilcetona, tetrahidrofuran, dioxan. clorbenzen, dimetilformamidă sau dimetilsul
RO 113557 Bl foxid, eventual în prezența unei baze anorganice, de exemplu, carbonat de sodiu sau hidroxid de potasiu, sau a unei baze organice, de exemplu trietilamină sau piridina, ultimele putând folosi în același timp și ca solvenți, și eventual în prezența unui accelerator de reacție, cum ar fi a unei sări de cupru, a unei aminohidrohalogenuri sau a unei halogenuri alcaline la temperaturi între 20 și 120 °C, sau reacția poate să fie realizată fără solvent sau într-un exces din compusul folosit având formula generală (III).
Un alt procedeu pentru prepararea derivaților de pirimido/5,4-d/ pirimidine trisubstituite, în care Ra reprezintă o grupă CH-(R2NR3), constă în aceea că se aminează reductiv un compus având formula generală (IV):
(IV) în care Rb reprezintă o grupă morfolino, iar Rc reprezintă o grupare alchilenimino ciclică cu 5 la 7 atomi, de care poate fi atașată puntea 1,4-butadienil prin pozițiile 2-, 3- sau 3-, 4-, și care poate fi mono-, di- sau trisubstituită cu atomi de fluor, clor sau brom sau cu grupe alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino sau alcanoilamino, în care radicali alchil sau alcoxi pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar restul alcanoil poate conține 2 sau 3 atomi de carbon, iar substituenții pot fi identici sau diferiți, sau Rc reprezintă o grupă morfolino, tiomorfolino, 1-oxi-do-tiomorfolino, 1,2-dioxido-tiomorfolino sau o grupă (R8NRg); în care: R8 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, care poate fi substituită cu o grupă fenil, cian, carboxi sau alcoxicarbonil sau în poziția 2-, 3- sau 4- cu o grupă amino, alchilamino, dialchilamino, alcanoilamino, benzoilamino sau fenilsulfonilamino, în care radicali alchil, alcoxi sau alcanoil menționați pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar nucleul fenil, în fiecare caz, poate să fie fiecare mono- sau disubstituit identic sau diferit cu fluor, clor, brom sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, iar Rg reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu
1...4 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil sau naftil, în care grupele fenil sau naftil pot fi fiecare mono sau disubstituite cu atomi de fluor, clor sau brom, sau cu grupele alchil, alcoxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care substituenții pot fi fiecare identici sau diferiți, iar fiecare rest, alchil sau alcoxi, poate conține 1 la 3 atomi de carbon; sau Rg reprezintă o grupă alcanoilamino cu 1...5 atomi de carbon, sau o grupă antracenil; sau Rc reprezintă de asemenea cu o grupă alcoxi cu 1...3 atomi de carbon sau alchiltio cu 1...3 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil; și sărurile acceptabile fiziologice ale acestor compuși și Ra' reprezintă o grupă pirolidino, piperidino sau hexametilenimino, în care grupa metilen din grupa pirolidino din poziția 3 sau din grupele piperidino sau hexametilenimino din poziția 3 sau 4 este înlocuită printr-o grupă CO, prin tratare cu o amină având formula generală (V):
R2
I Η - N I R3 (V) în care Ra reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil cu 1...3 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil; iar R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil, în care grupa fenil poate fi mono sau di-substituită cu atomi de fluor, clor, sau brom, sau cu grupe alchil cu 1....3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, unde substituenții pot fi identici sau diferiți, sau R3 reprezintă o grupare alchil cu 1...4 atomi de car
RO 113557 Bl bon, substituită cu o grupă carboxi, alcoxicarbonil, cian, aminocarbonil, alchilamino-carbonil sau dialchilaminocarbonil sau cu două grupe fenil, în care radicali alchil sau alcoxi, conțin fiecare 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 2...4 atomi de carbon, care poate fi substituită în pozițile 2, 3 sau 4 cu o grupă hidroxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care radicalul alchil poate conține 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 este o grupă alcoxicarbonil având în total 2...4 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot dintre ele formează o grupă cicloalchilenimino cu 3 la 7 atomi, sau o grupă morfolino, tio-morfolino, 1-oxidotiomorfolino sau 1,1-dioxido-tiomorfolino; și în cazul în care se dorește, compusul astfel obținut având formula generală (I), care conține o grupă (R40C0R5), se transformă prin hidroliză în derivatul carbonilic corespunzător având formula generală (I), sau un compus astfel obținut cu formula generală (I), în care există o grupă alcoxicarbonil, se transformă prin hidroliză într-un derivat carboxilic având formula generală (I), sau un compus astfel obținut, având formula generală (I), care are o grupă carboxil, se transformă prin esterificare sau amidare, într-un compus corespunzător cu formula generală (IJ, care conține o grupă alcoxicarbonil-, aminocarbonil-, alchilaminocarbonil-, sau dialchilaminocarbonil, sau un compus astfel obținut având formula generală (I), care conține o grupă tiomorfolin, se transformă prin oxidare întrun compus 1-oxido-tiomorfolino, având formula generală (I), sau un compus astfel obținut, având formula generală (I), care conține o grupă tiomorfolin sau 1oxido-tiomorfolin, se transformă prin oxidare, în compusul 1, 1-dioxido-tiomorfolino corespunzător, având formula generală (I), sau în cazul reacțiilor descrise anterior, se desprinde grupa de protecție, utilizată, eventual, pentru protejarea grupelor reactive, și se transformă compusul astfel obținut într-o sare, în special într-o sare tolerabilă fiziologic.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși noi, nedescriși individual, având proprietăți farmacologice valoroase, mai ales un efect de sensibilizare a tumorilor rezistente la chemoterapie.
Pentru o mai bună clarificare a invenției, se arată următoarele:
- pentru semnificațiile menționate la început ale definirii radicalilor, se pot lua în considerație de exemplu pentru Ra, cea a grupei 3-amino-piperidino-, 4-metilamino-pieridino-,4-dimetilamino-piperidino-,4-etilamino-piperidino-,4-dietilaminopiperidino-,4-(N-metil-etilamino)-piperidino-,4-n-dipropilamino-piperidino-,4benzilamino-piperidino-, 4-(N-metil-benzilaminoj-piperidino-, 4-(N-etil-benzil-aminojpiperidino-, 4-(N-izopropil-benzilamino-piperidino-, 4-pirolidino-piperidino-, 4-(2,2dif eni l-eti l]-pi perid i n o-, 4-(3,3-difenil-propiljpiperidino-,4-carboxi-metilamino-piperidino-,4-metoxicarbonilamino-piperidino-, 4-etoxi-carbonilamino-piperidino-, 4-n-propoxicarbonilamino-piperidino-,4- dimetilaminocarbonilmetilamino-piperidino-, 4-(2 -dimetilaminocarbonil-etil-aminoj-piperidino-,4-(3-dimetilaminocarbonilpropilaminoj-piperidino-, 4-dietilamino-carbonilmetilamino-piperidino-,4-(2-dietileminocarboniletil-aminoj-piperidino-, 4-(3-dietilamino-carbonilpropilaminoj-piperidino, 4di-n-propilaminocarbonilmetil-aminopiperidino-, 4-(2-di-n-propilaminocarboniletil-amino)-piperidino-, 4-(3-di-n-propilaminocarbonilpropil-aminoj-piperidino-, 4-(Ncarboximetil-metilaminoj-piperidino-, 4-(Nmetoxicarbonil-metilaminoj-piperidino-, 4(N-etoxicarbonil-metilamino)-piperidino-, 4-(N-n-propoxi-carbonil-metilamino]-piperidino-,4-(N-dimetilaminocarbonil-metilmetilamino)-piperidino-,4-[N-(2-dimetilaminocarbonil-etilj-metilaminoj-piperidino,4-[-(3-dimetilaminocarbonil-propiljmetilaminoj-piperidino-, 4-(N-dietilaminocarbonil-metil-metilaminoj-piperidino-, 4-(2-dietil-aminocarbonil-etilj-metilaminojpiperidino-,4-[N-(3-dietilaminocarbonilpropil)-metilamino]-piperidino-,4-(N-di-npropilaminocarbonilmetil-metilaminojpiperidino-,4-[-N-(2-di-n-propilaminocarboniletilj-metilaminoj-piperidino-, 4-[-N-(3di- n - propilamino - carbonilpropilj-metil
RO 113557 Bl aminoj-piperidino-, 4-N-carboximetil-etil-aminoj-piperidino-, 4-(N-metoxicarbonil-etilaminoj-piperidino-, 4'(N-etoxi-carbonil-etilaminoj-piperidino-, 4-(N-n-propoxicarboniletilamino]-piperidino-, 4-(N-dimetilaminocarbonil-metilmetil-etilaminoj-piperidino-, 4-[N-(2-dimetil-amino-carboniletil)-etilamino]-piperidino-, 4-[N-(3-dimetilaminocarbonilpropil]-etilamino]-piperidino-, 4-(Ndietil-aminocarbonilmetil-etilamino)piperidino-)4-[N-(2-dietil-aminocarboniletil]-etilamino]-piperidino, 4-[N-(3-dietil-aminocarbonilpropil)-etil-amino]-piperidino-, 4-(N-di-n-propil-aminocarbonilmetiletilaminoj-piperidino-, 4-[l\l-(2-di-n-propilaminocarboniletil]-etilamino]-piperidino-, 4-[N-(3-di-n-propil-aminocarboniilpropil)etilamino]-piperidino-, 4-(N-carboximetilizopropilaminoj-piperidino-, 4-(N-metoxicarbonil-n-propilmetilamino]-piperidino-,4(N-etoxi-carbonil-n-propilamino)-piperidino4-(N-n-propoxicarbonil-izopropilamino)piperidino-, 4-(N-dimetilaminocarboxil-metil-n-propilamino)-piperidino-, 4-[N-(2-dimetilaminocarbonil-etil)-n-propilamino]piperidino-, 4-[N-(3-dimetilamino-carbonilpropilj-n-propilaminoj-piperidino, 4-(N-dietil-aminocarbonilmetil-n-propil-amino)piperidino-, 4-[N-(2-dimetilaminocarboniletil]-n-propilamino]-piperidino-, 4-[N-(3-dimetilaminocarbonilpropil)-izopropilamino]piperidino-, 4-[N-di-n-propil-aminocarbonilmetil-izopropilaminoj-piperidino-, 4-[N-(2di-n-propilaminocarbonil-etil)-n-propilaminoj-piperidino-, 4-[l\l-(3-di-n-propilaml· nocarbonil propil)-n-propil-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-aminoetil]-amino]-piperidino 4-[N-[2-metilamino-etil)-amino]-piperidino-1 4-[N-(2-izopropilamino-etil]-arninojpiperidino-,4-[N-(2-dimetilamino-etil]amino]-piperidino-,4-[N-[2-dietilamino-etil)amino]-piperidino-,4-[N-(2-di-n-propilamino-etil]-amino]-piperidino-, 4-[N-(3amino-propil)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3metilamino-propilj-aminoj-piperidino-, 4[N-(3-etilamino-propil]-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-izopropilamino-propil]-amino]piperidino-, 4-[N-(3-dimetilamino-propil]-amino]-piperidino-, 4-[N-[3-dietilamin-propil]-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-di-n-propilamino-propilj-aminoj-piper'idino-, 4-[N-(2amino-etil]-metilamino]-piperidino-, 4-[N (2-metilamino-etil)-metilamino]-piperidino-, 4-[N-(2-etilamino-etil]-metilamino]piperidino-,4-[N-[2-izopropilamino-etil]-metil-amino]-piperidino-,4-[N-(2-dimetilaminoetil)-metilamino]-piperidino-,4-[N-(2-dietilamino-etil)-metilamino]-piperidino-, 4[N-(2-dietilamino-etil]-metil-amino]piperidino-, 4-[N-(2-di-n-propilamino-etil)metilamino]-piperidino-,4-[N-(3-amino-propil)-metilamino]-pipendino-,4-[N-(3-metilamino-propilj-metilaminoj-piperidino-, 4[N-(3-etilamino-propil)-metilamino]-piperidino-, 4-[N-(3-izopropil-amino-propilJmetilamino]-piperidino-4-[N-(3-dimetilamin-propil]-metilamino]-piperidino-, 4-[N(3-dietilaminopropil]-metilamino]piperidino-,4-[N-(3-di-n-propilamino-propil)metilamino]-piperidino-,4-[N-(2-amino-etil]etilamino]-piperidino-, 4-[N-(2-metilaminoetil)-etilamino]-piperidino-,4-[N-(2-etilaminoetil)-etilamino]-piperidino-, 4-[N-(2izopropilamino-etilaminoj-piperidino-, 4-[N(2-di-metilamino-etil]-etilamino]-piperidino4-[N-[dietilamino-etil]-etilamino]-piperidino4-[N-(2-di-n-propilamino-etil]-etilamino]piperidino-,4-[N-[3-amino-propil]-etilamino]-piperidino-,4-[N-(3-metilaminopropil)-etilamino]-piperidino-,4-[N-(3etilamino-propilj-etilaminoj-piperidino-, 4[N-(3-izopropilamino-propil)-etilamino]piperidino,4-[N-(3-dimetilamin-propil]etilamino]-piperidino-, 4-[N-(3-dietilaminpropilj-etilaminoj-piperidino-, 4-[N-(3-di-npropilamino-propil)-etil-amino]-piperidino-, 4-[N-[2-aminoetil)-n-propilamino]-piperidino-,4-[N-(2-metilamino-etil)-izopropilamino]-piperidino-,4-[N-(2-etilamin-etil]-izopropil-aminoj-piperidino-, 4-[N-(2-izopropilamino-etil]-n-propilamino]-piperidino-, 4[N-(2-dimetilamino-etil)-n-propilamino]piperidino-,4-[N-(2-dietilamino-etil)-npropilamino]-piperidino-,4-[N-(2-di-n-propilamino-etil]-n-propilamino]-piperidino-, 4[N-(3-amino-propil)-n-propilamino]piperidino-, 4-[N-(3-metilamino-propil)-nprQpilamino]-piperidino-,4-[N-(3-etilaminopropil]-n-propilamino]-piperidino-, 4-[N-(3izopropilamino-propil]-n-propilamino]piperidino-, 4-[N-(3-dimetilamino-propil)-npropilamino]-piperidino-,4-[N-(3-dietilamino-propil]-n-propilamino]-piperidino-, 4- [N- (3- di-n-propilamino-propii]-n-propil
RO 113557 Bl aminoj-pîperidino-, 3-amino-pirolidino-, 3metilamino-pirolidino-, 3-dimetilamino-pirolidino-, 3-dietilamino-pirolidino-, 4-[N-(3izopropilamino-propil]-metilamino]-piperidino-, 4-[N-(3-di-metilamino-propil]-metilamino]-piperidino-,4-[N-(3-dietilamino-propil]-metil-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-di-npropilamino-propil]-metilamino]-piperidino4-[N-(2-amino-etil)-etilamino]-piperidino-, 4-[N-(2-metilamino-etil)-etilamino]-piperidino-,4-[N-(2-etilamino-etil]-etilamino]piperidino-,4-[N-(2-izopropilamino-etil)etilaminoj-piperidino-, 4-[N-(2-dietilaminoeti l]-eti l-a mi no]-pi peri dino-, 4-[N-(dietilamino-etil)-etilamino]-piperidino-, 4-[N(2-di-n-propilamino-etil)-etilamino]-piperidino-, 4-[N-(3-amino-propil)-etilamino]piperidino-,4-[N-[3-metilamino-propil]etilamino]-piperidino-,4-[N-(3-etilaminopropil)-etilamino]-piperidino-,4-[N-(3-izopropilamino-propil)-etilamino]-piperidino-, 4-[N-(3-dimetilamino-propil)-etilamino]piperidino-,4-[N-(3-dietilamino-propil]-etilamino]-piperidino-,4-[N-(3-di-n-propilamino-propilj-etilaminoj-piperidino-, 4-[N(2-amino-etil]-n-propilamino-propilamino]piperidino-, 4-[N-(2-etil-amino-etil)-izopropilamino]-piperidino-, 4-[N-{2-izopropil-amino-etil)-n-propilamino]-piperidino-, 4-[N[2-dimetilamino-etilJ-n-propilamino]piperidino-, 4-[N-(2-dietilamino-etil]-n-propilamino]-piperidino-,4-[N-(2-di-n-propilamino-etil]-n-propilamino]-piperidino-, 4[N-[3-amino-propil)-n-propilamino]-piperidino-, 4-[N-{3-metilamino-propil)-n-propilamino]-piperidino-,4-[N-(3-etilamino-propil]-n-propilamino]-piperidino-,4-[N-(3-izopropilamino-propil)-n-propilamino]-piperidino-,4-[N-(3-dimetilamino-propil)-n-propilaminoj-piperidino-, 4-[N-(3-dietilaminopropil)-n-propilamino]-piperidino-, 4-[N-(3di-n-propilamino-propil)-n-propilamino]piperidino-, 3-amino-pirolidino-, 3-metilamino-pirolidino-,3-dimetilaamino-pirolidino-
3-dietilamino-pirolidino-,3-amiino-hexametilenimino-, 4-amino-hexametilenimino-
3-metilamino-hexametilenimino, 4-metilamino-hexametilenimino-, 3-dimetilaminohexametilenimino-, 4-dimetil-amino-hexametilenimino-, 3-dietilamino-hexametilenimino- sau 4-dietilamino-hexa-metilenimino-, pentru Rb și Rc se iau în consi derare respectiv cele ale grupelor pirolidino-, piperidino-, hexametilenimino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1 -oxido-tio-morfolino-, 1,1-dioxido-tiomorfolino-, 1,2,3,4tetrahidro-izochinolino-, 1,2,3.4-tetrahidro-6,7,diimetoxi-izochinolino-, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, izopropilamino-, dimetilamino-, dietilamino-, din-propilamino-, di-izo-propil-amino-, benzilamino-, 4-fluor-benzilamino-, 4-clor-benzilamino-, 4-brom-benzil-amino-, 4-metilbenzilamino-, 4-metoxi-benzilamino-, naft1-il-metilamino-, naft-2-il-metilamino-, 4fluor-naft-1 -il-metilamino-, 4-clor-naft-1 -ilmetilamino-, 4-brom-naft-2-il-metilamino-,
4-meti l-n aft-2-i l-meti la mi n o-, 4-m etox i-n aft1 -il-metil-amino-, 4-dimetilamino-naft-2-ilmetilamino-, N-benzil-metilamino-, N-(4fluor-benzilj-metilamino-, N-(4-clor-benzilJmetilamino-,N-(4-brom-benzil]-metilaminoN-(4-metil-benzil)-metilamino-,N-(4-metoxibenzil]-metilamino-,N-(naft-1-il-metil]-metilamino-,N-(4-naft-2-il-metil)-metilaminoN-(4-clor-naft-1 -il-metil)-metilamino-, N(4-bro m-naft-2-i l-m eti I )-m eti I a m i n o-, N-[4metil-naft-2-il-metil)-metilamino-, N-(4-metoxi-naft-1 -il-metil)-metilamino-, N-[(4-dimetil-amino)-naft-2-il-metil]-metilamino-, N-benzil-etilamino-, N-(4-fluor-benzil)-etilamino-, N-(4-clor-benzil]-etilamino-, N-(4brom-benzil]-etilamino-, N-[4-metil-benzil]etilamino- N-(4-metoxi-benzil]-etilamino-, N-(4-naft-1 -il-metil)-etilamino-, N-(4-naft-2il-metil)-etilamino-, N-(4-fluor-naft-1 -il-metil)-etilamino-, N-(4-clor-naft-1 -il-metil)-etilamino-,N-(4-brom-naft-2-il-metil)-etila m i n o-, N-( 4-meti l-n aft-2-i l-m eti I )-eti I a m i n oN-(4-metoxi-naft-1 -il-metil)-etilamino-, N[(4-dimetilamino]-naft-2-il-etil]-metilamino-, N-benzil-n-propilamino-, N-(4-fluor-benzil]n-propilamino-,N-(4-clor-benzil)-n-propilamino-, N-(4-brom-benzil]-n-propilamino-, N-(4-metil-benzil]-n-propilamino-, N-(4-metoxi-benzil]-n-propilamino-,N-(naft-1-il-metil)-n-propilamino-, N-(naft-2-il-metil]-n-propilamino-, N-(4-fluor-naft-1 -il-metil)-n-propilamino-, N-(4-clor-naft-1 -il-metil]-n-propilamino-, N-(4-brom-naft-2-il-metil)-n-propilamino-, N-(4-metil-naft-2-il-metil)-n-propilamino-, N-(4-metoxi-naft-1 -il-metil)-n-propilamino-,N-[(4-dimetilamino)-naft-2-il-metil)n-propilamino-, N-benzil-izopropilamino-,
RO 113557 Bl
N-(4-fluor-benzil)-izopropilamino-,N-(4-clorbenzil-izo-propilamino-, N-(brom-benzil)izopropilamino-, N-(metil-benzil)-izopropilamino-.N-lmetoxi-benzilJ-izopropilamino-, N-(naft-1-il-metil)-izopropilamino-, N-(naft- 5 2-il-metil)-izopropilamino-, N-(fluor-naft-1 il-metil)-izo'propilamino-, N-(clor-naft-1 -ilmetil]-izopropilamino-,N-(brom-naft-2-ilmetil)-izopropilamino-,N-(metil-naft-2-ilmetilj-izopropilamino-, N-(metoxi-naft-1 -il- io metil)-izopropilamino-,N-[(4-dimetil-amino]naft-2-il-etil]-izopropilamino-,N-(2-fenil-etil]amino, N-(3-fenil-propil]-amino-, N-(2-feniletil]-metilamino-,N-(3-fenil-propil)-metilamino-, N-(2-fenil-etil)-etilamino-, N-[3- 15 fenil-propil)-etilamino-,N-[2-fenil-etil)-n-propilamino-, N-(2-fenil-propil]-n-propilamino-, N-(2-fenil-etil)-izopropilamino-, l\l-(2-fenilpropil)-izopropilamino-,N-(2-ciano-etil)amino-,N-(3-ciano-etil)-amino-,N-(2-amino- 2 0 etil)-amino-, N-(2-dietilamino-etil)-amino-, N-(2-di-n-propilamino-etil)-amino-,N-[2diizopropilamino-etil]-amino-,N-(2-acetilamino-etilj-amino-, N-(2-propionilaminoetil)-amino-,N-(2-benzoil-amino-etil)-amino- 2 5 N-(2-benzen-sulfonilamino-etil)-amino-, N(2-toluensulfonilamino-etil)-amino-, N-(2ciano-etilj-amino-, N-(3-ciano-propil]-metilamino-, N-[2-amino-etil)-metilamino-, N(2-metil-amino-etil]-metilamino-, N-(2-di- 3 o metilamino-etil)-metilamino-,N-[2-dietilamino-etil]-metilamino-,N-(2-di-npropilamino-etil)-metilamino-,N-(2-diizopropilamino-etilj-metilamino-, N-(2-acetilamino-etil)-metilamino-,N-(2-proponil- 3 5 amino-etil)-metilamino-,N-(2-benzoilaminoetil)-metilamino-,N-(2-benzensulfonilamino-etil)-metilamino-,N-(2-toluensulfonilamino-etil)-metilamino-,N-(2-cianoetil)-etil-amino-,N-(3-ciano-propil)-etil- 4o amino-, N-(2-amino-etil)-etilamino-, N-(2dimetil-amino-etilj-etilamino-, N-(2-dietilamino-etil)-etilamino-,l\l-(2-di-n-propilamino-etil)-etilamino-,N-[2-diizopropilamino-etil)-etilamino-,N-(2-acetilamino- 4 5 etilj-etilamino-, N-[2-propionilamino-etilJetilamino-, N-(2-benzoilamino-etil]etilamino-N-(2-benzensulfonilamino-etil)etilamino-, N-(2-toluensulfonilamino-etil]etilamino-N-(2-ciano-etil)-n-propilamino-, 5o N-(2-ciano-propil]-izopropilamino-,N-[2amino-etil)-n-propilamino-, N-(2-metil amino-etil)-n-propilamino-,N-(2-dimetilamino-etil]-n-propilamino-,N-(2-di-n-propilamino-etil)-n-propilamino-,N-(2-diizo-propilamino-etil]-n-propilamino-,N-(2-acetilamino-etil]-n-propilamino-,N-(2-propilamino-etil)-n-propilamino-,N-(2-benzoilamino-etil)-n-propilamino-,N-(2-benzensulfonilamino-etil]-n-propilamino-, N-(2toluensulfonilamino-etilj-izopropil-amino-, N-(2-ciano-etil)-benzilamino-, N-(3-cianopropil)-benzilamino-N-(2-amino-etil)-benzilamino-,N-(2-metilamino-etil]-benzilamino-,N-(2-dimetilamino-etil]-benzilamino-,N-[2-dietilamino-etil)-benzilamino-,N-(2-di-n-propilamino-etil]-benzilamino-,N-(2-izopropilamino-etil)-benzilamino-,N-(2-acetilamino-etil]-benzilamino-,N-(2-propionilamino-etil)-benzilamino-,N-(2-benzoilamino-etil]-benzilamino-,N-(2-benzensulfonil-amino-etil]benzilamino-,N-(2-toluensulfonil-aminoetilj-benzilamino-, N-carboxi-metil-amino-, N-metoxicarbonii-metil-amino-,N-etoxicarbonil-metil-amino-,N-izopropoxicarbonil-metil-amino-, N-[2-carboxi-etil)-amino-, N-[2-metoxicarbonil-etil]-amino-,N-(2etoxicarbonil-etil)-amino-,N-(2-n-propoxicarbonil-etil)-amino-,N-(3-carboxipropil)-amino-,N-(3-metoxi-carbonil-propil)amino-, N-(3-etoxicarbonil-propil]-amino-, N-(3-izopropoxi-carbonil-propil)-amino-, Ncarboximetil-metilamino-, N-metoxicarbonil-metil-metilamino-, N-etoxicarboniletilmetilamino-, N-izopropoxicarboilmetil-metilamino-,N-(2-carboxi-etil)-metilamino-, N(2-metoxicarboxi-etil]-metilamino-, N-(2etoxicarboxi-etil]-metilamino-,N-(3-carboxipropilj-metilamino-, l\l-(3-metoxi-carboxipropil)-metilamino-,N-(3-etoxicarboxipropil)-metilamino-,N-(3-izopropoxicarboxipropil)-metilamino-,N-carboximetiletilamino-,N-metoxi-carbonilmetil-etilamino-,N-etoxi-carbonilmetil-etilamino-, Nizopropoxi-carbonil-metil-etilamino-, N-[2carboxi-etilj-etilamino-, N-(2-metoxicarbonil-etil)-etilamino- N-(2-etoxicarbonil-etil]etilamino-, N-(2-n-propoxicarbonil-etil]-etilamino-, N-(3-carboxi-propil)-etilamino-, N(3-metoxicarbonil-propil)-etilamino-, N-(3etoxicarbonil-propilj-etilamino-, N-(3-izopropoxicarbonil-propilj-etilamino-, N-carboximetil-n-propilamino-, N-metoxicarbo
RO 113557 Bl nilmetil-n-propilamino-, N-etoxicarbonilmetil-n-propilamino-izopropoxicarbonilmetil-izopropilamino-, N-(2-carboxi-etil)n-propilamino-, N-[2-metoxicarbonil-etil)izopropilamino-, N-(2-etoxicarboil-etil)-npropilamino-, N-(2-n-propoxicarbonil-etil)n-propilamino-, N-(3-metoxicarbonil-propil)-izopropilamino-, Netoxicarbonil-propil)n-propil-amino-, N-(3-izopropoxicarbonilpropil)-n-propilamino-, N-carboximetil-benzil-amino-, N-metoxicarbonil-metil-benzilamino-,N-etoxicarbonil-metil-benzil-amino-, N-izopropoxicarbonil-metil-benzilamino-, N-(2-carboxi-etil)-benzilamino-, N-(2-metoxicarbonil-etil)-benzilamino-, N-(2-etoxicarbonil-etilj-benzilamino-, N-(2-n-propoxicarbonil-etilj-benzilamino-, N-(3-carboxi-propil)-benzilamino-, N-(3-metoxicarbonil-propil)-benzilamino-, N-(3-etoxicarbonil-propil)-benzilamino-, N-(3-izopropoxicarbonilpropil]-benzilamino-,N-antracen-9-il-aminoN-antracen-9-il-metilamino-, N-antracen9-il-etilamino-,N-antracen-9-il-n-propilamino-,N-antracen-9-il-izopropilamino-, N-antracen-9-il-benzil-amino-, 5-metoxi-1,
2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il-, 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il-, 7metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il-, 6,7-metilendioxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il-, 5-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il- sau 5-propionilamino-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-ilși pentru Rc se iau în considerație în plus grupele de metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, benziloxi-, 2-feniletoxi-, 3-feniletoxi-, metiltio-, etiltio-, n-propiltio-, izopropiltio-, benzil-tio-, 2-feniletiltio- sau 3feniletiltio- .
Conform invenției, se obțin noii compuși cu formula generală (I), după următoarele procedee:
a] Reacția unui compus cu formula generală (II) :
R c
(II) în care: Rb și Rc sunt definiți ca mai sus și Z este o grupă de plecare, cum ar fi un atom de halogen, de exemplu un atom de clor sau de brom, o grupă fenoxi- sau metilsulfonil-, cu un compus cu formula generală (III):
Ra - Η (III) în care: Ra este definit ca mai înainte.
Reacția se realizează în mod adecvat într-un solvent inert, cum ar fi acetona, metil-etil-cetona, tetrahidrofuran, dioxan, clorbenzen, dimetilformamidă sau dimetil-sulfoxid, eventual în prezența unei baze anorganice, de exemplu carbonat de sodiu sau hidroxid de potasiu, sau a unei baze organice, de exemplu trietilamina sau piridină, ultimele putând folosi în același timp și ca solvenți, și eventual în prezența unui accelerator de reacție, cum ar fi a unei sări de cupru, a unei aminhidro-halogenuri alcaline la temperaturi între O și 150 °C, de preferință totuși la temperaturi între 20 și 120 °C, sau reacția poate să fie realizată fără solvent sau într-un exces din compusul folosit având formula generală (III).
b) Pentru obținerea de compuși cu formula generală (I), în care Ra reprezintă o grupare >CH-(R2NR3]- se efectuează aminarea reducătoare a unui compus cu formula generală (IV):
R
(iv) în care: Rb și Rc sunt definiți ca la început și R’a reprezintă o grupare pirolino- sau hexametilenimio-, grupă de metilen- o grupare fiind înlocuită în poziția 3, sau a grupei piperidino- sau hexametilenimino- în poziția 3 sau 4 printr-o grupă >C0, cu o amină cu formula generală (V):
H - R2NR3 (V)
RO 113557 Bl în care: R2 și R3 sunt definiți ca la început.
Aminarea reducătoare se realizează în mod adecvat într-un solvent, cum ar fi metanolul, etanolul, tetrahidrofuran sau dioxanul, de preferință în prezența unei hidruri metalice, cum ar fi borohidrura de sodiu, borhidrura de litiu sau cianborhidrura de sodiu, în mod adecvat la temperatura camerei sau în prezența unui catalizator de hidrogenare, de exemplu cu hidrogen în prezența de paladiu/cărbune, la o presiune a hidrogenului de 1 până la 5 barr.
Dacă se obține, conform invenției, un compus cu formula generală (I), care conține grupa >(R4DC0R5)-, atunci aceasta poate fi trecut cu ajutorul hidrolizei într-un compus-carbonil cu formula generală (I), sau dacă se obține un compus cu formula generală (I), în care este conținută o grupă alcoxicarbonil, atunci acest compus poate fi trecut cu ajutorul hidrolizei într-un compus-carboxi corespunzător cu formula (I), sau dacă se obține un compus cu formula generală (I), care conține o grupă carboxi, atunci aceasta poate fi trecută prin esterificare sau amidare într-un compus corespunzător cu formula generală (I), care conține o grupă alcoxicarbonil-, aminocarbonil-, alchilaminocarbonil- sau dialchilaminocarbonil-, sau dacă se obține un compus cu formula generală (I), care conține o grupă tiomorfolină, atunci aceasta poate fi trecută prin oxidare întrun compus corespunzător de 1-oxidotiomorfolino- cu formula generală (I), sau dacă se obține un compus cu formula generală (I), care conține o grupă tiomorfolino- sau 1-oxido-tiomarfolino-, atunci acest compus poate fi trecut prin oxidare în compusul corespunzător 1,1dioxido-tiomorfolino- cu formula generală (I).
Hidroliza care urmează eventual reacției, se realizează de preferință întrun solvent apos, de exemplu în apă, izopropanol/apă, tetrahidrofuran/apă sau dioxan/apă, în prezența unui acid, cum ar fi acid clorhidric sau acidul sulfuric sau în prezența unei baze alcaline, cum ar fi hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de. potasiu la temperaturi între □ și
10O°C, de preferință la temperatura de fierbere a amestecului de reacție.
Esterificarea și/sau . amidarea, care urmează eventual reacției, se realizează eventual într-un solvent sau amestec de solvenți, cum ar fi clorură de metilen, dimetilformamidă, benzen, toluen, clorobenzen, tetrahidrofuran, benzen/tetrahidro-furan sau dioxan sau deosebit de avantajos într-un alcool corespunzător sau amină corespunzătoare ca solvent, eventual în prezența unui acid cum ar fi acid clorhidric, sau în prezența unui agent de deshidratare, de exemplu în prezența izobutilesterului acidului cloroformic, a clorurii de tionil, a trimetilclorsilanului, a acidului sulfuric, a acidului metansulfonic, a acidului p-toluensulfonic, a triclorurii de fosfor, a pentoxidului de fosfor, a N,N'-diciclorhexilcarbodiimidei, a N,N’-diciclohexilcarbodiimidei/N-hidroxisuccinimidei sau a 1-hidroxibenztriazolului și eventual în plus în prezența 4-dimetilaminopiridinei, N,N'carboxildiimidazolului sau trifenilfosfinei/ tetraclorurii de carbon în mod adecvat la temperaturi între O și 15O°C, de preferință la temperaturi între O și 8O°C.
Dxidarea care urmează se realizează de preferință într-un solvent sau într-un amestec de solvenți, de exemplu în apă, apă/piridină, acetonă, clorură de metilen, acid acetic glacial, acid acetic glacial/anhidridă acetică, acid sulfuric diluat sau acid trifluoracetic, în funcție de agentul de oxidare utilizat, de preferință la temperaturi între -80 și 10D°C.
Pentru obținerea compusului corespunzător 1-oxido- cu formula generală [I], oxidarea se realizează în mod adecvat cu un echivalent din agentul de oxidare utilizat, de exemplu cu apă oxigenată în acid acetic glacial, acid trifluoracetic sau acid formic la O până la 20°C, cu un peracid, cum ar fi acidul performic în acid acetic glacial sau acid triifluoracetic la □ până la 50°C sau cu acid m-clorperbenzoic în clorură de metilen sau cloroform la -20 până la 60°C, cu metapeirodat de sodiu în metanol apos sau
RO 113557 Bl etanol apos la -15 până la 25°C, cu brom în acid acetic glacial sau acid acetic apos, eventual în prezența unei baze slabe, cum ar fi acetat de sodiu, cu N-brom-succinimidă în etanol, cu terțbutil-hipoclorit în metanol la -80 până la -30 °C, cu iod-benzodiclorură în piridină apoasă la □ până la 50°C, cu acid azotic în acid acetic glacial la □ până la 20°C, cu acid cromic în acid acetic glacial sau în acetonă la □ până la 2D°C, și cu clorură de sulfinil în clorură de metilen la 70 °C, complexul obținut în acest caz de tioeter-clor se hidrolizează în mod adecvat cu etanol apos.
Pentru obținerea unuii compus corespunzător 1,1-dioxido- cu formula generală (I), oxidarea se realizează pornind de la un compus 1 -oxido- corespunzător, în mod adecvat cu unul sau mai mulți echivalenți din agentul de oxidare utilizat sau pornind de la compusul tiocorespunzător, în mod adecvat cu doi sau mai mulți echivalenți din agentul de oxidare utilizat, de exemplu cu apă oxigenată în acid acetic glacial/anhidridă acetică, acid trifluoracetic sau în acid formic la 20 până la 100°C, cu un peracid, cum ar fi acidul performic sau cu acidul /77-clorperbenzoic în acid acetic glacial, acid trifluoracetic, clorură de metilen sau cloroform la temperaturi între O și 60°C, cu acid azotic în acid acetic glacial la O până la 20°C, cu acid cromic sau permanganat de potasiu în acid acetic glacial, apă/acid sulfuric sau în acetonă la □ până la 20°C .
La reacțiile descrise mai înainte, grupele reactive eventual prezente, cum ar fi hidroxi-, amino-, alchil-amino- sau carbonil-, pot fi protejate în timpul reacției obișnuite, care după reacție se scindează din nou.
De exemplu, ca radical de protecție pentru o grupă hidroxi se poate folosi grupa trimetilsilil-, acetil-, benzoil-, metil-, etil-, terț-butil-, benzii- sau tetrahidro-piranil-, ca radical de protecție pentru o grupă amino-, alchilamino- sau imino-, se poate folosi grupa acetil-, benzoil-, etoxicarbonil- sau benzii- și ca radical de protecție pentru o grupă carbonil, grupa 1,3-dioxan- sau 1,3dioxolan- .
Scindarea care urmează eventual reacției, a unui radical de protecție utilizat, are loc de preferință hidrolitic într-un solvent apos, de exemplu apă, izopropanol/apă, tetrahidrofuran/apă, sau dioxan/apă, în prezența unui acid, cum ar fi acidul clorhidric sau acid sulfuric sau în prezența unui baze alcaline, cum ar fi hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu la temperaturi între O și 100°C, de preferință la temperatura de fierbere a amestecul de reacție. Scindarea radicalului de benzii are loc însă de preferință hidrogenolitic, de exemplu cu hidrogen în prezența unui catalizator, cum ar fi paladiu/cărbune într-un solvent, cum ar fi metanol, etanol, etilesterul acidului acetic, sau acidul acetic glacial, eventual cu adaosul unui acid, cum ar fi acidul clorhidric la temperaturi între O și 50°C, de preferință însă la temperatura camerei, și la o presiune a hidrogenului de la 1 până la 7 barr, de preferință însă la 3 până la 5 barr. Apoi compușii obținuți cu formula generală [I] pot fi trecuți în sărurile lor de adiție cu un acid, mai ales pentru aplicarea farmaceutică, în sărurile lor fiziologic suportabile, cu acizi anorganici sau organici. Ca acizi, se utilizează în acest scop, de exemplu acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul fumărie, acidul succinic, acidul lactic, acidul citric, acidul tartric sau acidul maleic.
In afară de aceasta, noii compuși obținuți cu formula generală (I), în cazul în care conțin o grupă carboxi-, pot fi trecuți dacă se dorește, apoi în sărurile lor cu baze organice sau anorganice, mai ales pentru folosirea farmaceutică, în sărurile lor suportabile din punct de vedere fiziologic. Ca baze, se pot utiliza, în acest caz, de exemplu hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, ciclohexilamină, etanolamină, dietanolamină și trietanolamină.
Compușii utilizați ca substanțe inițiale, cu formula generală (II) până la (V), sunt parțial cunoscuți din literatură sau ei se obțin prin procedee cunoscute
RO 113557 Bl din literatură.
Astfel, se obțin de exemplu compușii cu formula generală (II) și (IV), folosiți ca substanțe inițiiale, prin înlocuirea în trepte a atomilor de clor a 5
2,4,8-triclor-pirimidino-[5,4-d]-pirimidnei (DE-C-1 116 676)
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Prepararea 2-[4- io (N, N-dimetilarnino)-piperidino]-8-(6, 7dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2il)-4-morfolino-pirimido[ 5,4-d]-pirimidinei.
1,2 g (2,7 mmoli) de 2-clor-8-(6,7-dime toxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il]-4morfolino-pirimido-[5,4-d]pirimidină se dizolvă în 20 ml dioxan, se tratează cu
1,4 g (11 mmoli) de 4-dimetilamino-piperidină și se fierb 4 h la reflux. Apoi soluția se toarnă pe apă și produsul se extrage cu ester acetic. Faza organică se usucă peste sulfat de sodiu și se omogenizează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de gel de silice cu clorură de metilen/metanol/amoniac = 30:1:0,1. Cantitatea obținută: 0,5 g (36 % din cea teoretică], punct de topire: 125°C. C28H38Na03 (534,67) .
Calculat : C 62,90
Găsit : 62,82
H 7,16 N 20,96;
7,26 20,72.
In mod analog, se obțin:
(1) 2-[4-(N, N-dimetilamino)-piperidino]-8-(N-benzil-N-metilamino)-4-morfolino- pirimido-[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 50 % din cea teoretică, punct de topire: 98°C. C25H34N8C (462,60)
| Calculat : | C | 64,91 | H | 7,41 N | 24,23 |
| Găsit: | 64,77 | 7,52 | 24,18 |
(2) 2-[4-(N, N-dimetilamino)-piperidino]-8-( 1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-4morfolino-pirimido-[5,4-d)pirimidin-oxalat. Cantitatea obținută: 20 % din cea teoretică, punct de topire: 145 °C. C26H34Na0 (CCOH]2 (564,65) .
Calculat : C 59,56
Găsit 59,57
H 6,43 N 19,84:
6,69 19,68.
(3) 2-[4-(N,N-dimetilamino]-piperidino]-8-[N-[4-metoxi-benzil)-N-metil-amino]-4morfolino-pirimido-[5,4-d]-pirimidină. Cantitatea obținută: 33,8 % din cea teoretică, punct de topire: 109...110 °C. C26H36N802 (492,63) .
Calculat : C 63,39 H 7,37 N 22,75;
Găsit : 63,14 7,34 22,44.
(4) 2-[4-(N1N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-(4-metil-benzil)-N-metil-amino]-4morfolino-pirimido-[5,4-d] pirimidină. Cantitatea obținută: 33 % din cea teoretică, punct de topire: 234...235 °C. C28H3BNa0 x 0,5 H20 (485,64)
Calculat : C 64,30 H 7,68 N 23,08;
Găsit : 64,12 7,65 22,83.
(5) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-(4-clor-benzil)-N-metil-amino]-4morfolino-pirimido-[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 51,7% din cea teoretică, punct de topire: 215...220 °C. Ca5H33CINaC (497,05) .
RO 113557 Bl
28
Calculat : C 60,41 H 6,69 N 22,55;
Găsit ; 60,42 6,69 22,33.
(6) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-(naft-2-il-metil)N-metil-amino]-4morfolino-pirimido-[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 57,5 % din cea teoretică, punct de topire: 114...117 °C. C2gH36NB02 (512,66) .
Calculat : C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Găsit : 67,84 7,11 21,69.
(7) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-(4-metoxi-naft-1-il-metil)-N-metil-amino]-
4-morfolino-pirimido[5,4-d] pirimidină. Cantitatea obținută: 54,4 % din cea teoretică, punct de topire: 130...132 °C. C3QH38N802 x 0,5 H20 (551,70) .
Calculat: C 65,31 H 7,12 N 20,31;
Găsit : 65,32 7,01 20,19.
(8) 2-[4-[N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-(4-N,N-dimetil-amino-naft-1-il-metil)-Nmetil-amino]-4-morfolino-pirimido-[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 35,2 % din cea teoretică, punct de topire: 170°C. C31H41NgQ x H20 (573,74) .
Calculat: C 64,90 H 7,55 N 21,97;
Găsit : 64,57 7,47 21,87.
(9) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(N-benzil-N-etil-amino)-4-morfolino-piriiTiido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 79 % din cea teoretică, ulei, valoarea Rf: 0,25 (gel de silice; etilesterul acidului acetic/ metanol/ amoniac, 8:2:0,5) C26H36N80 (476,63)
Calculat: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Găsit : 65,51 7,74 23,59:
‘ (10) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-(naft-1-il-metii)-N-metil-amino]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 67 % din cea teoretică, punct de topire: 146...148DC. C2gH3BNa0 (512,66) .
Calculat: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Găsit : 67,96 7,20 21,47.
(11) 2-[4-(N,N-dimetilamino]-piperidino]-8-(3-fenilpropil-amino]-4-morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină. Cantitatea obținută: 56 % din cea teoretică, punct de topire:
82...84°C. C26H36N802 (476,63)'
Calculat: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Găsit : 64,92 7,65 22,72.
(12) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(2-fenil-amino]-4-morfolino-pirimido[5,4djpirimidină. Cantitatea obținută: 68 % din cea teoretică, punct de topire: 115...117°C. C25H34Na0 (462,60).
| Calculat : | C | 64,91 | H | 7,41 N | 24,22; |
| Găsit : | 64,60 | 7,36 | 24,16. |
RO 113557 Bl (13) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(ciclohexilmetil-aminoM-morfolino-pirimido[5,4d]pirimidină. Cantitatea obținută: 58 % din cea teoretică, punct de topire: 110...112 °C.
C24H38Na0 (454,62) .
Calculat: C 63,41 H 8,42 M 24,65;
Găsit ; 63,13 8,59 24,71:
(14) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-benzilamino]-4-morfolino-pirimido[5,4d]pirimidină. Cantitatea obținută: 58 % din cea teoretică, punct de topire: 148...150 °C. Ca4H32Na0 (448,58).
Calculat: C 64,26 H 7,19 N 24,98;
Găsit ; 63,89 7,25 23,89.
(15) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-(4-metil-benzil)-amino]-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 47 % din cea teoretică, punct de topire:
142... 144 °C. C25H34Na0 (462,60) .
Calculat : C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Găsit : 64,89 4,52 24,32.
(16) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-(4-metoxi-benzil]-amino]-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 55 % din cea teoretică, punct de topire:
124...126 °C. C25H34Ns02 (478,60) .
Calculat: C 62,74 H 7,16 N 23,41;
Găsit ; 62,30 7,30 23,32.
(17) 8-[N-benzil-N-(metil-amino)-2-]-4-(piperidino)-piperidin-1-il]-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină. Din 2-clor-8-(N-benzil-N-metil-amino]-4-morfolino-pirimido[5,4d]pirimidină și 4-piperidino-piperidină. Cantitatea obținută: 54 % din cea teoretică, punct de topire: 106 °C. C2aH3aNa0 (502,67) .
Calculat: C 66,91 H 7,62 N 22,29;
Găsit ; 67,02 7,85 22,33.
(18) 8-[(N-benzil-N-metil-amino)-2-]-4-(N,N-dimetilaminometil)-piperidino]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Din 2-clor-8-(N-benzil-N-metil-amino]-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidineși 4-(N,N-dimetilaminometil]-piperidină. Cantitatea obținută: 30,6 % din cea teoretică, punct de topire: 145...147°C. C26H36Nb0 (476,63) .
Calculat: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Găsit : 65,24 7,70 23,59.
(19] 8-(N-benzil-N-metil-amino]-4-morfolino-2-(1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4on-8-il)-pirimido[5,4-d]pirimidină. Din 2-clor-8-(N-benzil-N-metil-amino)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidino și 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan-4-onă. Cantitatea obținută: 47 % din cea teoretică, punct de topire: 203...205 °C. C31H35Ng02 (565,68).
Calculat : C 65,82 H 6,24 N 22,28;
Găsit : 65,35 6,59 22,39.
RO 113557 Bl
32 (20) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(N-benzil-N-metil-amino)-4-dietilaminopirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 23,8 % din cea teoretică, punct de topire:
160... 162°C. C25H36N8 (448,62) .
Calculat : C 66,93 H 8,09 N 24,98;
Găsit 66,85 8,05 25,30.
(21) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-4-[N-(naft-1-il-metil)-N-metil-amino]-8morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 78 % din cea teoretică, punct de topire: 124...126°C. C29H36Na0 (512,66) .
Calculat: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Găsit : 68,00 7,21 21,76.
(22) 2-[4-(N, N-dimetilamino)-piperidino)-4-( 1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-8morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 81 % din cea teoretică, punct de topire: 49...53°C. C26H34N80 (474,61) .
Calculat: C 65,80 H 7,22 N 23,61;
Găsit : 65,61 7,34 23,46.
(23) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-benzil-N-metilamino]-4-piperidinopirimido[5,4-d)pirimidină. Cantitatea obținută: 50 % din cea teoretică, punct de topire: °C. C26H36N8 (760,63) .
Calculat : C 67,80 H 7,88 N 24,32;
Găsit : 67,39 8,15 24,27.
(24) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-4,8-bis(N-benzil-N-amino]-pirimido-[5,4-
d]pirimidină. Cantitatea obținută: 71 % din cea teoretică, punct de topire: 143...145 °C. C27H32N8 (468,61) .
Calculat: C 69,20 H 6,88 N 23,91;
Găsit : 69,48 6,87 23,89.
(25) 8-benziloxi-2-[4-(N-N-dimetilamino)-piperidino]-8-morfolino-pirimido-[5,4djpirimidină. Cantitatea obținută: 19 % din cea teoretică, punct de topire: 186... 188 °C. C24H31N702 (449,59) .
Calculat: C 64,12 H 6,95 N 21,81;
Găsit : 64,23 6,96 21,69.
(26) 2-( 4-(N,N-dimetilamino)-piperidino)-4,8-b/s(morfolino]-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 26 % din cea teoretică, punct de topire: începând cu 140°C în sus. C21H32N802 x H20 (446,56) .
Calculat : C 560,48 H 7,67 N 25,09;
Găsit : 56,62 7,53 24,89.
(27) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(N-benzil-N-etoxicarbonilmetil-amino)-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 97 % din cea teoretică, punct de topire: 112...115°C. C28H38N863 (534,67) .
RO 113557 Bl
34
Calculat: C 62,90 H 7,16 N 20,96;
Găsit : 63,04 7,07 . 21,02.
(28) 2-[4-(N,N-dirnetilamino)-piperidino)-8-[l\l-benzil-N-2-ciano-etil)-amino]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 89 % din cea teoretică, punct de topire: 45...47 °C. C27H35Ng0 (501,64) .
Calculat: C 64,65 H 7,03 N 25,13;
Găsit : 64,63 7,10 25,38.
(29) 2-[4-(N,N-dimetilaminoetil)piperidino]-8-[N-(naft-1-il-metil)-N-metil-amino]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 21 % din cea teoretică, Punct de topire: 158°C. C3aH3BNa0 (526,69) .
Calculat: C 68,42 H 7,27 N 21,27;
Găsit : 68,55 7,78 21,05.
(30) 2-[4-(N,N-dimetilaminometil)piperidino)-8-[N-(naft-1-il-metil]-N-metil-amino]-4piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 41 % din cea teoretică, Punct de topire: 156...151 °C. C31H40NB (524,72) .
Calculat: C 70,96 H 7,68 N 21,36;
Găsit : 71,04 7,44 21,68.
(31) 4-(N-benzil-N-metil-amino)-2-[4-(l\l,N-dimetilamin]piperidino]-8-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 47 % din cea teoretică, punct de topire: 122°C. C25H34Na0 (462,60) .
| Calculat : | C | 64,91 | H | 7,41 N | 24,23 |
| Găsit | 64,93 | 7,60 | 24,29 |
(32) 8-[N-(antracen-9-il)-N-metil-amino)-2-[4-(N,N-dimetilamin)piperidino]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 18 % din cea teoretică, punct de topire: 168 °C. C33H3BNa0 (562,72) .
Calculat: C 70,44 H 6,81 N 19,91;
Găsit : 70,20 6,88 19,46.
(33) 2-[4-(N-metoxicarbonil-amino)-piperidino]-8-(M-benzil-N-rTietil-amino)-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 24 % din cea teoretică, punct de topire: 110°C. C26H34Na03 (506,61).
Calculat: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Găsit : 61,47 6,91 22,17.
(34) 2-[4-(N,N-dimetilamino)piperidino]-8-(N-ciclohexil-metil-N-metil-amino)-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 19 % din cea teoretică, punct de topire: 210...212°C. C25H4ONB0 x 0,5 H20 (477,66) .
Calculat: C 62,86 H 8,65 N 23,46;
Găsit : 62,76 8,41 23,53.
RO 113557 Bl (35) 2-[4-(N,N-dimetilamino)piperidino]-8-(N-brnzil-N-izopropil-amino]-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidin-oxalat. Cantitatea obținută: 38 % din cea teoretică, punct de topire: 122...125°C. C27H38N80 x (C00H)2 (580,69) .
Calculat: C 59,98 H 6,94 N 19,30;
. Găsit : 59,74 7,17 . 19,50.
(36) 8-dibenzilamino-2-[4-(N,N-dimetilamino)piperidino]-4-morfolino-pirimido-[5,4d]pirimidină. Cantitatea obținută: 47 % din cea teoretică, punct de topire: 163°C. C31H38N80 (538,70) .
| Calculat: | C | 69,12 | H | 7,11 N | 20,80; |
| Găsit | 69,01 | 7,06 | 20,34. |
(37) Oxalat de 2-(4-pirolidino-piperidin-1 -il)-8-(N-benzil-N-metil-amino)-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină. Din 2-clor-8-(N-benzil-N-metil-amino)-4-morfolino-pirimido[5,4d]pirimidină și 4-pirolidino-piperidină. Cantitatea obținută: 57 % din cea teoretică, punct de topire: 131...134°C. C27H36Na0 x (C00H)2 (578,67) .
Calculat: C 60,19 H 6,61 N 19,35;
Găsit : 59,97 6,95 19,13.
(38) 2-(8-aza-1,4-dioxaspiro/4,5-decan-8-il)-8-(N-benzil-l\l-metil-amino)-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină, din 2-clor-8-(N-benzil-N-metil-arnino)-4-rnorfolino-pirimido[5,4djpirimidină și 8-aza-1,4-dioxaspiro[4,5]-decan. Cantitatea obținută: 58 % din cea teoretică, punct de topire: 143°C. C25H31N703 , (477,58) .
Calculat ; C 62,88 H 6,54 N 20,53;
Găsit : 62,89 6,62 20,47.
(39) 2-[4-(N,N-dimetilamino)piperidino]-8-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil-metilamino)-4morfolino-pirimido[5,4-d)pirimidină. Cantitatea obținută: 16 % din cea teoretică, punct de topire: 106°C. C28H40NB03 (536,68) .
Calculat : C 62,66 H 7,51 N 20,88;
Găsit : 62,63 7,33 20,92.
(40) 2-[4-(N,N-dimetilamino]piperidino]-8-(izoindolin-2-il)-4-morfolino-pirimido-5,4d]pirimidină. Cantitatea obținută: 52 % din cea teoretică, punct de topire: 195...197°C. C25H32N80 (460,59) .
Calculat: C 65,19 H 7,00 N 24,33;
Găsit : 64,90 6,59 23,75.
(41) Oxalat de 2-[4-(N,N-dimetilaminometil)piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido-5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 16 % din cea teoretică, punct de topire: 67°C. C2gH4ON803 x 3H20 x (C00H)2 (692,77).
Calculat: C 53,75 H 6,98 N 16,17;
Găsit : 53,91 6,85 15,54.
RO 113557 Bl (42) 2-[4-(N,N-dimetilaminometil)piperidino]-8-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido-5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 32 % din cea teoretică, punct de topire: 143°C. C27H36Na02 (504,64).
Calculat: C 62,26
Găsit 64,24 (43) 2-(8-aza-1,4-dioxaspiro [4,5]decan-8-il)-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolinopirimido-5,4-d]pirimidină.
Valoarea Rf: 0,65 (gel de silice; clorură de metilen/metanol = 9:1)
H 7,19 N 22,20;
7,51 22,71.
(44) 2-[4-(N,N-dimetilaminometilpiperidino)-8-benziltio-4-morfolinopirimido-5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 30 % din cea teoretică, punct de topire: 165 °C. C24H31N70S (465,63) io
Calculat: C 61,91
Găsit 62,03
H 6,71 N 21,06;
6,71 20,79.
(45) 2-[4-(N, N-dimetilaminometil-piperidino]-8-(5-acetilamino-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il]-4-morfolino-pirimido-5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 73 % din cea teoretică, punct de topire: 195 °C. C2aH37Ng02 (531,67)
Calculat: C 63,26 H 7,01 N 23,71;
Găsit : 63,12 6,95 23,94.
(46) 2-(4-[N, N-dimetilaminorrietil-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinoliri-2-il)-4-morfolino-pirimido-5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 57 % din cea teoretică, punct de topire: 194...197 °C. C26H34Na03 (506,61)
Calculat: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Găsit : 60,86 6,93 21,95.
(47) 2-(4-(N, N-dimetilaminometil-piperidino]-8-(6,7-metilendioxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido-5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 91 % din cea teoretică, punct de topire: 99...101°C. C27H34Na03 (518,62)
Calculat: C 62,53 H 6,61 N 21,61;
Găsit : 62,05 6,63 21,19.
(48) 2-[4-(N, N-dimetilaminometil-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido-5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 77 % din cea teoretică, punct de topire: 173...174°C. C27H36N803 (520,69)
H 6,97 N 21,52;
7,15 21,30.
tratează cu 0,293 g dietilamină. La această soluție, se adaugă 0,31 g cianborohidrură de sodiu și 0,24 g acid acetic și se agită timp de 7 h la temperatura camerei. Apoi se toarnă amestecul de reacție în 100 ml apă și se alcalinizează cu o soluția de hidroxid de
Calculat : C 62,29
Găsit 62,08
Exemplul 2. Prepararea 2-[4- 4 5 [N, N-dimetilamino ]-piperidino]-8-(N-benziIN-metilamino)-4-morfolino-pirimido[5,4djpirimidinei. 1,73 g de 2-(oxopiperidin-1il)-8-(N-benzil-N-metilamino)-4-morfolinopiperidino-[5,4d]-pirimidină se dizolvă în 50 ml metanol și 20 ml dioxan și se
RO 113557 Bl etil/metanol/amoniac 7:3:0,15. Randament 570 mg (29 % din teorie) ulei
C27H3aN80 (490,66) sodiu 2N. Această soluție se extrage cu acetat de etil, faza organică se separă, se usucă și se omogenizează. Produsul se purifică pe gel de silice cu acetat de
Calculat : C 65,09
Găsit 66,29
H 7,81 N 22,84;
7,82 22,95.
In mod analog, se obțin :
(1 ] 2-(4-benzilamino-pirimidino)-8-(N-benzil-N-metil-amino)-4-morfolino-pirimido[5,4djpirimidină. Cantitatea obținută: 90 % din cea teoretică, punct de topire: 1O3...1O6°C. C3qH36N80 (524,67).
| Calculat : | C | 68,68 | H | 6,92 N | 21,36 |
| Găsit : | 68,39 | 7,02 | 21,24 |
(2) 8-(N-benzil-N-metilamino]-2-(4-etilamino-piperidino]-4-morfolino-pirimido-5,4-
d]pirimidină. Cantitatea obținută: 65 % din cea teoretică, punct de topire: 92...94°C. C25H34N80 (462,60)
| Calculat : | C | 64,91 | H | 7,41 N | 24,22 |
| Găsit | 64,95 | 7,61 | 24,56 |
(3) 2-(4-(2,2-difenilamino)-pirimidino]-4-(N-benzil-N-metil-amino]-8-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 91 % din cea teoretică, punct de topire:
106.. . 108°C. C37H42N80 (614,80).
Calculat: C 72,29 H 6,89 N 18,23;
Găsit : 71,92 6,98 18,00.
(4) 2-(4-(3,3-difenilpropilamino)-pirimidino]-4-(N-benzil-N-metil-amino)-8-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 52 % din cea teoretică, punct de topire:
56.. .58°C. C38H44N80 (628,83).
| Calculat : | C | 72,58 | H | 7,05 N | 17,82; |
| Găsit | 72,53 | 7,13 | 18,21. |
(5) 2-[4-(N,N-dimetilcarbonilmetil-N-metilamino]-piperidino]-8-(N-benzil-N-metilamino)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Din 2-(4-oxo-piperidin-1 -il]-8-(N-benzil-N-metilamino)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină și N-metilglicin-(N’,N’-dimetil)-amidă. Cantitatea obținută: 60 % din cea teoretică, ulei. C2aH3gNg02 (533,68)
Calculat : C 63,02 H 7,37 N 23,62;
Găsit : 62,94 7,50 23,72.
(6) Oxalat de 2-(4-amino-piperidino]-8-(N-benzil-N-metil-amino]-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 24 % din cea teoretică, punct de topire: 204°C. C23H30N80 x (COOH)2 (524,58).
Calculat: C 57,24 H 6,15 N 21,36;
Găsit : 57,17 6,31 21,53.
RO 113557 Bl
42 (7) 2-/4-/N-/2-(N’,N’-dimetilamino)-etil/-N-metil-amino/-piperidino/-8-(N-benzil-Nmetil-amino)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 60 % din cea teoretică, ulei. C28H41Ng02 (51 9,70).
Calculat.: C 64,71 H 7,95 N 24,26;
Găsit : 64,84 8,05 24,42.
(8) 2-[4-(N-metilamino)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il]4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 31 % din cea teoretică, punct de topire: 94°C. C27H36N803 (520,64)
Calculat: C 62,29 H 6,97 N 21,52;
Găsit : 62,23 7,02 21,62.
(9) 2-(4-aminopiperidino)-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 22 % din cea teoretică, punct de topire: 236...238DC. C26H34Na03 (506,61).
Calculat: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Găsit : 62,16 6,60 22,20.
(1 O) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-1 ,2,3,4tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 4 % din cea teoretică, punct de topire: 122°C. C30H42N803 (562,72).
Calculat: C 64,03 H 7,62 N 19,91;
Găsit : 63,91 7,38 20,02.
(11 )2-[4-(morfolin-4-il)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il)4-morfolino-pirimido[5,4-d)pirimidină. Cantitatea obținută: 58 % din cea teoretică, punct de topire: 83°C. C3OH4ON804 (576,70).
Calculat: C 62,48 H 6,99 N 19,43;
Găsit : 62,01 7,21 19,62.
(1 2) 2-(4-(1 -oxidotiomorfolin-4-il)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 40 % din cea teoretică, punct de topire: 113°C. C3OH4ON8O4S (608,77).
Calculat : C 59,14
Găsit 59,10
Exemplul 3. Prepararea 8-(N- 4 5 benzil-N-metil-amino- -4-morfolino-2-[4oxo-piperidin-1 -il -pirimido[5,4-d pirimidinei. 0,8 g de 2-(8-aza-1,4-dioxaspiro/4,5/decan-8-il)-8-(N-benzil-N-metilamino)-4-morfolino-pirimidino[5,4- 5o djpirimidină se agită în 40 ml acid clorhidric 1N timp de 20 min la temperatura camerei și apoi 10 min pe baia de aburi.
H 6,62 N 18,41;
6,62 18,59.
După răcire, se trece la mediu ușor bazic cu leșie de hidroxid de sodiu, se extrage cu ester acetic și faza organică, după spălare cu apă și uscare deasupra sulfatului de sodiu, se evaporă la sec în vid. Reziduul obținut se freacă cu eter. Cantitatea obținută 0,6 g (82 % din cea teoretică), C23H27N7Ca (433,53).
RO 113557 Bl
Calculat : C 64,42
Găsit 64,35
In mod analog, se obține: 8-(6,7dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2il)-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută: 76 % din cea teoretică, valoarea 5 Rf: 0,16 (gel de silice; etilesterul acidului acetic/ciclohexan = 2:1).
Exemplul 4. Prepararea sării de sodiu a 2-[4-(carboximetilamino -piperidino -8-[N-benzil-N-metil-amino -4-morfolino- io pirimido[5,4-d pirimidinei. 0,5 g de 2-[4
H 6,28 N 22,62;
6,10 22,41.
(metiloxicarbonilmetilamino)-piperidino]-8(N-benzil-N-metil-amino)-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină se agită în 10 ml metanol și 1 ml hidroxid de sodiu circa 15 min pe baia de aburi. Apoi se evaporă în vid, se freacă cu apă și produsul obținut se absoarbe și se usucă. Cantitatea obținută 0,3 g (62 % din cea teoretică), punct de topire: 166 ... 169°C. C25H32N803Na (514,56).
| Calculat : | C | 58,24 | H | 6,26 N | 21,73; |
| Găsit | 58,95 | 6,07 | 21,77. |
In mod analog, se obține:
(1) 2-[4-(N,N-dimetilamino]-piperidino]-8-(N-benzil-N-carboximetilamino)-4-morfolinopirimido(5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută 79 % din cea teoretică, punct de topire:
151...155 °C. C2BH34N8C3 (506,61).'
Calculat: C 61,64
Găsit 64,44
Exemplul 5. 2-[4-(N,Nrdimetil- 2 0 amino -piperidino -8-[N-benzil-N-(3-benzoilamino-propil -amino -4-morfolino-pirimido[5,4-d pirimidină. 0,75 g de 2-[4(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(N-benzilN-(3-aminopropil)-amino]-4-morfolino- 2 5 pirimido[5,4-d]pirimidină se dizolvă în 8 ml de clorură de metilen și se tratează cu 0,24 g de clorură de benzoil și 0,3 g de trietilamină în 2 ml de clorură de meii 6,76 N 22,12;
6,10 22,37.
tilen. Amestecul de reacție se agită 12 h la temperatura camerei și apoi se extrage de trei ori cu apă. Faza organică se usucă peste sulfat de sodiu și se omogenizează. Reziduul se cromatografiază cu clorură de metilen/metanol = 7:3 peste o coloană de gel de silice. Cantitatea obținută 0,7 g (77 % din cea teoretică), ulei. C34H43N902 (609,78).
Calculat : C 66,97
Găsit 66,85
H 7,11 N 20,67;
6,98 20,71.
In mod analog, se obțin următorii compuși:
(1) 8-[N-benzil-N-(3-acetilaminopropil)-amino-)-2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută 69 % din cea teoretică, punct de topire: 165...167°C. C2gH41Ng02 (547,71).
Calculat : C 63,60 H 7,54 N 23,02;
Găsit : 63,33 7,68 23,20.
(2) 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-benzil-N-(3-toluensulfon-amido-propil)amino]-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Cantitatea obținută 77 % din cea teoretică, punct de topire: 86...89°C. C34H45NgO3S (659,86).
RO 113557 Bl
Calculat : C 61,89
Găsit 61,79
Exemplul G. 8-[N-benzil-N-[3-aminopropil -amino -2-[4-[N,N-dimetil-amino -piperidino -4-morfolino-pirimido[5,4-d pirimidină. 4 g de 8-[N-benzilN-(2-cian-etil)-amino]-2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-4-morfolino-pirimido [5,4-d] pirimidină se tratează în 2OO ml amoniac etanolic și în prezența a 0,8 g Nichel-Raney cu hidrogen. După
Calculat: C 64,13
Găsit 64,39
Compușii inițiali se prepară astfel:
A] 2,8-diclor-4-morfolino-pirimido [5,4-d]pirimidină.
g 2,4,8-triclor-pirimido[5,4-d] pirimidină se suspendă în 70 ml acetonă și se tratează cu 3,3 g morfolină în 10 ml acetonă la 0°C. Amestecul de reacție se agită o oră sub răcire cu gheață și apoi se toarnă peste 100 ml apă. Precipitatul obținut se absoarbe, se spălă cu apă și se usucă în exicator. Cantitatea obținută 9,5 g (81 % din cea teoretică). Valoarea Rf: 0,96 (gel de silice; ciclohexan/etilester al acidului acetic = 2:1).
In mod analog, se obțin:
2,8-diclor-4-dietilamino-pirimido[5,4djpirimidinâ. Valoarea Rf: 0,45 (gel de silice; clorură de metilen);
2,8-diclor-4-( 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il)-pirimidino[5,4-d]pirimidină;
2,8-diclor-4-piperidino-pirimido[5,4-
d]pirimidină; Valoarea Rf: 0,66 (gel de silice; ciclohexan/etilester al acidului acetic = 2:1);
2,4-diclor-4-(N-metil-benzilamino)pirimido[5,4-d]pirimidină. Valoarea Rf: 0,5 (gel de silice; ciclohexan/etilester al acidului acetic = 2:1);
B) 2-clor-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolinopirimidino[5,4-d]pirimidină.
g (3,2 mmol) de 2,8-diclor-4morfolino-pirimido[5,4-d)pirimidină se dizolvă în 15 ml acetonă și se tratează la temperatura camerei cu 1,9 g (8,1 mmol) de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetra46
H 6,87 N 19,10 S 4,87;
6,91 19,92 5,28.
prelucrarea cantității calculate de hidrogen, se filtrează catalizatorul, filtratul se evaporă în vid și reziduul obținut se purifică peste o coloană de gel de silice cu clorură de metilen/metanol/amoniac = 7:3:0,15. Cantitatea obținută 2 g (50 % din cea teoretică), punct de topire: 1O2...1O5°C. C27H39N g0 (505,67).
H 7,77 N 24,93;
8,00 25,04.
hidro-izochinolină în puțină acetonă. După o agitare de 3 h, se toarnă pe 20 ml apă și precipitatul se absoarbe și se usucă. Cantitatea obținută: 1,2 g (83 % din cea teoretică). Valoarea Rf: 0,30 (gel de silice; ciclohexan/etilester al acidului acetic = 2:1).
In mod analog, se obțin:
8-(N-benzil-N-metilamino)-2-clor-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Valoarea Rf: 0,60 (gel de silice; ciclohexan/etilester al acidului acetic = 2:1);
2-clor-4-morfolino-8-(1,2,3,4tetrahidro-izochinolin-2-il)-pirimido[5,4-d]pirimidină. Valoarea Rf: 0,50 (gel de silice; ciclohexan/etilester al acidului acetic = 2:1);
2-clor-8-[N-(4-metoxi-benzil)-N-metilamino]-4-morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 157 ... 158°C;
2-clor-8-[N-(4-metil-benzil)-N-metilamino]-4-morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 156...157°C;
2-clor-8-[N-(4-clor-benzil)-N-metil-amino]4-morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 149...1 51 °C;
2-clor-8-(N-ciclohexilmetil-N-metilamino)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 98...100°C ;
2-clor-4-morfolino-8-(N-(naft-2-il-metil)N-metil-amino]-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 132...134°C ;
2-c I o r-8-[ N-(4-m eto xi-n aft-1 -i l-m eti I )-Nmetil-amino]-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină, punct de topire: 131 ... 135°C;
RO 113557 Bl
2-c I o r-8-[ N-( 4-N, N-d i meti la m i n onaft-1-il-metil)-N-metil-amino]-4-morfolinopirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 145...148°C ;
2-clor-8-[N-(naft-1-il-metil)-N-metilamino)-4-piperidin-il-pirimido[5,4-d]pirimidină. Valoarea Rf: o,62 (gel de silice; ciclohexan/ester acetic = 2:12-clor8-(N-benzil-N-etil-amino)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire:
1O8...11O°C;
2-clor-4-morfolino-8-(3-fenilpropilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 100...102°C ;
2-clor-4-morfolino-8-(2-feniletilamino)-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 141 ...143°C ;
2-clor-8-(ciclohexilmetilamino)-4morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 125...127°C;
8-benzilamino-2-clor-4-morfolinopirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 148...151 °C ;
2-clor-8-(4-metil-benzilamino]-4morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 18O...182°C;
2-clor-8-(4-metoxi-benzilamino]-4morfolino-pirimido(5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 156...158°C;
8-(N-benzil-N-metilamino)-2-clor-4dietilamino-pirimido[5,4-d]pirimidină, ulei, valoarea Rf: 0,52 (gel de silice; clorură de metilen) ;
2-clor-8-[N-(naft-1-il-metil)-N-metilamino]-4-morfolino-pirimido[5,4-d) pirimidină, ulei, valoarea Rf: 0,42 (gel de silice; ciclohexan/ester acetic = 2:1) ;
2-clor-4-morfolino-8-(1,2,3,4tetrahidro-izochinolin-2-il)-pirimido[5,4djpirimidină, ulei, valoarea Rf: 0,40 (gel de silice; ciclohexan/ester acetic = 2:1);
8-(N-benzil-N-metil-amino)-2-clor-4piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidină, ulei, valoarea Rf: 0,79 (gel de silice; ciclohexan/ester acetic = 2:1) ;
8-benziloxi-2-clor-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină, valoarea Rf:
0,45 (gel de silice; ciclohexan/ester acetic = 2.1) ;
2-clor-4,8-bis( morfoli no]-pirimido[5,4-d]pirimidină, valoarea Rf: 0,16 (gel de silice; clorură de metilen/ me48 tanol = 39:1) ;
8-(N-benzil-N-etiloxicarbonilmetilamino)-2-clor-4-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidină din N-benzilglidinetilester și
2,8-diclor-4-morfoljno-pirimido[5,4-d]pirimidină, punct de topire: 87...9 °C ;
8-[N-benzil-N-(2-cianetil)-amino]-2-clor4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină din
3-benzilaminopropionitril și 2,8-diclor-4morfolino-pirimido[5,4-d)pirimidină, punct de topire: 108...112°C ;
8-[ N-a ntrace η-9-i I )-N-m eti l-a m i n o)2-clor-4-morfolino-pirimido[5,4-dJpirimidină, valoarea Rf: 0,91 (gel de silice; clorură de metilen/metanol = 9:1) >
8-(N-benzil-N-izopropil-amino)-2-clor-4morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, valoarea Rf: 0,64 (gel de silice; ciclohexan/ester acetic = 2:1) ;
2-clor-8-dibenzilamino-4-morfolinopirimido[5,4-d]-pirimidină, valoarea Rf: 0,62 (gel de silice; ciclohexan/ester acetic = 2:1) ;
2-clor-4-(N-benzil-N-metil-amino)-8morfolino-pirimido[5,4-d]-pirimidină, valoarea Rf: 0,52 (gel de silice; ciclohexan/ester acetic = 2:1) ;
2-clor-8-[2-(3,4-dimetoxifenil)etilmetilamino]-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină. Valoarea Rf: 0,71 (gel de silice; clorură de metilen/metanol = 9:1); 2-clor-8-(izoindolin-2-il)-4-morfolinopirimido[5,4-d]-pirimidină, valoarea Rf: 0,9 (gel de silice; clorură de metilen/ metanol = 9:1);
2-clor-8-[5-metoxi-1,2,3,4tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolinopirimido[5,4-d]-pirimidină. Valoarea Rf: 0,66 (gel de silice; ciclohexan/etilester al acidului acetic = 2:1) ;
2-clor-8-benziltio-4-morfolinopirimido[5,4-d]-pirimidină, valoarea Rf: 0,72 (gel de silice; clorură de metilen/ metanol = 1:50) ;
2-clor-8-(5-acetilamino-1,2,3,4tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolinopirimido [5,4-d)-pirimidină, valoarea Rf: 0,55 (gel de silice; clorură de metilen/ metanol = 9:1) ;
2-clor-8-(6,7-d i h id roxi-1,2,3,4tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolinoRO 113557 Bl pirimido [5,4-d]-pirimidină, punct de topire: 194...197 °C ;
2-clor-8-(6,7-dihidroxi-1,2,3,4tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolinopirimido [5,4-d]-pirimidină. Obținută din 2-clor-8-(6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido [5,4d]-pirimidină prin alchilare cu bromclormetan în dimetilformamidă, punct de topire: 187...189°C.
Așa cum s-a arătat la început, noii compuși cu formula generală [I], prezintă proprietăți valoroase. Astfel compușii cu formula generală (I), în care Ra reprezintă o grupă pirolidino-, piperidino- sau hexametilenimino-, o grupă de metilendintr-o grupă pirolidino- în poziția 3 sau dintr-o grupă piperidino- și hexametilenimino-în poziția 3 sau 4, fiind înlocuită printr-o grupă >CO- sau >(R40C0R5]-, prezintă produse intermediare valoroase pentru obținerea celorlalți compuși cu formula generală (I), care au proprietăți farmacologice valoroase, mai ales un efect de sensibilizare a tumorilor rezistente la chemoterapie.
De exemplu, s-a examinat sensibilizarea celulelor rezistente la adriamicină, prin compușii care urmează, în modul care va fi descris mai departe.
A = 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino)-8[N-benzil-N-metilamino)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină,
B = 2-[4-(N-metoxicarbonil-amino]piperidino]-8-(N-benzil-N-metilamino)-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină,
C = 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(N-benzil-N-metilamino)-4-morfolino-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidină,
D = 8-(N-benzil-N-metil-amino)-2[4-(piperidino)-piperidin-1-il]-4-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină,
E = 2-[4-[N,N-dimetilaminoetil)-piperidino]-8-[N-(naft-1 -il-metil)-N-metilamino]-4-morfolino-pirimido[5,4djpirimidină,
F = 4-(N-benzil-N-metil-amino]-2-[4-(N,Ndimetilamino)-piperidino]-8-morfolinopirimido[5,4-d]pirimidină,
G = 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido[5,450 djpirimidină,
H = 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]8-[N-[naft-1 -il-metil)-N-metilamino]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină,
I = 2-(4-(2,2-difeniletilamino]-piperidino]-4-(N-benzil-N-metilamino)-8morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină,
J = 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-[N-benzil-N-(3-benzoilaminopropil)-amino]-4-morfolino-pirimido[5,4djpirimidină și
K = 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-4-[N-(naft-1-il-metil)-N-metilamino)-8morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină.
Celulele de sarcom de șoarece S 180 rezistente la adriamicină, în curs de proliferare, se cultivă în prezența substanțelor de testare de diferite concentrații, timp de șase zile. Concentrațiile citotoxice sau citostatice ale substanțelor de testare sunt indicate prin creșterea micșorată a celulelor sau prin moartea celulelor. Punctul final al încercării este numărul celulelor vii produse pe cultură, care se determină indirect, folosind proprietatea celulelor vitale să reducă colorantul MTT/ = 3-[4,5-di-metiltiazol-2-il]-
2,5-difeniltetrazoliu-bromură/la formazan colorat. Drept IC 50 se notează concentrația unei substanțe de testare, care reduce numărul celulelor vitale produse pe vas de cultură la 50 % din numărul de celule de control netratate. Substanțele de testare se testează atât în absența adriamicinei, cât și în prezența unei cantități de adriamicină care are o acțiune de inhibare a proliferării în condițiile de cultură. Pentru fiecare substanță de testare, se obțin de aceea două valori de IC 50, una în prezența adriamicinei [IC 50 ADR), cealaltă în absența adriamicinei (IC 50). Diferența dintre logaritmii zecimali ale celor două valori IC 50: Δ = legătură IC 50 - legătură IC 50 ADR este o măsură pentru mărirea citotoxicități substanței de testare prin adriamicină.
Efectuarea experimentului. Celule S 180 crescând exponențial, rezistente la adriamicină sau sensibile la adriamicină, se introduc în plăci de microtitrare cu fundul plat cu 96 găuri, câte
RO 113557 Bl
2000 celule pro gaură în mediu de creștere în cantitate de 100 pl (mediul de creștere = RPMI-1640, care conțin ser fetal de vită într-o concentrație de 10%). Plăcile de cultură se incubează în 5 incubator la 37 °C, 5 % C02 și 100 % umiditate relativă a aerului. După 24 h, se adaugă pro gaură 50 pl mediu de creștere, care conține diferite concentrații în substanță de testare, și 50 μΙ io mediu de creștere, cu sau fără adriamicină. Pentru adăugarea unei cultivări în continuare de încă șase zile, se adaugă cu pipeta în fiecare gaură 50 μΙ de soluție de sare de tetrazoliu 5 g bromură 15 de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolin pro ml de soluție de sare de bu cătărie tamponată cu sulfat, diluată înainte de întrebuințare 1:5 (v/v) cu RPMI1640. După o incubare de patru ore, mediul de cultură se absoarbe cu grijă și formazanul format intracelular se solubilizează prin 150 pl de dimetilsulfoxid. Plăcile se scutură un timp scurt și se măsoară densitatea optică la 570 nm cu un fotometru cum ar fi Dynatech MR600. Formarea formazanului colorat prin reducerea sării de tetrazoliu este proporțională cu numărul celulelor vii. Valorile medii ale determinărilor făcute de trei ori au fost utilizate la calculul valorilor IC 50, treapta de diluare 1:2.
| Substanță | IC 50 (pg/ml) Adriamicină mg/ml | IC 50 1 g IC 50 100 nm adriamicină | |
| 0 | 100 | ||
| A | 1 | 0,3 | 0,53 |
| B | 10 | 1,0 | 1,00 |
| C | 2 | 0,3 | 0,82 |
| D | 3 | 0,3 | 1,00 |
| E | 3 | 0,1 | 1,48 |
| F | 3 | 0,3 | 1,00 |
| G | 3 | 0,1 | 1,48 |
| H | 3 | 0,1 | 1,48 |
| I | 10 | 0,3 | 1,52 |
| J | 3 | 0,1 | 1,48 |
| K | 3 | 0,1 | 1,48 |
Astfel, pirimido[5,4-d]pirimidinele 40 cu formula generală (I), de mai sus acționează în mod vădit în sensul unei sensibilizări importante a celulelor de sarcom rezistente la adriamicină și se pretează de aceea, eventual în combinație 45 cu un agent terapeutic chimic la sensibilizarea tumorilor rezistente la chemoterapie, adică rezistența lor față de chemoterapia respectivă este înlăturată și are ca efect remiterea tumorilor rezis- 5 o tente față de aceste substanțe. Drept agenți chemoterapeutici, se pot menționa de exemplu alcaloizii Vinca, de exemplu Vinblastina, Vincristina sau Vindesina, epipodofilotoxine, cum ar fi VP 16 sau antibioticele de antracilină. cum ar fi Daunorubicina, Doxorubicina sau Bleomicina sau Bleomicina, Colchicina, Mitoxantronul, Taxolul, Taxoteri, Mitramicina sau Mitomicina.
Deci noile pirimido[5,4-d]pirimiRO 113557 Bl dine cu formula (I), împiedică împreună cu un agent terapeutic chimic, ca subpopulațiile celulelor tumorale rezistente la terapie să supraviețuiască și să poată duce la recidivare. 5
Pirimido-[5,4-d]pirimidinele cu formula generală (I), sunt bine suportate, deoarece de exemplu la aplicarea compusului G într-o doză de 1OO mg per kg
i.v. la șoarece nu s-au observat efecte io secundare toxice.
Aplicarea noilor pirimido[5,4d]pirimidine conform invenției are loc de preferință separat și în mod adecvat deja cu câteva zile, de exemplu cu una sau 15 două zile, înainte de aplicarea unui agent chimic terapeutic sau se poate aplica în combinație cu agentul terapeutic chimic, aplicat în doza obișnuită; doza pirimido[5,4-d]pirimidinei este în acest 20 caz între 1 și 50 mg/kg greutate corporală pe zi, de preferință între 3 și 20 mg/kg greutate corporală pe zi, divizată în 1 până la 4 doze individuale. Aplicarea are loc însă de preferință prin infuzie. 25 In combinație cu un agent terapeutic chimic, se face o administrare intravenoasă, cum ar fi injecții, iar la o aplicare separată, se face o administrare anterioară sau paralelă de tablete, 3o drageuri, suspensii, sucuri, capsule sau supozitoare.
De exemplu, are loc pe baza schemelor de aplicare cunoscute din literatură pentru îmbolnăvirile neoplastice, la 35 chemoterapie cu ajutorul unor produse naturale folosite la aceste îmbolnăviri, (Goodman and Gilman's, The Parma cological Basis of Therapeutics, Macmillan Publishing Company, New York, ediția 7, pag. 1240...1247 și 1277...1289 (1985]), prima aplicare a unei pirimido[5,4-d]pirimidine cu formula generală (I), sau a unei sări de adiție cu acid a acestui compus, înainte de agentul terapeutic chimic utilizat sau împreună cu acesta respectiv înainte sau cu o combinație a mai multor agenți terapeutici chimici. (De Vita et al. în Cancer, Principles and Practice of Oncology, 2 and Edition, J.B. Lippincott Company Philadelphia],
Celelalte aplicații ale unei pirimido[5,4-d]pirimidine cu formula generală (I), sau a sării acesteia suportabile fiziologic pot avea loc după caz per oral sau de asemenea și intravenos.
Combinația adecvată pentru aplicarea i.v. conform invenției conține astfel, în mod adecvat, 1 până la 25 mg/kg, de preferință 1 până la 20 mg/kg greutate corporală dintr-o pirimido[5,4-d]pirimidină cu formula generală (I), sau a unei sări fiziologic suportabile de adiție cu acid a acestuia și un agent terapeutic chimic adecvat sau o combinație din diferiți agenți terapeutici chimici adecvați.
Se arată, în continuare, câteva moduri de obținere a unor preparate farmaceutice.
a] Drageuri cu 75 mg de 2-[4(N,N-dimetilamino]-piperidino]-8-(6,7dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2il]-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină miez de drageu conține ; Substanță activă Fosfat de calciu Amidon de porumb Polivinilpirolidonă Hidroxipropilmetilceluloză Stearat de magneziu Total
75,0 mg;
93,0 mg;
35,5 mg;
10,0 mg;
15,0 mg;
1,5 mg;
230,0 mg titatea indicată de stearat de magneziu. Pe o mașină de tabletare, se obțin pastile cu un diametru de circa 13 mm, acestea se freacă într-o mașină adecvată
Obținerea: substanța activă se amestecă cu fosfat de calciu, amidonul de porumb, polivinilpirolidonă, hidroxipropilmetilceluloză și cu jumătate din canRO 113557 Bl
56
| printr-o sită cu ochiuri de 1,5 mm și se amestecă cu cantitatea rămasă de stearat de magneziu. Acest granulat se | presează într-o mașina de tabletare la tablete cu forma dorită. |
| Greutatea miezului : | 230 g |
| Poansonul: | 9 mm |
Miezurile de drageuri astfel obținute se acoperă cu un film, care constă în esență din hidroxipropilmetilenceluloză. Drageurile cu film finite sunt lustruite cu ceară de albine.
| Greutatea drageului : | 245 g |
b) Tablete cu 1OO mg de 2-[4-(l\l,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-
1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimidino[5,4-d]pirimidină
O tabletă conține o compoziție :
| Substanță activă Lactoză Amidon de porumb Polivinilpirolidonă Stearat de magneziu Total | 100,0 mg; 80,0 mg; 34,0 mg; 4,0 mg; 2,0 mg; 220,0 mg |
| Procedeu de obținere: substanță activă, lactoza și amidonul se amestecă și se umezesc în mod uniform cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă. După sitarea masei umede ( 2,0 mm = drechiderea ochilor de sită) și uscare în uscă- | tor cu rafturi la 50°C, se sitează din nou, (deschiderea ochilor = 1,5 mm) și se adaugă prin amestecare agentul de ungere. Amestecul gata de presare se prelucrează în tablete. |
| Greutatea tabletelor : | 220,0 mg |
| Diametru :10 mm, biplan cu fațetă pe ambele laturi și crestătură de divizare pe o singură latură. | (l\l,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(6,7dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2il)-4-morfolino-pirimidino[5,4-d]pirimidină |
c) Tablete cu 150 mg de 2-[4Compoziția unei tablete conține :
| Substanță activă Lactoza pulbere Amidon de porumb Gel de acid silicic coloidal Polivinilpirolidonă Stearat de magneziu Total | 150,0 mg; 89,0 mg; 40,0 mg; 10,0 mg; 10,0 mg; 1,0 mg; 300,0 mg |
| Obținerea: Substanță activă amestecată cu lactoză, amidonul de porumb și acidul silicic se umidifică cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și se bate printr-o sită cu lățimea ochiurilor de 1,5 mm . | Granulatul uscat la 45 °C se trece încă odată prin aceeași sită și se amestecă cu cantitatea indicată de stearat de magneziu. Din amestec se presează tablete. |
RO 113557 Bl
| Greutatea tabletelor : | 300 mg |
| Poansonul: | 10 mm, plat |
d] Capsule din gelatină dură cu 150 mg de 2-[4-(N,N-dimetilamino]-piperidino]-8(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină .
□ capsulă conține : Substanță activă
Amidon de porumb, uscat Lactoză pulbere
Stearat de magneziu Total
150,0 mg;
circa 180,0 mg;
circa 87,0 mg;
3,0 mg;
circa 420,0 mg
Obținerea: substanța activă se amestecă cu materialele auxiliare, se trec printr-o sită cu ochiuri de 0,75 mm și se amestecă într-un dispozitiv adecvat în mod omogen. Amestecul final se umple în capsule din gelatină dură cu mărimea 1.
Umplutura capsulei: circa 320 mg învelișul capsulei : capsulă din gelatină dură mărimea 1
e) Supozitoare cu 150 mg de 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-
1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimidino[5,4-d]pirimidină
| Un supozitor conține : | |
| Substanță activă | 150,0 mg; |
| Polietilenglicol 1500 | 550,0 mg; |
| Polietilenglicol 6000 | 460,0 mg; |
| Monostearat de polioxietilensorbitan | 840,0 mg; |
| Total | 2.000,0 mg |
Obținerea: după topirea masei de supozitor se repartizează în ea substanța activă în mod omogen și topitură se toarnă în forme prerăcite.
f) Suspensia cu 50 mg de 2-[4-(N,N-dimetilamino]-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-
1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină
| 100 ml de suspensie conțin : | |
| Substanță activă | 1.0 g; |
| Sare de sodiu a carboximetilcelulozei | 0.1 g; |
| Metilester al acidului p-hidroxi-benzoic | 0,05 g; |
| Propilester al acidului p-hidroxi-benzoic | 0,01 g; |
| Zahăr brut | 10,0 g; |
| Glicerină | 5,0 g; |
| Soluție de sorbit 70 % | 20,0 g; |
| Aromă | 0,3 g; |
| Apă distilată ad | 100,0 ml. |
la temperatura camerei și se adăugă sub agitare substanța activă și se dispersează omogen. După adăugarea și dizolvarea zahărului, a soluției de sorbit si a aromei, suspensia se evacuează la dezaerare sub agitare.
Obținerea: apa distilată se încălzește la 70°C. In ea, se dizolvă sub agitare metilester al acidului p-hidroxibenzoic și propilester al acidului p-hidroxibenzoic, adăugânu-se și glicerina și sarea de sodiu a carboximetilcelulozei. Se răcește
RO 113557 Bl ml de suspensie conțin 50 ml de substanță activă .
g) Fiole cu 10 mg de 2-[4-(N,NCompoziție :
Substanță activă
Acid clorhidric 0,01 n soluție apoasă bidistilată până la
Obținerea: Substanță activă se di- io zolvă în cantitatea necesară de acid clorhidric 0,01 N, se aduce la izoton cu sarea de bucătărie, se filtrează steril și se umple în fiole de 2 ml. Sterilizarea are loc prin încălzire timp de 20 min la 121 15
Compoziție :
Substanță activă
Acid clorhidric 0,01 n soluție apoasă bidistilată până la
Obținerea: substanța activă se di- 20 zolvă în cantitatea necesară de acid clorhidric 0,01 N, se aduce la izoton cu sarea de bucătărie, se filtrează steril și se umple în fiole de 2 ml. Sterilizarea are loc prin încălzire timp de 20 min la 121 25 °C.
Compoziția fiolei uscate : Doxorubicină
Substanță activă
Obținerea: ambele substanțe ac- 3 0 tive se dizolvă în cantitatea necesară de acid clorhidric 0,01 N, se filtrează steril și se liofilizează.
Fiola cu solvent conține 5 ml soluție de sare de bucătărie. înainte de 35 utilizare, liofilizatul se dizolvă în soluția de
Compoziția fiolei uscate: Doxorubicină Substanță activă
Obținerea: ambele substanțe ac- 45 tive se dizolvă în cantitatea necesară de acid clorhidric 0,01 N, se filtrează steril și se liofilizează.
Fiola cu solvent conține 25 ml soluție de sare de bucătărie. înainte de uti- 50 lizare, liofilizatul se dizolvă în soluția de sare de bucătărie fiziologică sterilă.
Bineînțeles că toti ceilalți compuși dimetilamino)-piperidino]-8-[6,7-dimetoxi
-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il]-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină .
10,0 mg 2,0 mg °C.
h) Fiole cu 50 mg de 2-[4-(N,Ndimetilamino]-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-
1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-4morfolino-pirimido[5,4-d]pirimidină.
50,0 mg 10,0 mg
i) Fiole uscate cu 10 mg de doxorubicină și cu 10 mg de 2-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-
1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il]-4morfolino-pirimidino[5,4-d]pirimidină.
10,0 mg;
10,0 mg sare de bucătărie fiziologică sterilă.
j] Fiole uscate cu 50 mg de doxorubicină și cu 50 mg de 2-[4-(N,Ndimetilamino)-piperidino]-8-(6,7-dimetoxi-
1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il]-4morfolino-pirimidino[5,4-d]pirimidină.
50,0 mg
50,0 mg cu formula generală (I) pot fi utilizați drept materie activă în preparatele galenice de mai sus.
Claims (9)
- Revendicări1. Derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, cu formula generală :RO 113557 Bl caracterizați prin aceea că, Ra reprezintă o grupă pirolidino, piperidino sau io hexametilenimio, în care grupa metilen din poziția 3 a grupei pirolidino sau din pozițiile 3 sau 4 ale grupei piperidino sau hexametilenimino este înlocuită printr-o grupă CR1->A-(R2NR3) în care: A repre- 15 zintă o legătură carbon-azot sau o grupă alchilen cu 1...3 atomi de carbon; R1 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o 2 o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil; iar R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil, în care 25 grupa fenil poate fi mono sau di-substituită cu atomi de fluor, clor, sau brom, sau cu grupe alchil cu 1 ...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, substituenții putând fi identici 3o sau diferiți, sau R3 reprezintă o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon substituită cu o grupă carboxi, alcoxicarbonil, cian, aminocarbonil, alchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil sau cu 3 5 două grupe fenil, în care radicali, alchil sau alcoxi, conțin fiecare 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 2...4 atomi de carbon, care poate fi substituită în pozițiile 2, 3 sau 4 cu o 4 0 grupă hidroxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care radicalul alchil poate conține 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 este o grupă alcoxicarbonil cu un număr total de 2...4 atomi de carbon sau R2 și 4 5 R3 împreună cu atomul de azot dintre ele formează o grupă cicloalchilen-imino cu 3 la 7 atomi, sau o grupă morfolino, tiomorfolino, 1-oxido-tiomorfolino sau 1,1dioxido-tiomorfolino; Rb reprezintă o 50 grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupare alchilenimino ciclică cu 5 la 7 atomi, de care poate fi atașată punte1,4-butadienil prin pozițiile 2-, 3- sau 3-,4-, și care poate fi mono-, di- sau trisubstituită cu atomi de fluor, clor sau brom sau cu grupe alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino sau alcanoilamino, în care radicali alchil sau alcoxi pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar restul alcanoil, poate conține 2 sau 3 atomi de carbon, iar substituenții pot fi identici sau diferiți, sau Rc reprezintă o grupă morfolino, tiomorfolino, 1-oxidotiomorfolino, 1,2-dioxido-tiomorfolino sau o grupă (Ral\IRg); în care: R8 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon care poate fi substituită cu o grupă fenil, cian, carboxi sau alcoxicarbonil sau în poziția 2-, 3sau 4- cu o grupă amino, alchilamino, dialchilamino, alcanoilamino, benzoilamino sau fenilsulfonilamino, în care radicali alchil, alcoxi sau alcanoil menționați pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar nucleul fenil, în fiecare caz, poate fi fiecare mono- sau disubstituit, identic sau diferit, cu fluor, clor, brom sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, iar Rg reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil sau naftil, în care grupele fenil sau naftil pot fi fiecare mono sau disubstituite cu atomi de fluor, clor sau brom, sau cu grupele alchil, alcoxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care substituenții pot fi identici sau diferiți, iar fiecare rest, alchil sau alcoxi, poate conține 1 la 3 atomi de carbon; sau Rg reprezintă o grupă alcanoilamino cu 1...5 atomi de carbon, sau o grupă antracenil; sau Rc reprezintă de asemenea o grupă alcoxi cu 1...3 atomi de carbon sau o grupă alchiltio cu 1 ...3 atomi de carbon, eventual substituite cu fenil; și sărurile acceptabile fiziologic ale acestor compuși.
- 2. Derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală [I], sunt cei în care Ra reprezintă o grupă piperidino, în careRO 113557 Bl grupa metilen din poziția 4 este înlocuită cu o grupă >CR1-A-(R2NR3), în care: A reprezintă o legătură carbon-azot sau o grupă metilen; R, reprezintă un atom de hidrogen’; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil sau etil; Ra reprezintă un atom de hidrogen, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil, carboxi, metoxicarbonil, dimetilamino sau dimetilaminocarbonil sau cu două grupe fenil, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 2...3 atomi de carbon care este substituită în poziția 2 sau 3 cu o grupă dimetilamino, sau R3 reprezintă o grupă alcoxicarbonil, având în total 2 la 4 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot dintre ele reprezintă o grupă pirolidino sau piperidino; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupă benzilamino, eventual substituită la atomul de azot cu o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon, care poate fi substituită la nucleul fenilic cu un atom de fluor, clor sau brom sau cu o grupă metil sau metoxi, iar în restul alchil cu o grupă fenil, carboxi, metoxicarbonil, etoxicarbonil sau cian în poziția 2 sau 3 cu o grupă amino, acetilamino, benzoilamino sau p-toluensulfonilamino, sau Rc poate reprezenta o grupă naftilamino, eventual substituită cu un metil la atomul de azot, care poate să fie fiecare substituită la nucleul naftil cu o grupă metoxi sau dimetilamino, sau Rc poate reprezenta o grupă 1,2,3,4-tetrahidro-izochinolil, eventual substituită cu un atom de fluor, clor sau brom sau o grupă metil, metoxi, metilendioxi sau acetamido, sau Rc poate reprezenta o grupă morfolino, N-metil-ciclohexilmetilamino sau benziloxi, precum și la sărurile acestor compuși.
- 3. Derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), sunt cei în care Ra reprezintă o grupă piperidino în care grupa metilen din poziția 4 este înlocuită cu o grupă >CR1-A-(R2NR3), în care: A reprezintă o legătură carbon-azot sau o grupă metilen; Rq reprezintă un atom de hidrogen; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil sau etil; R3 reprezintă o grupă metil sau benzii; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupă dimetilamino în care grupa metil este substituită cu o grupă benzii, eventual substituită la nucleul fenil cu un atom de fluor, clor sau brom, sau cu o grupă metil sau metoxi, sau cu o grupă naftilmetil, sau Rc reprezintă 1 ,-2,3,4-tetrahidro-izochinolinil sau 1,2,3,4tetrahidro-6,7-dimetoxi-izochinolinil sau 1, 2,3,4-tetrahidro-6,7-metilendioxiizochinolinil; și săruri ale acestor compuși.
- 4. Derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), în care Ra reprezintă o grupă piperidino în care grupa metilen din poziția 4 este înlocuită cu o grupă >CR1-A-(R2NR3), în care: A reprezintă o legătură carbon-azot sau o grupă metilen; Rn reprezintă un atom de hidrogen; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil sau etil; R3 reprezintă o grupă metil sau benzii; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupă dimetilamino în care o grupă metil este înlocuită printr-o grupă benzii, 4-metil-benzil, 4-clor-benzil, naftil1-metil, 1,2,3,4-tetrahidro-izochinolinil sau 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izochinolinil; și săruri ale acestor compuși.
- 5. Derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), și mai ales în care Ra reprezintă o grupă piperidino în care grupa metilen din poziția 4 este înlocuită cu o grupă >CR1-A-(R2NR3), în care: A reprezintă o legătură carbonazot sau o grupă metilen; R.] reprezintă un atom de hidrogen; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil; R3 reprezintă o grupă metil sau benzii; Rb reprezintă o grupă morfolino; iar Rc reprezintă o grupă dimetilamino în care o grupa metil este înlocuită printr-o grupă, 1,2,3,4-tetrahidro-izo-chinolinil sau 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izochinolinil; și săruri ale acestor compuși.RO 113557 Bl
- 6. Derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, conform revendicărilor 1 ...5, caracterizați prin aceea că sunt 2-/4-(N,N-dimetilaminometil)piperidino/-8-/N-(naft-1-il-metil-amino/-4morfolino-pirimido/5,4-d/pirimidină, 2/4-(N,N-dimetilamino)-piperidino/-8(1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido/5,4-d/pirimidină, 2-/4(N,N-dimetilamino)piperidino/-8(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izochinolin-2-il)-4-morfolino-pirimido/5,4d/pirimidină, 2-/4-(N, N-dimetilamino)piperidino/-8-/N-(4-metil-benzil)-N-metilamino/-4-morfolino-pirimido/5,4-d/pirimidină, 2-/4-(N,N-dimetilamino)-piperidino/-8-/N-(4-clor-benzil)-N-metil-amino/4-morfolino-pirimido/5,4-d/pirimidină și sărurile acestora.
- 7. Derivați de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu una sau mai multe substanțe purtătoare, uzuale, inerte, eventual în amestec cu un alt produs chemoterapeutic.
- 8. Procedeu pentru prepararea derivaților de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, caracterizat prin aceea
că se tratează un compus cu formula generală (II): R c x Ν Z V 1 N Rb (li) în care: Rb reprezintă o grupă morfolino, iar Rc reprezintă o grupare alchilenimino ciclică cu 5 la 7 atomi, de care poate fi atașată puntea 1,4-butadienil prin pozițiile 2-, 3- sau 3-, 4-, și care poate fi mono-, di- sau trisubstituită cu atomi de fluor, clor sau brom sau cu grupe alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino sau alcanoilamino, în care radicali alchil sau alcoxi pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar restul alcanoil poate conține 2 sau 3 atomi de carbon, iar substituenții pot fi identici sau diferiți, sau Rc reprezintă o grupă morfolino, tiomorfolino, 1-pxido-tiomorfolino, 1,2-dioxido-tiomorfolino sau o grupă (R8NRg); în care: R8 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon, care poate fi substituită cu o grupă fenil, cian, carboxi sau alcoxicarbonil sau în poziția 2-, 3- sau 4- cu o grupă amino, alchilamino, dialchilamino, alcanoilamino, benzoilamino sau fenilsulfonilamino, în care radicali alchil, alcoxi sau alcanoil menționați pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar nucleul fenil, în fiecare caz, poate fi mono- sau disubstituit, identic sau diferit cu fluor, clor, brom sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, iar Rg reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu1...4 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil sau naftil, în care grupele fenil sau naftil pot fi fiecare mono sau disubstituite cu atomi de fluor, clor sau brom, sau cu grupe alchil, alcoxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care substituenții pot fi fiecare identici sau diferiți, iar fiecare rest, alchil sau alcoxi, poate conține 1 la 3 atomi de carbon; sau Rg reprezintă o grupă alcanoilamino cu 1...5 atomi de carbon, sau o grupă antracenil; sau Rc reprezintă de asemenea o grupă alcoxi cu 1...3 atomi de carbon sau alchiltio cu 1 ...3 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil; și sărurile acceptabile fiziologice ale acestor compuși și Z reprezintă un atom de halogen, o grupă fenoxi sau metilsulfonil, cu un compus cu formula generală (III):Ra - Η (III) în care Ra reprezintă o grupă pirolidino, piperidino sau hexametilenimio, în care grupa metilen din poziția 3 a grupei pirolidino sau din pozițiile 3 sau 4 ale grupei piperidino sau hexametilenimino este înlocuită printr-o grupă >CR1-A(R2NR3) în care: A reprezintă o legătură carbon-azot sau o grupă alchilen cu 1 ...3 atomi de carbon; Rt reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...3RO 113557 Bl atomi de carbon; R2 reprezintă un atom de hidrogen sau alchil cu 1 ...3 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil; iar R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil, în care grupa fenil poate fi mono sau disubstituită cu atomi de fluor, clor, sau brom, sau cu grupe alchil cu 1 ...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, unde substituenții pot fi identici sau diferiți, sau R3 reprezintă o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon substituită cu o grupă carboxi, alcoxicarbonil, cian, aminocarbonil, alchilamino-carbonil sau dialchilaminocarbonil sau cu două grupe fenil, în care radicali, alchil sau alcoxi, conțin fiecare 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu2...4 atomi de carbon, care poate fi substituită în pozițile 2, 3 sau 4 cu o grupă hidroxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care radicalul alchil poate conține 1 la 3 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot dintre ele formează o grupă cicloalchilenimino cu 3 la 7 atomi, sau o grupă morfolino, tio-morfolino, 1-oxido-tiomorfolino sau 1,1-dioxido-tiomorfolino, într-un solvent inert, cum ar fi acetona, metiletil-cetona, tetrahidrofuran, dioxan, clorbenzen, dimetilformamidă sau dimetilsulfoxid, eventual în prezența unei baze anorganice, de exemplu, carbonat de sodiu sau hidroxid de potasiu, sau a unei baze organice, de exemplu trietilamină sau piridină, ultimele putând folosi în același timp și ca solvenți, și eventual, în prezența unui accelerator de reacție, cum ar fi a unei sări de cupru, a unei aminohidrohalogenuri sau a unei halogenuri alcaline la temperaturi între 20 și 12d°C, sau reacția poate să fie realizată fără solvent sau într-un exces din compusul folosit, având formula generală (III). - 9. Procedeu pentru prepararea derivaților de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite, în care Ra reprezintă o grupă CH-(R2NR3), caracterizat prin aceea că se aminează reductiv un compus având formula generală (IV):(IV) în care Rb reprezintă o grupă morfolino, iar Rc reprezintă o grupare alchilenimino ciclică cu 5 la 7 atomi, de care poate fi atașată puntea 1,4-butadienil prin pozițiile 2-, 3- sau 3-, 4-, și care poate fi mono-, di- sau trisubstituită cu atomi de fluor, clor sau brom sau cu grupe alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino sau alcanoilamino, în care radicali alchil sau alcoxi pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar restul alcanoil poate conține 2 sau 3 atomi de carbon, iar substituenții pot fi identici sau diferiți, sau Rc reprezintă o grupă morfolino, tiomorfolino, 1-oxi-do-tiomorfolino, 1,2-dioxido-tiomorfolino sau o grupă (R8NRg); în care: Ra reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon, care poate fi substituită cu o grupă fenil, cian, carboxi sau alcoxicarbonil sau în poziția 2-, 3- sau 4- cu o grupă amino, alchilamino, dialchilamino, alcanoilamino, benzoilamino sau fenilsulfonilamino, în care radicali alchil, alcoxi sau alcanoil menționați pot conține fiecare 1 la 3 atomi de carbon, iar nucleul fenil, în fiecare caz, poate să fie fiecare mono- sau disubstituit, identic sau diferit, cu fluor, clor, brom sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 ...3 atomi de carbon, iar Rg reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil sau naftil, în care grupele fenil sau naftil pot fi fiecare mono sau disubstituite cu atomi de fluor, clor sau brom, sau cu grupele alchil, alcoxi, amino, alchilamino sau dialchilamino, în care substituenți pot fi fiecare identici sau diferiți, iar fiecare rest, alchil sau alcoxi, poate conține 1 la 3 atomi de carbon; sau Rg reprezintă o grupă alcanoilamino cu 1 ...5 atomi de carbon,RO 113557 Bl sau o grupă antracenil; sau Rc reprezintă de asemenea cu o grupă alcoxi cu 1 ...3 atomi de carbon sau alchiltio cu 1...3 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil; și sărurile acceptabile fiziologice ale 5 acestor compuși și Ra' reprezintă o grupă pirolidino, piperidino sau hexametilenimino, în care grupa metilen din grupa pirolidino din poziția 3 sau din grupele piperidino sau hexametilenimino din io poziția 3 sau 4 este înlocuită printr-o grupă CO, prin tratare cu o amină având formula generală (V):R3 (V) în care R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...3 atomi 20 de carbon, eventual substituită cu o grupă fenil; iar R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituită cu fenil, în care grupa fenil poate fi mono 25 sau di-substituită cu atomi de fluor, clor, sau brom, sau cu grupe alchil cu 1...3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...3 atomi de carbon, unde substituenții pot fi identici sau diferiți, sau R3 reprezintă o 3 0 grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, substituită cu o grupă carboxi, alcoxicarbonil, cian, aminocarbonil, alchilamino-carbonil sau dialchilaminocarbonil sau cu două grupe fenil, în care radicali, 35 alchil sau alcoxi, conțin fiecare 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 reprezintă o grupă alchil cu 2...4 atomi de carbon, care poate fi substituită în pozițile 2, 3 sau 4 cu o grupă hidroxi, amino, alchil- 40 amino sau dialchilamino, în care radicalul alchil poate conține 1 la 3 atomi de carbon, sau R3 este o grupă alcoxicarbonil având în total 2...4 atomi de carbon, sau R2 și R3 împreună cu atomul de azot dintre ele formează o grupă cicloalchilenimino cu 3 la 7 atomi, sau o grupă morfolino, tio-morfolino, 1-oxidotiomorfolino sau 1,1-dioxido-tiomorfolino; și în cazul în care se dorește, compusul astfel obținut având formula generală [I], care conține o grupă (R40C0R5), se transformă prin hidroliză în derivatul carbonilic corespunzător având formula generală (I), sau un compus astfel obținut cu formula generală (I), în care există o grupă alcoxicarbonil, se transformă prin hidroliză într-un derivat carboxilic având formula generală (I), sau un compus astfel obținut, având formula generală [I], care are o grupă carboxil, se transformă prin esterificare sau amidare, într-un compus corespunzător cu formula generală (I), care conține o grupă alcoxicarbonil-, aminocarbonil-, alchilaminocarbonil-, sau dialchilaminocarbonil, sau un compus astfel obținut având formula generală (I), care conține o grupă tiomorfolin, se transformă prin oxidare într-un compus 1-oxido-tiomorfolino, având formula generală (I), sau un compus astfel obținut, având formula generală (I), care conține o grupă tiomorfolin sau 1-oxido-tiomorfolin, se transformă prin oxidare, în compusul1,1-dioxido-tiomorfolino corespunzător, având formula generală (I), sau în cazul reacțiilor descrise anterior, se desprinde grupa de protecție, utilizată, eventual, pentru protejarea grupelor reactive, și se transformă compusul astfel obținut într-o sare, în special într-o sare tolerabilă fiziologic.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4325900A DE4325900A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113557B1 true RO113557B1 (ro) | 1998-08-28 |
Family
ID=6494272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01270A RO113557B1 (ro) | 1993-08-02 | 1994-07-27 | Derivati de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite si procedee pentru prepararea acestora |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618814A (ro) |
| EP (1) | EP0645390A1 (ro) |
| JP (1) | JPH0789963A (ro) |
| KR (1) | KR950005828A (ro) |
| CN (1) | CN1041091C (ro) |
| AU (1) | AU683888B2 (ro) |
| BG (1) | BG98931A (ro) |
| CA (1) | CA2129179A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ184594A3 (ro) |
| DE (1) | DE4325900A1 (ro) |
| EE (1) | EE9400255A (ro) |
| FI (1) | FI943574A (ro) |
| HU (1) | HUT70957A (ro) |
| IL (1) | IL110509A (ro) |
| NO (1) | NO301479B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ264133A (ro) |
| PL (1) | PL304512A1 (ro) |
| RO (1) | RO113557B1 (ro) |
| RU (1) | RU94028278A (ro) |
| SK (1) | SK91594A3 (ro) |
| TW (1) | TW251286B (ro) |
| ZA (1) | ZA945689B (ro) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US7618975B2 (en) * | 2003-07-03 | 2009-11-17 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| DE102004002557A1 (de) * | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| CN115650827B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-03-15 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069211D1 (en) * | 1979-07-03 | 1984-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidines, their preparation and medicaments containing them |
| DE2931573A1 (de) * | 1979-08-03 | 1981-02-26 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung |
| DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3423092A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3833392A1 (de) * | 1988-10-01 | 1990-04-05 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-08-02 DE DE4325900A patent/DE4325900A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-07-07 TW TW083106205A patent/TW251286B/zh active
- 1994-07-26 EP EP94111739A patent/EP0645390A1/de not_active Withdrawn
- 1994-07-27 RO RO94-01270A patent/RO113557B1/ro unknown
- 1994-07-28 BG BG98931A patent/BG98931A/bg unknown
- 1994-07-29 NZ NZ264133A patent/NZ264133A/en unknown
- 1994-07-29 SK SK915-94A patent/SK91594A3/sk unknown
- 1994-07-29 IL IL110509A patent/IL110509A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 CA CA002129179A patent/CA2129179A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-01 ZA ZA945689A patent/ZA945689B/xx unknown
- 1994-08-01 NO NO942853A patent/NO301479B1/no unknown
- 1994-08-01 KR KR1019940018961A patent/KR950005828A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-01 AU AU68813/94A patent/AU683888B2/en not_active Ceased
- 1994-08-01 CN CN94114910A patent/CN1041091C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-01 PL PL94304512A patent/PL304512A1/xx unknown
- 1994-08-01 FI FI943574A patent/FI943574A/fi unknown
- 1994-08-01 HU HU9402253A patent/HUT70957A/hu unknown
- 1994-08-01 JP JP6179359A patent/JPH0789963A/ja active Pending
- 1994-08-01 RU RU94028278/04A patent/RU94028278A/ru unknown
- 1994-08-02 CZ CZ941845A patent/CZ184594A3/cs unknown
- 1994-08-02 US US08/284,325 patent/US5618814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-23 EE EE9400255A patent/EE9400255A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950005828A (ko) | 1995-03-20 |
| NO942853D0 (ro) | 1994-08-01 |
| FI943574A0 (fi) | 1994-08-01 |
| NZ264133A (en) | 1996-05-28 |
| AU6881394A (en) | 1995-02-09 |
| CA2129179A1 (en) | 1995-02-03 |
| FI943574A (fi) | 1995-02-03 |
| NO942853L (no) | 1995-02-03 |
| SK91594A3 (en) | 1995-04-12 |
| IL110509A0 (en) | 1994-10-21 |
| IL110509A (en) | 1998-01-04 |
| AU683888B2 (en) | 1997-11-27 |
| NO301479B1 (no) | 1997-11-03 |
| ZA945689B (en) | 1996-02-01 |
| DE4325900A1 (de) | 1995-02-09 |
| PL304512A1 (en) | 1995-02-06 |
| US5618814A (en) | 1997-04-08 |
| EP0645390A1 (de) | 1995-03-29 |
| EE9400255A (et) | 1996-02-15 |
| TW251286B (ro) | 1995-07-11 |
| HU9402253D0 (en) | 1994-09-28 |
| RU94028278A (ru) | 1996-08-27 |
| CZ184594A3 (en) | 1995-02-15 |
| CN1106405A (zh) | 1995-08-09 |
| BG98931A (en) | 1995-09-29 |
| HUT70957A (en) | 1995-11-28 |
| JPH0789963A (ja) | 1995-04-04 |
| CN1041091C (zh) | 1998-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3330706B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 | |
| JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| EP3312180B1 (en) | Use of pteridinone derivative serving as egfr inhibitor | |
| US20060199829A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| AU2017311168B2 (en) | Thienopyrimidine compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications | |
| WO1997003069A1 (en) | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT823900E (pt) | Derivados de quinazolina | |
| RO113557B1 (ro) | Derivati de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite si procedee pentru prepararea acestora | |
| JPH11511761A (ja) | チロシンキナーゼ抑制剤としての２環式４−アラルキルアミノピリミジン誘導体 | |
| US20030040527A1 (en) | 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline and 3,4-dihydro-beta-carboline and analogs as antitumor agents | |
| NO175979B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pteridiner | |
| JP2003525940A (ja) | 抗−腫瘍活性を有する、１，８−ナフタルイミドイミダゾ〔４，５，１−ｄｅ〕アクリドン類 | |
| CN112851679B (zh) | 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤作用 | |
| CN109836428A (zh) | 具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物及用途 | |
| TWI807343B (zh) | 取代喹唑啉類化合物、藥物組合物及應用 | |
| CN108383837A (zh) | 一种氨基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用 | |
| KR20020021851A (ko) | 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체 | |
| WO2024183710A1 (zh) | 抑制kif18a的化合物及其用途 | |
| TWI406853B (zh) | Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法 | |
| CN118027026A (zh) | 一类吡啶并六元环化合物及其用途 | |
| CN118146164A (zh) | 含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用 | |
| CN117229264A (zh) | 一类含有2-氨基嘧啶结构的芳基席夫碱类化合物及其应用 | |
| CN114634453A (zh) | 喹唑啉衍生物制备方法及其应用 | |
| PL218484B1 (pl) | Pochodne chinazoliny i ich zastosowanie | |
| DE19502179A1 (de) | Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |