CZ184594A3 - TRISUBSTITUTED PYRIMIDO/5,4-d/ PYRIMIDINES FOR MODULATING MULTI-MEDICAMENT RESISTANCE, A MEDICAMENT CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF - Google Patents
TRISUBSTITUTED PYRIMIDO/5,4-d/ PYRIMIDINES FOR MODULATING MULTI-MEDICAMENT RESISTANCE, A MEDICAMENT CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF Download PDFInfo
- Publication number
- CZ184594A3 CZ184594A3 CZ941845A CZ184594A CZ184594A3 CZ 184594 A3 CZ184594 A3 CZ 184594A3 CZ 941845 A CZ941845 A CZ 941845A CZ 184594 A CZ184594 A CZ 184594A CZ 184594 A3 CZ184594 A3 CZ 184594A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperidino
- group
- pyrimidine
- morpholino
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 5
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 353
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000006842 cycloalkyleneimino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 50
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXOCMZMQYVOHCM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=NC=N1 WXOCMZMQYVOHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- CCMKPVQTRQFFQH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 CCMKPVQTRQFFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBTULVKHZERRR-UHFFFAOYSA-N 1-[8-[benzyl(methyl)amino]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-one Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC(=O)CC3)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 WEBTULVKHZERRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,8-trichloropyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWPHDXKEDBCER-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1C1=[NH+]N(C=2C=CC=CC=2)N=N1 ZCWPHDXKEDBCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUUZIICWUODTQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C12 GUUZIICWUODTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHFZHWBTMCYPO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-methylphenyl)methyl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C12 DPHFZHWBTMCYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMWNRQZQGCHRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C12 LVMWNRQZQGCHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGLOZYVBRBNKR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-4-morpholin-4-yl-n-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C(C1=NC(Cl)=N2)=NC=NC1=C2N1CCOCC1 YCGLOZYVBRBNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNCC1=CC=CC=C1 MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCMUXXOBVJKPH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl)morpholine Chemical compound C=12N=CN=C(N3CCOCC3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 NWCMUXXOBVJKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMJNVDCTPZWDF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound COC=1C=C2CCN(CC2=CC=1OC)C=1N=C(C2=C(N=1)C=NC=N2)N1CCOCC1 TVMJNVDCTPZWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLYVVXYRWIQEK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-8-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C=12N=CN=C(N3CC4=CC=CC=C4CC3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 SOLYVVXYRWIQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPCNXRCQSMBSA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-8-(5-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=CC=2CN1C(C1=NC(Cl)=N2)=NC=NC1=C2N1CCOCC1 NBPCNXRCQSMBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylaniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DUIMWXDLDBNUFD-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=CC=N1 DUIMWXDLDBNUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVFWOPDLPZENU-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=NC2=CN=CN=C12 XIVFWOPDLPZENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVQTGFYDUZZFF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl)-7,8-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C=12N=CN=C(N3CC4=CC=5OCOC=5C=C4CC3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 UMVQTGFYDUZZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZPZCVDDCQPPDNX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(NCC2=CC=CC=C2)=NC2=C1N=CN=C2 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(NCC2=CC=CC=C2)=NC2=C1N=CN=C2 ZPZCVDDCQPPDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZENVFXKZSKQSS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C2CN(CCC2=C1)C3=NC=NC4=C3N=CN=C4N5CCOCC5)OC Chemical compound COC1=C(C=C2CN(CCC2=C1)C3=NC=NC4=C3N=CN=C4N5CCOCC5)OC KZENVFXKZSKQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101100465000 Mus musculus Prag1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTJHQFFNDLDPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(benzylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNCC1=CC=CC=C1 HCTJHQFFNDLDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CBZBASXHQRREBQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound COC(=O)NC1CCNCC1 CBZBASXHQRREBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- ZZDMTQUDHVPBHC-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]propan-1-amine Chemical compound CCCNCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZZDMTQUDHVPBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBMUFUECZIUAD-UHFFFAOYSA-N n-anthracen-9-yl-2-chloro-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12C=CC=CC2=CC2=CC=CC=C2C=1N(C)C(C1=NC(Cl)=N2)=NC=NC1=C2N1CCOCC1 BZBMUFUECZIUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQALCZKBXGKAD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12N=CN=C(NCC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 XYQALCZKBXGKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGZYRKGJWYJGRS-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CNC1CCNC1 NGZYRKGJWYJGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- SGGWHQYGJKHLGQ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.OC(=O)C(O)=O SGGWHQYGJKHLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VPQAQEOATKTJSK-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyrimidine Chemical compound C1CCNCC1.C1=CN=CN=C1 VPQAQEOATKTJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1CCNCC1 AXIPBRXJGSXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- WOZOCNSIPFNZFR-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=CN=C1 WOZOCNSIPFNZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Trisubstituované pyrimido/5,4-d/p.yrinidiny k modulací oulliléčivóyS rezistence, léčivo,.obsahující takové sloučeniny a-zpSsab jejich přípravy ...... ‘
Dblast techniky
Předložený vynález se týká trisubstituovar.ých pyr-imido/5,4-d/pyrimidiaů k modulaci multiléčivové rezistence, léčivo, obsahující takové sloučeniny a způsob I jejich přípravy. i 'f 'C í Λ O t
ÚiSOQ
Dosavadní stav techniky i- ~ í: e B f-0
Chemoterapie maligních chorob přináší jen u mála onemocnění' úspěch ve smyslu uzdravení.. Mezi jiným brání lepším terapeutickým úspěchům: rezistence vzniklé před zahájením terapie nebo v jejím průběhu. Je však možno často pozorovat pleiotrzpní rezistenci,'která není omezena na určité chemické nebo farmakologické skupiny účin•ι ných látek, která je většinou zaležena na transportu účinných látek z nádorových buněk a tím na snížené akumulaci účinných látek v buňkách.. Klinicky významný a . dosud .nejlépe prozkoumaný me.chanis.mus..-pleio.tro.pní. .rezis-.. tence je založejy na expresi transportního proteinu gpl70 (?-glykoproteiň) v memoráně nádorových buněk (viz Frguson a Cheng, Critical Issues Relating- to Clinical Drug Rezistence, Cancer Bulletin 41:7-13, 1989)· Tento transportní protein vykazuje specifitu pro lipofilní substance a ovlivňuje tak intracelulární koncentraci v současnosti klinicky významných cytostatik, třídy vinkaalkaíoidů,. antracyklinových antibiotik, epipodofylotoxinu a, jiných přírodních látek (viz van der Bliek a 3orst, Multidrug Resistance, Advances in Cancer Research 52: 165-203, 1989).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že trisubstituované pyrimido/5,4-d/py-2rimidiny obecného vzorce I
vykazují' cenné vlastnosti. Tyto sloučeniny představují, jestliže Ra znamená J CO- nebo /•(R^O-C-OR-)-skupinu, cenné meziprodukty pro výrobu ostatních sloučenin obecného vzorce .1, které vyífesují cenné farmakoiogicke vlastnosti, zejména při chemoterapií, senzibiiizovaný účinek na rezistentní nádory.
Podstatou předloženého vynálezu tak jsou nové si l
čeniny obecného vzorce I, jejich enantiomery, jejich s zvláště prQ famac&ufcio^é použití jejich fyziologicky přijatelné soli, léčiva, obsahující tyto sloučeniny a způsob, je jich, přípravy...
ouoli.
Ve výše uvedeném obecném vzorci znamená
R pyrrolidino-“,’ piperidinó-“nebo 'hexamethylenimincsku-’ α pinu, přičemž methylenskupina v pyrrolidinoskupině v poloze 3 nebo v piperidinó- a hexamethyleniminoskupině v poloze 3 nebo 4, je vždy nahrazena -A-ÍRgNRj)-, >GO-;
neber ^(R^O-C-OR^)-skupinou neba skupinou vzorce
A
Ň-?.
—
Λ.-τ kde
A znamená vazbu uhlík-dusík nebo alkylenovoa skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R1 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ?>2 znamená atom vodíku nebe popř. substituovanou alkyiovou skupinu pa ě fenylovou s 1 až 3. atomy skupinou uhlíku, •ť znamená atom vodíku nebo popřípadě fenylovou skupinou substituovanou alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uh- “ líku, ve kterém fenylová skupina může být mono- nebo ' ·’ di-substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyiovou nebo alkoxyiovou skupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, <ř >4
----jednou karboxy-, alkexykarbonyl-, kyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- nebo dialkylaminokarbonylskupinou nebo dvěma fenylovými skupinami substituovanou alkylskupinu s 1 až * atomy uhlíku, přičemž uvedené alkylové a alkoxylové části Kohou obsahovat vždy 1 až 3 atoay uhlíku, alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která může být v poloze 2, I nebo 4 substituována hydroxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, přiSemž uvedené alkylové části mohou obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku,
-4alkoxykarbcnylskupinu s celkem 2 až 4 atomy uhlíku nebo a ^2 SP°*U' s dusíkovým atomem, ležícím mezi nimi, tvoří cykloalkyleniminoskupinu se 3 až 7 členy kruhu·, morfolino-, thiomorfolino-, 1-oxidc-thiomorfolino- nebo 1 , í-cioxiďc- thi omórfdlinoskupinu,’ ' — ~ _
R. a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají *alkylskÚDÍnu vždy s V až 3 atomy uhlíku-nebo ~ ......
R^ a R^. dohromady znamenají n-alkylenskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,
FL· znamená' atom vodíku nebo alkylskuoinu s · až 3 atomy uhlíku a
Ηγ znamená atom vodíku,, alkylskupinu 3 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, _
Rfa a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílná, znamenají vždy cyklickou alkylimino- nebo alkenyliminoskupinu s 5 až 7 členy kruhu, ve které mohou být v polohách 2-,3nebo 3-, 4- zavedeny 1,4-butadienylové můstky, které mohou být monosubstituovány methylendioxyskupinou nebe mono-τ, di- nebo trisubstituovány alkyl-, alkox.y-, amino-, * alkylamino-, díalkylamino- nebo alkanoylaminoskupinami,........ „ přiěest alkyl- a alkoxylové částí vždy mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a alkanylová část 2 nebo 3; atomy uhlíku, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, morfolino-, thiomorfolino-, 1-oxido-thiomorfolino-,
1, 1-dioxido-thiomorfolino- nebo (RgNR^)-skupinu·, kde
Rg znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, které může být substituována fenyl-, kyano-, kar-5boxy- nebo alkoxykarbonylovou skupinou, nebo v poloze 2, nebo 4 amino-, alkylamino-, díalkylamino-, alkanoyiamzno-, cenzoylamino- nebo fenylsulfonylaminoskupinou, přičemž uvedené alkyl-, alkoxy- a alkanoylčásti mohou obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku a fenylové jádro je vždy mono nebo disubstituováno atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl- nebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,
Ro znamená atom vodíku, popřípadě fenyl- nebo naftyl* skupinou substituovanou aíkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve které fenyl- a naftylskupina může být vždy mono- nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl-, alkoxy-, amino-, alkyiaaino- nebo dialkyl aminoskupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné' a každá alkyl- a alkoxyČást může vždy obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 as 5-atomy uhlíku nebo anthracenylskupinu, nebo Rc také znamená popřípadě fenylskupinou substituo- t vanou alkoxy- nebo alkylthioskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku.
V definicích významů, které jsou zde uváděny pro zbytky, přichází například v úvahu pro
R 3-amino-piperidino-, 4-methylamino-piperidino-, a
4-dimethylamino-piperídino-, 4-ethylaraÍno-piperidino-, 4-diethylamino-piperidino-, 4-(N-methyl-ethylamino)-piperidino-, 4-n-dipropylamino-piperidino-, 4-benzylamino-piperidino-, 4-(N-methyl-benzylaminod-piperidino-, 4-(N-ethyl-benzylamino)-piperidinO“, 4-ÍN-isoprop.yl-benzylamino)-piperidino-, 4-pyrrolidino-piperidino-, 4-pi-6peridino-piperidino-, 4-(2,2-difenylethyl)-piperidino-, 4-(3,3-difenyl-propyl)-piperidino-, 4-karboxynethylanino-piperidino-, 4-aiethoxykarbonvlaaiino-piperidíno-, 4-ethcxykarbonylaaino-piperidino-, 4-n-propoxykarbonyla2iino-piperidino-1 4-diaethylaainDkarbonylaiethylaaino-?piperidi.no-, 4“_('2-ďia'ethylaalnokarbOnyl_e thyl=aatno )-ρ1·ρβΓΪά'ί'ΛΌ·=γ~
4- (3-dimethylaainokarbonyipropyi-anino )-piperidino-, 4-d iethylaminokar bony Lne thylamino-piperidino-, 4-(2 -diethylaaínokarbonyiethyl-aainoj-piperidinc-4-<3-di-.....
ethylaminokarbonylpropyl-aaino)-piperidino-, 4-di-n-propylaninokarbonylaethylaaino-piperidino-, 4- (2-di-n-propylaninokarbonylethyl-aaino)-piperidino-, 4-(3-di-n-propylaminokarbonylprop.yl-amino )-piperidíno-, 4- (S-kar boxyaethyi—aethyiaaino)-piperidí.no-, 4-(N-iethoxykarbonyl-aethylaxino)-piperidino-4-(N-ethoxykarbonyl-aethyÍaaino)-piperidino-, 4- (M-n-propoxykarbonyl-aethylaaino )piperidino-·, 4- (Jf-dimethylaminokarbonylmethyl-methylamino)· -piperidino-, 4-ZN-(2-ďiaethylaiňinokarbónyiethyí.)-aieXhyi3Gina/-piperidino-, 4-/N-(3-díaethylaainokarbonylpropyi)-aethylaainoZ-piperidino-,. 4- (řT-diethylamínokarbonyimethyl-aethylaaino)-piperidino-, 4-ΖΓΓ-(2-diethylaainokarbonylethyD-methylasinoZ-piperidino-, 4-/N-(3-diethyl.1
-4 aainokarbonylprcpyl )-methylaminoZ-pipériďino-, 4-ΪΝd i-n-propy laainokar oonylne tr.yl-ee thylanino )-piperidino- , 4-ZN- (2-di-n-propylaminokarbonylethyl)-methyla:nino/-piperidino-r ..4-ZN- (3-di-n-propylaoincLkarbonylpropyl )-aethyl-_ aainoZ-piperidino-, 4-(N-karboxymethyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-methoxykarbonyl-ethylanino)-piperidino-, 4-(N-ethoxykarbonyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-n-propoxykarbonyl-ethylaminoj-piperidino-, 4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl-ethylaminoj-piperidino-, 4-ZN-(2dimethylaminokarbonylethyD-ethylaminoZ-piperidino-, 4-ZN(3-dimethylaminokarbonylprop.yl )-ethylaminoZ-piperidino-,
-74 - (Ν- d i β t hy ia si n o ka r b ony lne t hy i- e thy'1 aa i .i o) - p ip e r i d ί a o-, 4-ZN-'(2-diethylaainokarbonyiethyl)-ethyianinoZ-piperid ί λο -, 4- ZN- (3.- d i e t hy 1 aai núkar bony Ip r o py 1) - e thy i ami n o Z- p i peričino-, 4- (N-di-n-propylaainokarbonyiaethyi-ethyiairiino)piperídino-, 4-ZN- (2-di-n-prcpyiaainokarbonylethyl^-ethyiaminoZ-píperidino-1 4-ZN-(3-di-n-prcpyIaminokarbonylpropy 1) - e t hy i ami a o/- p i p e r i d i η o -, 4 -1N- k a r b o x y a s t hy 1 - i s op r c pylaainoj-piperidino-, 4-(N-jaetho:<ykarbonyl-n-propyiJiethylaaino)-piperidino-r 4- (N-ethoxykarbon.yl-n-propylamino)-piperidino-, 4- (N-n-propoxykarbonyl-isopropylamino )-piperidino-, 4- (N-diaethylaffiinokarbonylsiethyl-npropylamino)-piperidinQ-T 4-ZN-(2-dimethylacinokarbonyleth.yl )-n-propylamÍno/-píperídino-, 4-ZN- (3-di:nethylaainokarbonylpropyi )-n-propylaminoZ-piperidi,no-, 4- ÍN-diethyl-.;· aaiinokar bony lmethyl-n-propy lamino j-piperidino-, 4-ZN-(2 .» (
«I ďiethylaminokarbonyiěthyl)-n-propylaminoZ-piperidino-,
4-ZN- (3-diethylaminokarbonylpropyi)-išopropylasinoZ-piperíčincl·-, 4- (N-di-n-propylaminokarbonylmethyl-isopropylamino)-piperidino-, 4-ZN- (2-di-n-prcpylaaiinokarbonylethyD-n-propyiaminoZ-piperidinc-, 4-ZN- ('3-di-n-propyl- aminokarbonylpropyi)-n-propylaminoZ-piperidinc-, 4-ZN-(jamincrethyD-aminaZ-piperidínc:-4-ZN-(2-methyiamino-ethyl)aminoZ-piperidino-, 4-ZN-(2-ethylaminoeth.ylí-aainoZ-piperidincc-, 4-ZN-(2-isopropyiaoino-ethyl)-amino/-piperidino-, 4-ZN- (2-dimethylamino-ethyi)-aminoZ-piperidino- ř 4-ZN- (2diethylaminoethyl)-aminoZ-piperidino-, 4-ZN-(2-di-n-propylamino-ethylú-aminoZ-piperidina-, 4-ZN-(3-aminopropyl)-aminoZ-piperidino-, 4-ZN- (3-aethylamino-propyl )-aminoZ-piperidino-^ 4-ZN- (3-ethylamino-propyl )-aminoZ-piperidina-, 4-ZN- (3-isopropylamino-propyl)-aminoZ-piperÍdino-,
4- (N- (3-dimeth,ylamÍno-propyl )-aminoZ-piperidino-, 4-ZN- (3diethylaminopropyl)-aminoZ-piperidino-ř 4-ZN-(3-di-npropylaoino-propyl)-aiainoZ-piperidino-ř 4-ZN-(2-aminoethyD-methylaminoZ-piperidino-, 4-ZN- (2-methylaminoethyl)-meth,ylaminoZ-piperidino-r 4-/N-(2-ethylamino-ethyl)methylaminoZ-piperidino-, 4-ZN-(2-isopropylamino-ethyl)methylaminoZ-piperidino-, 4-ZN-(2-dimethylamino-ethyl)-8methylarainoZ-piperidino-, 4-/W-(2-diethylaaino-ethvl)-methylaaino'/-píperidino-, 4-/N-(2-di-n-propyia.Tiiao-ethylJ-aathylamino/-piperidino-, 4-/N- (3-ataino-propyi)-aethylaaino/-piperidino-, 4-/N-(3-ΒθΙηγΐ3ίη1ηο-ρΓθργ1)-3ΐδΐΛ·/ΐ3Ώΐηο/-ρίperidino-, 4-/N- (3-ethylamino-propyl)-aathyiaaino/-pip e r i d i na- r 4 - /&- (“3- i s op r opy i aa I no - pro pyl-) - ra tňy la a in o-/----- —
-piperidino-, 4-/N- (3-diíaethylasiino-prcpylJ-aethyiaaíno/-piperidinc-ř 4-N(3-dietňylaainoprop.yÍ)-aetnyiaaino/-pi-
- perídino-> 4-Á\r-(-3“di-n-propylaaínopropyl)-!nethyía3iíno/- - ?·· piperidino-, 4-/N- (2-amino-eth,yl )-ethylaaino/-piperidino-,
4-/N- (2-snethylamino-ethyl )-ethylaaino/-piperidino-T 4-/N-(2-ethylaaiinoethyl)-eth,ylaoiino/-piperidino-, 4—/M—Í2— isopropylaaino-ethyl)^ethylamino/-piperidino-, 4-/N- (2dimethylamino-ethyi )-ethylaaíno/-piperidino-.,. 4-/N- (2-diethylanino-ethyl)-ethylaaino/-piperidino-, 4-/N-(2-di-npropyiaaino-ethyl)-ethyíaaino/-píperidino-, 4-/N-(3-aainopropyl)-ethylamino/-piperidino-, 4-/N- (3-aeth.ylamíno-propyi)-ethylaaiino/-piperÍďinó-> ’4-/N-(3-ěthy lamino-^“”’ -propyl)-ethylaaino./-piperidino-r 4-/N- (3-isopropylanina-propyl)-ethylaaino/-piperidino-, 4-/N-(3-dinethylaaino-propyl )-ethylamino/-piperidino-,. 4-/N-(3-dietnylaaihQ-propvl )-ethylamino/-piperidino-, 4-/N- (3-dí-n-propylanino^propyl )-eťhyíaaino/-piperidirid-/’4-/N-(2-a!ňihb-ethyI)n-propylaaino/-piperidino-, 4-/N- (2-methylaaino-ethyl)-isopropylaaino/-piperidino-, 4-/N-(2-ethylamino-ethyl)_ . ,isopropylaain®/-piperidino-,. 4-/N-(2-isopropyíasnino-ethyl)- _____.
n-propylamino/-píperidino-, 4-/N- (2-diaethylatainoethyl)n-propylaoino/-piperidino-, 4-/N-(2-diethylaaino-ethyl)- j n-propylamino/-piperidino-,. 4-/N-(2-di-n-propylaminoethyl)-n-propylamino/-piperidina-( 4-/ΓΓ- (3-a®ino-propyl)n-propylaatino/-piperidino-f 4-/N- (3-methylamino-propyl)ň-propylamino/-piperidino-, 4-/N-(3-ethylalaino-pΓopyl)-npΓopylaιnino/-pipβridino-, 4-/N-(3-isopropylaniino-propyl)n-propylamino/-piperidino-, 4-/N-(3-dimethylamino-propyl )-n-propylamino/-piperidino-, 4-/N- (3-diethyla<niíiQ-9propyi)-n-propylamino/-piperidino-, 4-/N-(3-di-n-propyiamino-propyl)-n-propylaaino/-piperidinOí-t J-amino-pyrrolidino-, 3-methylamino-pyrrolidino-, .,3-ďísnethylamino-pyrrolidino-, 3-diethylamino-pyrrolidino-, 3-aminc-hexamethylenimino-, 4-amino-hexamethylenimino-, J-aethyiamino-hexaaethyleniaino-, A-methylamino-hexamethylenimino-, 3-diméthylamino-hexamethylsnimino-, 4-dimethylaminó-hexamethylenimino-, 3’diethylamino-hexamethylenimino- nebo 4-diethyíamino-hexamethylenimino-skupina, pro R& a % Pro ^aždý pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morfolino-, thiomorfolino-, 1-oxido-thiomorfoíino-, 1 , 1-dioxido-thiomorfolino-, 1,2,3,4-tetrahydro-isochínolino-, 1 ,2,3,4-tetrahydrb-o,7-dimethoxy- ~ isochinolino-, methýlamíno-, ethylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, dimethylamino-, diethylamino-, di-a-pro-, p.ylámino-, di-isopropylamino-, benzylaaiao-, 4-fluor-benzylamino-, 4-chlor-benžylamino-, 4-brom-benzyiamino-'·, 4-methyl— benzy lamino-,-' 4-methoxy-benzylamíno-naft-l -yl4-.. meth.yla.mino-, naft-2-y1-methylamino-, 4-fluor-naft-l-yl-“ -methylamino-, 4-chlor-naft-l-yl-methylamino-, 4-brcm-naft -2-y 1-me thy lamino-, 4-methyl-naft-2-yl-methylamino-, 4-methoxy-naft-1-yl-methylamino-, 4-dímethvlamino-naft2-yl-methylamino-, N-benzyi-me thy lamino-, N-(4-fluor-benzyl)-methylaaino-, N-(4-chlor-benz.yl)-methylamino-,
N- (4-brom-benz.yD-methylamino-, N- (4-methyl-benzyi)-methyl amino-, N-(4-methóxy-benzyl)-methylamino-, N-(naft-1-ylmethyl)-methylamino-, N-(naft-2-y1-methy1)-methylamino-,
N-(4-fluor-naft-1-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-chlornaf t-1-yl)-methyl)-methylamino-, N-(4-brom-naft-2-ylmethyl )-methylamino-, N-(4-methyl-naft-2-y1-methy1)methylamino-, N-(4-methoxy-naft-1 -yl-methyl)-meth.ylamino-, N-(4-diae thylamino)-naft-2-yl-methyl)-methylamino-, N-benzyl-ethylamino-, N-(4-fluor-benzyl)-ethylamino-,
-10N-Í4-chlor-benzyl)-eth.ylamino-, ií-(4-brcm-benzyl'-eihylamino-, N-(4-methyl-benzyl)-ethylaaino-, N- (4-methcxybensyl)-ethylami.no-, N-(naft-1-yl-methyl)-ethylamino-,.
.N-(naft-2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-fluor-naft-1-ylmethyl )-ethyiamino-, N- (4-chlor-naft-1 -yl-methyl5-ethyi’-amino-·, N-(4-broin-n,aft-2-yl“-ínethyi“i-ethyiacino^“}~N^(_4^~~_~’ methyl-naft-2-yl-methyl )-ethylamino-, N-U-methoxy-naft-1-yl)-methyl)-e thylami.no-r N- (4-dimethylamino)-naft-2-yl- ethyl)-methylamina-,; N-benzyl-n-propyiamino-,-N-U-fiuor-----benzyl )-n-propylamino-, N- (4-chlor-benzyl)-n-prop.y lamino-,
N-(4-broct-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-methyl-benzyl)-n-prcpyiamino-, N-(4-methoxybenzyl)-n-propylamino-,
N-(naft-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(naft-2-yl-methyl)n-propylamino-, N-(4-fluor.naft-1-yl-methyl)-n-propyiami.no-, N-(4-chlor-naft-1-yl-methyl)-n-propyiamir.o-, •N-(4-brom-naft-2-yl-methyl)-n-prcpylamino-f N-(4-methyinaft-2-yl-methyl)-n-propylamino-, lí-(4-methoxy-naftí-yl-mé't'hyr)-ň-prcpýlamlno^’N-f 4-*di'me^hýTaminb)^haf t- ’
2-yl-ethyl)-n-prcpylamino-, N-benzyl-isopropylamino-,
N- (4-fluor-ber.zyl )-isopropylamino-, N-(4-chlor-benzyl)isopropylamino-, N-(4-broa-benzyl)-isopropylamino-, N-(4methyl-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-methoxy-benzyl)-isopropvlaiňino-, N- (naft-l-yD-meťhyD-isópropylámíhó-^
N-(naft-2-yi-methyl)-isopropylamino-, N-(4-fluor-nafttf1-yl-methyl)-isopropylamino-,. N-(4-chlor-naft-1 -yl-methyl),Jr isopropylamino-,_N-(4-brompnaftí2-yl-tDeťhyl)-isopropyl-_. amino-, N-(4-methyl-naft-2-yl-methyl)-isopropylamíno-,
N-(4-methoxy-naft-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-dimethylamino )-naft-2-y 1-ethyl )-isoprop.ylamino- , N-(2-fenyl-ethyl)-amino-, N-(3-fenyl-prop.yl)-amino-, N-(2-feny 1ethyl)-methylamino-, N-(3-fenyl-propyl)-methvlamino-,
N-(2-fenyl-ethyl)-ethylamino-, N-{3-fenyl-propyl)-ethylamino-, N-(2-feny1-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-fenylpropyl )-n-propylamino-, N-(2-fenyl-ethyl)-isopropylamino-,
N-(3-fenyl-propyl)-isopropylamino-, N- (2-k,yano-ethyl)-amino-,
-11ií- (3-kyano-propyl )-aaino
N-Í2-amino-ethyl)-amino-, ií- (2- me thylaain o-e thyl)-amino-, ií- (2- č ime thylamino - a thyl -í amino-, N-(2-diethylamino-ethylj-amino-, ií-(2-di-npropylamino-ethyD-amino-, N-( 2-diis opropy lamino-ethyl,)- , amino-, N-(2-acetyiaminoethyl)-aaino-, N-(2-propionylaaino-etxhyl )-amino-, N- (2-benzoyl-amino-ethyl )-amino-}
N-(2-benzoyIsulfonylamino-ethyi)-amino-, H-(2-tcl'jolsulfonyiamino-ethyl )-amino-, Ií-(2-kyano-ethyl)-methylami no-, N-(3-kyano-propýl)-methylamino-, N-(2-amino-ethyl)methylamino-, Ií-(2-methylamino-ethyl)-methylamino-,
N- (2-ďimethylamino-ethyl)-metn.y lamino-, N- (2-diethylaminoeth.yl)-methylamino-, Γί-(2-di-n-propylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-diisopropylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2acetylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-propionyIamino- r -ethvD-methyiamino-, ií-(2-benzoylaaino-ethyi)-methylamino-, N-(2-benzylsulíonylamino-ethyl)-methylamino-,
N-(2-toluolsulfonylamino-ethyí)-methylamino-, N-(2-kyano-ethyD-ethylamino-, H-(3-kyano-propyl)-ethylamino-, N-(2-amino-et-hyi):-ethylaaino--, N—(2-methyi-amino-.e.th.yl)-^. . . -ethylamino-, N-(2-d.imethylaminc-ethyl)-ethylaaÍno-., -N-(2-diethylamino-ethyl)-ethylaaino-, N-í2-di-n-propylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-diisopropylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-acetylaaino-ethyl)-ethylamino-, N-(2propionylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-benzoylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-benzylsulfonylamino-ethyl)-eth.ylamino-, N-( 2-tolnolsulf onylamino-ethyD-ethylamino-,
N- (2-kyano-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-kyano-prop.yl)-isopropylamino-, N-(2-aminoethyl)-n-propylamino-, N-(2methylamino-ethyl)-n-propylamino-r N-(2-dimethylamino-ethyl)-isopropylaaino-, N-(2-diethylaminoethyl)-npropylaQino-, N-(2-di-n-propylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-diisopropylamino-ethyl)-n-prop,y lamino-, N-(2-acetylamino-ethyU-n-propylaarino-, N-(2-propion,ylamino-ethyl )n-propylamino-, N-(2-benzoyiamino-ethyl)-n-propylamino-,
/.Λ
-12N-[2-benz%áSulfonylamino-ethyl )-n-propylamir.o-, K- (2toluolaulfonylamíno-ethyli-isoprcpylamino-., N-(2-kyanoethyD-benz^amino-, N-(3-kyanopropyl)-benzvlamino-,
N-'( 2-aminové thyl)-benzylamino-, N-(2-methylnmino-ethyl)-benzylamino-, w-(2-dimethylamino-ethyl)-benzyiamino-r _______N- (2-diathylamino-ethyl-)-benz7l;aaino--,—Dí--(2-d-i-n-p-r-o;y-I-—------—— amino-ethyl)-benzylamino-, (S-diisopropyiamino-ethvl)-benzylamino-, N-(2-acetylamino-ethyl)-benzylamino-, ΐ
N-X2-propion.ylamino-ethyl)-.benzyl amino- ,N- (2-benzoyl- .....< .....
,r amino-ethyl)-benzylamino-, ů'_(2-benz£Íasulfonylaminoethyl)-benzylamino-, N- (2-toluolsulfonylanino-ethyl)benzylamino-, Ν-karboxymethyl-amino-, N-methoxykarbonylmethylamino-, Ν-ethoxykarbonylmethylamino-, N-isopropoxykarbonyl-methyl-amino-, N-í 2-karboxy-e.thyl )-amino-,
N-(2-methoxykarbonyl-ethyl)-amino-, N-(2-ethoxykarbonylethyl )-amino-,N-(2-n-propoxykarbonyl-ethyl)-aminc-, ^-Ij-karboxy-prop.yD-amino-, N-(3-methoxykarbonyl-pro---pylj^amino-, N- (-3-e-thoxy-karbony-l-propy-l-)-am-ino—,--------------(3 - i 5 o p r o p o xy k a r b o ny 1 - p r opy 1) - am in o- i N-ka r boxy ne thy 1-methylaaino-, N-methcxykarbonyl-methyl-methylamino-,
N-e thoxykar bony le thy l-me thy lamino-, N-isopropoxykarbonylmethyl-methylamino-, N- (2-karboxy-ethyl )-methylaaino-,
...... _N- (2-methoxykarbonyL-ethyL)-me thy lamino-·, N-(2-ethoxy----karbonyl-ethyl )-meth,ylamino-, N-(2-n-propoxykarbonylethyl)-methylamino-, N-(3-karboxy-prcpyl)-methylamino-,
N- (3-methoxykarbonyl-propyl)-methylamino-, N-(3-ethoxy ’ karbonýl-propyl )-methylamino-, N-(3-ísopropoxykarbonyl-propyl)-methylamino-, N-karboxymethyl-ethylamino-, N-methoxykarbonylmethyl-ethylamino-, N-ethoxykarbonylmethyl-ethylamino-, N-isopropoxykarbonylmethyl-ethylaminó-,
N- (2-karboxy-ethylϊ-ethylamino-, N-(2-methoxykarbon.ylethyl )-ethylamino-, N-(2-ethoxykarbonylethyl)-ethylamino-,
N- (2-n-propoxykarbonyl-ethyl)-ethylamino-, N-(3-karboxy-propyl )-ethylamino-, N-(3-methoxykarbonyl-propyl)-ethyl-amino-, N-(3-ethoxykarbonyl-propyl)rethylamino-, N-(3-isopropoxykarbonyl-propyl)-e thy lamino-, N-karboxy-13methyl-n-prcpylamino-, N-methoxykarbonyImethyl-n-propy1amino-, N-ethoxykarbonvlméth.yl-n-propylamino-, N-iscpropoxykarbonylmethyl-isopropylamino-, H- (2-kar boxy -ethyl)-n-propylamino-, N.-(2-methoxykar bony 1-e thyl)-iscprop.ylamino-, N-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-n-propylamino-,
N-(2-n-propoxykarbonyl-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-karboxyprcpyl)-n-prcpylamino-, N-(3->nethoxykarbonyi-propyl)isopropylamino-, N-(3-ethoxykarbonyl-propyl)-n-propylamino-, N- (3-isoprcpoxykarbonyl-propyl )-n-prcp.ylamiho-, N-karboxymethyl-benzylamino-, N-methoxykarbonylmethyl-benzylamino-, N-ethoxykarbonylmethyl-benzylamino-, N-isoprcpoxykarbonylmethyl-benzylaaino-, N-(2-karboxy-ethyl)-benzylamino-, N-(2-»ethoxykarbonyl-ethyl)-benzylamino, N-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-benz,y lamino-, N-(2-nprcpoxykarbonvl-ethyl)-benzylamino-, N-(3-karboxy-prcpyl )benzylaaiino-, N-(3-fflethoxykarbonyl-propyl)-benzylaaiino-, n-( 3-e thoxykar bony lprcpyD-benzylamino-, S-(3-isoprcpcxykarbonyl-propyD-ber.zylaaiino-, N-anthracen-9-yl-amino-, N-anthracen-9-yl-aethylamino-, N-anthracen-9-yl-ethylamino-, N-anthracen-9-yl-n-propylamino-, íl-anthracen-9yl-isoprop.ylamino-, N-anťhracen-9-yl-benzylamino-, 5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-, 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinalin-2-yl-, 7-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-, 6,7-methylendioxy-1,2,3,4tetrahydro-isochinolin-2-yl-, 5-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl- nebo 5-propionylamino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-skupina a pro Rq navíc methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, isopropoxy-, benzyloxy-, 2-fenylethoxy-, 3-fenylethoxy-, methylthio-, ethyIthio-, η-propylthio-, isopropylthio-, benzyl-ylthio-, 2-fenylethylthio- nebo 3-fenylethylthioskupina.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I
-11jsou t.y, kde
R. představuje pyrrolidino- nebo piperidinoskupinu, ve <2 které je methylenskupiáa v poloze 4 nahrazena >C3,-A-(R^ÍH^)-, ?*d0- nebo : pihou· -obecného- vzoree---0- nebo >(R^O-C-OR^J-skupincu nebo sku-
ká e . λ znamená vazbu uhlík-dusík nebo methylenovou skupinu,
R^ znamená.atom vodíku,
R2 znamená atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu,
- - Ry-* známe né- atom vodíku, - — - - - -- - --popřípadě fenyl-, karboxy-, methox.ykarbon.yl-, dimethylamino- nebo dimethylaminokarbonylskupinou nebo_dvěma fenylovými skupinami substituovanou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která' je v po loze 2- nebo 3- substituována dimethylaminoskupinou, alkoxykarbon.ylskupinu s celkem 2 až 4 atomy uhlíku nebo
R2 a Ry spolu s_ atomem dusíku, ležícím mezi nimi, představují pyrrolidino- nebo piperidinoskupinu,
-15a R_ dohroaad.y znamenají ethylenskupinu.
znamená atom vodíku a
Ηγ znamená fenyissupinu,
R& znamená dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylov· část může obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, methylaminoskupinu, která je na atomu dusíku' substituována benzylnebo naftylskupinou, piperidino-, morfolino- nebo
1,2,3,4-tetrahydroisachinolyl-skupinu a
R představuje popřípadě na atomu dusíku alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou benzylaminoskupinu, která může být na fanylovém jádře substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl- nebo aethoxyskupinou a v alkylové části fenylovou, karboxy-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl- nebo kyanoskupinou nebo také v poloze 2--nebo-3- amine-j acetylamino-, be nzoylami.no- nebo. .. ...
p-toluensulfonylaminoskupinou, popřípadě na atomu dusíku methylskupinou substituovanou naft.ylaminoskupinu, která na naftylovám jádře mlže být substituována methoxynebo dimethylaminoskupinou, popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, methoxy-, methylendioxy- nebo acetamidoskupinou substituovanou 1,2,3,4-tetrahydro-isocninolyl-skupinu, morfolino-, N-methyl-cyklohexylmethylaminobebo benzyloxyskupinu, a
*.|H jejich soli.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde
-ιδRa značená piperidinoskupinu, ve které methýlěnskupina v poloze 4 je nahrazena >CR1 -A-ÍR^NH-l-skuplnou, kde
A značená vazba uhlík-dusík nebe methylenskupinu,
-Hy znamená a tom vodíku,-------------------—R^ značená atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu.,
R.j znamená atom vodíku, dvěma fenylskupinaci substituovanou alkylskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,· která v poloze 2nebo 3- mlže být substituována dimethylamiňoskupinou, meťhoxyk'ařhohyrskup'íhu—neboř ~ ~
R^ a R-j spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíku představují piperidinoskupinu, '
R& znamená diniethylaminoskúpinu,ve které· je-methyi-sku------pina substituována benzyl- nebo naftylmethylzbytkefl, piperidino- nebo morfolinoskupinu a
R znamená dimethyl aminoskupinu·, ve které methylová skupina je substituována popřípadě na fenylovém jádře atomem fluoru,, chloru nebo bromu, methyl- nebo methox.yskupinou· substituovaným benzylovým zbytkem nebo naftylmethylovýar zbytkem, 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl-,
1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-isochinolinyl-, morfolino- nebo N-(3-benzoylamino-propyl)-benzylaminoskupinu, přičemž zbytky R^ a Rc jsou rozdílné, a jejich soli·
-17“odle vynálezu- se nové sloučeniny obecného vzorce X získají následujícími způsoby:
a) Reakcí' sloučeniny obecného vzorce IX
a.
o kde
R^ a Rc mají dříve definovaný význ.im a ώ znamená odštěpiteinou skupinu jako je atom halogenu, např-a ťom chloru nebo bromu·, fenoxy- nebo methyls-ulf onyiskupinu, se sloučeninou obecného vzorce XIX
(III), kde
R má výše definovaný význam.
O Áleakce se účelně provádí v inertním rozpouštědle jako je aceton, nethylethylfceton, tetrahydrof uran, dioxan, chlorbenzen, dimethylformamid nebo. dimethylsulfOxiď, popřípadě za přítomnosti anorganické báze, např- uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného:, nebo některé z terciárních organických bází, např. triethylaminu nebo pyridinu, přičemž tyto posledně uvedené látky mohou současně
-18také sloužit jako- rozpouštědlo, a popřípadě za př* nosti látky, urychlující reakci jako. .je sůl mědi., dající amín-hydrohalogenidy nebo halogenidy alkal kovů, při teplotách mezi C a 1 50 výhodně však
Odpcvíickýeh lotách mezi 20 a 120 °C. Reakce se však může orovádět
-také—b e z—r oz-p o uš-t-ě dl-a-ne bo-v-p ř e by tkzt-po u-Ž-i-tá—s-i-ouč-e nl-ny-obecného·vzorce IIL*
b.) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce i, kdepředstavuje >CH- skup inu:;
Provádí se redukční aminace sloučeniny obecného vzorce 17
kde.....
Rjj a &c mají již definovaný význam a
R& znamená pyrrolidino-, piperidino- nebo hexamethylenrT.,_ iminoskupinu,„kde, methylenová -skupina pyrnolidínové* --skupiny v poloze J nebo piperidino- nebo hexamethyleniminoskupiny v poloze 3 nebo 4 je nahrazena CO-skupinou, aminem obecného vzorce V
H - R2NR3 /7) kde R2 a R^ mají dříve definovaný význam.
-19Redukčr.í' aminace se výhodně provádí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydroi^uran nebo dioxan, výhodně za přítomnosti komplexního hydridu kovu jako je borohydřid sodný, borohydriď lithciy nebo kyanoborohydrid sodný, výhodně při teplotě místnosti nebo za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, např. vodíku za přítomnosti palladia/uhií, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MFa.
^odle vynálezu še získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje XR^OcOR^-skupinu·, a může se pomocí hydrolýzy převést na odpovídající karbonylovou sloučeninu obecného vzorce I, nebo.
se získá sloučenina obecného vzorce i,’která obsahuje alkoxykárbonylovou skupinu, a tato se může pomocí hydrolýžy převést na odpovídající karboxysicuceniau obecného vzorce I, nebo se- získá-sloučenina .obecného .vzorce. 1,.. k-terá obsahuje karboxyskupinu, potom se tato může pomocí esteriíikace-i nebo amidace převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- nebo dialkylaminokarbonylskupinu, nebo získá-li se sloučenina obecného vzorce I, která' obsahuje thiomorfolinoskupinu, může se tato pomocí oxidace převést na odpovídající 1-oxido-thiomorfolinoskupinu obecného vzorce I, nebo se sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje thiomorfolino- nebo 1-oxido-thiomorfolinoskupinu, může se tato pomocí oxidace převést na odpovídající 1,1-dioxido-thiomorfolinoskupinu obecného vzorce I.
-20Popřípadě prováděná hyčrolýza se výhodně provádí v.e vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanolu/voděj, tetrahydrofuranu/vodě nebe dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je -hydroxid-sodný-nebo -hydroxid draseiný_při~tep“io ťá^ah~are“zí 0 a ICO °C, výhodně při teplotě varu reakční směsi.
. ... . . Popřípadě prováděné-esterifikace a/nebo amidace se ' provádí' v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchloriď, dimethylformamiď, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan nebo zvláště výhodně v odpovídajícím alkoholu nebo aminu jako rozpouštědle popřípadě za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková' nebo za přítomnosti činidla, které odnímá vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlor... _—— —- -si-l-anu-'kyseliny sirové, kyseliny' mě^hánšÚlf onovéý-kyšelin.y p-toluensulfonové, chloridu fosforitáho, oxidu fosforečného', NtN*-dicyklohexylkarbodiimid'j, N,N*-dicyklohexylI · ' karbodiimidu/IT-hydroxysukcinimiďu nebo 1-hydroxy-benztriazolu a popřípadě dále za přítomnosti 4-dimethylaminopyri---------------- dinu, N’,N*-karbo'nylďi'imidazblú:nebo ťřifenýifosfihu/tetrachloidu uhličitého., výhodně při teplotách mezi 0 až. 150 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 80 °G,
Dodatečná oxidace se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, např. ve vodě, vodě/pyridinu, acetonu, methylenchloridu, ledové kyseliny octové, ledové kyseliny octové/acet3nhydridu, zředěné kyseliny sírové nebo kyseliny trifluoroctové, podle použitého oxidačního činidla výhodně při teplotách mezi -80 a 100 °C.
Pro výrobu odpovídající 1-oxidosloučeniny obecného vzorce 1 se oxidace výhodně provádí s ekvivalentem použi-21tého oxidačního činidla, např. peroxidem vodíku v ledové kyselině octové, kyselině trifluoroctové nebo v kyselině mravenčí při U až 20 aCř pomocí perkyseliny jako je kyselina permravenčí v ledové kyselině octové nebo kyselině trifluoroctové. při 0 až 50 °C nebo s kyselinou m-chlorperbenzoovou v methylenchloridu nebo chloroformu při -20 až 6’Q °G, jodistanem. sodným: ve vodném methanolu nebo ethanolu při -15 až 25 °C, bromem v ledové kyselině octové, nebo vodné kyselině octové popřípadě za přítomnosti. slabé báze jako je octan sodný, N-brom-sukcinimidem v ethanol®^ terc.butyl-h.ypochloritem v methanolu při -80 až -30 °G,. jodbenzodicnloridem ve vodném pyridinu pří 0 až 50 °C, kyselinou dusičnou v ledové' kyselině octové při 0 až. 20 °C, kyselinou chromovou v ledové kyselině octové nebo v acetonu při 0’ až 20 0(-! a sulfurylchloridem v methylenchloridu při -70 °C, a získaný thioether-chloř-koaplex se výhodně hydrolyzuje vodným ethanolem.
......Pro- výrobu-odpovídající 1 , l-diox-idosloučeniny· obec-- - .
náho vzorce 1 se oxidace provádí tak, že se vychází z odpovídající 1-oxidosloučeniny,výhodně se pracuje s jedním' nebo více ekvivalenty použitého oxidačního činidla nebo se vychází z odpovídající thiosloučeniny a výhodně se působí dvěma nebo více ekvivalenty použitého oxidačního činidla, např. peroxidu vodíku v ledové kyselině octové/ acetanhydridu, kyselině trifluoroctové nebo v kyselině mravenčí při 20 až 1.00 °C, perk.yselinyr jako je kyselina permravercčí nebo kyselina m-chlorperbenzoová v ledové kyselině octové', kyselině trifluoroctové, methylenchloridu nebo chloroformu při teplotách mezi 0 a 60 °C, kyseliny dusičné v ledové kyselině octové při 0 až 20 σΟ, kyseliny chromové nebo manganistanu draselného, v ledové kyselině octové, vodě/kyselině sírové nebo v acetonu při 0 až
-2220 °c..
mohou být popřípadě je hydroxy-, amino-, alběhem reakce chráněn?/ kt er á_s e_p o__r_e.akc i_o o ě_t_
Při výše uvedených reakcích přítomné reaktivní skupiny-jako kylamino- nebo karbonylskupina, obvy_klými__chr.áníčími skupinami.,.. odštěpí* yako.. chránící skupina pro hydroxyskupinu přichází například v úvahu· trímethylsilyl-, acetyl-, bensoyl-, methyl-, ethyl-, terc.butyl-, benzyl- nebo tetrahydropy r a ny 1 s kup i na, jako chránící skupina pro amino-, alkylamino- nebo iainoskupinu acetyl-, be.nzoyl-, ethoxykarbonyl- nebo benzyl skupina a
-jako- chránící -skupi-na -pr-o-karbonylskupinu--1-,-3-d-ioxan-- -.....
nebo 1,3-dioxolanskuplna..
Popřípadě následovně prováděné odštěpení použité chránící skupiny se výhodně provádí' hydrolyticky ve voděném -rozpouštědle ,—např.-ve -vodě, isopropano-l-u/voděy- --tetrahydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotě varu. reakční směsi. Odštěpení benzylového zbytku se však výhodně provádí hydrogenol.yticky, např* vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na uhlí v rozpouštědle jako je methaňol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně však při teplotě místnosti,a tlaku vodíku od 0,1 do 0,7 MPa, výhodně však 0,J až 0,5 MPa.
-23Dáie mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I převedeny na své adiční sole s kyselinami, zejména pro fa; maceutické použití' na své fyziologicky přijatelné sole s anorganickými nebo organickými kyselinami. wako kyselin’ zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Mimoto je možné takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I, v případě, že tyto obsahují karboxyskupinu popřípadě potom převést na jejich soli s anorganickými nebe organickými bázemi, zejména1pro farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné soli. cako báze zde například přicházejí v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, oyklohexylamin, ethanolamin, diethynolamin a triethanolamin.
Jako výchozí látky používané sloučeniny obecného vzorce II až V jsou z části známé z literatury nebo je možno je získat postupy, které.,jsou z literatury známé.
“apříklad je možno sloučeniny obecných vzorci II a I?, které se používají jako výchozí látky, získat postupnou náhradou atomi chloru 2,4,8-trichlor-pyrimido/5,4-d/pyrimidinu (viz DE-C-1 116 676).
Jak již bylo uvedeno, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I cenné vlastnosti. Sloučeniny obecného vzorce kde R znamená pyrrolidino-, piperidino- nebo hexamethyleniminoskupinu, kde methylenové skupina v poloze 3.
-24pyrrolidinoskupiny nebo v poloze 3 nebo 4 piperidino- a
^enzibiiizace vůči adríam.ycinu rezistentních buněk byla dále popsanýmzpůsobem zkoušena na· následujících sloučeninách :
A = 2-/4-ÍN,N-dimeth.ylamino)-piperidino/-S-(N-benzyl-Nmethy.l-amino)-4-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
- 2-/4-(N-methoxykarbonyl-amino)-piperídíno/-S-(Nbenzyl-N-methyl-amino)-4-morf olino-pyr i nido/5:,4-d/pyrimidin, 'C --2-/-4-( jjyN-dime thy ramihhŮ^pipéYidihbZ-i:- (N-behzy l-N-~' methyl-aoino)-4-piperidino-pyr.imido/5,4-d/pyrimidin,
D = c-(N-benzyl-N-msthyl-amino)-2-/4-(piperidino)-piperidin-1-yl/-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
E = 2-/4-(N,N-dimethylamincmethyl )-piperidino./-3-/N- (naft1 -yl-methyl)-N-meth,yl-amino/-4-morfolino-pyrimidoy5,4-d/pyrimidin,
F = 4-(N-benzyl-N-Qethyl-amino)-2-/4-ÍN,N-dimethylamino·)piperidina/-8-morfolino-pyrimičo/5.,4-d/pyrimidin.,
G = 2-/4-(Μ,Ν-dimethylamino)-piperidino/-8-(6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydro-iscchinolin-2-yl)-4-morfolinopyrimido/5 ,4-d/pyrimidin,
-25H. = 2-/4-(H,N-dimethylamina)-piperidino/-c-/N-(naít-1-ylmethyl )-N-methyl-amino/-4-morť'oiino-pyrimido/5,4-d/pyrimidín,
(3-benzoylaminopropyl)-amino/-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin a
K = 2-/4-(N'rN-dimethylamino.)-piperidino/-4-/M-(naft-1-ylmeth.yl )-N-methyl-amino/-S-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin.
Proliferující, adriamycin rezistentní buňky myšího
180 sarkomu se šest dnů kultivují za přítomnosti různých koncentrací testovaných substancí, ýytotoxicky nebo c.ytost-aticky působící koncentrace testovaných subs'tanci se projeví snížením růstu buněk nebo odumřením buněk* Konečným bodem testu je počet žijících buněk na kulturu-, který je vyjádřen nepřímo, ve kterém se vlastnost vitálních buněk, redukovat barvivo MTT /= 3-U^-dimethylthiazol^-yl )-2,5-difenyltetrazoliumbromid/ na barevný formazan, ještě projevuje. Jako IC50 se označuje koncentrace testované substance, která redukuje počet vitálních buněk na kultivační nádobu na 50 % neošetřené kontroly. Testované substance se také testují jak za nepřítomnosti adriamycinu- tak také za přítomnosti této látky za kultivačních podmínek v množství, které nepotlačuje proliferaci. Pro testovanou substanci se tak získají dvě IC50-hodnoty, jedna za přítomnosti (IC50 ADR), druhá' za nepřítomnosti (IC50) adriamycinu. Rozdíl dekadických logaritmů obou IC50-hodnot:é= lgIC50 - lgIC50 ADR je měřítkem pro zvýšení cytotoxicity testovaná substance pomocí adriamycinu.
-25Proveder.í ..pokusu:
exponenciálně rostoucí, adriamycinrezistentní nebo adriamycincitlivé 3 ISO-buňky se umístí na 96-jamkové : ploché mikrotitrační destičky v množství 2000 tunik na jamku ve 100 /ul růstového media (R?MI-1510, které obsahuje 10.¾ fetálního hovězího séra). kultivační plotny s_e. inkubují v kultivátoru při 37 °C, 5 % CCj a při 1 00¾ relativní vzdušné vlhkosti,. ?o 24 hodinách se do každá jamky přidá 50 yul kultivačního media, které obsahuje různé koncentrace testované substance a 50 ^ul růstového media s nebo bez adriamycinu. Po další šestidenní kultivaci se na závěr do každé jamky odpipetuje 50 yul roztoku tetrazoliové soli /5 mg 3-(4,5-diaethylthiazol-2-yl>2,5-difenyItetrazoliumbromid na.mí fosfátem-pufrovaného salinického roztoku, před použitím se ředí 1:5 obj./obj. pomocí RPMI-1540/. Po čtyřech hodinách inkubace se kultivační medium opatrně odsaje a intracelulárně vytvořený __f o_rmaz.an_s.e_ S-Ol.ub.ilizuj.e —15-0—yul-d ime-thy-lsulf-ox-i-d-u -na—---------jamku. Plotny se krátce protřepou a měří se optická hustota při 570 nm' pomoci fotometru jako je přistroj hnátech MR-600. Tvorba barevného formazanu redukcí tetrazoliové soli je úměrná počtu žijících buněk. Při výpočtu
_......JC5_0-ho.d.n.oty._.byl.y .použity ..průměry -trojnásobných-s-tanovení - (stupeň ředění 1:2).
-27Substance
IC50 ( /Ug/ml) adríamycin v ng/ml
O 100
IC50 lg IC50 10Qng adriamycia
| A: 3 | 1 10 | 0,3 1,0 | 0,53 1 ,00 |
| G | 2 | %3 | 0,82 |
| D | 3 | θ,3 | 1,00 |
| E | 3 | ' 0,1 | 1 ,48 |
| F | 3 | θ,3 | 1 ,00 |
| G | 3 | 0,1 | 1 ,48 |
| H | .3 | 0,1 | 1 ,48 |
| I | 10 | 0,3. | 1 ,52 |
| J | 3 | 0,1 | 1 ,48 |
| K | 3 | 0,1 | 1 ,48 |
Pyrimido/5,4-d/pyrimidiny výše uvedeného obecného vzorce! vykazují rovněž senzibilizaci na- adriamycin -rezis-......
tentních sarkooových buněk a' jsou proto vhodné v kombinaci s některým chemoterapeutikem k senzibilizaci tumorů, které jsou rezistentní vůči chemoterapii, to znamená, že jejich rezistence vůči takové chemoterapii se sníží a tím dojde k remisi nádorů, rezistentních vůči těmto substancím, ďako chemoterapeutika přicházejí například v úvahu Vinca alkaloidy jako je vinblastin, vinkristin nebo vindesin, epipodofyllotoxiny jako je VP16 nebo antracyklinové antibiotika jako je daunorubicin, doxorubicin nebo bleomycin, kolchicin, mitoxantron, taxol, taxotere, mitramycin nebo mitomycin.
Uvedené nové pyrimido/5,4-d/pyrimidiny obecného vzorce I zabraňují také spolu s chemoterapeutikem tomu, aby vůči terapii rezistentní nádorové buněčné subpopulace přežily terapii a mohlo tak dojít k recidivě.
-28Pyrimido/5,4-d/pyriiiidiny obecného vzorce I jsou dobře snášitelná, nebo? například při aplikací sloučeniny G v dávce 100 mg/kg i.v. na myš nebyly pozorovány žádné toxické vedlejší účinky.
______—— -----Apl-i-k-aee-nových—pyri-mi-dO/5T4-d/pyri’mid±nů—se výhodně---provádí odděleně a účelně již několik dnů, např. jeden nebo dva ďny, před aplikací chemoterapeutika nebo kombi....... novaně s chemoterapeutikem aplikovaným v běžné dávcej dávka použitého pyrimido/5,4-ď/pyrimidinu se přitom pohybuje mezi 1 a 50 mgAg tělesné hmotnosti na denj výhodně mezi 3 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti na denj rozdělena'na 1 až 4 jednotlivé dávky. Aplikace se však provádí výhodně infuzí.
Při kombinaci s odpovídajícím chemoterapeutikem přicházív úvahu intravenozní dávková forma jako jsou ampule.· a-při---0-3^g-l-ijn-é--api-iTC-a-ci· 'přěďešTá' nebo“ pa ralelníf orma- po-” dání tablet, dražé, suspenzí, štáv, kapslí nebo Čípků,
Na základě schémat pro aplikaci, která jsou známá z literatury pro přírodní produkty pro chemoterapii neoplastických chorob'(viz Goódmán a' G'ílmáh*s,' TThefPHármácoligical 3asia of ^herapeutics, Macmillan Publishing Company, New York, 7.vydáni, strany 1240-1247 a 1277-1289 (1985)), se provádí první aplikace pyrimido/5,4-d'/pyrimidinů vzorce,
I nebo jejích fyziologicky přijatelných solí (adičních solí) výhodně před nebo spolu s použitým chemoterapeutikem popř. před nebo s kombinací více chemoterapeutik (viz De^ita a spol. v Cancer, Principles and Practice of Oncology,
2,vydání, J.3.Lippincott Company Philadelphia).
*
Ostatní aplikace pyrimido/5,4-d/pyrimidinů vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami mohou být podle okolností provedeny perorálně nebo popřípadě intravenosně.
Například pro i.v. aplikaci vhodná kombinace podle vynálezu tak obsahuje výhodně 1 až 25 mg/kg, výhodně 1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, pyrimido/5,4-ď/pyrimidinů vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných acičních. solí a kyselinami a vhodná chemoterapeutikum nebo kombinace různých vhodných chemoterapeutik.
Následující příklady vynález blíže osvětlují.
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích sloučenin:
Příklad I
2.8- Dichlor-4-morfolino-pyr.imido/5,4-d/pyrimidin · g 2,4,8-trichlor-pyrimido/5,4-d/pyrimidinu se suspenduje v 70 ml acetonu a smísí se 3,3 g morfolinu v 10 ml acetonupři 0 °'c. Reakční směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem a potom se nalije na 100 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a suší se v exsikátoru.
Výtěžek: 9,? g ¢81 X teorie)
R^-hodnota: 0,96 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2:1)
Analogicky se výrovi:
2.8- dichlor-4-dÍethylainino-pyrimido/5,4“d/piyrimidin R^-hodnotai 0,45 (silikagel, methylenchlorid)
2.8- dichlor-4-/N- (naf t-1 -yl-ne thyl) -N-methyl-amino/-p,yrimido/5,4-d/pyrimidin
2.8- dichlor-4-(l,2,3,4-tetrahydro-isochlnolin-2-yl)-py-30rimidcr/5,4-ď/pyrimidin
2,8-dichlor-4-piperidino-?yrimido/5,4-d/pyrimidin
R^-hodnota; 0,66 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
2:1 )
2,4-dichlor-4- (N-methyl- benzy lamino-)-pýříc ido/5,4^d/pyrimidin
R^-hodnota: 0,5 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát*
.......... 2:1 ).................- ........
Příklad XI
2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin2-yl )-4-aorf olino-pyriaidíno/5,4-d/pyrimidin g (3»2 aurol) 2,8-dichlor-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/ pyrimidinu se rozpustí v 15 ml acetonu a při teplotě místnosti se smísí s 1,9 g (8,1 mmol) 6,7-dimethoxy1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolinu v malém množství acetonu.
Po 3 hodinách míchání se nalije směs na 20 ml vody a sraženina se odsaje a suší.
Výtěžek: 1,2 g (83 % teorie.)
R^-hodnota: 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =2:1 ) r
Analogicky se vyrobíí
8- ÍN-benzyl-N-methyl-amino )-2-chlor-4-morf olino-p.yrimido/5,4-d/pyrimidin
R^-hodnota: 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =2:1)
2-chlor-4-morfolino-8-(l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin2-yl)-pyrimido/5,4-d/pyrimidÍa
Rf-hodnota: 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =2:1)
2-chlor-8-/N- (4-methoxy-benzyl)-N-methyi-3áiTío/-4--zorřo lino-pyrimLdo/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 157 - 158
2-chlor-8-/N-(4-methyl-benzyl)-N-methýl-amíno/-4-!norfolinopyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 156 až 157 °C
2-chlor-8-/N- (4-chlorrbenzyl)-N-aiethyl-aínino/-4-!aorfolino-pyrimidino/5,4-d/p.yriaidin teplota tání: 149 - 151 °C
2-chlor~8-(N-c.yklohexalniethyl-N-methyl-a!Tiino )-4-morfolinopyrimido/5» 4-d/pyrimidin teplota tání: 98 - 100
2-chlor-4-morfolino-8-/řf-(na'ft-2-yl-!iiethyl l-N-iRethyl-amino/-pyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 132 až 134 °C
2-chlor-8-/N- (4-aethoxy-naf t-1 -yl-methyl )-N-aethyl-amino/4-oorfolino-pyrimido/5·, 4-á/pyrimidin teplota tání: 131 až 135 °C
2~ehlor-8-/N-(4-N,N-dimethyla.mino-naft-1 -yl-methyl}-Nmethyl-aaino/-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 145 až 148 QC
2-οΗ1θΓ-8-Λΐ-(η3Γΐ-1 -yl-methyl )-N-meth.yl-amino/-4“piperidin-yl-pyriaiido/5,4-d/pyrimidin
R^-hodnota: 0,62 (silikagel, cyklohexan/ethylaoetét =2:1)
2-chlor-8-(N-ben2yl-N-ethyl-ainino)-4-inorf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 108 až 110 °C
-322-cKlor-4-morf olino-8- (3-f eny lpropy lamino )-pyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání; 100 - 102 °0
I 2-chlor-4-morf.olino-8- (2-fenylethylaaino )-pyrimido/5,4-ď/I p.yrimidin
...... teplota tání': 141 až 143 °C
2-chlor-8-(cyklohexylmethylaxinc)-4-acrfoli.-iů-pyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 125 až 127 °C
8-benzylamino-2-chlor-4-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 148 až 151 °C
2-chlor-8- (4-methyl-benzylamino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidirý________________________________ ___________ teplota.tání: 180 až 182 0<C
2-ohlor-8-(4-methoxy-benzylamino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 156 až 158 °C ................. ....... ........
8-(N-benzyl-N-meth,yl-amino)-2-chlor-4-díethylamino-pyrimido/5,4-d/p.yrimidin
- , - olej, R^-hodnota: 0,52 (silikagel, methylenchlorid)
2-chlor-8-/N- (naf t-1 -yl-methyl )-řf-methyl-amino/-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin olej, R^-hodnota: 0,42 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= 2:1)
2-chlor-4-oorfolino-8-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2yl) -pyrimida/5,4-d/pyrimidin olej, Rf-hodnota: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= 2:1)
-33.8-(N-benzyl-N-meťhyl-amino)-2-chl'or-4-píp5riďírio-pyria i d o/5 .i 4 -d /py r i midin olej, Rf-hodnota:0,/9.(silikagel, cyklohexan/ethylacetát'= 2:1)
8-berizyloxy-2-chlor-4-morfolino-pyrImido/5,4-ě/pyriaidin R^-hodnota: 0,45 (silikagel, cyklohexan/ethylacetst 2:1}
2-chlor-4,8-bis(morfolino)-pyrimidino/5,4-ď/pyrimidin R^-hodnota; 0,16 (silikagel, methylenchlorid/aethanol=
39:1)
8-(N-benzyl-rí-ethyloxykarbonyimethyl-amino )-2-chlor-4piperidíno-pyrimido/5,4-č/pyrimidin 2 N-benzyiglydinethyiesteru· a 2,8-ďichlor-4-morfolinop.yrimido/5,4-d/pyrimidinu „teplota,tání: 87 až 91 °C
8-A-benzyl-N-(2-kyanoethyl')-aminc/-2-chlor-4-morfolinop.yrimido/5,4-d/pyrimidini
Ze 3-benzylamÍnopropionitrilu a 2,8-dichlor-4-morfolinopyrimido/5,4-d/pyrioidinu. teplota tání: 108 až .112 °C.
8-/N-(anthracen-9-yl )-N-methyl-amino/-2-chlor-4-morf olinopyrimido/5,4-d‘/pyrimidin
R^-hodnota: 0,91 (silikagel, oethylerrchloriď/methanol = 9:1)
8- (N-benzyl-N-isopropyl-amino )-2-chlor-4-morf olinopyrimido/5,4-í/pyrimidin
R^-hodnota: 0,64 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 2:1)
-34fc·
2-rchlor-8-dibenzylamino-4-morfol ino-pyrimido/5 ,4-d/pyriaidla
R^-hodnota: 0,62 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 2:1)
- -......- 2 - c h 1 o r - 4 - (N - b e n zy 1 - N- m e thy I -a m i n o )^8-mbř'f óTíňč-pyrimídčl /5,4-ď/pyrimičin
R^-hodr.ota: 0,52 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = ................ 2:1) .....- -...... ' - ...... .........
2-chlor-8-/2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethyl-methylamino/-4morf ol ino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin
Rp-hodnota: 0,71 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
2-chlor-8- (isoindalin-2-yl )-4-morf olino-pyrimiďo/5,4-ď/pyrimidin
------R^-h o dno ta: ”0 \ 9 ^ (si llTcagel“ me'thyfenoihl oři ď/methaňol 9:1)
2-chlor-8-(5-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)4-morfolino-pyrimido/5,4-ď/pyrimidin
R^-hodnota: Q,66T(sÍlikagel, cyklohexan/ethylacetát=
2:1)
2-chlor-8-benzylthio-4-inprf olino-p.yrimido/5,4-d/pyrimi-. din
R^.-hodírota: 0,72 (silikagel, methanol/methylenchlorid= 50:1)
2-chlor-8- (5-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin2-yI)-4-aorfolino-pyrÍmidino/5,4-d/pyrimidin R^-hodnota: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol ~
9:1)
-352-chlor-8-(6,7-díhydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin teplota tání: 194 až. 197 °C
2-chlor-8-(6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin Vyroben ze 2-chlor-8-(6,7-dihydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-morfolino-pyrímido/5’,4-d/pyrimidinu alkylacf bromchlormeťhanem v dimethylformaaidu. teplota tání: 187 až 189 °C
Výroba konečných produktů
Příklad 1
2-/4- (N,N-Dimethylamina)-piperidina/-S- (6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin
1,2 g (2,7 mmol) 2-chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,4,4tetrahyčrO’isochinolin-2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-ď/pyrimidinu se rozpustí ve 20 ml dioxanu, smísí se s 1,4 g (11 mmi&l) 4-dimeth.ylamÍno-piperidinu a 4 hodiny se vaří pod zpětným tlakem* Potom se roztok nalije na vodu a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným·, a odpaří se na rotační odparce, úbytek se přečistí chromatografií přes sloupec silikagelu methylenchlorideo/methanolea/amoniakem = 30:1 :Q,1.
Výtěžek: 0,5 g (36 % teorie) teplota tání: 125 GC
Elementární analýza pro ^28H38^8°3 (534,67) vypočteno 62,90 % C, 7,16 % ff, 20,96 % K nalezeno 62,82 % C, 7,26% ff, 20,72 % N
-36Analogicky se vyrobí i (1 ) 2-/4-TN,N-Diaethylamino)-piperidino/-8-(N-benzyl-Hmethylaminq)-4-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 50 % teorie
---- teplota tání: 98’°C ----------------------*elementární analýza pro C5«.H13Nfi0 (462,60) vypočteno 64,91 % 0, 7,41*$ H; 24,23 % Ν’ nalezeno 64,77 % C, 7,52 % H, 24,18% N .........
(2) 2-/4- (N,N-Dimethylamino )-piperidino/-8- (1,2,3,4tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/· pyrimidin-oxalát výtěžek: 20 % teorie teplota tání: 145 aC elementární analýza pro ^6^34^8° x (CC0íT)2 (564,65) vypočteno 59,56 % Q, 6,43 % 19,34 76 N, .________________ nalezeno 5.9,57 % C, '5,69 % H-, 19,68 % 3Γ (3) 2-/4-(Ν,Ν-Dimethylaaino)-piperidino/-8-/N-(4-methoxy ♦
benzyl )-N-methyl-amino/-4-morí’olino-pyriinido/5,4-d/pyrimidin _ __ .....____„_____________......________.________výtěžek: 33,8 % teorie teplota tání: 109 až 110 °C elementární analýza pro G26íí36^8°2 ^92,63)
-- vypočteno 63,39 % C, 7,37 % H, 22,75 % K “ nalezeno 63,14 % C, 7,34 % H, 22,44 % N (4) 2-/4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino/-8-/N-(4-methyl* benzyl )-N-methyl-amino/-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyri midin výtěžek: 33 % teorie teplota tání; 234 až 235 °C elementární analýza pro C26ff36N8O * H2° í485,64) vypočteno 64,30 % C, 7,68 % ff, 23,θθ % N nalezeno 64,12% C, 7,65 %H, 22,83 %N
-37(5) -2-/4- (Jí,N-Dimethylamino)-piperidino/-S-/N- (4-chlorbenz.yl)-N-methyl-amínc/-4-morf olino-pyrimido/5 ,'4-d/pyrímidin výtěžek: 51,7 X teorie teplota tání: 215 až 220 °C elementární analýza pro Cg-E-^CINgO (497,05) vypočteno 60,41 % 6,69 % H, 22,55 % N nalezeno 60,42 % C, 6,óo % ff, 22,33 % N ' (6) 2-/4-(N,N-Dimethylaain.o)-piperidino/-c:>-/N-<naft-2-ylmethyl )-N-methyl-aminc/-4-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 57,5 % teorie teplota tání 114 až 11 7 °G· elementární analýza pro C2gííjgNQO (512,55) vypočteno 67,94 % C, 7,08 ff, .21,55 % N nalezeno 67,84 % C., 7,11 % H, 21,69 % N (7) 2-/4- (’ί,.'I-Dímethy lamino)-piperidino/-5-/N naft-1-yl-methyl)-N-methyl-aaino/-4-morfjiino
U-aethoxy pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 54,4 % teorie teplota tání 130 až 132 °C.
elementární analýza pro CjQ^gNg^* Κ2θ (551,70) vypočteno 65,31 ·% C, 7,12 % H, 20,31 % H nalezeno 65,32 % C, 7,01 % H, 20,19 % N (8) 2-/4-(Ν·,Ν-Ώί2ΐβίΗγΐ3α1ηο}-ρίρβΓΪάίηο/-8-/Ν-(4-N,N-dimeth,ylamino-naf t-1 -yl-nethyl)-N-methyl-aiiino/-4-morfolino pyr i mid o/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 35,2 % teorie teplota tání 170 QC elementární analýza pro x HgO (573,74) vypočteno 64,90 % C, 7,55 % H> 21,97 % ΒΓ nalezeno 64,57 % C, 7,47 % H, 21,87 % N
-3S(9) 2-/4-(M',N-Dimethylamino)-piperidino/-8- (M-bensyl-Nethylamino )-4-morfolino-p.yrimido/5,4-ď/pyrimidin výtěžek 79 % teorie olej, R^-hočnota: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methancl/ amoniak = 6:2:0,5) e-l-emen-t-á-rni—analýsa-pro-G^H-jgNgC)' (“47:57δ'3“)™ ~ ~ vypočteno 65,52 % O, 7,61 % H, 23,51 % Ν' nalezeno 65,51 % C,.7,?4 % H, 23,59 H (10) 2-/4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino/-8-/N-(naft-1-ylmetíiyl )-N-methyl-amino/-4-norfolínc-pyrimidc/5,4-d'/pyrimidin výtěžek: 67 % teorie teplota tání 146 až 148 °C elementární analýza pro C^H-^NgQ (512,6oj vypočteno 67,94 % C, 7,08 % H, 21,66 % N nalezeno 67-,-9.6^%.,. 0,-7,20-%-ff-,· -2-1 -,-47 -N—------- --------(11) 2-/4-(N,N-Diaethylamino)-pipTeridino/-S-(3-fenylpropylamino)-4-3iorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimiďin výtěžek: 56 % teorie teplota tání i .82 -až 84 °G.............-............................
elementární analýza ^óVe0 «76,63) _ vypočteno 65,52 % 0, 7,61 % FT, 23,51 % N nalezeno 64,92 % G, 7,65?%.ff,_ 22,72.%.N------= „ (12) 2-/4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino/-8-(2-fenylethy lamino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 68 % teorie teplota tání: 115 až 117 °C elementární analýza pro θ25Η34Ν8θ ¢462,60) vypočteno 64,91 % G, 7,41 % H, 24,22 % N nalezeno 64,60 % C, 7,36% ff, 24,16% N
-39(13) 2-/4- (Ν,Ν-Dimethylamino )-piperidino/-8- (cyklohexyimethylamino')-4-morfolino-pyri3iiďc/5,4-d/pyrimidin výtěžek:: 53 & teorie teplota tání: 110-až 112 °G elementární analýza pro CgjH^gNgO (454,62) vypočteno 53,41 Ίο C, 6,42 Ίο H, 24,65 ·£» M nalezeno 63,13% C, 6,59 % K, 24,71 % N (14) 2-/4-(Ν,Ν-Dimethylamino)-piperidino/-S-bensylamino4-morfolino-pyrimidc/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 58 % teorie teplota tání: 148 až 150 °C elementární analýza pro σ24^32^8θ (448,56) vypočteno 54,26 Ίο C, 7,19 % R, 24,96 £ Ν' nalezeno 63,89 % C, 7,25 % R, 23,89 Ίο N (15) 2-/4- (N,fí-Dimethyla<nino )-piperidino/-®-/N- (4-methylbenzyl.)-amíno/-4-morf olino-pyrimido/5,4-d/ pyrimidin výtěžek: 47 X teorie teplota tání: 142 až 144 °C elementární analýza pro ¢25^341¾° (452,60) vypočteno 64,91 % C, 7,41 % H, 24,22 % N nalezeno 64,86 Ίο C, 7,52 % H, 24,32 % N (16) 2-/4-(N,W-Dimethýlamino)-piperidino/-8-/N-(4-methoxy benzyl)-amino/-4-morfolino-p.yrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 59 % teorie teplota tání: 124 až 126 °C elementární analýza pra C25H34N8°2 (478’60) vypočteno 62,74 % C, 7,16 % H, 23,41 % N nalezeno 62,30 % C, 7,30 % R, 23,32 % N (1 7) 8-(N-.3enzyl-’'-methyl-amino)-2-/4-'(piper-idino:)-piperidin-1-yl/-4-morfolino-pyrimido/5., 4-d/pyrimídin 2e 2-chlor-8-(N-benzyl-N-meth.yl-aminol-4-morfolino-p.yrimido/5,4-d/p,yrimidinu a 4-píperidino-piperidinu výtěžek: 54 X teorie teplota tání : 106 °O elementární analýza pro C2š3é8' -5 vypočteno 66,9/% C, .7,62 % H, 22,29 ;á..N.....
nalezeno 67,02 % C, 7,85 % ff, 22,33 % N (18) 8-(N-3enzyl-N-methyl-amino)-2-/4-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl )-piperidino/-4-morí’olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin 2e 2-chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyriaidinu a 4- (Ν,Ν-diaiethylaainométhyl )-píperidinu.
výtěžek: 30,6 % teorie ___teplo-ta-^táni-: ~1 45^až—14-7---G---------—--------—----------------------— elementární analýza pro G26^36íí8° (476,63) vypočteno 65,52 % C, 7,6l % K, 23,21 » N nalezeno 65,24 % C, 7,70 % H, 23,59 % ΪΓ * (19T 8-(N-3enžyl-N-meťhyÍ-amino )-4-morfolino-2- (1 -fenyl1,3,8-triazaspiro/4,5/dekan-4-on-8-yl )-p.yrimido/5,4-d/pyrimidin
Ze 2-chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimiďinur’a 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/dekan-4-onu.
výtěžek; 47 % teorie teplota tání: 203 až 205 °C elementární analýza pro (565,63) vypočteno 65,82 % C, 6,24 % H, 22,28 % K nalezeno 65,35 % K, 6,59 % R, 22,39 % K
-41(20) 2-/4-(N,N-Dimethyiamino)-piperidino/-8-(N-benzyl-Nme thy l-aaino)-4-die thy lamirio-pyrimido/5, 4-<3/pyrimidin teplota tání: 145 až 148 °C výtěžek: 23,8 % teorie teplota tání: TóO - 1ó2 cC elementární analýza pro ^25“36^8 (448,62) vypočtena 66,53 % C, 8,09 % H, 24,98 % N nalezeno 66,85 % C, 8,05 % 3, 25,30 % $ (21) 2-/4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino/-4-/5í-(naft-1yl-methyl )-N-meth.yl-amino/-8-;norfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 78' % teorie teplota tání: 124 až 126 °G elementární analýza pro C29“36^8^ (512,66) vypočteno 67,94 % C, 7,08 fí H, 21,86 Ί& N nalezeno 68,00 % C, 7,21 % ΪΓ, 21,76 % N (22) 2-/4-(N,3-Dimethylamíao)-pipeřidinó/-4'-(l, 2,3',-4-tetra hydro-isochinoiin-2-yl)-8-aorfolino-pyriaido/5,4-ď/pyrimidin výtěžek: 81 % teorie teplota tání: 49 až 53 °G elementární analýza pro Ws0 í474’6t) vypočteno 65,80 % G, 7,22 % H, 23,61 % N naleženo 65,61 % C, 7,34 X H, 23,46 % N· (23) 2-/4-(N,N-Dinethylamino)-piperÍdino/-8-(N-benzyl-Nmethylanino)-4-piperidino-pyrimido/5,4-ď/pyrimidin výtěžek: 50 % teorie elementární analýza pro C26M8 (460’63) vypočteno 67,80 % C, 7,88 % H, 24,32 % » nalezeno 67,39 % C, 8,15% H, 24,27 % N
-42(24) 2-/4-(Ν,Ν-Dimethy lamino )-piperidino/-4., bis (Nbensylamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimiůín výtěžek: 71 X teorie teplota tání 143 až 14? °G elementární analýza pra (4c8,ó1) .Yypoč_t.e.n.o_6-9..r20-%-C-,_6,-88—Jé—Rj—23y9h’%H?' nalezeno 69,48 % C, 6,67 % R, 23,89 % R (25) 8-2enzyloxy-2r./4- (N ,N-dimethylamirco)-piperidino/4-morf olino-pyrimido/5,4-ď/pyrimidin výtěžek: 19 % teorie teplota tání: 186 až 188 °G elementární analýza pro ^24^31^7^2 (449,?6) vypočteno 64,12¾ G, 6,95¾ H, 21,81 %'N nalezeno 64,23 % C, 6,96 % R, 21,69 % N (26) 2-/4- (N,íT-Ďimethylamino)-piperidino/-4,8-bis------Cmor-fol-i-no-)-pyri-mido/5'í'4-ď/pyrirniďin- ......
výtěžek: 26 % teorie teplota tání: od 140 °C elementární analýza pro ^32¾¾ x ^2° (446,56) vypočtena 56,48 % G, 7,67 ¾ H, 25,09 % N
- nalezeno 56 i 62 % G;- 7,53 % R,24;39'%R.......
(27) 2-/4-(N,^-Diaethylamino)-piperidino/-8-(N-benzyI-ff-ethoxykarbonylmethyl-aaino)-4-aoríclino?pyriaido/5,4rd/T pyrimidin výtěžek: 97 % teorie teplota táni: 112 až 115 °C elementární analýza ρπο G28H38N8°3 (534,67) vypočteno 62,90 % G, 7,16 % H, 20,96 % N nalezeno 63,04 % C, 7,0?% H, 21,02% N
-43(28) 2-/4-(Ν,Ν-Dimethylamino)-piperidino/-8-/N-benz.yl-N- (2-kyano-ethyl )-amino/-4-oiorf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidia výtěžek: 8$ % teorie teplota tání: 45 až 47 °C elementární analýza pře (501,64) vypočteno· 64,65% C, 7,03 % Hř 25,13 % &
nalezeno 64,63 % C, 7,10 % H, 25,3S % N (29) 2-/4-(N,N-Dine th.ylaminomethyl )-piperidino/-S/NT(naft-1-yl-methyl)-řr-methyl-amino/-4-morí,olino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin výtěžek: 21 % teorie teplota tání: 158 elementární analýza pro (525,69) vypočteno 68,42 % C, 7,27% K, 21,27 % N nalezeno 68,55 % C, 7,48 % H, 21,05 % N (30) 2-/4- ÍN,N-Dimethyiaminomethyi)-piperidino/-S-/íí-(naft-1-yl-methyl)-N-methyl-amino/-4-piperidino-pyrinidó/5,4-d/pyrimidin , výtěžek: 41 % teorie teplota tání: 150 až 151 °C elementární analýza pro: (524,72) vypočteno 7υ,96 % C, 7,68 % H, 21,36 % ΓΓ nalezeno 71,04 % C, 7,44 % ff, 21,68 % M (31 ) 4-(N-3enzyl-N-methyl-amino )-2-/4- (N,N-dimethylamino )-piperidino/-8-morf olino-pyrimidino/5,4-d/pyrimidin výtěžek 47 % teorie teplota tání 122 °C elementární analýza pro C^H^ÍTgO (462,60) vypočteno 64,91 % C, 7,41 % H, 24,23 % N nalezena 64,93 % θ, 7,60 % H, 24,29 % N
-44(32) 8-/N- (Anthracen-9-yl )-N-methyl-amino/-2-/4-(Ν,Ν-dimethylamino )-piperidino/-4-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidirc výtěžek: 18 % teorie teplota tání 168 CG elementární~analýza přb^C^^R^gRg.Ó' '7562,72T vypočteno 70,44 % 0, 6,81 % R, 19,91 % » nalezeno 70,20 % G, 6,88 % H, 19,45 ž M (33) 2“/4-(N-Methoxykarbonyl-amino)-piperidino/-8(N-benzyl-N-methyl-amino )-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/p.yrimidin výtěžek: 24 % teorie teplota tání: 110 elementární analýza pro C^^R-, ,ΪΓο0, (506.61 ) co 34 c 3 ’ vypočteno. 61,64 % C, 6,76 % H, 22,12 % K -----------------nalezeno--6-1-,4-7-%-C,-6T91“%- R-,-22ý1-7 % N ----- --------------(34) 2-/4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino/-8-(N-cyklohexylmethyl-N-methyl-amino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin — výtěžek:· 19 % teorie......----------------------------teplota tání: 210 až 212 °C elementární analýza pro· Ο^Η^θΝθΟ x H^O (477,66) vypočteno 62,86 % C, 8,65 %JT, 23,46 % W_ nalezeno 62,76 % C,“ 8»41~%~H, 23,53 % K (35) 2-/4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino/-8-(N-benzylN-lsopropyl-amino )-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin-oxalát výtěžek: 38 % teorie teplota tání: 122 až 125 °C elementární analýza pro Ο,,γΗ^θΝθΟ x (COOH)2 (580,69) vypočteno 59,98 % Q, 6,94 % H, 19,30 % N nalezeno 59,74 % C, 7,17 % R, 19,50 % N
-45(36) 8-DÍbenzylamino-2-/4- (ΙΓ,Ν-diniethylaaino )-piperiďino/-4-aiorfolino-pyri3Ído/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 4.7 % teorie teplota tání: 163 °C elementární analýza pro
(53
70' vypočtené 69,12 % G, 7,11 % H, 20,S0 % N nalezeno 69,01 % C, 7,06 % H’, 20,34 .¾ IT (37) 2- (4-Pyrrolidino-piperidin-1-yi)-8-(N-benzyl-N-methylaaino)-4-morf olino-pyrimido/5,4-ď/pyrimidin-oxalát
Ze 2-cnlor-8- (N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/p.yrimidinu a 4-pyrroIiďino-piperidinu výtěžek:.57% teorie teplota tání: lpi až 134 °C elementární analýza pro ^γΗ^ΙΤθΟ * (OCCH)^ vypočteno 60,19 % C, 6,61 % H, 19,36 % Ií nalezeno 59,97 % C, 6,95 % H, 19,.13 % Ν’ (38) 2-(8-Aza-1,4-dioxaspÍro/4,5/dekan-8-yl)-8-(Nbenzyl-N-methyl-amino)-4-morfolino-pyriaido/5,4-ď/pyrimidin
Ze 2-chlor-8- (N-benzyl-N-methyl-amino )-4-morfolino-pyrlmido/5,4-ď/pyrimidinu; a 8-aza-l,4-dioxaspiro/4,5/dekanu. Výtěžek: 58 % teorie teplota tání; 143 °^ elementární analýza pro ^25^31^7% vypočteno 62,88 % C, 6,54 % fT, 20,53 % Ν’ nalezeno 62,89 % C, 6,62 % IT, 20,47% N (39) 2-/4- (N,N-Dimethylamino-piperidino/-8-/2- (3,4-dimethoxyfen,yl)-ethyl-meth.ylamino/-4-morf olino-pyrimido/5,4-ď/· p.yrimidin
-46výtěžek 16 % teorie teplota tání: 106 °C elementární analýza pro C28H4 (536,58) vypočteno 62,66 % C, 7.,51 % H, 20,58 % M nalezeno 62,63 % σ, 7,53% H, 20,9a % X (40) 2-/4- (N,N-DiaethylaminO“piperidi'no/-S- (isoindolin-2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 52 % teorie teplota tání: 195 až 197 °G elementární analýza pro θ25^32ίΓ8° (460,59) vypočteno 65,19 % C, 7,00 25 H, 24,33 % N nalezeno 64,90 % C, 6,59 % H, 23,75 %’ Jí·· (41) 2-/4-(Ν,Ν-Diae thylaainome thyl )-piperidinc/-.S(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4—-----morf-olino-py-r-i-m-id-o/5 j 4-d/pyri-aiidi-oxalát-------------výtěžek: 16 % teorie teplota tání 67 °G elementární analýza pro x 3H2O x (COOE)2 (692,77) vypočteno 53,75 % C, 6,98 % ÍT, 16,1 7 % N naleženo 53,91 % Č, 6,85 % E, 15,54 % E (42) 2-/4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino/-8-(5.-methoxy-1,2,3,4-tetrahydΓO-isochinolin-2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyΓimidin výtěžek: 32 % teorie teplota tání: 143 °'C elementární analýza pro °27H3Λ O2 (504,64) vypočteno 64,26 % C, 7,19 % H, 22,20 % N nalezeno 64,24 % C, 7,51 % H, 22,71 % N
-w(43) 2-(S-Aza-1,,4-dioxaspirtf/4,5/čekan-S-yl )-3-(5,7dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoohinolin-2-yl)-4-mcrfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin 5^,-hodnota: 0,65 (silikagel, methylench
9:1 ) orid/methancl = (44) 2-/4- (N,ií-Dimethylamino-piperidino/-c-benzyithio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 30 % teorie teplota tání: 165 °C elementární analýza pro C24“31N7°S (465,63) vypočteno 61,91 % C, 6,71 % H, 21,06 % N nalezeno 62,03 % C, 6,71 % E, 20,79 £ N (45 ) 2-/4-(N,N-Dimethylaaino-pipsrídiho/-S- (5-aoetylaaino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-aorfolino-pyrimido/5,4-d/pyriaidin výtěžek: 73 % teorie teplota tání: 195 °C elementární analýza pro C2SH37N9°2 (’3’’o7) vypočteno 63,26 % 0, 7,01 2 H, 23,71 $ N nalezeno 63,12 % G, 6,95 % H, 23,94 % N (46) 2- (4-/N,N-Dimethylamino-piperidino/-8- (6,7-dihydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl )-4-morfolino-p.yrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 57 % teorie teplota tání: 194 až 197 elementární analýza pro C26H34N9°3 (506,61) vypočteno 61,64 % C, 6,76 % H, 22,12% N nalezeno 60,86 % C, 6,93 % H, 21,95 % N (47) 2-/4-(N,N-Dimethylamino-pipěridino/-6-(6,7-methylendioxy-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin .
-48výtěžek: 91 % teorie teplota tání: 99 až 101 elementární analýza pro °C
C2?ff34NfíO3 (518,62) vypočteno 62,53 % C, 6,61 % ÍT, 21,51 3 řT nalezeno 62,05 $_C, 6,63 3^ g, 21,1 9 % //í — ÍV Μ.ΤΥΐ «λΙΕ*·1 .
— / T- pt- wX4417 Ψ4 *χ X!
. 2 _ *. \__· — t r*· f ^9
1XÍ4U /— U'jL 'rUiXUIÍlOZ* c- k o J /dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-morfolino- pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 77 % teorie teplota tání: 173 až 174 °Celementární analýza pro C^H^gNgO^ (520,69) vypočteno 62,29 % C, 6,9γ 3 H, 21,52 %’N nalezeno 62,08 5É C, 7,15 % H, 21,30 a ii
Příklad 2
2-/4-(N,N-Diethylamino)-piperidino)-8-(N-benzyl-N-methylaaino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin
1,73 g 2- (4-oxo-piperidin-1-yl)-8-(N-benzyl-N-methyl-- -amino)-4-morfoli-no-pyrimido/5y4-d/pyriniidihu sé rozpustí ve 20 ml methanolu a 20 ml dioxanu a smísí se s u,293 g diethylaminu. £ tomuto roztoku se přidá 0,31 g kyanborhydridu sodného a 0,24 g ledové kyseliny octové a míchá se 7 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs rozmíchá ve 100 ml vody a zalkallzuje se 2N hydroxidem sodným. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se odděl!', suší a odpaří na rotační odparce. Produkt se přečistí' přes sloupec silikagelu ethylačetátem/methanolem/amoniakem· = 7:3:0,15.
výtěžek: 570 mg (29 % teorie) olej
-4,9elementární analýza pro ^27^38^8° (490,66) vypočteno 66,09 % C, 7,81 % H, 22,84 % H nalezeno 66,29 % C, 7,82 % 8, 22,95 %, N
Analogicky se vyrobí:
• í?
(1) 2- U-^enz.ylamino-piperidino Ϊ-8- (N-benzyl-M-methyl·
-amino)-4-morfolíno-pyrimidc/5»4-d/pyrimidin výtěžek: 90 % teorie teplota tání: 103 až 105 aC elementární analýza pro Ο^θΗ^ΝθΟ (524,67) vypočteno 68,68 % C, 6,92 % 8, 21,36 % M nalezeno 68,39 % C, 7,02 % 8, 21,24 W (2) 8-(N-3enzyl-N-aethyl-aaino)-2-(4-ethyÍam ridino)-4-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 65 % teorie teplota tání..: .9.2 až 94 °C elementární analýza pro ^25^34^8^ (462,60) vypočteno 64,91 % 0·, 7,41·% 8, 24,22 % Jí naleženo 64,95 % C, 7,61 % 8, 24,56 % N (3) 2-/4- (2,2-Difen.yleth.ylamino)-piperidino/-4-(Nbenzyl-N-me thylamino )-8-morf olino-pyrimido/5,4-d/p.yrimidin výtěžek: 61 % teorie teplota tání: 106 až 108 °C· t elementární analýza pro (614,80) vypočteno 72,29 % C, 6,89 % R, 18,23 % N nalezeno 71,92 % C, 6,98 % R, 18,00 % R (4) 2-/4-(3»3-Difenylpropylamino)-piperidino/-4- (Nbenzyl-N-methyla»ino)-8-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyri-50midiíL výtěžek: 52 % tecrie teplota tání: 56 až 5S °C elementární analýza pro C,gH44'Tg0 (625,83) vypočteno 72,58 % 0, 7,05 % Η, 17,82 % M _ náleženo 72,53 % Ó, 7,13 % E, 18,21 % a (5) 2-/4-(N ,R*-Dimethylkarbcnyimethyl-?J-methylamino)
-pÍperidino/-8- (N-benzy l-N-cie thy 1-amino )-4-^310 rfolinc-pyr i· mido/5,4-d/pyrimidin
2e 2- (4-oxo-piperidin-1-yl )-S- (N-benzyl-N-methyl-amino% 4-morf olino-p.yrimido/5,4-d/pyrimidinu a N-methylglycin-(N*,N*-dimethyl)-amidu.
výtěžek: 6C % teorie olej· elementární analýza prc G28^39N9°2 ^33,58)
-v.y.počteno-63,02 %--G,- -7,-3-7- %- H-,-23-,-62 %· -----------------------nalezeno 62,94 % C, 7,50 % H, 23,72..% K (6) 2-(4-Amino-piperidino)-8-(M-benzyl-N-methyl-amino)
-4-morf olin.o-pyrimido/5,4-d/pyrimidin-oxalát
--------v.ýtě.áek:-24-%-teorie.......— ---------- ---1— ------------------------teplota tání: 204 °C (rozkl.) elementární analýza pro ^23¾¾° x (C00K)2 ¢524,58) vypočteno .57,24 % C, 6,,15-.%. H,. 21,36.% Ν'-, , , - - * nalezeno 57,1T% C., 6,31 % ff, 21,53 % K (7) 2-/ 4-/ΪΓ-/2- (N * ,N '-Dimethylamino )-ethyl/-N-oethyl-amino/piperÍdino/-8- (N-benzyl-N-methyl-amino )-4-morf0lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 60 % teorie olej
-51elementární analýza pro ¢2^41¾¾ (519,70 vypočteno 64,71 £ C, 7,95 7= E, 24,26 % N nalezeno 64,.84 % C, 8,05 % H, 24,42 % íf (5) 2-/4- (N-aiethylamino )-piperidino/-:3-(6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-morfoiino-pyrimido/5,4-d/-pyrimiáin výtěžek: 31 % teorie .
teplota tání: 94 °C elementární analýza pro °27“3βΝ8θ3 (520,64;
vypočteno 62,29 « C, 6,97¾ E, 21,52 % ΪΓ nalezeno 62,23 % C, 7,02 % H·, 21,62 $ Ií (9) 2-(4-Aminopiperidino)-8-(6,7-dimethoxy-í ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl·)-4-aorfolinc-p,yrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 22 % teorie teplota tání: 236 až 238 °C elementární analýza pro ^26^34^8^3 (506,61 ) vypočteno 61,64 % C, 6,76 % H, 22,12,¾ N nalezeno 62,16 % G, 6,o0 3 E, 22,20 O (10) 2-/4-(Ν,Ν-Diethylaaino)-piperidino/-8-(5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-moríolino-pyrÍmido/5,4-d/-pyrimidin .
výtěžek: 4 % teorie teplota tání: 122 °G elementární analýza pro ¢30^42¾¾ (562,72) vypočteno 64,03 % C, 7,^2 % ff, 19,91 % Ν’ nalezeno 63,91 % C, 7,38 % H, 20,02 % M (11) 2-/4-(morfolin-4-,yl)-piperidino/-8-(6,7-dimethoxy -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl )-4-morf olino-p.yrimido /5,4-d/pyrimidin
-52výtěžek: 58 teorie teplota tání: 83 °C elementární analýza pro G30H‘4Oří8O4 (576,70) vypočteno 62,48 % G, 6,99 % H, 19,43 % M nalezeno 62,01 % C, 7,21 %. E, 19,62 % N (12) 2-/4-(1-Oxidothiomorfoiin-4-yl)-ciperidino )-3(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4“morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 40 % teorie teplota tání: 113 °C elementární analýza pro. (608,77) vypočteno 59,14 % 0, 6,62 % H, 18,41 %-N nalezeno 59,10 % C, 6,62 ·& H, 18,59 % 5»
Příklad 3
8- (M-3enzyl-N-methyl-amino).-4-oorfolino-2- (4-ox.o-p'ipe. ridin-1-yl)-pyrimido/5,4-d/pyriaidin
0,8 g 2-(8-aza-1 ,r4-dioxaspiro/4,5/dekan-8-yi)-8-(N_____benzyl-N-me thy 1-amino.)-4-mo.r.f.o.lino-py.rimido/5,'4-d/pyrimi— -:
dinu se míchá ve 40 ml 1N HCL 20 minut při teplotě místností. a potom 10 minut na parní lázni. Po ochlazení se slabě zalkalizuje hydroxidem sodným, extrahuje se ethylace-- tátem a organická fázese po proaytí vodou á sušení nad síranem sodným odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se rozetře s etherem.
výtěžek: 0,6 g (82 % teorie) elementární analýza pro C23^27N7°2 (433,53) vypočteno 64,42 % 0, 6,28 % H, 22,62 % N nalezeno 64,35 % C, 6,10 % H, 22,41 % N
-53Analogicky se vyrob
oiidifr.
výtěžek: 76 % teorie
2:1 )
Příklad 4
Sodná sůl 2-/4-karboxymethylamino)-piperidino/-8-(N-benzyl-Mi-methylaaíno)-4-morfolino-pyriaída/5,4-d/pyrimidinu « / . f ,'.·»* , * Ltn . \ . . - - . /
midinu se míchá v 10 ml methanolu a 1 ml IN. NaCK asi 15 minut na parní lázni. Potom se odpaří ve vakuu, rozetře s 'vodou a- získaný prcdukt.se odsaje a suší.
Výtěžek: 0,3 g (62 % teorie) teplota tání: 166 až 169 °C elementární analýza pro C25H32NS°3íía (’14’56' vypočteno 58,24 % C, 6,26 % H, 21,73 % N nalezeno 58,95 # G, 6,07 % H, 21,77 % N
Analogicky se vyrobí:
(1) 2-/4-(N,N-Dimethylai.:íno)-piperidino)-8-(N-benzyl-řT-karbox.ymeth.yl-amino)-4-morfólino-p.yrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 79 % teorie teplota tání: 151 až 155 °C elementární analýza pro ^26^34^8θ3 (506,61 ) vypočteno 61,64 % C, 6,76 % H, 22, 12 % N nalezeno 61,44 % G, 7,10 % H, 22,37 % N
-54Příklad 5·
2-/4- (NjN-Dime thy lamino )-piperidino/-S-/N-bensyl-JJ[- ÍJ-benzoylaminoprcpyl)-amino/-4-morfolinc-pyrimido/5,4-d/p.yrimidin
0,75 g 2-/4-(N,N-dimethylamino)-piperidinc)-8-A-benz.yl-N-(3-aminoprcpyl)-aaino/-4-morfolino-pyrimidc/5,4-d/- pyrimidinu se rozpustí v 8 ml methylenchloridu a smísí se ' s 0,24 g benzoylchloridu a 0,3 g triethylaminu ve 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a potom se třikrát extrahuje vodou·. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje za pomoci methyllenchloridu/methanolu = 7:3 na sloupci silikagelu. výtěžek: 0,7 g (77% teorie) olej, elementární'ánálýzaO“' (609,78) vypočteno 66,97 % C, 7,11 % H, 20,57 % M nalezeno 66,85 % C, 6,98 % H, 20,71 % N
Analogicky se získají následující sloučeniny______..
(1 ) 8-/N-3enzyl-N-(3-acetylaminopropyl)-amino/-2-/4- (N,N-dimethylamino)-piperidino/-4-morfolino-p.yrimido/5,4-d/· • -p.yrimidin·' ~ ' ’ výtěžek: 69 % teorie teplota tání: 165 až 167 °C elementární analýza pro ^9^41^9¾ «47,71) vypočteno 63,60 % Qt 7,54 % H, 23,02 % N nalezeno 63,33 % C, 7,ó8 % H, 23,20 % N
-55(2) 2-/4- (Ν, Η-Dime thy lamino) -pi per idino/-3- (Ν- benzyl-N- (3-toluolsulf onamidopropyl )-amino/-4-moríorinc-pyrimido/5,4-d/pyrimidin výtěžek: 77 % teorie teplota tání: 86 až 85 °C elementární analýza pro C-^H^N^Q^S (655,-6) vypočteno 61,85 g C, 6,87 % H, 19,10 % N, 4,6? i 3 nalezeno 61,79 » C, 6',Sl 3 H, 18,52 » N, 5,28 -i S
Příklad 6
8-/N-3enzyl-N-(3-aminopropyl)-amino/-2-/4-(N,N-dimethyI amino )piperidino/-4-morfolíno-pyrimido/5,4-d/pyrimidín g 8-/N-benzyl-N-(2-k;/3no-ethyl)-3mino/-2-/4-(Μ,N-. -dimethylamino)píperidino/-4-aorfolino-pyrimído/5,4-d/pyrimidin se zpracuje ve 200 ml ethanolického amoniaku a za přítomnosti 0,8 g Raney-niklu s vodíkem. Po spotřebování vypočítaného'množství vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a získaný zbytek se přečistí přes sloupec silikagelu: za pomocí methylenchloridu/methanolu/amoniaku =7:3:0,15.
výtěžek: 2 g (50 % teorie) teplota tání: 102 až 105 elementární analýza pro C27H39N9° (505,67) vypočteno 64,13 % C, 7,77 % H, 24,93 % N nalezeno 64,39 % C, 8,00 % H, 25,04 % tt
Příklad I
Dražé se 75 mg 2-/4-(N,N-dimethylamíno)-piperidino/-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidinu dražé obsahuje:
-5Súčinná složka fosforečnan vápenatý kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidcn hydroxyprópylmethylceluloza stearát-hořečnatý---------—~
| 75,0 | mg |
| 93,0 | mg |
| 35,5 | mg |
| 10,0 | Φ,σ |
| 15,0 | mg |
| -Ί75 | mg |
Výroba’:
účinná složka se smísí s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxyprop.ylmethylcelulozou a polovinou uvedeného množství stearátu hořečnatého. Na tabletovaclm strojí se vyrobí výlisky o průměru asi .13 mm, tyto se pro na vhodném zařízení sítem s oky 1,5 mm a smísí se se zbylým množstvím stearátu hořečnatého. Tento granulát se lisuje na tabletovaoím stroji na tablety_požadoyané_formy._________.
hmotnost jádra: 230 mg .
« řasníce: 9 mm klenutá lakto vyrobená jádra dražé se potáhnou filmem, který je v podstatě tvořen hydroxypropylmethylcelulozou. Hotová dražé potažená ^filmem se vyleští včelím voskejn·____________________ hmotnost dražé: 245 mg.
Příklad II
Tablety se 100 mg 2-/4-(N,N-dimethylamino)-piperidino/8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl )4-morf olino-pyrimido/5,4-d/pyrimidinu
Složení:
tableta obsahuje:
| účinná složka | 100,0 | mg |
| mléčný cukr | - 80,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 34,0 | mg |
| pólyvinylpyrrolidon | 4,0 | mg |
| stearát hořečnatý ..... | 2,0 | mg |
-57Způsob výroby i
Účinná složka, mléčný cukr a škrob se smísí a současně se zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. ?o prosetí vlhké hmoty (2,0 nm* velikost ok) a sušení v lískové sušárně při 50 °C, znovu se prošití (1,.5 nm-velikost ok) a smísí se s kluznou látkou. Směs připravená pro tabletování se zpracuje na tablety.
Hmotnost tablety: 220 cg průměr: ' ' 10 mm, biplanární s oboustrannou, fasetou a jednostrannou dělící rýhou.
Příklad III
Tablety se 150 mg 2-/i-ÍN,M-dinethylaninoů-piperídino/8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-teťrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-ď/pyriaidinu
Složení tableta obsahuje:
| účinnou látku | 150,0 | mg |
| mléčný cukr prášk. | 89,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 40,0 | mg |
| koloidní kyselinu křemiČi | tou 10,0 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 10,0 | mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 | mg |
| 300,0 | mg |
Výroba:
Účinná látka scísená s mléčným cukrem, kukuřičným škrobe®1 a kyselinou kžemičitou se zvlhčí 20% vodným póly vinylpyrrolidonem a protluče se sítě®1 o velikosti ok
1,5 mm-
Granulát sušený při 45 se ještě jeda ou protře tímtéž sítem a smísí se & uvedeným množstvím stearátu horečnatého. Ze směsi se.lisují tablety.
Hmotnost tablety: 300 mg raznice: 10 mm, plochá
Příklad Γ7
Tvrdé, želatinové kapsle se 150 mg-2-/4-(Ν-,Ν-dimethylamino )piperidino/-8-(δ, T-dimethoxy-1 , 2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl )-4-morf olino-pyrimidi/5,4-d/pyrimidinu
| 1 kapsle obsahuje: | |||
| účinná látka | 150,0 | mg ' | |
| kukuřičný škrob sušený- | asi | 180,0 | mg- |
| mléčný cukr práškovaný | asi | 67,0 | mg |
| stearét hořečnatý | 3,0 | mg | |
| . b. .1— - m b ... — ’ | asi | 420,0 | mg |
1 Výroba:
fcinná látka se smísí s polovinou pomocných látek,________ projde sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogenizuje se ve: vhodném zařízení'.
-—w Konečná-směs-se rozplní -do· tvrdých“že-latinových kapslí velikosti 1.
Plnění kapsle: asi 320 mg
Obal kapsle: tvrdá želatinovó kapsle velikosti 1
Příklad V
Cípky se 150 mg 2-/4-(NřN-dimethylamino)-piperiďino/-8- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)
-594-mcrfclino-pyrimido/5,4-d/pyrimidinu
Čípek obsahuje:
účinná látka i50,0 mg polyethylsnglykol 15C0 550,0 mg polyethylenglykoi 6000 4c0,0 mgpolyoxyethylensorbi ta.uaonostearát
840,0 mg 2000,0 mg
Výroba:
dělí:
Po roztavení Čípková hmoty se v ní ho účinná látka a.tavenina se nalije do mosenně rez— p ř e d o n i a z e n ý o forem.
Příklad VI
Suspenze s 50 mg 2-/4- (N,N-d lmethy lamino') 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrc-isoch - 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidinu piperidinc/nolin-2-yl
100 ml suspenze obsahuje:
účinná látka 1 ,0 g
Na-sůl karboxymethylcelulozy 0,1 g methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g prop.ylěster kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 g třtinový cukr 10,0 g glycerin 5,0 g
70% roztok sorbitu 2Q,0 g aroma 0,3 g voda dest. ad 100 ml
-60Výrcba:
^est. voda se zahřeje na 70 °G. V ní se za míchání rozpustí methylester kyseliny p-hydroxybenzoové a její propylester a glacerin a sodné sůl karboxyaethylcelulozy. Ochladíse na teplotumí šťh󊔝í”á za míchání se přidá účinná látka a homogenně se disperguje. Po přídavku a rozpuštění cukru, rozteku sorbitu a aroma se suspenze za míchání evakuuje pro odvzďušnění.
ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad VII
Ampule s 1 0 mg 2-/4-(N,N-dimethylamino)-piperidina/-8-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochÍnolin-2-yi)-4-morfolino-pyrimido/5t4-d/pyrimidinu ř
Složeníi účinná látka 10,0' mg
0,01 N kys.chlorovodíková s.q.
aaua bidest. ad 2,0 ml
Výroba:
....... ^.Účinná ..látka se rozpustí v. potřebném, množství Ο,'ΟΙ N- -HC1, isotonicky se upra í chloridem sodným, sterilně se filtruje a rozplní do 2 ml ampulí.. Sterilizace se provádí 20minutovým zahříváním na 121 °G.
Příklad VIII
Ampule s 50 mg7 2-/4-(N,N-dimethylamino)-piperidino/8-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro.isochinolin-2-yl)-4-61Složení: účinná látka o,01 N kyselina chlorovodíková s.c. aaua bidest. aď morfolino-pyrimidc/5, 4-d/pyrimidinu·’
50mg
10,0 mi
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v potřebném množství 0,01 M HC1, isotonicky se upraví chloridem sodným, sterilně se filtruje a rozplní se do 10 ml ampulí. Sterilizace se provádí 20minutovým zahřívíním na 121 °G.
Příklad IX
Suché ampule s 1 0<mg doxorubicinu a 10 mg· 2-/4-(N,N-dimethylamino)-piperidino/-8-(6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahýdro-Í3Ochinolin-2-yl)-4-moríolino-pyrimidO/5,4-d/py- rimidinu
Složení suché ampule:
doxorubicin 10,0 mg účinná látka 10,0 mg
Výroba:
Obě účinné látky se rozpustí v potřebném množství 0,0lN HC1, sterilně se filtrují a lyofilizují.
Ampule roztoku obsaí uje 5 ml roztoku chloridu sodného
Před použitím se lyofilizát rozpustí ve sterilním fyziologickém roztoku chloridu sodného.
-62Příklad X
Suché ampule s 52 mg doxorubucinu a 50 mg 2-/4-(N,H-dimethylamino)-píperidino/-e-(6,7-dimethoxy-1 ,2,3,4-tatrahydr o-isochinolin-2-yl)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyTÍmxdihu ' —.....
Složení suché ampule:.
doxorubicin ............ 50,0 mg - - účinná látka 50,0 mg
Výroba:
Obě účinné látka se rozpustí v potřebném množství'
0,C11í HC1, sterilně filtrují a lyofilizují.
Ampule pro rozpuštění' obsahuje 25 ml roztoku chloridú~šbdň’éhb~_ ...... ~ ’
Před použitím se lyofilizát rozpustí ve sterilním, roz toku: (fyziologickém) chloridu sodného.
Ίθ samozřejmé, že všechny ostatní sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako účinné látky v uvedených galenických přípravcích.
Claims (10)
- PATZNT0 7É N A*R O X? Y1. Trisubštituované p,yrinido/5,4-d/pyrimidin,y obecného vzorce IS, (I) kde znamenáR pycrolidino-, piperidino- nebo hexanethylenimincskupinu, přičemž methylenskupina v pyrrolidinoskupině v poloze 3 nebo τ piperidino- a hexamethyleniainoskupině v poloze 3 nebo 4, je vždy nahrazena ^>C31-A-C^NS^)-, 3>COnebo? XR^O-C-OR^)-skupinou nebo,· skupinou vzorce kdeA znamená.vazbu uhlík-dusík: nebo alkylenovoa skupinu s ' < ‘1 až 3. atomy uhlíku,R^ znamená atom vodíku nebo alkylskupinu; s 1 až 3 uhlíkovými atomy, znamená atom vodíku nebo poprípa·ě fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, _R^znamená“atom vodíku nebo-popřípadě fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterém fenylová skupina může být mono- nebo di-substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku,přičemž šubstituenty mohou být stejné nebo rozdílné, jednou kar boxy-, K alkoxykarbonyl-,. kyano-, aminokarbonyl-, - alkylaminokarbonyl- nebo dialkylaminokarbonylskupinou nebo dvěma fenylovými skupinami substituovanou alkylskupinu s <1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedené alkylové a alkoxylové Části mohou obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku, alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, které může být v poloze 2, 1 nebo 4 substituována hydroxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, přičemž uvedené alkylové části mohou obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku,-65alkoxykarbonylskupinu s celkem 2 až 4 atomy uhlíku neboR2 a R^ spolu: s dusíkovým atomem, ležícím mezi nimi, tvoří·cykloalkyleniminoskupinu se 3. až 7 členy kruhu, morfolino-, thiomorfolino-, 1-oxido-thiomorfolino- nebo 1,1-dioxido-thiomorfolinoskupino, # a R^, které mohou, být stejné nebo rozdílné, znamenají' alkylskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku neboE4 a; R^ dohromady znamenají' n-alkylenskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,Rg znamená' atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR? znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uh. . líku nebo fenylskupinu, ’ R& a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy cyklickou alkylimino- nebo alkenyliminoskupinu s 5 až 7 členy kruhu, ve které mohou být ▼ polohách 2-,3nebo 3-, 4- zavedeny 1,4-butadienylové můstky, které mohou být monosubstituovár.y methylendioxyskupinou nebo·. mono», di- nebo trisubstituovány alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- nebo alkanoylaminoskupinami, ř přiěem alkyl- a alkoxylové části vždy mohou obsahovat1 až 3 atomy uhlíku a alkanylová část 2 nebo 1 atomy uhlíku, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, morfolino-, thiomorfolino-, 1-oxido-thiomorfolino-, 1,1*dioxido-thiomorfolino- nebo (RgNRg)-skupinu, kdeRg znamená atom vodíku: nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, která může být substituována fenyl-, kyano-, kar-6&«f.boxy- nebo alkoxykarbonylovou skupinou, nebo w poloze 2,3 nebo 4 amino-, alkylamin.o-, dialky lamino-, alkanoyl amino-, benzoy lamin®- nebo feny ísulfonýlamlao skupinou, přičemž uvedené alkyl-, alkoxy- a aikanoylčásti mohou obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku: a fenylavé jádro je —— vždy -mono nebo disubstituován® atomem fluoru, chloru -—·— nebo bromu, alkyl- nebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 3 atomy uhlíku a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, popřípadě fenyl- nebo naftylskupinou substituovanou alkylskupinu s í až 4 atomy uhlíku', ve které fenyl- a naftylskupina může být vždy mono- nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylámino- nebo dialkylaminoskupinou·, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílná' a každá alkyl- aalkoxyčást může vždy obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylaminaskupinu s 1 až 5-atomy uhlíku nebo anthracenylskupinu, nebo R také znamená popřípadě fenylskuplnou. substituoc vanou alkoxy- nebo alkyl thi o skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku._a_jejich soli. _ .. _ . ......... _______
- 2. Trisubstituované pyrimido/5,4-d/pyrimidíny obecného vzorce I podle nároku 1, kde-67R představuje pyrrolidino- nebo piperidinoskupinu, ve které je methylenskupina v poloze 4 nahrazena >CRj-A>CO- nebo ‘^R^C-C-OR^J-skupinou nebo skupinou obecného vzorce kdeA znamená vazbu uhlík-dusík nebo methylenovou skupinu,Η' p * · ·R^ znamená atom vodíku,R2 znamená atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu,R^ znamená atom vodíku, popřípadě fenyl-, karboxy-, methoxykarbonyl-, dimethylaaino- nebo. diaethylaminokarbonylskupinou nebo dvěma fenylovými skupinami substituovanou alkylskupinu 3 1 až 3 atomy uhlíku, alkylskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, kteří je v poloze 2- nebo 3.- substituována dime thy lamin askupinou, alkoxykarbonylskupinu s celkem 2 až 4 atomy uhlíku neboR2 a R^ spolu s^ atomem dusíku, ležícím mezi nimi, představují pyrrolidino- nebo piperidinoskupinu,6S— a R^ dohromady znamenají ethylenskupino,Rg znamená atom vodíku a Ηγ znamená fenylskupinu,Rb znamená dialkylamfnoskupinu, ve které každá alkylové část může obsahovat l.až 1 atomy uhlíku, methylaminoskupinu, která je na atomu dusíku substituována benzylnebo naftylskupinou, piperidíno-, morfolino- nebo 1, 2,3,4-tetrahydroisochinolyl-skupinu aR představuje popřípadě na atomu dusíku.alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou benzylaminoskupinu, která může být na fenylovém jádře substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu;^methyl- nebo methoxyskupinou-----,a._v-alky.lo-vé—č.és.t.l..fe.nylpyou, karbjoxy-1 methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl- nebo kyanoskupinou nebo také v poloze 2- nebo 3- amino-, acetylamino-, benzoylamino- něho p-toluensulfonylaainoskupinou, popřípadě na atomu dusíku methylskupinou substituovanou naftylaminoskupinu, kte- ··--· -rá -na naf tylovém jádře může., bý.t. substituována meihcxynebo dimethylaminoskupinou, popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, methoxy-, methylené^oxy- nebo acetamidoskupinou substituovanou 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-skupinu, morfolino-, N-methyl-cyklohexylmethýlaminotaebo benzyloxyskupinu, a jejich soli.
- 3·. Trisubstituované pyrimido/5,
- 4-d/pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, kde-69Rfl znamená piperidinoskupinu, ve které methylenskupina v poloze 4 je nahrazena >CRj-A- (R2NRj)-skupinou;, kdeA znamená vazbu uhlík-dusík nebo methyienskupinu,R^ znamená atom vodíku,R2 znamená atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu,R^ znamená atom vodíku, dvěma fenylskupinami substituovanou alkylskupinu se 2 nebo J atomy uhlíku, .*Λ· alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která v poloze 2nebo 3- může být substituována dimethylaminoskupinou, methoxykarbonyIskupinu neba JTřilR^ a R^ spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíku představuji piperidinoskupinu,R^ znamená dimethylaminoskupinu, ve které je methylskupina substituována benzyl- nebo naftylmethylzbytkem, piperidino- nebo morfolinoskupinu aR znamená dimethylamiftaskupinír, ve které methylová skuc plna je substituována popřípadě na fenylovém jádře atomem fluoru,, chloru nebo bromu, methyl- nebo methoxyskupinou substituovaným benzylovým zbytkem? nebo naftylmethylovým. zbytkem, 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl-,1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-isochinolinyl-, morfolino- nebo N-(3-benzoylamino-propyl )-benzylaminoskupinu, přičemž zbytky R^ a Rc jsou rozdílné, a jejich soli.•34. trisubstituovaná pyrimido/?, rimidiny obecného vzorce I podle nároku I (a) 2-/4- (Ν',M-dimethylamino)-piperidino/-S-CN-benzy me thyl-amino)-4-morf olino-pyrimido/5 ,4-d/pyrimidin, (b) 2-/4-(N-methoxykarbonyl-amino)-piper.idino/-S-(Nbensyl-íi-methyl-amino )-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin, • *· ··-·'·“ (c) 2-/4-(Ν,Ν-dimethylamino)-piperidino/-8-(N-benzyl-Nmethyl-amino)-4-piperidino-pyriaido/5,4-d/pyrimidin, (d) 8-(K-benzyl-N-methyl-amino)-2-/4-(piperidino)-pioeridin-1 -yl /-4-morf olino-pyrimid o /5·, 4-d/pyrimidin, (eů 2-/4- (NýN-dimethylaaincmethyl )-piperidino/-8-/N- (naf t—-1-y^-me±hylJ-^N>methyl-amino/-4-mopřo~l-ino-pyr-i-ni-do/5-»-4-ď/-------------------pyrimidin, .(f) 4-(N-benzyl-N-methylamino)-2-/4-(N,N-dimethylaaino)piperidino/-8-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin, (g) 2-/4-(N,N-dimethylaaino)-piperidino/-8-(6,7-dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yI)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin,... ...„ ........ „ ------ - .. .... .... . - - . - · -. -.(h) 2-/4-(Ν,Ν-dimethylamino)-piperidino/-8-/N-(naft-1-yl-methyl )-N-methyl-amino/-4-morf olino-pyrimid o/5,4-d/pryrimidin, (i) 2-/4-(2,2-difenyleth,ylamino)-piperidino/-4-(N-benzyl-N-methy l-amino )-8-morfolino-pyrimido/5,4-ď/pyrimidin,-71(3) 2-/4-(N,N-dimethylamíno)-piperidinc/-3-/N-benzyI-N(3-ben20ylamínoprop.yl)-aaino/-4-aorfolíno-pyrimido/5,4-d/pyriaiidin, (k) 2-/4- (ϊΓ,Ν-dimethylamino )-piperídino/-4-/H- (naft-1 -yl-methyl )-N-methyl-amino/-S-morfclino-pyrimido/5, 4-d/pyrimidin a jejich soli,
- 5· 2-/4-(Ν,Ν-Dimethylamino)-piperidino/-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochiaolin-2-yl)-4-morfolinop.yrimido/5,4-d/p,yrimidin a jeho soli.
- 6. Fyziologicky přijatelné solí sloučenin podle1 až 5. ·ίοπ .ároků
- 7. Léčivo, obsahující sloučeninu podle nároků 4 až 5 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 6 vedle jednoho nebo více inertních nosičů.i.
- 8. Léčivo podle nároku 7, vyznačující se t í n, že navíc obsahuje ještě chemoterapeutikum.
- 9. Způsob výroby léčiva podle nároku 7 nebo 8, v y2načující se t í m, že se sloučenina podle nároků 1 až 5 nebo fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 6 popřípadě v kombinaci s chemoterapeutikem zapracuje do jednoho nebo více inertních běžných nosičů.
- 10, Použití sloučeniny podle nároku- 1 až 6 k výrobě léčiva se senzibilizujícím účinkem· na rezistentní nádory.Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 6,-.72vyznačující se tím, že zahrnujea) Seakci.' sloučeniny obecného vzorce II a Hfi mají dříve definovaný význam a znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např· atom chloru nebo bromu, fenoxy- nebo. methylsulfony1skupinu, se_ sloučeninou obecného vzorce. III .......... _ -...........R - Η (III),-r- * .· kdeR_ má význam definovaný v nárocích Γ až. 5.9 _____ . i ....... , < I neba seI-73b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Ra představuje >CH-(R2IÍ5j)-skupínu'.:provádí redukční aminace sloučeniny obecného vzorce IV kdeRh a mají definovaný; význam a y C /.A-uR znamená pyrrolidino-, piperidino- nebo hexamethylen.iminoskupinu, kde methylenová skupina pyrrolidinové skupiny v poloze 3 nebo; piperiďino- Qebo hexamethylen . iminoskupiny v poloze, 3 nebo 4 je- nahrazena ^CO-skupinou, amine® obecného vzorce VH - R NR, ZV).i á J - kde &2 a mají význam definovaný v nárocích I až 5, a-74je-li to žádoucí, takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje jednu ÍR^OCOR^)-skupinu, se převede pomocí h.yďrolýzy na odpovídající karbonylovcu sloučeninu obecného vzorce l nebo ’ ’ — — takto získaná sloučenina obecného vzorce 1, která obsahuje alkoxykarbonyiovou skupinu, se' pomocí hydrolýzy pře vede na odpovídající karboxysloučeninu obecného vzorce I neboiV se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje karboxyskupinu:, pomocí esterifikace nebo amidace převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylC ‘i . < 7 -Γ aminokarbonyl- nebo dialkylaainokarbonylskupinu nebo se ‘takto získaná sloučenina obecného vzorce 1, která f * obsahuje thiomorfolinoskupinu, pomocí oxidace převede na odpovídající 1-oxido-thiomorfolinosloučeninu obecného vzorce I nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje thiomorfolino- nebo 1-oxido-thiomorfolinosku--, pinii, .pomocí oxidace převede, na,odpovídá jící 1,.1-dioxi-. J.dothiomorfolinosloučeninu obecného vzorce I, nebo J bse chránící skupiny, které se používaly při výše uvedených reakcích popřípadě k ochraně reaktivních skupin, potom opět odštěpí a takto získaná sloučenina se převede na svoji sůl, zejména na fyziologicky přijatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4325900A DE4325900A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ184594A3 true CZ184594A3 (en) | 1995-02-15 |
Family
ID=6494272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941845A CZ184594A3 (en) | 1993-08-02 | 1994-08-02 | TRISUBSTITUTED PYRIMIDO/5,4-d/ PYRIMIDINES FOR MODULATING MULTI-MEDICAMENT RESISTANCE, A MEDICAMENT CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618814A (cs) |
| EP (1) | EP0645390A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0789963A (cs) |
| KR (1) | KR950005828A (cs) |
| CN (1) | CN1041091C (cs) |
| AU (1) | AU683888B2 (cs) |
| BG (1) | BG98931A (cs) |
| CA (1) | CA2129179A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ184594A3 (cs) |
| DE (1) | DE4325900A1 (cs) |
| EE (1) | EE9400255A (cs) |
| FI (1) | FI943574A (cs) |
| HU (1) | HUT70957A (cs) |
| IL (1) | IL110509A (cs) |
| NO (1) | NO301479B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ264133A (cs) |
| PL (1) | PL304512A1 (cs) |
| RO (1) | RO113557B1 (cs) |
| RU (1) | RU94028278A (cs) |
| SK (1) | SK91594A3 (cs) |
| TW (1) | TW251286B (cs) |
| ZA (1) | ZA945689B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| AU2004253967B2 (en) * | 2003-07-03 | 2010-02-18 | Cytovia, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| DE102004002557A1 (de) * | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CN115650827B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-03-15 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0023559B1 (de) * | 1979-07-03 | 1984-09-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidine, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel |
| DE2931573A1 (de) * | 1979-08-03 | 1981-02-26 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung |
| DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3423092A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3833392A1 (de) * | 1988-10-01 | 1990-04-05 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-08-02 DE DE4325900A patent/DE4325900A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-07-07 TW TW083106205A patent/TW251286B/zh active
- 1994-07-26 EP EP94111739A patent/EP0645390A1/de not_active Withdrawn
- 1994-07-27 RO RO94-01270A patent/RO113557B1/ro unknown
- 1994-07-28 BG BG98931A patent/BG98931A/bg unknown
- 1994-07-29 SK SK915-94A patent/SK91594A3/sk unknown
- 1994-07-29 NZ NZ264133A patent/NZ264133A/en unknown
- 1994-07-29 IL IL110509A patent/IL110509A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 CA CA002129179A patent/CA2129179A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-01 KR KR1019940018961A patent/KR950005828A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-01 CN CN94114910A patent/CN1041091C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-01 AU AU68813/94A patent/AU683888B2/en not_active Ceased
- 1994-08-01 HU HU9402253A patent/HUT70957A/hu unknown
- 1994-08-01 JP JP6179359A patent/JPH0789963A/ja active Pending
- 1994-08-01 NO NO942853A patent/NO301479B1/no unknown
- 1994-08-01 RU RU94028278/04A patent/RU94028278A/ru unknown
- 1994-08-01 FI FI943574A patent/FI943574A/fi unknown
- 1994-08-01 ZA ZA945689A patent/ZA945689B/xx unknown
- 1994-08-01 PL PL94304512A patent/PL304512A1/xx unknown
- 1994-08-02 CZ CZ941845A patent/CZ184594A3/cs unknown
- 1994-08-02 US US08/284,325 patent/US5618814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-23 EE EE9400255A patent/EE9400255A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK91594A3 (en) | 1995-04-12 |
| NO942853D0 (cs) | 1994-08-01 |
| AU6881394A (en) | 1995-02-09 |
| FI943574A (fi) | 1995-02-03 |
| NO942853L (no) | 1995-02-03 |
| NO301479B1 (no) | 1997-11-03 |
| IL110509A0 (en) | 1994-10-21 |
| JPH0789963A (ja) | 1995-04-04 |
| HU9402253D0 (en) | 1994-09-28 |
| RO113557B1 (ro) | 1998-08-28 |
| TW251286B (cs) | 1995-07-11 |
| CN1106405A (zh) | 1995-08-09 |
| US5618814A (en) | 1997-04-08 |
| IL110509A (en) | 1998-01-04 |
| EE9400255A (et) | 1996-02-15 |
| NZ264133A (en) | 1996-05-28 |
| EP0645390A1 (de) | 1995-03-29 |
| PL304512A1 (en) | 1995-02-06 |
| KR950005828A (ko) | 1995-03-20 |
| BG98931A (en) | 1995-09-29 |
| CA2129179A1 (en) | 1995-02-03 |
| CN1041091C (zh) | 1998-12-09 |
| HUT70957A (en) | 1995-11-28 |
| RU94028278A (ru) | 1996-08-27 |
| AU683888B2 (en) | 1997-11-27 |
| ZA945689B (en) | 1996-02-01 |
| FI943574A0 (fi) | 1994-08-01 |
| DE4325900A1 (de) | 1995-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101862912B1 (ko) | p97 복합체의 저해제로서의 축합된 피리미딘 | |
| KR100597505B1 (ko) | 4-아미노-6-페닐-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체 | |
| DK3037424T3 (en) | NEW QUINOLIN-SUBSTITUTED COMPOUND | |
| US5977102A (en) | Pyrimido [5, 4-d] pyrimidines, pharmaceuticals containing these compounds, their use and processes for their preparation | |
| CN106458996B (zh) | 作为p97复合物的抑制剂的稠合嘧啶 | |
| SK72996A3 (en) | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base | |
| ES2339174T3 (es) | N-(aril- o heteroaril)-pirazo(1,5-a)pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa. | |
| KR20190099209A (ko) | 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 | |
| WO2010038165A1 (en) | Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions | |
| CZ184594A3 (en) | TRISUBSTITUTED PYRIMIDO/5,4-d/ PYRIMIDINES FOR MODULATING MULTI-MEDICAMENT RESISTANCE, A MEDICAMENT CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF | |
| RU2198888C2 (ru) | 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина | |
| WO2004111060A1 (en) | IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES | |
| RU2367662C2 (ru) | Производные пирролопиримидина, применяемые для лечения пролиферативных заболеваний | |
| EP3098222B1 (en) | Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof |