HUT70957A - Trisubstituted pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents
Trisubstituted pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70957A HUT70957A HU9402253A HU9402253A HUT70957A HU T70957 A HUT70957 A HU T70957A HU 9402253 A HU9402253 A HU 9402253A HU 9402253 A HU9402253 A HU 9402253A HU T70957 A HUT70957 A HU T70957A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- piperidino
- amino
- alkyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 1-perhydroazepinyl group Chemical group 0.000 claims description 401
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- CBZBASXHQRREBQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound COC(=O)NC1CCNCC1 CBZBASXHQRREBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWQDHDJAIYSTRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CCNCC1 SWQDHDJAIYSTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical compound ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJUHLUBPADHNP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroxybenzene Chemical compound OC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RDJUHLUBPADHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFWNLJMHKGRRM-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-trichloro-2h-pyrimidine Chemical compound ClC1N=CC=C(Cl)N1Cl RSFWNLJMHKGRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNCC1=CC=CC=C1 MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDXFFWHLGYFSV-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-yl-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound C1CS(=O)CCN1C1CCNCC1 FSDXFFWHLGYFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIMWXDLDBNUFD-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=CC=N1 DUIMWXDLDBNUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OUXRMEUJNPVXMM-UHFFFAOYSA-N N,n-diethyl-4-piperidinamine Chemical compound CCN(CC)C1CCNCC1 OUXRMEUJNPVXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000548599 Omma Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical group OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- HUJYJEPNVYXEND-UHFFFAOYSA-N n-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1CCNCC1 HUJYJEPNVYXEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VARJMVYCDHQKCG-UHFFFAOYSA-N n-ethylpiperidin-4-amine Chemical compound CCNC1CCNCC1 VARJMVYCDHQKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGVCXMDNQDMAP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-piperidin-4-ylethanamine Chemical compound CNC(C)C1CCNCC1 WIGVCXMDNQDMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LSYJHRREPKXURZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;hydrate Chemical compound O.C1=CN=CN=C1 LSYJHRREPKXURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005418 spin wave Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű új pirÍTnido/’5»4-d7pirimidin-származékok, enantiomerjeik, sóik, főleg a gyógyászati célokra alkalmas élettanilag elfogadható sóik, az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk valamint eljárás a hatóanyagok és a gyógyszerkészítmények előállítására.
A malignus megbetegedések kemoterápiája csak kevés betegségnél sikeres, amennyiben siker alatt a gyógyulást értjük. Többek között a kezelés megkezdése előtt már meglévő vagy terápiás eredményeket. Ezeknek a rezisztenciáknak az oka és a megjelenési formája különböző. Gyakran azonban a hatóanyagoknak bizonyos kémiai vagy farmakológiai csoportjára korlátozott pleiotróp rezisztenciát lehet megfigyelni, arai többnyire a hatóanyagoknak a tumorsejtekből való transzportján és ezáltal a sejten belüli felhalmozódásuknak a csökkenésén alapul. A pleiotróp rezisztenciának klinikailag jelentős és máig a legjobban tanulmányozott mechanizmusa a tumor sejtek membránjában a gpl70 transzportprotein (P-glikoprotein) jelenlétén alapul (lásd Frguson és Cheng, Critical Issu.es Relating to Glinical Drug Resistance, Cancer Bulletin 41: 7-13» 1989). Ez a transzportprotein a lipofil anyagokra specifikus, és ezáltal befolyásolja a manapság klinikailag jelentős olyan citosztatikumoknak a sejten belüli koncentrációját, amelyek a vinca-alkaloidok, antraciklin-antibiotikumok, epipodofilotoxinok és más természetes anyagok csoportjába tartoznak (lásd van dér Bliek és Borst, Multidrug Resistance, Advances in Cancer Research 52: 165-203, 1989).
- 3 Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű triszubsztituált pirimido/5,4-d7pirimidin-származékoknak értékes tulajdonságaik vannak. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R& karbonilcsoportót vagy ^(R^O-C-OR^) általános képletű csoportot tartalmaz, értékes koztitermékek a többi (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyeknek értékes farmakológia! tulajdonságaik vannak, főleg a kemoterápia során a rezisztens tumorsejtekre kifejtett szenzibilizáló (érzékenyitó) hatásuk.
Az (I) általános képletben
Rq olyan 1-pirrolidinil-, piperidino- vagy 1-perhidroazepinilcsoportot jelent,: amelyben az 1-pirrolidinilcsoport esetében a 3-as helyzetben, a piperidino- és az 1-perhidroazepinilcsoport esetében pedig a 3-as vagy 4-es helyzetben levő metiléncsoportot egy karbonilcsoport, ^CR-^-A-(RgNR^), R^O-C-OR^) vagy (a) általános képletű csoport helyettesíti, a képletekben
A jelentése szén-nitrogén kötés vagy 1-3 szénatomos alkiléncs oport, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
Rg jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy olyan fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoportnak az alább felsorolt szubsztituensek csoportjából egy vagy két szubsztituense lehet: fluor-, klór-, brómatom, 1-3 szénatomos alkil-, • 4
- 4 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és két szubsztituens esetén a két szubsztituens jelentése egymással azonos vagy egymástól eltérő is lehet,
1- 4 szénatomos alkilcsoport, amelyet két fenilcsoport vagy egy karboxi-, cianocsoport, olyan alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonilcsoport szubsztituál, amely csoportokban az alkil- és az alkoxirész 1-3 szénatomos,
2- 4 szénatomos alkilcsoport, amelyet a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben egy hidroxi-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy alkilrészenként 1-3 szénatomos dialkil-aminocsoport szubsztituálhat, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy
R2 ss R3 a közöttük lévő nitrogénatómmal együtt egy 3-7 tagú, gyűrűs alkilén-iminocsoportot, egy morfolino-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il- vagy 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilcsoportot képez,
R^ és R^ egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R^ és együtt etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent,
R^ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Ry jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R, és R jelentése egymástól függetlenül 5-7 gyűrűtagot tartalmazó gyűrűs alkilén-imino- vagy alkenilén-iminocsoport, amelyben a 2-es és 3-as vagy a 3-as és 4-es helyzetű
- 5 gyűrűtagokat egy 1,4-butadieniléncsoport hidalja át, amely metilén-dioxicsoporttal egyszer vagy fluor-, klór-, brómatommal, alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy alkanoil-aminocsoporttal egyszer-háromszor lehet szubsztituált, és amely szubsztituensekben az alkilés az alkoxirész 1-3 szénatomos, az alkanoilrész pedig 2-3 szénatomos, és amely szubsztituensek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, morfolino-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiaz in-4-alcsoport vagy (RgNR^)- általános képletű csoport, a képletben
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos olyan alkilcsoport, amelyet egy fenil-, ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonilcsoport vágj'· a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben egy amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, benzoil-amino- vagy fenil-szulfonil-aminocsoport szubsztituálhat, és amely szubsztituensekben az alkil-, alkoxi- és az alkanoilrész 1-3 szénatomos, és a fenilgyűrűt magát is fluor-, klór-, brómatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport egyszer vagy kétszer szubsztituálhatja, és a fenilgyűrű szubsztituensei egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, és
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 széna’tomos olyan alkilcsoport, amelyet egy fenil- vagy naftilcsoport szubsztituálhat, amely fenil- és naftilcsoportot magát is fluor-, klór-, brómatom, alkil-, alkoxi-, amino-, alΒ Λ
- 6 kil-amino- vagy dialkil-aminocsoport egyszer vagy kétszer szubsztituálhatja, és ezek a szubsztituensek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, és amely szubsztituensekben az alkil- és az alkoxirész
- 3 sz énat ornos ,
1-5 szénatomos alkanoil-amino- vagy antrilcsoport, vagy
R adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 c szénatomos alkoxi- vagy alkil-tiocsoportót is jelent.
A fenti definícióban megadott szabsztituensek például a következő jelentésnek lehetnek:
R jelenthet például 3-amino-piperidino-, 4-(metil-amino)-piperidino-, 4-( dinié til-amino)-piperidino-, 4-( etil-amino )-piperidino-, 4-(dietil-amino/-piperidino-, 4-(N-metil-etil-aminoX-piperidino-, 4-(dipropil-amino)-piperidino-,
4-(benzil-smino)-piperidino-, 4-(N-metil-benzil-amino)-piperidino-, 4-(N-etil-benzil-amino/-piperidino-, 4-(N-izopropil-benzil-amino)-piperidino-, 4-(1-pirrolidinil/-piperidino- , 4-piperidino-piperidino-, 4-(2,2-difenil-etil)-piperidino-, 4-(3,3-iifenil-propil/-piperidino-, 4-(karboxi-metil-amino/-piperidino-, 4-(metoxi-karbonil-amino)-piperidino-, 4-(etoxi-karbonil-amino/-piperidino-, 4-(propoxi-karbonil-amino/-piperidino-, 4-(dimetil-amino-karbonil-metil-amino/-piperidino-, 4-/2-(dimetil-amino-karbonil)-etil-amino/-piperidino-, 4-/3-(iimetil-amino-karbonil)-propil-amino/-piperidino-, 4-(dietil-amino-karbonil-metil-amino/-piperidino-, 4-/2-(dietil-amino-karbonil)-etil-amino/-piperidino-, 4-/3-(dietil-amino-karbo nil)-propil-amino/-piperidino-, 4-(dipropil-amino-karbonil-metil-amino)-piperidino-, 4-/2-(dipropil-amino-karbonil )-etil-amino/-piperidino-, 4-/3-(dipropil-amino-karbonil)-propil-amino/-piperidino-, 4-/N-(karboxi-metil)-raetil-amino/-piperidino-, 4-/11-( metoxi-karbonil )-metil-amino/-piperidino-, 4-/11-( etoxi-karbonil)-metil-amino/-piperidino- , 4—/H—(propoxi-karbonil)-metil-amino/-piperidino-, 4-/11-( dirne til-amino-karbonil-metil )-metil-amino/-piperidino-, 4-ÍN-/2-(dimetil-amino-karbonil)-etil/-metil-amino}-piperidino-, 4-01-/3-(dimetil-amino-karbonil)-propil/-metil-aminoj-piperidino-, 4-/N-(dietil-amino-karbonil-metil)-metil-amino/-piperidino-, 4-01-/2-(dietil-amino-karbonil )-etil/-metil-aminoJ-piperidino-, 4-(11-/3-(dietil-amino-karbonil)-propil/-metil-aminoJ-piperidino-, 4-/H-(dipropil-amino-karbonil-metil)-metil-amino/-piperidino-, 4-{N-/2-(dipropil-amino-karbonil)-etil/-metil-amino] -piperidino- , 4-01-/3-(dipropil-amino-karbonil)-propil/-metil-amino3-piperidino-, 4-/N-(karboxi-metil )-etil-amino/-piperidino- , 4-/N-(metoxi-karbonil)-etil-amino/-piperidino-,
4-/N-( etoxi-karbonil )-etil-amino/-piperidino-, 4-/11-(propoxi -karbonil )-etil-amino/-piperidino-, 4-/11-( dime til-amino-karbonil-metil)-etil-amino/-piperidino-, 4-£m~/2-(dimetil-amino-karbonil )-etil/-etil-arainoj -piperidino-, 4—01-/3-(dimetil-amino-karbonil)-propil/-etil-aminol-piperidino- , 4-/11-(dietil-amino-karbonil-metil)-etil-amino/-piperidino-, 4-(/1-/2-( dietil-amino-karbonil)-etil/-et il-arninoj-piperidino-, 4-{N-/3-(dietil-amino-karbonil)-propil/-etil-amino}-piperidino- , 4-/11-( dipropil-amino-karbonil
-metil )-etil-amino/-piperidino- , 4-ÍN-/2-( dipropil-amino-karbonil)-etil/-etil-amino}-piperidino-, 4-{M-/3-(dipropil-amino-karbonil )-propil/-etil-aminq] -piperidino-, 4-/N-(karboxi -metil)-izopropil-amino/-piperidino-, 4—Ol—/3~ -(metoxi-karbonil)-propil/-metil-amino}-piperidino-, 4-/N-(etoxi-karbonil)-propil-amino/-piperídino-, 4-/N-(propoxi-karbonil)-izopropil-amino/-piperidino-, 4-/N-(dimetil-amino-karbonil-metil)-propil-amino/-piperidino-, 4-{N-/2-(dime til-amino-karbonil)-etil/-propil-amino} -pipe ridino-, 4-{U-/3-(dime til-arnino-karbonil)-propil/-propil-amino3-piperidino- , 4-/M-(dieítil-amino-karbonil-metil)-propil-amino/-piperidino- , 4-£N-/2-(dietil-amino-karbonil)-etil/-propil-amino] -piperidino-, 4-í>í-/3-( dietil-amino-karbonil)-propil/-izopropil-amino} -piperidino-, 4-/N-(dipropil-amino-karbonil-metil)-izopropil-amino/-piperidino-, 4-£N-/2-( dipropil-amino-karbonil)-etil/-propil-amino} -piperidino- , 4-Ü?-/3-(dipropil-amino-karbonil)-propil/-propil-amino] -piperidino-, 4-/N-(2-amino-etil)-amino/-piperidino-, 4-{íI-/2-(metil-amino)-etil/-amino}-piperidino-, 4-{N-/2-( etil-amino)-etil/-aminoj -piperidino-, 4-ÍN-/2-( izopropil-araino )-et il/-amino} -piperidino-, 4-£W-/2-( dime til-amino )-et il/-am ino} -pipe ridino-, 4-ÍN-/2-( dietil-amino )-etil/-arainoj-piperidino-, 4-ÍN-/2-(dipropil-amino)-etil/-aminoj-piperidino-, 4-/N-(3-amino-propil)-amino/-piperidino-, 4-ÍN-/3-(metil-amino)-propil/-amino}-piperidino-,
4-£xI-/3-( et il-amino )-propil/-amino}-piperid ino-, 4-ÍN-/3-(izopropil-amino)-propil/-amino]-piperidino-, 4-ÍN-/3-(dimetil-amino)-propil/-amino] -piperidino-, 4-{N-/3-(di-
- 9 etil-amino)-propil/-amino}-piperidino-, 4-{$-/3-(dipropil-amino)-propil/-amino}-piperidino-, 4-/$-(2-amino-etil)-metil-amino/-piperidino-, 4-{$-/2-(metil-amino)-etil/-metil-amino} -piperidino-, 4-{$-/2-(etil-amino)-etil/-metil-amino}-piperidino-, 4-{$-/2-(izopropil-amino )-etil/-metil-amino} -piperidino-, 4-{$-/2-(dimetil-amino)-etil/-metil-amino} -piperidino-, 4-{$-/2-(dietil-amino )-et il/-metil-amino}-piperidino-, 4-{$-/2-(dipropil-amino)-etil/-metil-aminoj-piperidino-, 4-/N-(3-amino-propil)-me til-amino/-piperidino-, 4-£$-/3-(metil-amino)-propil/-metil-amino} -piperidino-, 4-ÍN-/3-Cetil-amino)-propil/-metil-amino} -piperidino-, 4-{$-/3-(izopropil-amino)-propil/-metil-amino}-piperidino-, 4-{$-/3-(dimetil-amino)-propil/-metil-aminoj-piperidino-, 4-{$-/3-(dietil-amino)-propil/-metil-amino} -pipe ridino-, 4- $-/3-(dipropil-amino)-propil/-metil-amino -piperidino-, 4-/$-( 2-amino-etil )-etil-ariino/-piperidino-, 4-{$-/2-(metil-amino)-etil/-etil-amino}-piperidino- , 4-($-/2-( etil-amino)-etil/-etil-aminoj-piperidino-, 4-£$-/2-(izopropil-amino)-etil/-etil-aminoJ-piperidino-, 4-{N-/2-(dimetil-amino)-et il/-etil-aminol-piperidino-, 4-{$-/2-( dietil-amino)-et il/-etil-amino} -piperidino-, .4-{$-/2-(dipropil-amino)-etil/-etil-amino}-piperidino-, 4-/$-( 3-amino-propil )-etil-amino/-piperidino-, 4-{$-/3-(met il-am ino)-propil/-etil-amino} - piperidino-, 4-{$-/3-(etil-amino)-propil/-etil-amino}-piperidino-, 4-{$-/3-(izopropil-amino)-propil/-etil-amino}-piperidino-, 4-{$-/3-( dimetil-amino )-propil/-etil-amino} - piperidino-, 4-{jtf-/3-(dietil-amino)-propil/-etil-amincj-piperidino-, 4-{$
-10-/3-(dipropil-amino)-propil/-etil-amino}-piperidino-, 4-/N-(2-amino-etil)-propil-amino/-piperidino-, 4-{N-72-(metil-amino)-etil/-izopropil-amino}-piperidino-, 4-£.N-/2-(etil-amino )-etil/-izopropil-aminoJ-piperidino-, 4-ÍN-/2-(izopropil-amino)-etil/-propil-amino}-piperidino-, 4-0-/2-(dimetil-amino)-etil/-propil-amino}-piperidino-, 4-0-/2-(dietil-amino)-etil/-propil-araino}-piperidino-, 4-0-/2-(dipropil-amino)-etil/-propil-aminol-piperidino-, 4-/N-( 3-amino-propil)-propil-amino/-piperidino-, 4-0-/3-(metil-amino)-propil-aminoJ-piperidino-, 4-{N-/3-(etil-arnino)-propil/-propil-amino}-piperidino-, 4-^1-/3-( izopropil-amino)-propil/-propil-amino}-piperidino-, 4-0-/3-(dimetil-araino)-propil/-propil-amino3-piperidino-, 4-0-/3-(dietil-amino)-propil/-propil-amino} -piperidino- , 4-0” -/3-(dipropil-amino)-propil/-propil-aminoJ-piperidino-,
3-amino-l-pirrolidinil-, 3-(metil-amino)-l-pirrolidinil-,
3-(dimetil-amino)-l-pirrolidinil-, 3-(dietil-amino)-l-pirrolidinil-, 3-amino-l-perhidroazepinil-, 4-amino-l-perhidroazepinil-, 3-(metil-amino)-l-perhidroazepinil-, 4-(mstil-amino)-l-perhidroazepinil-, 3-(dime til-amino)-l-perhidroazepinil-, 4-(dimetil-amino)-l-perhidroazepinil-, 3-(dietil-amino )-l-perhidroazepinil- vagy 4-(dietil-amino)-l-pe rhidroazepinilcsoportot,
R, és R jelenthet például 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-perhidroazepinil-, morfolino-, tétrahidro-1,4-tiazin-4-il-, l-ozo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-2-il-,
- 11 metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, benzil-amino-, 4— fluor-benzil-amino-, 4-klór-benzil-amino-, 4-bróm-benzil-amino-, 4-metil-benzil-amino-, 4-metoxi-benzil-amino-, 1-naftil-metil-amino-, 2-naftil-metil-arnino-, 4-fluor-l-naftil-metil-amino-, 4-klór-l-naftil-metil-amino-, 4-bróm-2-naftil-metil-amino-, 4-metil-2-naftil-metil-amino-, 4-metoxi-l-naftil-metil-amino-,
4-(dimetil-amino)-2-naftil-metil-amino-, N-benzil-metil-amino-, N-(4-fluor-benzil)-metil-amino-, N-(4-klór-benzil)-metil-amino-, N-(4-bróm-benzil)-metil-amino-, N-(4~ -metil-benzil)-metil-amino-, N-(4-metoxi-benzil)-metil-amino-, N-(l-naftil-metil)-metil-amino-, N-(2-naftil-metil)-metil-amino-, N-(4-fluor-l-naftil-metil)-metil-amino-, N-( 4-klór-l-naf til-metil )-metil-amino-, rí-(4-br óm-2-naf til-metil)-metil-amino-, N-(4-metil-2-naftil-metil)-metil-amino-, N-(4-metoxi-l-naftil-metil)-metil-amino-, N-/4-(dimetil-amino)-2-naftil-metil/-metil-amino-, N-benzil-etil-amino-, N-(4-fluor-benzil)-etil-amino-, 4-(4-klór-benzil)-etil-amino-, N-(4-bróm-benzil)-etil-amino-, N-(4-metil-benzil)-etil-amino-, N-(4-metoxi-benzil)-etil-amino-, N-(l-naftil-metil)-etil-amino-, N-(2-naftil-metil )-etil-araino- , 4-(4-fluor-l-naftil-metil)-etil-amino-, ΙΊ— ( 4-klór-l-naf til-metil )-et il-amino-, N-( 4-bróm-2-naf til-metil)-etil-amino-, lJ-(4-metil-2-naftil-metil)-etil-amino-, N-(4-metoxi-l-naftil-metil)-etil-amino-, N-/4-(dimetil-amino)-(2-naftil)-etil/-metil-amino-, N-benzil-propil-amino-, N-(4-fluor-benzil)-propil-amino-, N-(4-klór-ben- ···· ·» * · ·· »· ···«·· ·· zil)-propil-amino-, Ν-(4-bróm-benzil)-propil-amino-, N-( 4-metil-benzil)-propil-amino-, N-( 4-metoxi-benzil)-propil-amino-, N-(1-naftil-metil)-propil-amino-, N-(2-naftil-metil)-propil-amino-, N-(4-fluor-l-naftil-metil)-propil-amino-, rI-( 4-klór-l-naf til-metil)-propil-amino-, N-(4-bróm-2-naftil-metil )-propil-araino-, N-(4-metil-2-naftil-metil)-propil-arnino-, N-(4-metoxi-l-naftil-metil)-propil-amino- , lJ-/4-( dimetil-amino)-( 2-naf til )-etil/-pro pil-amino-, N-benzil-izopropil-ami.no-, N-( 4-fluor-benzíl )-izopropil-amino-, JJ-( 4-klór-benzil )-izopropil-amino-, N-(4-bróm-benzil)-izopropil-amino-, N-(4-metil-benzil)-izopropil-amino-, N-(4-metoxi-benzil)-izopropil-amino-, N-(l-naftil-metil)-izopropil-amino-, N-(2-naftil-metil)-izopropil-amino-, N-(4-fluor-l-naftil-metil)-izopropil-amino-, ΝΑ 4-klór-l-naf til-metil)-izopropil-amino-, N-(4-bróm-2-naftil-metil)-izopropil-amino-, N-(4-metil-2-naftil-metil )-izopropil-amino-, H-(4-metoxi-1-naftil-metil)-izopropil-amino-, N-/4-(dimetil-amino)-(2-naftil)-etil/-izopropil-amino-, (2-fenil-etil)-amino-, (3-fenil-propil)-amino-, N-(2-fenil-etil)-metil-amino-, N-(3-fenil-propil)-metil-amino-, N-(2-fenil-etil)-etil-amino-, N-(3-fenil-propil)-etil-amino-, N-(2-fenil-etil)-propil-amino-, N-(3-fenil-propil)-propil-amino-, N-(2-fenil-etil)-izopropil-amino-, M-(3-fenil-propil)-izopropil-amino-, (2-ciano-etil)-amino-, (3-oiano-propil )-amino-, (2-amino-etil)-amino-, /2-(metil-amino)-etil/-amino-, /2-(dimetil-amino)-etil/-amino-, /2-( dietil-amino)-etil/-amino-, /2-(dipropil-amino)-etil/-amino-, /2-(diizopropil-amino)-etil/-amino-, /2·«···( · · • · « · V·· 4
- 13 -(acetil-amino)-etil/-amino-, /2-(propionil-amino)-etil/-amino-, /2-(benzoil-amino)-etil/-amino-, /2-(benzolszulfonil-amino)-etil/-amino-, /2-(toluolszulfonil-amino)-etil/-amino-, N-(2-ciano-etil)-metil-amino-, N-(3-ciano-propil)-metil-amino-, N-(2-amino-etil)-metil-amino-, N-/2-(metil-amino)-etil/-metil-amino-, N-/2-(dimetil-amino)-etil/-metil-amino-, N-/2-(dietil-amino)-etil/-metil-amino-, N-/2-(dipropil-amino)-etil/-metil-amino-, N-/2-(diizopropil-amino)-etil/-metil-amino-, N-/2-(acetil-amino)- etil/-metil-amino-, N-/2-( propionil-amino)-etil/-metil-amino-, N-/2-(benzoil-amino)-etil/-metil-amino-, 1I-/2-(benzolszulfonil-amino)-etil/-metil-amino-, N-/2-C toluolszulf onil-amino)-etil/-metil-amino-, N-(2-ciano-etil)-etil-amino-, N-( 3-ciano-propil)-etil-amino-, N-(2-amino-etil )-etil-amino- , N-/2-(metil-aniino)-etil/-etil-amino- , N-/2-(dimetil-amino)-etil/-etil-amino-, N-/2-(dietil-amino)-etil/-etil-amino-, N-/2-(dipropil-amino)-etil/-etil-amino-, M-/2-(diizopropil-amino)-etil/-etil-amino-, N-/2-(acetil-amino)-etil/-etil-amino-, N—/2-(propionil-amino)-etil/-etil-amino-, M-/2-(benzoil-amino)-etil/-etil-amino-, íí-/2-(benzolszulf onil-amino)-etil/-etil-amino-, N-/2-( toluolszulf onil-amino )-etil/-etil-amino-, N-(2-ciano-etil)-propil-amino-, ?I-( 3-ciano-propil)-izopropil-arnino-, N-(2-amino-etil)-propil-amino-, N-/2-(metil-amino)-etil/-propil-amino-, N—/2—(dimetil-amino)-etil/-izopropil-amino-, N-/2-(dietil-amino)-etil/-propil-amino-, N-/2-(dipropil-amino )-et il/-pro pil-amino- , ΙΊ-/2-( diizopropil-amino)-etil/-propil-amino-, N-/2-(acetil-amino)-etil/-propil14 • · · · V» ·· » *·· ···««« 4· • ·· ···«t ··««» 44 Λ ♦ · · · * 4 · · «>4«···
-amino-, rJ-/2-(propionil-amino)-etil/-propil-amino-, 1Ί-/2-(benzoil-amino )-etil/-propil-amino-, N—/2—(benzolszulfonil-amino)-et il/-propil-amino-, N-/2-(toluolszulfonil-amino)-etil/-izopropil-amino-, N-(2-ciano-etil)-benzil-amino-, N-( 3-ciano-propil)-benzil-amino-, N-( 2-amino-etil )-benzil-amino-, N-/2-(metil-amino)-etil/-benzil-amino-, N-/2-(Time til-amino ) -etil/ -benzil-amino-, N—/2-(lietil-amino)-etil/-benzil-amino-, N-/2-( dipropil-amino)-etil/-benzil-amino-, N-/2-(diizopropil-amino)-etil/-benzil-amino-, N-/2-(acet il-amino )-etil/-benzil-amino-, 11-/2-( propionil-amino )-etil/-benzil-amino-, M-/2-(benzoil-amino)-etil/-benzil-amino-, N-/2-(benzolszulfonil-amino)-etil/-benzil-amino-, N-/2-(toluolszulfonil-amino)-etil/-benzil-amino-, karboxi-metil-amino-, metoxi-karbonil-metil-amino-, etoxi-karbonil-metil-amino-, izopropoxi-karbonil-metil-amino-, 2-karboxi-etil-amino-, 2-(metoxi-karbonil )-etil-amino-, 2-( etoxi-karbonil)-etil-amino-, 2-(propoxi-karbonil)-etil-amino-, 3-karboxi-propil-amino-, 3-(metoxi-karbonil)-propil-amino-, 3-(etoxi-karbonil)-propil-amino-, 3-(izopropoxi-karbonil)-propil-amino-, N-(karboxi-metil)-metil-amino-, N-(metoxi-karbonil-metil)-metil-amino-, N-(etoxi-karbonil-etil)-metil-amino-, N-(izopropoxi-karbonil-metil)-metil-amino-, N-(2-karboxi-etil)-metil-amino-, N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-metil-amino-, N-/2-(etoxi-karbonil)-et il/-metil-amino- , 11-/2-( propoxi-karbonil )-etil/-metil-amino-, N-( 3-karboxi-propil )-metil-amino-, Ií-/3-( metoxi-karbonil -)-pro pil/-metil-amino-, I'J—/3-( etoxi-karbonil )-propil/-metil-amino-, N-/3-(izopropoxi-karbonil)-propil/- 15 • · · 0 0 · « 0 • 0 0 ««· 0 *0 «··« « 0 ««··
-metil-amino-, N-( karboxi-metil)-etil-amino-, N-(metoxi-karbonil-metil)-etil-amino-, N-(etoxi-karbonil-metil)-etil-amino-, N-( izopropoxi-karbonil-metil)-etil-araino-, N-(2-karboxi-etil)-etil-amino-, N—/2-(metoxi-karbonil)-etil/-etil-amino-, N-/2-(etoxi-karbonil)-etil/-etil-amino-, N-/2-(propoxi-karbonil)-etil/-etil-amino-, N-(3-karboxi-propil )-et il-amino-, N-/3-(metoj:i-karbonil )-propil/-etil-amino-, N-/3-(etoxi-karbonil )-propil/-etil-amino-, ΓΙ-/3„(izopropoxi-karbonil)-propil/-etil-amino-, N-(karboxi-metil)-propil-amino-, N-(metoxi-karbonil-metil)-propil-amino-, N-(etoxi-karbonil-metil)-propil-amino-, ΙΊ-(ίζοpropoxi-karbonil-metil)-izopropil-amino-, N-(2-karboxi-etil)-propil-amino-, N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-izopropil-amino-, N-/2-(etoxi-karbonil)-etil/-propil-amino-, N-/2-(propoxi-karbonil)-etil/-propil-amino-, N-(3-karboxi-propil)-propil-amino-, N-/3-(metoxi-karbonil)-propil/-izopropil- amino- , 11-/3-( etoxi-karbonil)-propil/-propil-amino-, N-/3-(izopropoxi-karbonil)-propil/~propil-ü.mino-, N-(karboxi-metil)-benzil-amino-, N-(metoxi-karbonil-metil)-benzil-amino-, N-(etcxi-karbonil-metil)-benzil-amino-, N-(izopropoxi-karbonil-metil)-benzil-amino-, N-(2-karboxi-etil)-benzil-amino-, N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-benzil-amino-, N-/2-(etoxi-karbonil)-etil/-benzil-amino-, N-/2-(propoxi-karbonil)-etil/-benzil-amino-, N-(3-karboxi-propil)-benzil-amino-, N-/3-(metoxi-karbonil)-propil/-benzil-amino-, N-/3-(etoxi-karbonil)-propil/-benzil-amino-, N-/3-(izopropoxi-karbonil)-propil/-benzil-amino-, 9-antril-amino-, N-( 9-antril)-metil-amino-, N-( 9-antril)-etil-arni·» ·· ·· • 9 ♦ « • · «· · • · ·· ·♦ ··<« « V
- 16 ηο-, Ν-(9-antril)-propil-amino-, IST—(9-antril)-izopropil-amino-, Ν-(9-antril)-benzil-amino-, 5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroiz okinolin-2-il-, 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-, 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-,
6,7-(metilén-dioxi)-1,2,3,4-tetrahi lroizokinolin-2-il-, 5-acetamido-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il- vagy 5-(propionil-amino)-l ,2,3,4-tét rahidroizokinolin-2-ilcsoportot, és
R ezenkívül jelenthet még például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 3-fenil-propoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, benzil- tio-, 2-fenil-etil-tio- vagy 3-fenil-propil-tiocsoportot is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében
R 1-pirrolidinil- vagy olyan piperidinocsoportót jelent, amelyben a 4-es helyzetben levő metiléncsoportot egy karbonilcsoport, CR^-A-(RgNR^), (R^O-C-OR^) vagy (a) általános képletű csoport helyettesíti, a képletekben A jelentése szén-nitrogén kötés vagy metiléncsoport, R^ jelentése hidrogénatom,
Rg jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben egy fenil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, dimetil-amino-, dimetil-amino-karbonilcsoporttál vagy két fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport ,
2-3 szénatomos alkilcsoport, amelyet a 2-es vagy 3-as ···· ·· « · · V *4 ·· • · ·· t
helyzetben egy dimetil-aminocsoport szubsztituál, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy és R^ a közöttük levő nitrogénatommal együtt egy 1-pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez, Rb Kc és együtt egy etiléncsoportot képez, hidrogénatomot jelent, fenilcsoportot .jelent, R4 a6 S7 jelentése alkilrészenként csoport, nitrogénatomj es
1-3 szénatomos dialkil-aminon egy benzil- vagy naftilosoporttal szubsztituált metil-aminocsoport, piperidino-, morfolinoni trogénat óráján adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált olyan benzil-aminocsoportót jelent, amelyben a fenilgyűrűt egy fluor-, klór-, brómatom, metil- vagy metoxicsoport és az alkilrészt egy fenil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, cianocsoport vagy 2-es vagy 3-as helyzetében még egy amino-, acetil-amino-, benzoil-amino- vagy p-toluolszulfonil-aminocsoport is szubs ztituálha t ja , továbbá nitrogénatomján adott esetben egy metilcsoporttál szubsztituált olyan naftil-aminocsoportot jelent, amelyben a naftilgyűrut egy metoxi- vagy dimetil-aminocsoport szubsztituálhatja, továbbá adott esetben egy fluor-, klór- vagy brómatómmal, egy metil-, metoxi-, metilén-dioxi- vagy acetamidocsoporttal szubsztituált
1,2,3,4-tetrahidroizokinolilcsoportot, morfolino-, N-metil-ciklohexil-metil-amino- vagy benzil-oxicsoportót jelent
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű veV * • ·4 · » • ♦ · · β * · · ·· ·· ·*·» ·· ···*
- 18 gyületek és sóik, amelyek képletében
R& olyan piperidinocsoportot jelent, amelyben a 4-es helyzetben levő metiléncsoportot ^CR^-A-(Rgl'IR^) általános képletű csoport helyettesítheti, a képletben
A jelentése szén-nitrogén kötés vágj’’ metiléncsoport,
R^ jelentése hidrogénatom,
Rg jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R-j jelentése hidrogénatom, két fenilcsoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcs oport, olyan 1-3 szénatomos alkilcsoport, amelyet a 2-es vagy 3-as helyzetben egy dimetil-arninocsoport szubsztituálhat, metoxi-karbonilcsoport, vagy
Rg és R^ a közöttük levő nitrogénatommal együtt egy piperidinocsoportot képez,
R-b jelentése olyan dimetil-arninocsoport, amelyben egy metilcsoportot egy benzil- vagy naftil-metilcsoport szubsztituál, piperidino- vagy morfolinocsoport, és
R jelentése olyan dimetil-arninocsoport, amelyben egy metilcsoportot egy a fenilgyűruben adott esetben egy fluor-, klór- vagy bromátómmal, egy metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy egy naftil-metilcsoport szubsztituál, 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dime toxi-izokinolil-1
1,2,3,4-tétrahidr0-6,7-(metilén-dioxi)-izokinolil-, morfolino- vagy N-/3-(benzoil-amino)-propil/-benzil-aminocsoport, és
R, és R jelentése különböző.
b c d
- 19 A találmány szerinti módon eljárva az (I) általános képletű új vegyieteket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
a. / (II) általános képletű vegyületet - a képletben R^ és Rq jelentése a definícióban megadott és Z eliminálódó csoportot, így halogénatomot, például klór- vagy brómatomot, fenoxi- vagy metil-szulfonilcsoportot jelent - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a kéoletben RQ jelentése a definícióban megadott.
A reakciót célszerűen közömbös oldószerben, így acetonban, metil-etil-ketonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, klór-benzolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban haj tjük végre, adott esetben szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy kálium-hidroxid vagy tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amely utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, és adott esetben reakciógyorsító, így réz só, amin-hidrohalogenid vagy alkálifém-halogenid jelenlétében, 0 °C és 150 °C, előnyösen azonban 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót azonban oldószer nélkül vagy a reakcióhoz használt (III) általános képletű vegyület feleslegében is végrehajthatjuk.
b. / Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ra ^CH-(RgNR^) általános képletű csoportot jelent, (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R jelentése a definícióban megadott és R’ olyan 1-pirrolidinil-, piperidino- vagy 1-perhidroazecl • · · pinilcsoportot jelent, amelyben az 1-pirrolidinilcsoport esetében a 3-as helyzetben, a piperidino- és az
1-perhidroazepinilcsoport esetében pedig a 3-as vagy a
4-es helyzetben levő metilsncsoportót egy karbonilcsoport helyettesíti - (V) általános képletű aminnal reduktiven aminálunk, a képletben ®s jelentése a definícióban megadott.
A reduktív aminálást célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, tétrahidrofuránban, vagy dioxánban hajtjuk végre, célszerűen komplex £ém-hidridnek, így nátrium-bór-hidridnek, litium-bór-hidridnek vagy nátrium-cián-bór-hidridnek a jelenlétében, célszerűen szobahőmérsékleten, vagy hidrogénező katalizátor jelenlétében, például hidrogéngázzal palládium/szén katalizátor jelenlétében, 1-5 bar hidrogénnyomáson.
Ha a találmány szerinti eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amely egy(R^OCOR^) általános képletű csoportot tartalmaz, úgy ezt hidrolízissel a megfelelő (I) általános képletű karbonilvegyületté alakíthatjuk át, vagy ha olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amely egy alkoxi-karbonilcsoportót tartalmaz, úgy ezt hidrolízissel a megfelelő (I) általános képletű karboxivegyületté alakíthatjuk át, vagy ha olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amely egy karboxicsoportot tartalmaz, úgy ezt észterezéssel vagy amidálással a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amely egy alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino···karbonil- vagy dialkil-amino-karbonilcsoportot tartalmaz, vagy ha olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amely egy tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilcsoportot tartalmaz, úgy ezt oxidációval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amely egy 1-oxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-ilcsoportot tartalmaz, vagy ha olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amely egy tetrahidro-1,4-tiazin-4-il- vagy 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilcsoportót tartalmaz, úgy ezt oxidációval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amely egy 1,1-dioxo-tétrahidro-1,4-tiazin-4-ilcsoportót tartalmaz.
Az előállítási reakciót adott esetben követő hidrolízist előnyösen vizes oldószerben, például vízben, vizes izopropanolban, vizes tetrahidrófuránban vagy vizes dioxánban hajtjuk végre, savnak, így sósavnak vagy kénsavnak a jelenlétében vagy alkalikus bázisnak, így nátrium- vagy kálium-hidroxidnak a jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forrpontján.
Az előállítási reakciót adott esetben követő észterezést és/vagy amidálást adott esetben oldószerben vagy oldószerelegyben, így metilén-dikloridban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrófurán elegyben vagy dioxánban vagy különösen előnyösen a megfelelő alkoholban vagy aminban, mint oldószerben hajtjuk végre, adott esetben savnak, így sósavnak a jelenlétében vagy vízelvonószernek, például klór-hangyasav-izobutil-észternek, tionil-kloridnak, trimetil-klór-szilánnak, kénsavnak, metánszulfonsavnak, p-toluolszulfonsavnak, foszfor- trikloridnak, foszfor(V)-oxidnak, NjN’-diciklohexil-karbodiimidnek, Ν,Ν’-dicikiohexil-karbodiimid/N-hidroxi-szűkeinimid elegynek vagy 1-hidroxi-benztriazólnak a jelenlétében és adott esetben még 4-(dimetil-amino)-piridinnek, Ιί,Ν’-karbonil-diimidazolnak vagy trifenil-foszfin/széntetraklorid elegynek a jelenlétében is, célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
Az utólagos oxidációt előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, vizes piridinben, acetonban, metilén-dikloridban, jégecetben, jégecet/ecetsavanhidrid elegyben, hígított kénsavban vagy trifluor-ecetsavban hajtjuk végre, a felhasznált oxidálószertől függően célszerűen -80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű 1-oxo-vegyületek előállítására az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer egy ekvivalensnyi mennyiségével hajtjuk végre, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban, 0 °C-tól 20 °C-ig terjedő hőmérsékleten, persavval, így perhangyasavval jégecetben vagy trifluor-ecetsavban, 0 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten vagy m-klóx’-perbenzoesavval metilén-dikloridban vagy kloroformban, -20 °C-tól 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten, nátrium-perjódáttál vizes metanolban vagy etanolban -15 °C-tól 25 °C-ig terjedő hőmérsékleten, brómmal jégeceeben vagy vizes ecetsavban, adott esetben gyenge bázis, így nátrium-acetát jelenlétében, N-bróm-szukcinimiddel etanolban, terc-butil-hipoklorittal metanolban -30 °C-tól -30 °0-ig terjedő hőmérsékleten, jód-benzodikloriddal vizes piridinben 0 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, salétromsavval jégecetben 0 °G-tól 20 °C-ig terjedő hőmérsékleten, krómsavval jégecetben vagy ecetonban, 0 °C-tól 20 °C-ig terjedő hőmérsékleten és szulfonil-dikloriddal metilén-dikloridban -70 °C-on, és az ennek során keletkezett tioéter-klór komplexet célszerűen vizes etanollal hidrolizáljuk el.
Az (I) általános képletű 1,1-dioxo-vegyületek előállítására az oxidációt a megfelelő 1-oxo-vegyűletből kiindulva célszerűen az alkalmazott oxidálószer egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségével, a megfelelő tiovegyűletből kiindulva pedig célszerűen az alkalmazott oxidálószer két vagy több ekvivalensnél mennyiségével hajtjuk végre, például hidrogén- peroxiddal jégecet/ecetsavanhidrid elegyben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, persavval, így perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval, jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilén-dikloridban vagy kloroformban, 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, salétromsavval jégecetben 0 °C-tól 20 °C-ig terjedő hőmérsékleten, krómsavval vagy kálium-permanganáttal jégecetben, vizes kénsavban vagy acetonban, 0 °C-tól 20 °C-ig terjedő hőmérsékleten.
A fenti reakcióknál az adott esetben meglévő reakcióképes csoportokat, így a hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy karbonilcsoportot a reakció alatt a szokásos védőcsoportokkal megvédhetjük, és amelyeket aztán a reakció után újból lehasíthatunk.
A hidroxicsoport védőcsoportjaként szerepelhetnek például a következők: trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy tetrahidropiranilcsoport, az amino-, alkil-amino- és az iminocsoport védőcsoportjaként pedig a következők: acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, és a karbonilcsoport védőcsoportjaként pedig az 1,3-dioxanilvagy az 1,3-dioxolanilcsoport.
A felhasznált védőcsoportnak a reakciót adott esetben követő lehasítása előnyösen hidrolízissel történik, vizes oldószerben, például vízben, vizes izopropanolban, vizes tetrahidrofuránban vagy vizes dioxánban, savnak, így sósavnak vagy kénsavnak a jelenlétében vagy alkalikus bázisnak, így nátrium- vagy kálium-hidroxidnak a jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forráspontján. A benzilcsoport lehasítását azonban előnyösen hidrogenolízissel végezzük el, például hidrogéngázzal, katalizátornak, így palládium/szén katalizátornak a jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, a reakcióelegyhez adott esetben savat, így sósavat is adva, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten és 1 - 7, főleg 3-5 bar hidro génnyomás on.
két savaddiciós sóikká, élettanilag elfogadható főleg gyógyászati célokra alkalmas, szervetlen vagy szerves savakkal kép ként szerepelhetnek például a következők: sósav, hidrogén
-bromid, kénsav, ortofoszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav és a maleinsav.
Ezenkívül az így nyert (I) általános képletű olyan vegyületeket, amelyek karboxicsoportot tartalmaznak, kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sóikká, főleg gyógyászati célokra alkalmas élettanilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. Erre a célra bázisként szerepelhetnek például a következők: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexil-amin, etanol-amin, dietanol-amin és a trietanol-amin.
A kiindulási vegyületként használt (II) - (V) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben pedig a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.
így például a kiindulási vegyületként használt (II) és (IV) általános képletű vegyületeket a 2,4,3-triklór-pirimidoZ5,4-d7pirimidin klóratomjainak lépésenként! lecserélésével állítjuk elő (lásd DE-C-1 116 676).
Mint ezt a bevezetőben már említettük, az (I) általános képletű új vegyületeknek értékes tulajdonságaik vannak, így azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R olyan 1-pirrolidinil-, piperidino- vagy 1-perhidroazepinilcsoportot jelent, amelyben az 1-pirrolidinilcsoport esetében a 3-as helyzetben, a piperidino- és az 1-perhidroazepinilcsoport esetében pedig a 3-as vagy 4-es helyzetben levő metiléncsoportot egy karbonilcsoport vagy (R^OCOR^) általános képletű csoport helyettesíti, értékes köztitermékek a többi (I) általános képletű vegyület előállításánál, amelyeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg a kemoterápiában a rezisztens tumorsejtekre kifejtett érzékenyí • · tő listásuk.
Például az alábbi vegyül eteknek:
A = 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-(N-benzil-metil-amino)-4-morf olino-pirimido/'5,4-d7 pirimidin,
B = 2-/4-(metoxi-karbonil-amino)-piperidino/-3-(N-benzil-metil-amino )-4-morf olino-pirimido/o, 4—<17 pirimidin, = 2-/4-(dimetil-amino )-piperidino/-8-(N-benzil-metil-amino )-4-piperidino-pirimidoZ5,4-17 pirimidin,
D = 3-(N-benzil-metil-amino)-2-/4-(pipöridino)-l-piperidil/-4-morf olino-piriraidoZ*5,4-d7pirimidin,
E = 2-/4-( dime til-amino-metil )-piperidino/-3-/II-(l-naf til-metil )-metil-araino/-4-morf olino-pirimidoZ5,4-d7 pirimidin,
P = 4-(N-benzil-metil-amino)-2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-morfolino-piriraidoZ5,4-17pirimidin,
G = 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tet rahidro-2-izokinolil)-4-moriolino-pirimido/?,4-47 pirimidin,
H = 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(l-naftil)-metil-amino/-4-morfolino-pirimido/5 »4-17 pirimidin,
I = 2-/4-(2,2-difenil-etil-amino)-piperidino/-4-(N-benzil-metil-amino)-8-morfolino-pirimidoZ5,4-17 pirimidin, j = 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-benzil-3-( benzoil-amino)-propil-amino/-4-morf olino-pirimido/ő,4-17pirimidin,
K = 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-4-/N-(l-naftil-metil)-metil-amino/-8-morf olino-pirimidoZ*5 > 4—<17 pirimidin az adriamycinnel szemben rezisztens sejtekre kifejtett érzékenyítő hatását az alábbi módon vizsgáltuk:
Burjánzó, az adriamycinnel szemben rezisztens, S 180 egértörzsből származó szarkómasejteket különböző koncentrációjú vizsgálni kívánt vegyületek jelenlétében hat napig tenyésztettük. A vizsgálni kívánt vegyületek citotoxikusan vagy citosztatikusan ható koncentrációját a sejtszaporulat csökkenése illetve a sejtek pusztulása jelzi. A meghatározás végpontját az egy tenyészetben levő élő sejtek száma adja meg, amit közvetlenül úgy állapítunk meg, hogy az élő sejteknek azt a tulajdonságát használjuk ki, hogy az KITT színezéket (KITT = = 3-( 4,5-dime til-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolium-bromid) színes formazánná redukálják. IC 50-nel jelöljük a vizsgálni kívánt vegyületnek azt a koncentrációját, amelyik az egy tenyészedényben lévő élő sejtek számát a kezeletlen kontroll sejtekhez képest 50 %-kal csökkenti. A vizsgálni kívánt vegvületeket az adriamycin távollétében is és a tenyésztési körülmények között a burjánzást nem gátló mennyiségű adriamycin jelenlétében is megvizsgáljuk. így egy vizsgálni kívánt vegyületre két IC 50 értéket kapunk, az egyiket az adriamycin jelenlétében (IC 50 ADR), a másikat pedig az adriamycin távollétében (IC 50). A két IC 50 érték tizes alapú logaritmusának a különbsége :Δ = lóg IC 50 - lóg IC 50 ADR adja a vizsgálni kívánt vegyület citotoxicitásának az adriamycin okozta növekedését.
A kísérlet kivitelezése:
Exponenciálisan növekedő, az adriamycinnel szemben rezisztens vagy érzékeny S-180 sejteket 96 lyuku lapos fenekű mikrotiter lemez lyukaiba helyeztük, lyukanként 2000 sejt/100 al szubsztrátum (RPMI-1640, ami 10 % magzati borjuszérumot ·· ·< · « * · • · · ···« · ·· ·· ···· ·· ···· tartalmaz) koncentrációban. A tenyészeteket 37 °C-on, 5 %-os széndioxid tartalmú és 100 %-os relatív légnedvességü inkubátorban tartottuk. 24 óra múlva lyukanként 50 yul olyan szubsztrátumot adtunk a tenyészethez, amelyik a vizsgálni kívánt vegyületet különböző koncentrációkban tartalmazta és 50 yu.1 olyan szubsztrátumot, amelyik az adriamycint tartalmazta vagy nem tartalmazta. További hat napos inkubáció után mindenegyes lyukba 50 ^ul tetrazolium só oldatot (5 mg 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il )-2,5-difenil-tetrazolium-bromici. per ml foszfát pufféról t só oldat, felhasználás előtt 1 : 5 térfogatarányban RPMI-1640 szubsztrátummal hígítva) pipettáztunk be. 4 órás inkubáció után a tenyészoldatot óvatosan leszivattuk, és a sejteken belül képződött formazánt lyukanként 150 ytil dimetil-szulfoxiddal szolubilizáltuk. A mikrotiter lemezeket röviden felráztuk, és az optikai sűrűséget 570 nm-nél olyan fotométerrel határoztuk meg, mint amilyen a Dynatech MR-600 készülék.
A tetrazolium só redukciójánál képződő színes formazán mennyisége arányos az élő sejtek számával. Minden mérést háromszor
értékek
2).
ásóhoz (higítási fokozat: 1 :
| Vegyület | IC 50 (/Ug/ml) Adriarnycin (ng/ml) | IC 50 lóg ........ IC 50 100 ng Adriarnycin | |
| 0 | 100 | ||
| A | 1 | 0,3 | 0,53 |
| B | 10 | 1,0 | 1,00 |
| C | 2 | 0,3 | 0,82 |
| D | 3 | 0,3 | 1,00 |
| Ξ | 3 | 0,1 | 1,48 |
• «
- 29 Vegyület IC 50 (yUg/ml)
Adriamycin (ng/ml) ^Qc._____IC 50___ n , nn IC 50 100 ng Adriamycin
| F | 3 | 0,3 | 1,00 |
| G | 3 | 0,1 | 1,48 |
| H | 3 | 0,1 | 1,48 |
| I | 10 | 0,3 | 1,52 |
| J | 3 | 0,1 | 1,48 |
| K | 3 | 0,1 | 1,48 |
| kint ez a | táblázatból látható, | az (I) általános kép- |
letü pirimidoZ_5,4-d7pirimidin-3zármazékoknak kifejezett érzékeny! tő hatása van az adriamycinnel szemben rezisztens 3zarkomasejtekre, és így ezek alkalmasak, adott esetben a kemoterápiás szerrel való kombinációban, a kemoterápia .során a rezisztens tumorsejtek érzékeny!tésére, azaz ezek rezisztenciáját a kemoterápiás szerekkel szemben felfüggesztik és így a kemoterápiás szerekkel szemben rezisztens tumorsejtek csökkenését okozzák. 'Ebből a szempontból kemoterápiás szerként szerepelhetnek például a vincu-alkaloidok, így a Vinblastin, Vincristin vagy a Viidesin, az epipodofilotoxinok, így a VP 16 vagy az antraciklin-antibiotikumok, így a Daunorubicin, Doxorubicin vagy a Bleomycin, a Colchicin, Mitoxantron, Taxol, Taxotere, Mithramycin vagy a Mitomycin.
A fenti (I) általános képletű új pirimido/ó,4-d7pirimidin-származékok a kemoterápiás szerrel való kombinációban tehát meggátoják azt, hogy a terápiával szemben rezisztens tumorsejtszubpopuláció a terápiát túlélje és ezáltal a betegség visszatérését okozza.
·«·· ·· ·« « · »· ···«·« · · • ·· · · ·, · ·· ·« ···· ·· ··«·
- 30 Az (I) általános képletű vegyületek élettanilag jól elviselhetők, mivel például a G vegyületnek egéren 100 mg/kg
i.v. dózisban való alkalmazása esetén, semmilyen toxikus mellékhatást sem lehetett észlelni.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyűle· tek alkalmazása előnyösen külön történik, célszerűen már néhány nappal, például egy vagy két nappal a kemoterápiás szer alkalmazása előtt, vagy a szokásos dózisban alkalmazott kemoterápiás szerek egyikével való kombinációban; ennek során az (I) általános képletű hatóanyag napi dózisa 1-50, előnyösen 3 - 20 mg hatóanyag/kg testsúly, amit 1-4 egyszeri dózisra osztunk szét. Az (I) általános képletű hatóanyagot azonban előnyösen infúzióval visszük be a szervezetbe.
A kemoterápiás szerrel való kombinációban szerepelhet az intravénás adagolási forma, így az ampullák, az elkülönített alkalmazás esetén pedig a tabletták, drazsék, szuszpenziók, szirupok, kapszulák vagy kúpok előzetes vagy párhuzamos adagolása.
Például a rákos megbetegedések kemoterápiájánál felhasznált természetes anyagoknak a szakirodalomból ismert alkalmazási sémája alapján (lásd Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics” Macmillan Publishing Gompany, New York, 7. kiadás, 1240.-1247. és 1277.-1289. oldal (1985)) az (I) általános képletű vegyületek vagy élettanilag elfogadható savaddiciós sóik első alkalmazása célszerűen a felhasznált kemoterápiás szer alkalmazása előtt vagy vele együtt illetve több kemoterápiás szer kombinációjának felhasználása előtt vagy vele együtt történik (lásd DeVita és • · • · ·· » * « · • · ♦ ···· · ····« ··· •· ·· «♦·· ·· ··««
- 31 társai, Cancer, Principles and Practice of Oncology” 2. kiadás, J. B. Lippincott Company, Philadelphia).
Az (I) általános képletű vegyületnek vagy élettanilag elfogadható s.ivaddiciós sójának többi alkalmazása a körülményeknek megfelelően orálisan vagy szintén intravénásán történik.
A találmány szerinti intravénás felhasználásra alkalmas kombináció így célszerűen 1-25, előnyösen 1-20 mg/kg testsúly dózisban az (I) általános képletű vegyületet vagy élettanilag elfogadható savaddiciós sóját és a kemoterápiás szert vagy a különböző kemoterápiás szerek kombinációját tartalmazza.
ózintézispéldák:
Példák az (I) általános képletű vegyületek szintéziséhez szükséges kiindulási vegyületek előállítására:
1. p é 1 d a ,8-Diklór-4-morf olino-pirimido/'ó, 4-47pirimidin g 2,4,3-triklór-pirimido/5,4-d/pirimidint 70 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0 °C-on hozzáadjuk 3,3 g morfolinnak 10 ml acetonnal készült oldatát. A reakcióelegyet jeges hűtés közben egy órán át keverjük majd 100 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszivatva, vízzel mosva és exszikkátorban megszárítva 9,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 81 %).
R^ értéke: 0,96 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1)
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
,8-Diklór-4-( die til-amino )-pirimido/5,4-d7pirimidin Rf értéke : 0,45 (Kieselgel; metilén-diklorid) • ·· · ·· ·· • · · · · • · · · « ·♦
2.8- Diklór-4-/N-(l-naf til-metil )-metil-amino/-pirimido2f5,4-<17pirimidin
2,3-Diklór-4-(1,2,3,4-te trahidro-2-izokinolil)-pirimido2*5,4-d/pirimidin
2.8- Diklór-4-piperidino-pirimido/5,4-d? pirimidin
Rj értéke: 0,66 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1) ,8-Diklór-4-(N-me til-benzil-amino /-pirimido/'S ,4-d7pivimidin Rj értéke: 0,5 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1)
2. p é 1 d a
2- Klór-8-(6,7~dime toxi-1,2,3,4-tétrahidro-2-izokinolil)-4-morf olino- p ir imido/'S,, 4-17 pirimidin g (3,2 mmól) 2,8-diklór-4-morfolino-pirimido/5,4-d7pirimidint 15 ml acetonban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,9 g (8,1 mmól) 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinnak kevés acetonnái készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük majd 20 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszivatva és megszárítva 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 33 %).
Rj értéke: 0,30 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1)
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
3- (N-Benzil-metil-amino )-2-klór-4-morf olino-pirimido/’ő, 4-dJ pirimidin
Rj értéke: 0,60 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1) 2-Klór-4-morfolino-8-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-pirimido/5,4~d7pirimidin
Rj értéke: 0,50 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1)
2-Klór-8-/N-(4-metoxi-benzil)-metil-amino/-4-morfolino-pirimidoZ4,5-d? pirimidin • ·
Olvadáspontja: 157 - 153 °C
2-Klór-8-/N-(4-metil-benzil )-metil-amino/-4-morfolino-pirimidoZ*5,4-d7pirimidin
Olvadáspontja: 156 - 157 °C
2-Klór-8-/N-(4-klór-benzil)-metil-amino/-4-morfolino-pirimido/5,4-d7pirimidin
Olvadáspontja: 149 - 151 °C
2-Klór-8-/N-(ciklohexil-metil)-metil-amino/-4-morfolino-pirimidoZ’5,4-d7piFimidin
Olvadáspontja: 98 - 100 °C
2-Klór-4-morf olino-3-/N-(2-naftil-metil)-metil-amino/-pirimido/5,4-47pirimidin
Olvadáspontja: 132 - 134 °C
2-Klór-S-/N-(4-metoxi-l-naf til-metil)-me til-amino/-4-morf olino-pirimidoZ5,4-d7pi-imidin
Olvadáspontja: 131 - 135 °C
2-Klór-8-/N-(4-(dimetil-amino)-l-naftil-metil)-metil-amino/-4-morf olino-pirimido/*5,4-dj7 pirimidin
Olvadáspontja: 145 - 148 °C
2-Klór-8-/N-(1-naftil-metil)-metil-amino/-4-piperidino-pirimido/5,4-d7 pirimidin
Rf értéke: 0,62 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1)
2-Klór-8-(N-benzil-et il-amino )-4-morf olino-pirimido/’ó,4-d7pirimidin
Olvadáspontja: 108 - 110 °C
2-Klór-4-morfolino-8-/(3-í enil-propil)-amino/-pirimidoZ5,4-47 pirimidin
Olvadáspontja: 100 - 102 °C • ·* 9 · ····· >·· ·· ·· *··· · · ····
-342-Klór-4-morf olino-8-/( 2-f enil-etil )-amino/-pirimidoZ*5,4-d7pirimidin
Olvadáspontja: 141 - 143 °C
2-Klór-3-(ciklohexil-me til-amino )-4-morf olino-pirimidoZ’5,4-<17 pirimidin
Olvadáspontja: 125 - 127 °C
8-(Benzil-ara ino)-2-klór-4-morfolino-pirimidoZ*5,4-d7 pirimidin
Olvadáspontja: 148 - 151 °C
2-Klór-8-/(4-metil-benzil)-amino/-4-morfölino-pirimidoZB,4-47pirimidin
Olvadáspontja: 180 - 182 °C
2-Kiór-8-/(4-metoxi-benzil )-amino/-4-morfolino-pirimidoZ*5,4-d? pirimidin
Olvadáspontja: 156 - 158 °C
Olaj; R^ értéke: 0,52 (Kieselgel; metilén-diklorid)
2-Klór-8-/N-(1-naf til-metil)-metil-amino/-4-morfolino-pirimidoZ*5,4-d7pirimidin
Olaj; Rf értéke: 0,42 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát=2:1)
2-Klór-4-morfolino-8-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-pirimido/5,4-d7 pirimidin
Olaj; Rf értéke: 0,40 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát=2:1)
8-(N-Benzil-metil-amino)-2-klór-4-piperidino-pirimidoZ’5,4-d7- pirimidin
Olaj; Rf értéke: 0,79 (Kieselgel; ciklohezán/etil-acetát=2:1)
8-(Benzil-oxi)-2-klór-4-morfolino-pirimidoZ^,4-d7pirimidin
Rf értéke: 0,45 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1)
S-Klór-4,3-bisz(morf olino )-pirimidoZ*5,4-d7pirimidin
Rf értéke: 0,16 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 39 : 1) • · * · * » · · ·· 4 4·4· • · · 4 » 4 4· ·· *» ·4«· 44···«
8-/Ν-(Etil-oxi-karbonil-metil )-benzil-amino/-2-klór-4-piperidino-pirimido/^, 4-d7 pirimidin
N-benzil-glicin-etil-észterből és 2,8-diklór-4-piperidino-pirimido/*?, 4-d7pirimidinből előállítva
Olvadáspontja: 87 - 91 °C
8-/?’-Benzil-(2-ciano-etil)-anino/-2-klór-4-morfolino-pirimido^5,4-d7pirimidin
3-(benzil-amino)-propionitrilből és 2,8-diklór-4-morfolino-pirimidozfo,4-d?pirimidinből előállítva
Olvadáspontja: 108 - 112 °C
8-/11-( 9-Antril)-metil-amino/-2-klér-4-morfolino-pirimidoZ*5,4-d/ pirimidin
Rf értéke: 0,91 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1)
8-(N-Benzil-izopropil-amino)-2-klór-4-morfolino-pirimidoZ5»4-<17pii,iniidin
Rf értéke: 0,64 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1) 2-Klór-8-(dibenzil-amino)-4-moríolino-pirimidoZ5,4-d7 pirimidin
Rf értéke: 0,62 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1)
2-Klór-4-( N-benzil-me til-amino )-8-morf olino-pir imido/5,4-d7 pirimidin
Rf értéke: 0,52 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1) 2-Klór-8-/N-me til-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino/-4-morfolino-pirimido/^,4-d7pirimidin
Rf értéke: 0,71 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1) 2-Klór-3-( 2-izo indolil )-4-morí‘olino-pirimido/“5,4-d7pirimidin
Rf értéke: 0,9 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol = 9:1) 2-Klór-8-(5-metoxi-l,2,3,4-tét rahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimido/f5,4-d7pir imidin • · • ·· 4 ·«· · ··«·· ··· ·· ·· «··· ·· ····
- 36 Rf értéke: 0,66 (Kieselgel; ciklohexán/etil-acetát =2:1)
2-Klór-3-( benzil-tio )-4-morf olino-pirimido/'ó, 4-47 pirimidin
Rf értéke: 0,72 (Kieselgel; metanol/metilén-diklorid = 50:1)
2-Kiór-8-(5-acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morf olino-pirimicLoZ*5,4-d7pirimidin
Rf értéke: 0,55 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol =9:1) 2-Klór-8-(6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morf olino-pirimidoZ*5,4-d? pirimidin
Olvadáspontja: 194 - 197 °C
2-Klór-8-/6,7-(metilén-dioxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil/-4-morf olino-pirimidoZ’5,4-47 pirimidin
2-klór-8-(6,7-dihidroxi-l,2,3,4-te trahidro-2-izokinolil)-4-morf olino-pirimidoZ5, 4-47piriraiíiinnek bróm-klór-metánnal dimetil-fór mamidban való alkilezésével előállítva Olvadáspontja: 187 - 189 °C
Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására:
3. ρ é 1 d a
2-/4-(Dimetil-amino )-piperidino/-8-(6,7-dime toxi-1,2,3,4-tetrahidro-2- izokinolil )-4-morfolino-pirimidoZ*5,4-d7pirimidin
1,2 g (2,7 mmól) 2-klór-8-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pirimidozTó, 4-47 pirimidint 20 ml dioxánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1,4 g (11 mmól) 4-(dimetil-amino)-piperidint, és ezt a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk és rotációs készüléken bepároljuk. Az így nyert bepárlási maradó• · kot Kieselgel-lel töltött oszlopon, metilén-dikloricL/metanol/ammónia oldat = 30 : 1 : 0,1 eleggyel kromatográfiásan tisztítva 0,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés:
%).
Olvadáspontja: 125 °C
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-(N-benzil-metil-amino )-4-morf olino-pirimidoZ5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 50 %
Olvadáspontja: 98 °C (2) 2-/4-(Dimetil-amino )-piperidino/-8-(l,2,3,4-tétrahidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pirimidoZ5,4-cl7pirimid.in-oxalát Kitermelés: 20 %
Olvadáspontja: 145 °C (3) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(4-metoxi-benzil)-metil-amino/-4-morf olino-pirimido/5,4-d7pirimidin Kitermelés: 33,8 %
Olvadáspontja: 109 - 110 °C (4) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(4-metil-benzil)-metil-amino/-4-morf olino-pirimido/5,4-<17 pirimidin-szemihidrát
Kitermelés: 33 %
Olvadáspontja: 234 - 235 °C (5) 2-/4-( Dimetil-amino )-piperidino/-8-/N-(4-klór-benzil)-metil-am ino/-4-morfolino-pirimidoZ5,4-d7pirimidin
Ki terme lés: 51,7%
Olvadáspontja: 215 - 220 °C ( 6) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperid.ino/-8-/N-( 2-naf til-metil)• · ·
-metil-amino/-4-morf olino-pirimidoZ’5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 57,5 %
Olvadáspontja: 114 - 117 °C ( 7) 2-/4-( Dime til-amino)-piperidino/-8-/N-(4-me toxi-l-naf til-metil )-metil-amino/-4-mori olino-pirimidoZ’5,4-d7pirimidin-szemihidrát
Kitermelés: 54,4 %
Olvadáspontja: 130 - 132 °0 (8) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(4-(dimetil-amino)-
-1-naitil-me til)-metil-amino/-4-morfolino-pirimidoZ'5 ,4-d7 pirimidin-monohidrát
Kitermelés: 35,2 %
Olvadáspontja: 170 °C (9) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-(N-benzil-etil-amino)-4-morf olino-pirimidoZ’5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 79 %
Olaj; Rf értéke: 0,25 (Kieselgel; etil-acetát/metanol/ammónia oldat =8 : 2 : 0,5) (10) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(l-naftil-metil)-metil-amino/-4-morf olino-pirimidoZ'5,á-d/pirimidin Kitermelés: 67 %
Olvadáspontja: 146 - 148 °C (11) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-(3-fenil-propil-amino )-4-morf olino-pirimidoZ'5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 56 %
Olvadáspontja: 32 - 84 °C (12 ) 2-/4-(Dimetil-amino )-piperidino/-3-( 2-fenil-etil-amino)-4-morf olino-pirimidoZ'5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 68 %
Olvadáspontja: 115 - 117 °C (13) 2-/4-( Dimetil-amino)-piperidino/-8-(ciklohexil-metil-
-arnino )-4-morf olino-pirimido^, 4-d7pirimidin
Kitermelés: 58 %
Olvadáspontja: 110 - 112 °C (14) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-(benzil-amino)-4-mor- f olino-pirimido/~5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 58 %
Olvadáspontja: 148 - 150 °C (15) 2-/4-( Dimetil-amino)-piperidino/-8-(4-metil-benzil-amino )-4-morf olino-pirimido/5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 47 %
Olvadáspontja: 142 - 144 °C (16) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-(4-metoxi-benzil-amino )-4-morf olino-pirimido/5,4-d7pír imidin
Kitermelés: 55 %
Olvadáspontja: 124 - 126 °C (17) 8-(N-Benzil-metil-amino)-2-/4-(piperidino)-piperidino/-
-4-morf olino-pirimido/*5,4-d7 pirimidin
2-klór-3-(N-benzil-me til-amino)-4-morfolino-pirimidozf5,4-d7pirimidinből és 4-piperidino-piperidinből előállítva
Kitermelés: 54 %
Olvadáspontja: 106 °C (18) 8-(M-Benzil-metil-amino)-2-/4-(dimetil-amino-metil)-piperidino/-4-morf olino-pirimidoZ5,4-dJ7 pirimidin 2-klór-8-(N-benzil-metil-amino)-4-morfolino-pirimido-
Z5,4-d7pirimidinből és 4-(áimetil-amino-metil)-piperidinből előállítva
Kitermelés: 30,6 %
Olvadáspontja: 145 - 147 °C (19) 3-(N-Benzil-metil-amino)-4-mor£olino-2-(l-fenil-1,3,8-triaza-spiro/'á, $7dekán-4-on-3-il )-pirimido2f5,4-17pirimidin
2-klór-8-(N-benzil-me til-amino )-4-moü?í’olino-pirimidoZ*5,4-d7pirimldinből és 1-fenil-1,3,3-triaza-spiro/4,57dekán-4-onból előállítva
Kitermelés: 47 %
Olvadáspontja: 203 - 205 °C ( 20 ) 2-/4-( Dimetil-amino )-piperidino/-3-(I\T-benzil-me til-amino )-4-( dietil-amino )-pirirnido/5,4-d7pirimidin Kitermelés: 23,8 %
Olvadáspontja: 160 - 162 °C (21) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-4-/N-(1-naftil-metil)-
-metil-amino/-8-morf olino-pirimido/5,4—<17pirimidin Kitermelés: 78 %
Olvadáspontja: 124 - 126 °C (22) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-8-morfolino-pirimido/5,4-17 pirimidin Kitermelés: 81 %
Olvadáspontja: 49 - 53 °C (23) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-3-(N-benzil-metil-amino )-4-piperidino-pirimido/5,4-<i7pirimidin
Kitermelés : 50 %
Biemi összetétele (%>):
| — | 41 | — | ||
| Számított: | C 67,80 | H | 7,88 | N 24,32 |
| Talált: | 67,39 | 3,15 | 24,27 |
(24) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-4,3-bisz(benzil-amino)-pirimido/5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 71 % Olvadáspontja: 143 - 145 °c ( 25) 8-(Benzil-oxi)-2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-4-morfolino-pirimido/5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 19 %
Olvadáspontja: 186 - 188 °0 (26) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-4,8-bisz(morfolino)-pirimido/5,4-d/pirimidin-monohidrát
Kitermelés: 26 % Olvadáspontja: 140 °C-tól (27) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(etoxi-karbonil-metil)-benzil-arnino/-4-mor f olino-pirimidoZ’5, 4-17pirimidin Kitermelés: 97 %
Olvadáspontja: 112 - 115 °C (28) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-ö-/N-(2-ciano-etil)-benzil-amino/-4-morf olino-pirimidoZ’5, 4-d7pirimidin Kitermelés: 89 %
Olvadáspontja: 45 - 47 °C (29) 2-/4-(Dimetil-amino-metil)-piperidino/-8-/N-(1-naftil-metil )-me til-amino/-4-morf olino-pirimido/5,4-<17 pirimidin Kitermelés: 21 %
Olvadáspontja: 158 °C (30) 2-/4-(Dimetil-amino-metil)-piperidino/-8-/N-(1-naftil-metil)-metil-amino/-4-piparidino-pirimido/'5,4-d/pirimidin
Kitermelés: 41 %
Olvadáspontja: 150 - 151 °C ( 31) 4-(N-Benzil-metil-amino )-2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-morfolino-pirimido/5,4-d7pirimi4in
Kitermelés: 47 %
Olvadáspontja: 122 °C (32) 3-/N-(9-Antril)-metil-amino/-2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-4-moríolino-pirimido/5,4-d/ pirimidin
Kitermelés: 18 %
Olvadáspontja: 168 °CJ ( 33) 2-/4-(I'ietoxi-karbonil-amino)-piperidino/-8-(N-benzil-ineti1-amino)-4-morf olino-pirimido/5,4-47pirimidin
Kitermelés: 24 %
Olvadáspontja: 110 °C ( 34) 2-/4-( Dimetil-amino)-piperidino/-3-/N-(ciklohexil-metil)-metil-amino/-4-morfolino-pirimido/5,4-d/ pirimidin-szemiHdrát
Kitermelés: 19 %
Olvadáspontja: 210 - 212 °0 (35) 2-/4-(Dimet il-amino)-piperidino/-3-(N-benzil-izopropil-arnino )-4-mor f olino-pirimido/5,4-d7pirimidin-oxalát Kitermelés: 38 %
Olvadáspontja: 122 - 125 °C ( 36) 8-( Dibenzil-amino)-2-/4-(dime til-amino)-piperidino/-4-φοτί olino-pirimido/5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 47 %
Olvadáspontja: 163 °0 ( 37) 2-/4-(1-Pirrolidinil)-piperidino/-8-(N-benzil-metil-ami no)-4-morf olino-pirimido/*5,4-d7pirimidin-oxalát 2-klór-8-(N-benzil-metil-amino)-4-mor±olino-pirimidoZ'5,4-d7pirimidinből és 4-(1-pirrolidinil)-piperidinből előállítva
Kitermelés: 57 %
Olvadáspontja: 131 - 134 °C (33) 2-(8-Aza-l,4-dioxa-spiro/4,57dec-8-il)-8-(N-benzil-metil-amino )-4-morf olino-pirimido/'5,4-d7pirimidin 2-klór-8-(N-benzil-metil-amino)-4-morfolino-pirimidoZ”5,4-d7pirimidinből és 8-aza-l,4-dioxa-spiroZ4, ^dékánból előállítva
Kitermelés: 58 %
Olvadáspontja: 143 °C ( 39) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil )-etil )-me til-amino/-4-mor£olino-pirimido/’5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 16 %
Olvadáspontja: 106 °C (40) 2 -/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-(2-izoindolil)-4-morf olino-pirimido/5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 52 %
Olvadáspontja: 195 - 197 °C (41) 2-/4-(Dimetil-amino-metil)-piperidino/-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tét rahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimidoZ5,4-d7 pirimidin-oxalát-trihidrát
Kitermelés: 16 %
Olvadáspontja: 67 °C (42) 2-/4-(Dimetil-amino-metil)-piperidino/-8-(5-metoxi44 -
-1,2,3,4-tét rahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimido/5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 32 %
Olvadáspontja: 143 °C ( 43) 2-(8-Aza-l,4-dioxa-spiroZ~4, ^7dec-8-il )-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimido7*5,4-d7pirimidin
Rj, értéke: 0,65 (Kieselgel; metilén-diklorid/metanol=9:l) (44) 2-/4-(Óimétil-amino)-piperidino/-8-(benzil-tio)-4-mor- f olino-pirimidoZ~5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 30 %
Olvadáspontja: 165 °C (45) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/—3-(5-acetamido-l,2,3,4-tet rahidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pirimido^, 4-d7pirimidin
Kitermelés: 73 %
Olvadáspontja: 195 °C (46) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-(6,7-dihidroxi-
-1,2,3,4-tét rahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimido/5,4-47pirimidin
Kitermelés: 57 %
Olvadáspontja: 194 - 197 °C (47) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-/6,7-(metilén-dioxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil/-4-morfolino-pirimidoZ5,4-47pirimidin
Kitermelés: 91 %
Olvadáspontja: 99 - 101 °C (48) 2-/4-(Dimetil-amino)-l-pirrolidinil/-8-(6,7-dimetoxi45 -
-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimidoZ5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 77 % Olvadáspontja: 173 - 174 °C
4. p é 1 d a
2-./4-(Dietil-amino)-piperidino/-8-(N-benzil-metil-amino )-4-morf olino-pirimidoZ~5,4-47 pirimidin
1,73 g 2-(4-oxo-piperidino)-8-(N-benzil-metil-amino)-4-morfolino-pirimidoZó,4-d7pirimidint 20 ml metanol és 20 ml dioxán elegyében oldunk, és az oldathoz adunk 0,293 g dietil-amint. Ehhez az oldathoz adunk 0,31 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 0,24 g jégecetet, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízbe bekeverjük és 2 N nátrium-hidroxid oldattal meglugosítjuk. Ezt az oldatot etil-acetáttál kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük, megszárítjuk és rotációs készüléken bepároljuk. A kapott nyers terméket Kieselgel-lel töltött oszlopon etil-acetát/metanol/ammónia oldat = 7:3: 0,15 arányú eleggyel tisztítva olajként nyerünk 0,57 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 29 .
Elemi összetétele (%):
Számított: C 66,09 H 7,81 N 22,84 Talált: 66,29 7,82 22,95
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 2-/4-(Benzil-amino )-piperidino/-3-(N-benzil-metil-amino)-4-morfolino-pirimido/’5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 90 %
Olvadáspontja: 103 - 106 °C ···· ·· · · · · · · ·«····«· • ♦♦ ···· « ·· ·· ···· ·· ·*·»
- 46 (2) 8-(N~Benzil-metil-amino)-2-/4-(etil-amino)-piperidino/-4-morf olino-pirimidoZ5,4-47 pirimidin
Kitermelés: 65 %
Olvadáspontja: 92 - 94 °C ( 3) 2-/4-(2,2-Bifenil-etil-amino)-piperidino/-4-(N-benzil-metil-am ino)-ö-morfolino-pirimido/5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 61 %
Olvadáspontja: 106 - 108 °C (4) 2-/4-(3,3-^ifenil-propil-amino)-piperidino/-4-(N-benzil-
-me til-amino )-8-mor±' olino-pir imido/5,4-47 pirimidin kitermelés: 52 %
Olvadáspontja: 56 - 58 °C (5) 2-/4-(N*,N,-(Dimetil-karbamoil-metil)-N-metil-amino)-piperidino/-3-(N-benzil-metil-amino )-4-morf olino-pirimido/5,4-47pír imidin
2-(4-oxo-piperidino)-8-(N-benzil-metil-amino)-4-morfolino-pir imido/ő,4-47pirimidinbői és N-metil-glicin-(Ν’,N’-dimetil)-amidból előállítva
Kitermelés: 60 %
Olaj
Elemi összetétele (%):
Számított: C 63,02 H 7,37 N 23,62
Talált: 62,94 7,50 23,72 (6) 2-(4-Amino-piperidino)-8-(N-benzil-metil-amino)-4-morfolino-pirimidoZ'5,4-47pii’imidin-oxalát
Kitermelés: 24 %
Olvadáspontja: 204 °C (bomlik) (γ) 2-/4-/N-( 2-(Dimetil-amino)-etil)-metil-amino/-piperidi- 47 no/-8-(N-benzil-me til-amino )-4-morf olino-pirimidoZ’5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 60 %
Olaj
Elemi összetétele (%):
Számított: C 64,71 H 7,95 N 24,26
Talált: 64,84 8,05 24,42 (8) 2-/4-(Metil-amino)-piperidino/-3-( 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-
- tét rahidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pirimidoZ’5 ,4-d7pirimidin
Kitermelés: 31 %
Olvadáspontja: 94 °C (9) 2-(4-Amino-piperidino)-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro·
-2-izokinolil)-4-mori‘olino-pirimidoZ’5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 22 %
Olvadáspontja: 236 - 238 °C (10) 2-/4-(Dietil-amino)-piperidino/-3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tétrahidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pirimidoZ’5,4-47pirimidin
Kitermelés: 4 %
Olvadáspontja: 122 °G (11) 2-/4-(Morfolino)-piperidino/-8-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-
- tét rahid ro-2-izo kinolil)-4-morf olino-pirimidoZ5,4-d7pirimidin
Kitermelés: 53 %
Olvadáspontja: 83 °C (12) 2-/4-(1-Oxo-tétrahidro-1,4-tiazin-4-il)-piperidino/-8-
-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morfo48 lino-pirimid.oZ’5»4-(17 pirimidin.
Kitermelés: 40 %
Olvadáspontja: 113 °C
5. p é 1 d a
8-(N-Benzil-metil-amino)-4-morfolino-2-(4-oxo-piperidino)-pirimido/S, 4—<17 pirimidin
0,3 g 2-(8-aza-l,4-dioxa-spiroZ4,57dec-8-il)-3-(N-benzil-metil-amino )-4-morf olino-pirimidoZ5,4-d7pirimidint 40 ml 1 N sósavban 20 percig szobahőmérsékleten majd 10 percig vízfürdőn kevereünk. Lehűlése után a reakcióelegyet nátrium-hidroxid oldattal enyhén meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így nyert bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve 0,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 82 %).
Elemi összetétele (%):
Számított: C 64,42 H 6,28 N 22,62 Talált: 64,35 6,10 22,41
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
8-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tétrahidro-2-izokinolil)-2-(4-oxo-piperidino )-4-morf olino-pirimidoZ'5,4-d7 pirimidin
Kitermelés: 76 % értéke: 0,16 (Kieselgel; etil-acetát/ciklohexán =2:1)
6. p é Ida
2-/4-(Karboxi-metil-amino)-piperidino/-8-(H-benzil-metil-aniino)-4-morfol_ino-pirimidoZ5,4-d7pirimidin nátrium só
0,5 g 2-/4-(metoxi-karbonil-metil-amino)-piperidino-8-(N-benzil-metil-amino )-4-morf olino-pirimidoZ5,4-47 pirimi- 49 dint 10 ml metanol és 1 ml 1 N nátrium-hidroxid oldat elegyében negyed óra hosszan vízfürdőn keverjük. Végül a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel eldörzsöljük, a kapott terméket leszivatjuk és megszárítjuk, így 0,3 g rím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 62 %). Olvadáspontja: 166 - 169 °C
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 2-/4-(Dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(karboxi-metil)-benzil-amino/-4-morf olino-pirimido/’S, 4-d7 pirimidin Kitermelés: 79 %
Olvadáspontja: 151 - 155 °0
7. p é 1 d a
2-/4-(Óimétil-araino)-piperidino/-8-/N-( 3-(benzoil-amino)-propil)-benzil-amino/-4-morfolino-pirimidozC5,4-47 pirimidin
0,75 g 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(3-amino-propil)-benzil-amino-4-morfolino-pirimidoZő,4-d7pirimidint 8 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 0,24 g benzoil-kloridot és 0,3 g trietil-amint 2 ml metilén-dikloridban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd vízzel háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk és rotációs készüléken bepároljuk. A bepárlási maradékot Lieselgel-lel töltött oszlopon metilén-diklorid/metanol =7:3 arányú eleggyel kromatográfiásan tisztítva olajként 0,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 77 %).
Blemi összetétele (%):
Számított: C 66,97 H 7,11 N 20,67 Talált: 66,85 6,98 20,71 « ·
- 50 Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 8-/N-(3-Acetamido-propil)-benzil-amino/-2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-4-morfolino-pirimido/5,4-d7pirimidin Kitermelés: 69 %
Olvadáspontja: 165 - 167 °C (2 ) 2-/4-( Dirnetil-amino )-piperidino/-8-/N-( 3-( toluolszulf onil-amino)-propil )-benzil-amino/-4-morfolino-pirimidoZT5»4-d7 pirimidin
Kitermelés: 77 % Olvadáspontja: 86 - 89 °C
8. p é Ida
8-/N-(3-Amino-propil)-benzil-amino/-2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-4-morf olino-pirimidoZ'5,4-47 pirimidin g 8-/N-(2-ciano-etil)-benzil-amino/-2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-4-morf olino-pirimidoZ*5,4-47pirimidint 200 ml ammóniáé etanolban, 0,8 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogéngáz felvétele után a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumba^ bepároljuk és az így nyert bepárlási maradékot Kieselgel-lel töltött oszlopon metilén-diklorid/metanol/ammónia oldat =7:3: 0,15 arányú eleggyel tisztítva g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 50 %). Olvadáspontja: 102 - 105 °C
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
9. p é 1 d a
Drazsék, egyenként 7_5 mg_ 2 -/4-(dimeti 1 -amino)- piperidino/-8-( 6,7-dimetoxi-l,2_,3,4-tetrahidro-2-izokinolil )-4-morfolino-pirimidoZ'5,4-d7pirimidin ha főanyag tar falómmal • · ·· 4» ·· »«»· ··»··♦ <f • · » · 4 ··♦
- 51 1 drazsémag tartalmaz:
| Hatóanyag | 75,0 | mg |
| Kalcium-foszfát | 93,0 | mg |
| Kuk o ri ca k e m é ny í t ő | 35,5 | mg |
| lolivinil-pirrolidon | 10,0 | mg |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 15,0 | mg |
| 11 agné z ium- s z t e ará t | __ltX | JM |
| 230,0 | mg |
Előállítása:
A hatóanyagot a kalcium-foszfáttal, kukoricakeményítővel, polivinil-pirrolidonnal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal és a megadott mennyiségű magnézium-sztearát felével összekeverjük. A tablettázó gépen kb. 13 mm átmérőjű pelletet állítunk elő, ezt azután a megfelelő géppel 1,5 mm lyukbőségü szitán átdörzsöljük, és ezt a megnézium-sztearát másik felével összekeverjük. Az így nyert granulátumból a tablettázó gépen a kívánt formájú tablettákat préseljük.
Drazsémag súlya: 230 mg
Bélyeg: 9 mm, legömbölyített
Az így előállított drazsémagokat olyan filmmel vonjuk be, ami lényegében hidroxi-propil-metil-cellulózból áll. A kész filmdrazsékat méhviasszal fényesítjük.
Drazsésúly: 245 mg
10. p é 1 d a
Tabletták, egyenként 100 mg 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-(6,7-dime toxi-1,2,3, 4-tet rahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimidoZ'5,4-d7pirimidin ha tóanyag tar tál ómmal összetétel:
• < ··
- 52 1 tabletta tartalmaz:
| Hatóanyag | 100,0 | mg |
| Tej cukor | 80,0 | mg |
| Kukoricakeményítő | 34,0 | mg |
| Polivinil-pirrolidon | 4,0 | mg |
| Iúagné z ium- s z t eará t | ^0 | mg. |
| 220,0 | mg |
Előállítási el.iárás:
A hatóanyagot, tejcukrot és a keményítőt összekeverjük, és a keveréket a polivinil-pirrolidon vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. A nedves masszát 2,0 mm-es lyukbőségü szitán átdörzsöljük, 50 °C-on szárítószekrényben megszárítjuk, és 1,5 mm-es lyukbőségü szitán újból átdörzsöljük. A kapott granulátumhoz a csúszcatószert hozzákeverjük. A préselésre kész keveréket tablettákká dolgozzuk fel.
Tablettasúly: 220 mg
Átmérő: 10 mm, biplan, mindkét oldalán fazettával és az egyik oldalán osztórovátkával.
11. példa
Tabletták, egyenként 150 mg 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimido^5,4-47 pirimidin ha tóanyagtarfalómmal
| összetétel: | ||
| 1 tabletta tartalmaz: | ||
| Hatóanyag | 150,0 | mg |
| Tejcukor, porított | 89,0 | mg |
| Kukoricakeményítő | 40,0 | mg |
| Kolloidális kovasavgél | 10,0 | mg |
·»·· ·· ·· ·< ·· * « · « · · ♦
| ·· V»·· ·· ···· - 53 - | |
| Polivinil-pirrolidon | 10,0 mg |
| Magnó z ium-s z t eará t | 300,0 mg |
Előállítás :
A tejcukorral, kukoricakeményítővel és kovasavval összekevert hatóanyagot 20 >oa vizes polivinil-pirrolidon oldattal megnedvesítjük, és a nedves elegyet 1,5 mm lyukbősé-
| gü szitán átnyomjuk. A 4 | 5 °C-on megszárított granulátumot |
ugyanazon a szitán átdörzsöljük, és a megadott mennyiségű magnézium-sztearátot hozzákeverjük. Az így nyert elegyből tebLettákat préselünk.
Tablettasúly: 300 mg
| Bélyeg: 10 mm, lapos | 12. példa |
Keményzselatin kapszulák, egyenként 150 mg 2-/4-(dimetil-amino )-piperidino/-8-(6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pir imido/*5,4-d7pirimidin hatóanyagtartalommal kapszula tartalmaz:
Hatóanyag 150,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított kb. 180,0 mg
| Tejcukor, porított | kb. 87,0 mg |
| Magnóz ium-s z t e a rá t | .3,,0..mg. kb. 420,0 mg |
Előállítás:
A ha tóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük, az elegyet 0,75 mm lyukbőségü szitára visszük és a megfelelő ké szülékben homogénre keverjük.
A végső keveréket 1-es méretű keményzselatin kapszu54 Iákba töltjük.
Kapszulatöltet: kb. 320 rag
Kapszula: 1-es méretű keményzselatin kapszula
13. példa
Kúpok, Λ^ΣΛ^Χθηt l_50_ mg, 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-3zÁÁ 4 im e toxi -1,2.3. ,4-tét rahid rό-2-izokinő 1 il) -4-morf olino_ -pirimidoZ4,5-d7 pirimidin lia tóanyag tar tál ómmal kúp tartalmaz:
Hatóanyag 150,0mg
Polietilénglikol 1500 550,0mg rolietilénglikol 6000 460,0mg
Polioxietilén-szorbit án-ra ono s z t e a rá t ö_4P.,A.mg.
2000,0mg
Blőállítás:
A kúpmassza felolvasztása után a hatóanyagot homogénre eloszlatjuk benne, és az olvadékot előhűtött formákba öntjük.
14. példa
Szuszpenzió, 100 ml térfogatban 1,0 g 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-(6,7-dime toxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimidoZ^,4-d7pirimidin hatóanyagtartalommal
100 ml szuszpenzió tartalmaz:
Hatóanyag 1,0 g Karboxi-metil-cellulóz-nátrium só 0,1 g p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,05 g p-Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,01 g ^ádcukor 10,0 g Glicerin 5,0 g ···· ·4 ·· ·*>
······ · * • ·· < ··· · *···» · · · ·· ·· ···* ♦* ···» %-os szóróitoldat 20,0 g
Aroma 0,3 g
Desztillált víz ad 100 ml
Előállítás:
A desztillált vizet 70 °C-ra melegítjük fel. Ebben keverés közben feloldjuk a p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, a -propil-észtert, a glicerint és a karboxi-metil-cellulóz-nátrium sót. Az elegyet szobahőmérsékletűre hűtjük, és keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot, amit homogénen eloszlatunk benne. Az elegyhez hozzáadjuk és benne feloldjuk a cukrot, a szorbitoldatot és az aromát, majd levegőtlen!tés céljából a szuszpenziót keverés közben vákuum alá helyezzük.
ml szubszpenzió 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
15. példa
Ampullák, egyenként 10 mg 2-/4-(dinétil-amino)-piperidino/-8-(6,7-dime toxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimidoZ'5,4-47pirimidin ha tóanyag tartalommal összetétel:
Hatóanyag 10,0 mg
0,01 N sósav
Kétszer desztillált víz ad 2,0 ml
Előállítás:
A hatóanyagot a szükséges mennyiségű 0,01 N sósavban feloldjuk, az oldathoz annyi nátrium-kloridot adunk, hogy az oldat izotoniás legyen, majd az oldatot sterilre szűrjük és 2 ml-es ampullákba töltjük. A sterilizálás során az oldat hőmérsékletét 20 percig 121 °C-on tartjuk.
16. példa
- 56 ···· ·· », ·«···· · » • ·· · ··· ι ····» * · · ·· ·· ···· ·· ····
Ampullák, egyenként 50 mg 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-morfolino-pirimidoZ'5,4-d7pirimidin hatőanyagtartalommal
Össze tétel:
Hatóanyag 50,0 mg
0,01 N sósav
Kétszer desztillált víz ad 10,0 ml
Előállítás:
A hatóanyagot a szükséges mennyiségű 0,01 N sósavban feloldjuk, az oldathoz annyi nátrium-kloridot adunk, hogy az oldat izotoniás legyen, majd az oldatot sterilre szűrjük és 10 ml-es ampullákba töltjük. A sterilizálás során az oldat hőmérsékletét 20 percig 121 °C-on tartjuk.
17. p é 1 d a ozárazampullák, egyenként 10 mg Doxorubicin és 10 mg 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-( 6,7-dim_etpxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pirimidoZ'ő,4-(i7pirimidin hatóanyag tar falómmal
A szárazampulla tartalmának Összetétele:
Doxorubicin 10,0 mg
Hatóanyag 10,0 mg
Előállítás:
A két hatóanyagot a szükséges mennyiségű 0,01 N sósavban oldjuk, az oldatot sterilre szűrjük és liofilizáljuk.
Az oldószerampulla 5 ml fiziológiás konyhasóoldatot tartalmaz.
Felhasználás előtt a liofilizált hatóanyagokat a steril fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk.
* ·
18. példa
Szárazampullák, egyenként 50 mg Doxorubicin és 50 mg 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-(6,7-1ímetoxi- 1x.2,2,4η tetraliidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pirimi doZ5,4-47pirimidin hat óanyag ta r ta 1 omma 1
A szárazampullák tartalmának összetétele:
Doxorubicin 50,0 mg
Hatóanyag 50,0 mg
Előállítás:
A két hatóanyagot a szükséges mennyiségű. 0,01 N sósavban oldjuk, az oldatot sterilre szűrjük és liofilizáljuk.
Az oldószerampulla 25 ml fiziológiás konyhasóoldatot tartalmaz.
Felhasználás előtt a liofilizált hatóanyagokat a steril fiziológiás konyhasóoldatbán oldjuk.
Magától értetődően az összes többi (I) általános képletü vegyületet, mint hatóanyagot, a fenti galenikus készítményekké dolgozhatjuk fel.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű triszubsztituált pirimidoZ5,4-d7pirimidin-szárma zékok és sóik, a képletbenR olyan 1-pirrolidinil-, piperidino- vagy 1-perhidroazepinilcsoportot jelent, amelyben az 1-pirrolidinilcsoport esetében a 3-as helyzetben, a piperidino- és az 1-perhidroezepinilcsoport esetében pedig a 3-as vagy 4-es helyzetben levő metiléncsoportot egy karbonilcsoport, ^CR^-A-(RgNR^)» x(R^O-C-OR^) vagy (a) általános képletű csoport helyettesíti, a képletekbenA jelentése szén-nitrogén kötés vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ,Rg jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport,R^ jelentése hidrogénatom vágj’· adott esetben egy olyan fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoportnak az alább felsorolt szubsztituensek csoportjából egy vagy két szubsztituense lehet: fluor-, klór-, brómatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és két szubsztituens esetén a két szubsztituens jelentése egymással azonos vagy egymástól eltérő is lehet,1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyet két fenilcsoport vagy egy karboxi-, cianocsoport, olyan alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonilcsoport szubsztituál, amely csoportokban- 59 az alkil- és az alkoxirész 1-3 szénatomos,
- 2-4 szénatomos alkilcsoport, amelyet a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben egy hidroxi-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy alkilrészenként 1-3 szénatomos dialkil-aminocsoport szubsztituálhat, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy1^2 és Rg a közöttük lévő nitrogénatommal együtt egy 3-7 tagú gyűrűs alkilén-iminocsoportot, egy morfolino-, tét rahidro-1,4- tiazin-4-il-, 1-oxo-te trahidro-1,4-tiazin-4-il- vagy 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiuzin-4-ilcsoportot képez, és Rg egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy és Rg együtt egy etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent , hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, ésRy jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R, és R jelentése egymástól függetlenül 5-7 gyűrűtagot tartalmazó gyűrűs alkilén-imino- vagy alkenilén-iminocsoport, amelyben a 2-es és 3-as vagy a 3-as és 4-es helyzetű gyűrűtagokat egy 1,4-butadieniléncsoport hidalja át, amely metilén-dioxicsoporttál egyszer vagy fluor-, klór-, brómatommal, alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy alkanoil-aminocsoporttal egyszer-háromszor lehet szubsztituált, és amely szubsztituensekben az alkilés az alkoxirész 1-3 szénatomos, az alkanoilrész pedig • ·- 60 ·· ···· · · ···*2-3 szénatomos, és amely szubsztituensek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, morfolino-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 1,1-dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilcsoport vagy (ΚθΝΚθ)- általános képletű csoport, a képletbenRg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos olyan alkilcsoport, amelyet egy fenil-, ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonilcsoport vagy a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben egy amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, benzoil-amino- vagy fenil-szulfonil-aminocsöpört szubsztituálhat, és amely szubsztituensekben az alkil-, alkoxi- és az alkanoilrész 1-3 szénatomos, és a fenilgyűrűt magát is fluor-, klór-, brómatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport egyszer vagy kétszer szubsztituálhatja, és a fenilgyűrű szubsztituenaei egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, ésRg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos olyan alkilcsoport, amelyet egy fenil- vagy naftilcsoport szubsztituálbat, amely fenil- és naftilcsoportot magát is fluor-, klór-, brómatom, alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoport egyszer vagy kétszer szubsztituálhatja, és ezek a szubsztituensek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, és amely szubsztituensekben az alkil- és az alkoxirész 1-3 szénatomos,1-5 szénatomos alkanoil-arnino- vagy antrilcsoport, vagyR adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénc atomos alkoxi- vagy alkil-tiocsoportót is jelent.2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletü triszubsztituált pirimido/5,A-d/pirimidin-származékok és sóik, amelyek képletébenRe 1-pirrolidinil- vagy olyan piperidinocsoportot jelent, a amelyben a 4-es helyzetben levő metiléncsoportót egy karbonilcsoport, CR^-A-C^NR^)»).(R4O-G-OR5) vagy (a) általános képletű csoport helyettesíti, a képletekbenA jelentése szén-nitrogén kötés vagy metiléncsoport,R^ jelentése hidrogénatom,R£ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben egy fenil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, dimetil-amino-, dimetil-amino-karbonilcsoporttal vagy két fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcaoport,2-3 szénatomos alkilcsoport, amelyet a 2-es vagy 3-as helyzetben egy dimetil-aminocsoport szubsztiruál, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagyR2 és R^ a közöttük levő nitrogénatommal együtt egy 1-pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez, és együtt egy etiléncsoportot képez,R^ hidrogénatomot jelent, ésRy fenilcsoportot jelent,Rg jelentése alkilrészenként 1-3 szénatomos dialkil-arninocsoport, nitrogénatomján egy benzil- vagy naftilcsoporttal ···62 szubsztituált metil-aminocsoport, piperidino-, morfolinovagy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolilcsoport, ésR nitrogénatomján adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilc csoporttal szubsztituált olyan benzil-aminocsoportot jelent, amelyben a fenilgyurűt egy fluor-, klór-, brómatom, metil- vagy metoxicsoport és az alkilrészt egy fenil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, cianocsoport vagy 2-es vagy 3-as helyzetében még egy amino-, acetil-amino-, benzoil-amino- vagy p-toluolszulfonil-aminocsoport is szubsz tituálhat ja, továbbá nitrogénatomján adott esetben egy metilcsoporttal szubsztituált olyan naftil-aminocsoportot jelent, amelyben a naftilgyűrűt egy metoxi- vagy dimetil-aminocsoport szubsztituálhatja, továbbá adott esetben egy fluor-, klór- vagy brómatommal, egy metil-, metoxi-, metilén-dioxi- vagy acetamidocsoporttal szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidroizokinolilcsoportot, morfolino-, N-metil-ciklohexil-metil-amino- vagy benzil-oxicsoportot jelent.
- 3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű triszubsztituált pirimidoZ'5,4-<17pirimidin-származékok és sóik, amelyek képletébenR olyan piperidinocsoportot jelent, amelyben a 4-es helyzetben levő metiléncsoportot CR^A-CRgNR^) általános képletű csoport helyettesíti, a képletbenA jelentése szén-nitrogén kötés vagy metiléncsoport,R^ jelentése hidrogénatom,Rg jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, jelentése hidrogénatom, • · • · két fenilcsoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoport , olyan 1-3 szénatomos alkilcsoport, amelyet a 2-es vagy3-as helyzetben egy dimetil-aminocsoport szubsztituálhat, metoxi-karbonilcsoport, vagyRg és a közöttük levő nitrogénatommal együtt egy piperidinocsoportot képez,R^ jelentése olyan dimetil-aminocsoport, amelyben egy metilcsoportot egy benzil- vagy naftil-metilcsoport szubsztituál, piperidino- vagy morfolinocsoport, ésR jelentése olyan dimetil-aminocsoport, amelyben egy metilc csoportot egy a fenilgyűruben adott esetben egy fluor-, klór- vagy brómatommal, egy metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy egy naftil-metilcsoport szubszti tuál, 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-,1,2,3,4-te trahidro-6,7-(metilén-dioxi)-izokinolil-, morfolino- vagy N-/3-(benzoil-amino)-propil/-benzil-aminocsoport, és és Ηθ jelentése különböző.
- 4. Az alább felsorolt 1. igénypont szerinti (I) általános képletű triszubsztituált pirimido/5,4-d7pirimidin-származékok és sóik:(a) 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-3-(N-benzil-metil-ami- no )-4-morf olino-pirimido/*5,4-d7pirimidin, (b) 2-/4-(metoxi-karbonil-amino)-piperidino/-8-(N-benzil-me- til-amino )-4-morf olino-pirimido/'S, 4-d7 pirimidin, (c) 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-3-(N-benzil-metil-ami-- 64 • ·· · no )-4-piperidino-pirimidoZ’5,4-d/ pirimidin, (d) 8-(N-benzil-metil-amino)-2-/4-(piperidino)-l-piperidil/~ -4-morf olino-pirimidoZ'5,4-d7pirimidin, ( e) 2-/4-(dimetil-amino-metil)-piperidino/-b-/N-(1-naftil-metil)-metil-amino/-4-morfolino-pirimidoZö,4-d/pirimidin, (f) 4-(N-benzil-metil-amino)-2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-ő-morf olino-pirimidoZ'5,4-47pirimid in, (g) 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil )-4-morf olino-pirimidoZ'5,4-d7 pirimidin, (h) 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-8-/N-(1-naftil)-metil-- amino/-4-morf olino-pirimidoZ'5,4- d7pirimidin, ( i) 2-/4-( 2,2-difenil-etil-amino)-piperidino/-4-(N-benzil-met il-amino )-8-morf olino-pirimidoZ'5,4-d/ pirimidin, (j ) 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-3-/N-benzil-3-(benzoil-amino)-propil-amino/-4-morfolino-pirimido/5,4-d7 pirimidin, (k) 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-4-/N-(1-naftil-metil)-metil-amino/-8-morf olino-pirimidoZ'5,4-d7 pirimidin.
- 5. Az 1. igénypont szerinti 2-/4-(dimetil-amino)-piperidino/-ö-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-4-rnorfolino-pirimido^,4-d7pii>imidin és sói.
- 6. Az 1. - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek élettanilag elfogadható sói.
- 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több közömbös segédanyagot és hatóany ágként az 1. - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy a 6. igénypont szerinti élettanilag elfogadható sóját tartalmazza.•··· *· ·« ·* ·» • · · · V ·
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként még egy kemoterapeutikumot is tartalmaz.
- 9. Kijárás a 7. vagy 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. - 5. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagot vagy a 6. igénypont szerinti élettanilag elfogadható sóját, adott esetben egy kemoterápiás szerrel való kombinációban, a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
- 10. Az 1. - 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a kemoterápiával szemben rizisztens tumorsejtekre érzékenyítő hatásúak.
- 11. Kijárás az 1. - 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya./ (II) általános képletű vegyületet - a képletben és Rq jelentése az 1. - 5. igénypontban megadott és Z eliminálódó csoportot jelent - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R jelentése az 1. - 5. igénypontban megadott, vagyh./ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R ^G'H-(R„NRq) általános képletű csoportot j elent, (IV) általános képletű vegyületet - a képletbenR, és R jelentése az 1. - 5. igénypontban megadott, és D CR* olyan 1-pirrolidinil-, pioeridino- vagy 1-perhidroazecl pinilcsoportot jelent, amelyben az 1-pirrolidinilcso• » ν* ·· * « • · · 4·«· · < «·«*·<··« · ·· ··«· ·« ···«- 66 port esetében a >-as helyzetben, a piperidino- és az 1-perhidroazepinilcsoport esetében pedig a 3-as vagy4-es helyzetben levő metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesíti - (7) általános képletű aminnal - a képletben Rg ás R^ jelentése az 1. - 5« igénypontban megadott - reduktiven aminálunk, és kívánt esetben az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületet, amely az ✓(R^OCOR^) általános képletű csoportot tartalmazza, hidrolízissel a megfelelő (I) általános képletű karbonilvegyületté alakítjuk át, vagy az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületet, amely alkoxi-karbonilcsoportot tartalmaz, hidrolízissel a megfelelő (I) általános képletű karboxivegyületté alakítjuk át, vagy az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületet, amely karboxicsoportot tartalmaz, észterezéssel vagy amidálással a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, ameljr alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonilvagy dialkil-amino-karbonilcsoportot tartalmaz, vagy az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületet, amely tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilcsoportót tartalmaz, oxidációval a megfelelő (I) általános képletű 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilvegyületté alakítjuk át, vagy az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületet, amely tétrahiclro-1,4-tiazin-4-il- vagy 1-oxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilcsoportot tartalmaz, oxidációval a megfelelő (I) általános képletű l,l-dioxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-ilvegyűletté alakítjuk át, vagy «4 az így nyert (I) általános képletű vegyületben a fenti előállítási reakciók során adott esetben a reakcióképes csoportok megvédésére használt védőcsoportokat újból lehasítjuk, és az így nyert (I) általános képletű vegyületet sójává, főleg élettanilag elfogadható sójává alakítjuk át.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4325900A DE4325900A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402253D0 HU9402253D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT70957A true HUT70957A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=6494272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402253A HUT70957A (en) | 1993-08-02 | 1994-08-01 | Trisubstituted pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618814A (hu) |
| EP (1) | EP0645390A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0789963A (hu) |
| KR (1) | KR950005828A (hu) |
| CN (1) | CN1041091C (hu) |
| AU (1) | AU683888B2 (hu) |
| BG (1) | BG98931A (hu) |
| CA (1) | CA2129179A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ184594A3 (hu) |
| DE (1) | DE4325900A1 (hu) |
| EE (1) | EE9400255A (hu) |
| FI (1) | FI943574A (hu) |
| HU (1) | HUT70957A (hu) |
| IL (1) | IL110509A (hu) |
| NO (1) | NO301479B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ264133A (hu) |
| PL (1) | PL304512A1 (hu) |
| RO (1) | RO113557B1 (hu) |
| RU (1) | RU94028278A (hu) |
| SK (1) | SK91594A3 (hu) |
| TW (1) | TW251286B (hu) |
| ZA (1) | ZA945689B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| AU2004253967B2 (en) * | 2003-07-03 | 2010-02-18 | Cytovia, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| DE102004002557A1 (de) * | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CN115650827B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-03-15 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0023559B1 (de) * | 1979-07-03 | 1984-09-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidine, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel |
| DE2931573A1 (de) * | 1979-08-03 | 1981-02-26 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung |
| DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3423092A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3833392A1 (de) * | 1988-10-01 | 1990-04-05 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-08-02 DE DE4325900A patent/DE4325900A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-07-07 TW TW083106205A patent/TW251286B/zh active
- 1994-07-26 EP EP94111739A patent/EP0645390A1/de not_active Withdrawn
- 1994-07-27 RO RO94-01270A patent/RO113557B1/ro unknown
- 1994-07-28 BG BG98931A patent/BG98931A/bg unknown
- 1994-07-29 SK SK915-94A patent/SK91594A3/sk unknown
- 1994-07-29 NZ NZ264133A patent/NZ264133A/en unknown
- 1994-07-29 IL IL110509A patent/IL110509A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 CA CA002129179A patent/CA2129179A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-01 KR KR1019940018961A patent/KR950005828A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-01 CN CN94114910A patent/CN1041091C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-01 AU AU68813/94A patent/AU683888B2/en not_active Ceased
- 1994-08-01 HU HU9402253A patent/HUT70957A/hu unknown
- 1994-08-01 JP JP6179359A patent/JPH0789963A/ja active Pending
- 1994-08-01 NO NO942853A patent/NO301479B1/no unknown
- 1994-08-01 RU RU94028278/04A patent/RU94028278A/ru unknown
- 1994-08-01 FI FI943574A patent/FI943574A/fi unknown
- 1994-08-01 ZA ZA945689A patent/ZA945689B/xx unknown
- 1994-08-01 PL PL94304512A patent/PL304512A1/xx unknown
- 1994-08-02 CZ CZ941845A patent/CZ184594A3/cs unknown
- 1994-08-02 US US08/284,325 patent/US5618814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-23 EE EE9400255A patent/EE9400255A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK91594A3 (en) | 1995-04-12 |
| NO942853D0 (hu) | 1994-08-01 |
| AU6881394A (en) | 1995-02-09 |
| CZ184594A3 (en) | 1995-02-15 |
| FI943574A (fi) | 1995-02-03 |
| NO942853L (no) | 1995-02-03 |
| NO301479B1 (no) | 1997-11-03 |
| IL110509A0 (en) | 1994-10-21 |
| JPH0789963A (ja) | 1995-04-04 |
| HU9402253D0 (en) | 1994-09-28 |
| RO113557B1 (ro) | 1998-08-28 |
| TW251286B (hu) | 1995-07-11 |
| CN1106405A (zh) | 1995-08-09 |
| US5618814A (en) | 1997-04-08 |
| IL110509A (en) | 1998-01-04 |
| EE9400255A (et) | 1996-02-15 |
| NZ264133A (en) | 1996-05-28 |
| EP0645390A1 (de) | 1995-03-29 |
| PL304512A1 (en) | 1995-02-06 |
| KR950005828A (ko) | 1995-03-20 |
| BG98931A (en) | 1995-09-29 |
| CA2129179A1 (en) | 1995-02-03 |
| CN1041091C (zh) | 1998-12-09 |
| RU94028278A (ru) | 1996-08-27 |
| AU683888B2 (en) | 1997-11-27 |
| ZA945689B (en) | 1996-02-01 |
| FI943574A0 (fi) | 1994-08-01 |
| DE4325900A1 (de) | 1995-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4571969B2 (ja) | キナーゼインヒビターとしてのピラゾロトリアジン | |
| EP1315718B1 (de) | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP2170827B1 (en) | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones | |
| CZ20014497A3 (cs) | Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny, jejich pouľití a způsob výroby | |
| EP2799437B1 (en) | Quinoline and cinnoline derivatives and use thereof | |
| CZ20021008A3 (cs) | Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| JP6306035B2 (ja) | 医薬組成物のためのスルホキシミン置換キナゾリン | |
| EP2900674B1 (en) | Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death | |
| HUT70957A (en) | Trisubstituted pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| JP2002516906A (ja) | 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
| SK120498A3 (en) | Pyrimido[5,4-d]pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and process for their production | |
| JP2013530942A (ja) | 移行型小胞体ａｔｐアーゼの阻害のための方法および組成物 | |
| JP2009539936A (ja) | ピラゾロピリミドン | |
| US6169106B1 (en) | Indolinones having kinase inhibitory activity | |
| CA2723989C (en) | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline | |
| US20020082420A1 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them | |
| JP2015531399A (ja) | 新規な化合物、それらの調製及びそれらの使用 | |
| JP2009542777A (ja) | ベンゾピラノピラゾール | |
| EP0550566A1 (en) | Antiproliferative substituted naphthalene compounds | |
| US20050159431A1 (en) | Substituted alkyl uracils and thereof | |
| DE102006013957A1 (de) | Substituierte N-Benzyl-N-phenylbenzolsulfonamide | |
| CN114008049A (zh) | 用于癌症治疗的egfr抑制剂 | |
| US3301855A (en) | Derivatives of 4-nu-(2-nu, nu-dimethylaminolower alkyl)-amino quinazoline | |
| MXPA06008571A (es) | Derivados de pirrolo-pirimidina utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas. | |
| JP4418627B2 (ja) | ミカノリド誘導体、その製造及びその医療用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |