BG98931A - Trisubstituted pyrimido [5,4-d]-pyrimidines for the modulation of resistence to medicaments, medicamentous formulations containing them and method for the their preparation - Google Patents
Trisubstituted pyrimido [5,4-d]-pyrimidines for the modulation of resistence to medicaments, medicamentous formulations containing them and method for the their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- BG98931A BG98931A BG98931A BG9893194A BG98931A BG 98931 A BG98931 A BG 98931A BG 98931 A BG98931 A BG 98931A BG 9893194 A BG9893194 A BG 9893194A BG 98931 A BG98931 A BG 98931A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- piperidino
- carbon atoms
- pyrimidine
- pyrimido
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 361
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 109
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical group O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 4
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical group O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical group C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 2
- JHLDJOBIUVJSTG-UHFFFAOYSA-N tdiq Chemical group C1CNCC2=C1C=C1OCOC1=C2 JHLDJOBIUVJSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- QQCGKIZHTJLRNN-NBRVCOCJSA-N Pipericine Chemical group CCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(=O)NCC(C)C QQCGKIZHTJLRNN-NBRVCOCJSA-N 0.000 claims 1
- PWCKZDNEYXQQGH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCCCC2)=C(N=CN=C2N(C)CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 PWCKZDNEYXQQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBDDRESWUAFAHY-UHFFFAOYSA-N thiomorpholin-3-one Chemical class O=C1CSCCN1 HBDDRESWUAFAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- NQXGOCGVXULVRY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-diphenyltetrazol-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 NQXGOCGVXULVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPDCYVFNEQUIMS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC4(CC3)OCCO4)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 YPDCYVFNEQUIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCMKPVQTRQFFQH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 CCMKPVQTRQFFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- SGGWHQYGJKHLGQ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.OC(=O)C(O)=O SGGWHQYGJKHLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNORAVMCYOMWFM-UHFFFAOYSA-N 1-[8-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2N3CC4=CC=CC=C4C3)C2=N1 GNORAVMCYOMWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBTULVKHZERRR-UHFFFAOYSA-N 1-[8-[benzyl(methyl)amino]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-one Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC(=O)CC3)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 WEBTULVKHZERRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUISTBSGVHEWSO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorocyclohexa-2,4-diene-1-carboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1(Cl)CC=CC=C1 MUISTBSGVHEWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESYFFOWIGNGIO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCN1C(C1=NC(Cl)=N2)=NC=NC1=C2N1CCOCC1 ZESYFFOWIGNGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVKOUYATPPSAF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-[(4-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OC)=CC=C1CN(C)C(C1=N2)=NC=NC1=C(N1CCOCC1)N=C2N1CCC(N(C)C)CC1 GGVKOUYATPPSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSYDLQIVJCQGA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)C1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCC(CC3)N(C)C)N=C12 ZQSYDLQIVJCQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGVKKSDSOSZJV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-[(4-methylphenyl)methyl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2NCC=3C=CC(C)=CC=3)C2=N1 IYGVKKSDSOSZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXOGEZISMVCJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-4-morpholin-4-yl-n-(naphthalen-2-ylmethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2N(C)CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=N1 DPXOGEZISMVCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWPIQGNNNVPLT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-8-morpholin-4-yl-n-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N(C)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(N=CN=C2N3CCOCC3)C2=N1 WZWPIQGNNNVPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUUZIICWUODTQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C12 GUUZIICWUODTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMWNRQZQGCHRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methyl-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C1=NC=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C12 LVMWNRQZQGCHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNCC1=CC=CC=C1 MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFWFHVAVVEHBR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-8-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C=12N=CN=C(N3CC4=CC=CC=C4C3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 LGFWFHVAVVEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XIVFWOPDLPZENU-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=NC2=CN=CN=C12 XIVFWOPDLPZENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEEAZQJVDHBIBP-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(C1=N2)=NC=NC1=C(N1CCOCC1)N=C2N(CC1)CCC21OCCO2 GEEAZQJVDHBIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- JKPOPBQENWOUSY-UHFFFAOYSA-N [P].N1=CN=CC=C1 Chemical compound [P].N1=CN=CC=C1 JKPOPBQENWOUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl(methylidene)-$l^{3}-chlorane Chemical compound ClC(Cl)Cl=C RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JIRHHWNUZXRDHN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1CCNCC1 JIRHHWNUZXRDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAZSODFMTYDOC-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n'-[2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl]propane-1,3-diamine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CN=C2N(CCCN)CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 KNAZSODFMTYDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVOJNQIUKOCFRI-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12N=CN=C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 MVOJNQIUKOCFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQDHDJAIYSTRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CCNCC1 SWQDHDJAIYSTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEJQQLAAKOHJRQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1CC=2C(NC(=O)C)=CC=CC=2CN1C(C1=NC(Cl)=N2)=NC=NC1=C2N1CCOCC1 WEJQQLAAKOHJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCERXUTYMGRQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[4-(3,3-diphenylpropylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-8-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(N2CCC(CC2)NCCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC2=C(N3CCOCC3)N=CN=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 RQOCERXUTYMGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEQNUBSYVFXPJR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-n-methyl-8-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1=NC(N(C)CC=2C=CC=CC=2)=C(N=CN=C2N3CCOCC3)C2=N1 XEQNUBSYVFXPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQALCZKBXGKAD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-4-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound C=12N=CN=C(NCC=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 XYQALCZKBXGKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOWPDAVWDXATH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methyl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-8-amine Chemical compound N=1C=NC2=C(N3CCCCC3)N=C(Cl)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 MHOWPDAVWDXATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Област на техниката
Химиотерапията на злокачествени заболявания само в малко от случаите на заболяване води до успех, в смисъл на пълно излекуване. Между другото, получаването на по-добрър ефект от лечението се затруднява от съществуваща още преди лечението или получаваща се по време на лечението резистентност (устойчивост на микробите спрямо лекарствата). Причините и начинът на проявяване на резистентност са многостранни Често се наблюдава плейотропна (генетична) резистентност, която не се ограничава до определени химични или фармакологични групи от активни вещества, а най-често е свързана с пренос на активните вещества извън туморните клетки, при което се намалява акумулирането на активното вещество във вътрешността на клетките.
Предшествуващо състояние на техниката
Един клинически важен и до днес най-добре изследван механизъм на плейотропна резистентност се отнася до експресията на транспортен протеин gp170 ( Р-глюкопротеин) в мембраните на туморните клетки (вж. Ferguson и Cheng, Critical Issues Relating to Clinical Drug Resistance, Cancer Bulletin 41: 7-13, • · • · • · · ·
1989). Този транспортен протеин притежава специфичност спрямо лиофилни вещества и по този начин влияе на вътрешноклетъчната концентрация на най-важните днес за клиниката цитостатици, от класа на впнкаалкалоидите, антрациклинантибиотиците, епиподофилотоксин и други природни вещества (вж. van der Bliek и Borst, М Multidrug Resistence, Advances in Cancer Research 52: 165-203,1989).
Техническа същност на изобретението
Сега се установи, че тризаместени пиримидо[5,4-б]пиримидини с обща формула
Rb притежават ценни свойства. Тези съединения, в които Ra съдържа >СО- или >(R4O-C-OR5) група са също така ценни междинни продукти за получаване на останалите съединения с формула I, които проявяват ценни фармакологични свойства и особено сенсибилизирашо (повишаващо чувствителността на организма) действие при химиотерапия на резистентни тумори.
Обект на настоящето изобретение са новите съединения с посочената по-горе формула I, техните енантиомери, техните соли и особено физиологично поносимите им соли за фармацевтично приложение, лекарствените средства, които съдържат тези съединения, приложението им, както и методите за получаване на съединенията.
Заместителите към горепосочената обща формула имат следните значения:
• · • · · · • · · ·· · ···· * · · · · · · · ······· ···· ·· ·· · ··* z
Ra е пиролидино, пиперидино или хексаметиленимино група, при което метиленовата група, която се намира на 3-то място в пиролидиновата група или на 3-то или 4-то място в пиперидино и хексаметиленимино групите е заменена с една от групите >CRi-A-(R2NR3)-, >С0-, >(R4O-C-OR5) или с група с формула
r7 където А означава една въглерод-азотна връзка или алкиленова група с 1 до 3 въглеродни атома,
Rj е водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома,
R2 е водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с фенилов радикал,
R3 е водород или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, в даден случай заместена с фенилов радикал, при което фениловият радикал може да бъде моно- или дизаместен с флуорен, хлорен или бромен атом, с алкил или алкокси група, които могат да бъдат с 1 до 3 въглеродни атома, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, заместена с една карбокси, алкоксикарбонилна, циано, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група или с две фенилни групи, при което споменатите алкилни и алкокси части от заместителите имат от 1 до 3 въглеродни атома, алкилова група с 2 до 4 въглеродни атома, която може да бъде заместена на 2-ро, 3-то или 4-то място с хидрокси, амино, • · · ·· · ··«· • · · · ♦ · · · ······· ······ · · ······ ·· · ·· ·
- 4 алкиламино или диалкиламино група, при което алкиловага част може да съдържа от 1 до 3 въглеродни атома.
алкоксикарбонилна група, която съдържа общо 2 до 4 въглеродни атома или
Ra и R3 заедно с намиращият се между тях азотен атом образуват циклоалкиленимино група с 3 до 7 члена на пръстена, морфолино, тиоморфолино, 1-оксо-тиоморфолино или 1,1диоксо-тиоморфолинова група.
R4 и R5 , които могат да бъдат еднакви или различни означават алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или
R4 и R5 , заедно образуват п-алкиленова група с 2 до 3 въглеродни атома.
R5 е водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома и R7 е водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или фенилова група,
Rb и Rc . които могат да бъдат еднакви или различни означават циклична алкиленимино или алкениленимино група с 5 до 7 члена на пръстена, при който на 2-ро, 3-то или 3-то, 4-то място може да бъде присъединен 1,4-бутадиенилов мост, която може да бъде заместена с една метилендиоксигрупа или може да бъде моно-, ди- или тризаместена с алкил, алкокси, амино, алкиламино. диалкиламино или алканоиламино групи, при което алкиловата или алкоксилната част на заместителите може да съдържа 1 до 3 въглеродни атома, а алканоилната част - от 2 до 3 въглеродни атома, като заместителите са еднакви или различни; морфолино, тиоморфолино 1-оксо-тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино или (RgNR9)-rpyna, в която
Rg е водород или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, която може да бъде заместена с фенил, циано, карбокси или алкоксикарбонилна група, или на 2-ро, 3-то или 4-то място • « може да бъде заместена с амино, алкиламино, диалкиламино, алканонламино, бензоиламино или фенилсулфониламино група, при което споменатите алкил, алкокси или алканоилни части на заместителите могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атома и фениловият радикал може да бъде моно или дизаместен с флуор, хлор, бром, алкилова или алкокси група с 1 до 3 въглеродни атома, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни и
R9 е водород, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, в даден случай заместена с фенилова или нафтилова група, които могат да бъдат моно или дизаместени с флуор, хлор, бром, алкил, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и всяка алкилова или алкокси част от заместителя съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, алканоиламино група с 1 до 5 въглеродни атома или антраценилова група, или
Rc означава също алкокси или алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с фенилов радикал.
При дефиниране на значенията на заместителите към общата формула по-горе се имат предвид например следните:
Ra е една от групите: 3-аминопиперидино, 4-метиламинопиперидино, 4-диметиламинопиперидино, 4-етиламино-пиперидино, 4-диетиламинопиперидино, 4-(М-метилетиламино)пиперидино, 4-п-дипропиламинопиперидино, 4-бензиламинопиперидино, 4-(Н-метилбензиламино)пиперидино, 4-(1Ч-етилбензиламино)пиперидино, 4-1Ч-изопропилбензиламино)пиперидино, 4-пиролидино-пиперидино, 4-пиперидино-пиперидино, 4-(2,2-дифенилетил)пиперидино, 4-(3,3-дифенилпропил)пиперидино, 4-карбоксиметиламинопиперидино, 4-метоксикарбониламинопиперидино, 4-етоксикарбониламинопипериди • · • · · · но, 4-п-пропоксикарбониламино-пиперидино, 4-диметиламинокарбонилметиламино-пиперидино, 4-(2-диметиламинокарбонилети л амино )-пипери дино, 4-(3-диметил аминокарбони лпропиламино)-пиперидино, 4-д и етил амин ок арбонил метил амино-пиперидино, 4-(2-диетиламинокарбонилетиламино)-пиперидино, 4(3-диети ламинокарбонил пропил амино )-пипери дино, 4-ди-п-пропи ламинокарбонил мети ламино-пипери дино, 4-(2-ди-п-пропиламинокарбонилетиламино)-пиперидино, 4-(3-ди-п-пропиламинокарбони л пропил амино )-пипери дино, 4-(И-карбоксиметилмети лами но)-пипери д и но, 4-(1Ч-метоксикарбонил-метиламино)пиперидино, 4-(М-етоксикарбонил-метиламино)-пиперидино, 4(К-п-пропоксикарбонил-метиламино)-пиперидино, 4-(Nдиметиламинокарбонилметил-метиламино)-пиперидино, 4-[N(2-диметиламинокарбонилетил)метиламино]пиперидино, 4-[N(3-диметиламинокарбонилпропил)-метиламино-пиперидино, 4(N-диетиламинокарбонилметил-метиламино)пиперидино, 4-[N(2-диети л аминокарбони л ети л)м етил амино] пипери дино, 4-[N-(3диетиламинокарбонилпропил)метиламино]пиперидино, 4-(И-диn-пропи ламинокарбонил метил-метил амино )-пипери дино, 4-[N(2-ди-п-пропи ламинокарбонил ети л)метиламино]пип ери дино, 4[N-(3-ди-п-пропи ламинокарбонил пропи л)метиламино]пиперидино, 4-(М-карбоксиметилетиламино)пиперидино, 4-(Nметоксикарбонил-ети ламино)пипери дино, 4-(М-етоксикарбонилети л амино )-пипери дино, 4-(М-п-пропоксикарбонил-етиламино) пиперидино, 4-(М-диметиламинокарбонилметил-етиламино) пипери д ино, 4-[N-(2-д имети ламинокарбонил етил) етил амино] пиперидино, 4-[М-(3-диметиламинокарбонилпропил)етиламино] пиперидино, 4-(N-диетиламинокарбонилметил-етиламино) пиперидино, 4-[N-(2-диети ламинокарбонил етил) етил амино] пиперидино, 4-[N-(3-ди-ети ламинокарбонил пропи л)етил амино] • · • · • · • · · · · · · • · · · ······· пиперидино, 4-(М-ди-п-пропиламинокарбонилметил-етиламино) пиперидино, 4-[1Ч-(2-ди-п-пропиламинокарбонилетил) етиламино]пиперидино, 4-[М-(3-ди-п-пропиламинокарбонилпропил) етиламино]пиперидино, 4-(К[-карбоксиметилизопропиламино)пиперидино, 4-(1Ч-метокси-карбонил-ппропилметиламино)пиперидино, 4-(М-етоксикарбонил-дпропиламино)пиперидино, 4-(Ь[-п-пропоксикарбонил-изопропил амино)-пиперидино, 4-(М-диметиламинокарбонил-метил-ппропиламино)пиперидино, 4-[М-(2-диметиламинокарбонилетил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[М-(3-диметиламинокарбонилпропил)-д-пропиламино]пиперидино, 4-(К-диетиламинокарбонилметил-д-пропил амино) пипери дино, 4-[N-(2-диети ламинокарбони лети л)-п-пропиламино]пипери дино, 4-[N-(3диетиламинокарбонилпропил)изопропиламино]пиперидино, 4[N-ди-п-пропи ламинокарбони лметил )-изопропил амино]пиперидино, 4-[К-2-ди-п-пропиламинокарбонилетил)-дпропиламино]-пип ери дино, 4-[N-(3-ди-д-пропиламинокарбонил пропи л)-д-пропиламино]пипери дино, 4-[М-(2-аминоетил)амино]пиперидино, 4-[М-(2-метиламиноетил)амино]пиперидино, 4-[N(2-етиламиноетил)амино]пиперидино, 4-[К-(2-изопропиламиноетил)амино]пиперидино, 4-[М-(2-диметиламино-етил)амино]пиперидино, 4-[М-(2-диетиламино-етил)амино]пиперидино, 4[1Ч-(2-ди-д-пропиламино-етил)амино]пиперидино, 4-[N-(3аминопропил)амино]пиперидино, 4-[1Ч-(3-метиламино-пропил)амино]пиперидино, 4-[1Ч-(3-етиламино-пропил)амино]пиперидино, 4-[К-(3-изопропиламино-пропил)амино]пиперидино, 4-[М-(3-диметиламино-пропил)амино]пиперидино,
4-[1Ч-(3-диетиламино-пропил)амино]пиперидино, 4-[N-(3-ди-ппропи ламино-про пил) амино] пипери дино, 4-[М-(2-аминоетил)метиламино]пиперидино, 4-[М-(2-метиламиноетил)• · • ·
метиламино]-пиперидино, 4-[М-(2-етиламино-етил)метиламино] пиперидино, 4-[1Ч-(2-изопропиламино-етил)метиламино]пиперидино, 4-[М-(2-диметиламино-етил)метиламино] пиперидино, 4-[Н-(2-диетиламино-етил)метиламино]пиперидино, 4-[М-(2-ди-п-пропиламино-етил)метиламино]пиперидино, 4-[Н-(3-аминопропил)метиламино]пиперидино, 4 [Н-(3-метиламино-пропил)метиламино]пиперидино, 4-[N-(3 етиламино-пропил)метиламино]пиперидино, 4-[N-(3изопропиламино-пропил)метиламино]пиперидино, 4-[N-(3диметиламино-пропил)метиламино]пиперидино, 4-[N-(3 диетиламино-пропил)метил амино] пипери дино, 4-[1Ч-(3-ди-ппропиламино-пропил)метиламино]пиперидино, 4-[N-(2аминоетил)етиламино]пиперидино, 4-[М-(2-метиламино-етил)етиламино]пиперидино, 4-[Н-(2-етиламино-етил)етиламино] пиперидино, 4-[N-(2-изопропил амино-етил) етил амино]пиперидино, 4-[1Ч-(2-диметиламино-етил)етиламино] пиперидино, 4-[1Ч-(2-диетиламино-етил)етиламино]пиперидино,
4-[Ь1-(2-ди-п-пропиламино-етил)етиламино]пиперидино, 4-[N-(3аминопропил)етиламино]пиперидино, 4-[К-(3-метиламинопропил)етиламино]пиперидино, 4-[1Ч-(3-етиламино-пропил)етиламино]пиперидино, 4-[1Ч-(3-изопропиламино-пропил)етиламино]пиперидино, 4-[1Ч-(3-диметиламино-пропил)етиламино] пиперидино, 4-[N-(3-диетиламино-пропил)етиламино]пиперидино, 4-[М-(3-ди-п-пропиламино-пропил)етиламино] пиперидино, 4-[М-(2-аминоетил)-п-пропиламино]пиперидино, 4 [N-(2-метиламино-етил)изопропиламино]пиперидино, 4-[N-(2 етиламино-етил)изопропиламино]пиперидино, 4-[N-(2изопропиламино-етил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[N-(2диметиламино-етил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[N-(2диетиламино-етил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[N-(2-flH-n• · • · • · · · • · · • · · ·· · ···· • · · · · · · · ······· ······ ·· ······ ·· · ·· ·
- 9 пропиламино-етил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[N-(3аминопропил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[К-(3-метиламинопропил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[К-(3-етиламинопропил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[М-(3-изопропиламинопропил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[М-(3-диметиламинопропил)-п-пропиламино]пип ери дино, 4-[К-(3-диетиламинопропил)-п-пропиламино]пиперидино, 4-[М-(3-ди-п-пропиламинопропил)-п-пропиламино]пиперидино, 3-амино-пиролидино, 3метиламино-пиролидино, 3-диметиламино-пиролидино, 3диетиламино-пиролидино, 3-амино-хексаметиленимино, 4амино-хексаметиленимино, 3-метиламино-хексаметиленимино,
4-метиламино-хексаметиленимино, 3-диметиламино-хексаметиленимино, 4-диметиламино-хексаметиленимино, 3-диетиламинохексаметиленимино или 4-диетиламино-хексаметиленимино,
Rb и Rc означават поотделно една от групите: пиролидино, пиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, 1оксо-тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, 1,2,3,4тетр ахидроизохи но л ино, 1,2,3,4-тетрахидро-6,7-диметоксиизохинолино, метиламино, етиламино, п-пропиламино, изопропиламино, диметиламино, диетиламино, ди-п-пропиламино, диизопропиламино, бензиламино, 4-флуорбензиламино,
4-хлорбензиламино, 4-бромбензиламино, 4-метилбензиламино,
4-метоксибензиламино, нафт-1-ил-метиламино, нафт-2-илметиламино, 4-флуор-нафт-1-ил-метиламино, 4-хлор-нафт-1-илметиламино, 4-бром-нафт-2-ил-метиламино, 4-метил-нафт-2-илметиламино, 4-метокси-нафт-1-ил-метиламино, 4-диметиламино-нафт-2-ил-метиламино, N-бензил-метиламино, N-(4флуор-бензил)метиламино, К-(4-хлор-бензил)метиламино, N(4-бром-бензил)метиламино, М-(4-метил-бензил)метиламино, М-(4-метокси-бензил)метиламино, }4-нафт-1-ил-метил)метил
Jw амино, 1Ч-(нафт-2-ил-метил)метиламино, М-(4-флуор-нафт-1-илметил)метиламино, 1Ч-(4-хлор-нафт-1-ил-метил)метиламино, N(4-бром-нафт-2-ил-метил)метиламино, М-(4-метил-нафт-2-илметил)метиламино, N-(4-метокси-нафт-1 -ил-метил)метиламино,
N-(4-диметиламино)нафт-2-ил-метил)метиламино, N-бензил етиламино, М-(4-флуорбензил)етиламино, М-(4-хлорбензил)етиламино, М-(4-бромбензил)етиламино, М-(4-метилбензил)етиламино
М-(4-метоксибензил)етиламино, 1Ч-(нафт-1-ил метил)етиламино, 1Ч-(нафт-2-ил-метил)етиламино, N-(4флуорнафт-1-ил-метил)етиламино, N-(4-хлорнафт-1-и л-м етил) етиламино, Ь1-(4-бромнафт-2-ил-метил)етиламино, N-(4метилнафт-2-и л-м етил) етил амино, 1Ч-(4-метоксинафт-1-илметил) етил амино, 1Ч-(4-диметиламино)-нафт-2-ил-етилметиламино, N-бензил-п-пропиламино, 1Ч-(4-флуорбензил)-ппропиламино, ЬГ(4-хлорбензил)-п-пропиламино, N-(4-6poMбензил)-п-пропиламино, М-(4-метилбензил)-п-пропиламино, N(4-метоксибензил)-п-пропиламино, N-(н афт-1-и л-м етил )-ппропиламино, 1Ч-(нафт-2-ил-метил)-п-пропиламино, ?4-(4-флуорнафт-1-ил-метил)-п-пропиламино, N-(4-хлорнафт-1-ил-метил)-п пропиламино, М-(4-бромнафт-2-ил-метил)-п-пропиламино, N-(4 метилнафт-2-ил-метил)-п-пропиламино,Ь1-(4-метоксинафт-1-илметил-п-пропиламино, N-(4-диметиламино)нафт-2-ил-етил-п пропиламино, N-бензил-изопропиламино, 1Ч-(4-флуорбензил)изопропиламино, М-(4-хлорбензил)изопропиламино, N-(4бромбензил)изопропил-амино, Ь1-(4-метилбензил)-изопропиламино, Т4-(4-метоксибензил)изопропиламино, 1Ч-(нафт-1-илметил)изопропиламино, М-(нафт-2-ил-метил)-изопропиламино, N-(4-флуорнафт-1-ил-метил)изопропиламино, И-(4-хлорнафт-1ил-метил)изопропил-амино, 1Ч-(4-бромнафт-2-ил-метил)изопропиламино, 1Ч-(4-метилнафт-2-ил-метил)изопропиламино, N-(4• · · · · · • · · · · · • · · · · • · ♦ · · · • · · · ·
и..... ·· • · · · · · • · · * • · * й * • · ······ • · · • · · ·
1Ч-(4-диметиламино)метоксинафт-1-ил-метил)изопропиламино, нафт-2-ил-етил-изопропиламино, Н-(2-фенилетил)амино, N-(3фенилпропил)амино, М-(2-фенилетил)метиламино, N-(3фенилпропил)метиламино, 1Ч-(2-фенилетил)етиламино, N-(3фенилпропил)етиламино, М-(2-фенилетил)-п-пропиламино, N(З-фенилпропил)-п-пропиламино, М-(2-фенилетил)изопропиламино, 1Ч-(3-фенилпропил)изопропиламино, М-(2-цианоетил)амино, 1Ч-(3-цианопропил)амино, М-(2-аминоетил)амино, N-(2метиламино-етил)амино, Н-(2-диметиламино-етил)амино, N-(2диетиламино-етил)амино, М-(2-ди-п-пропиламино-етил)амино, К-(2-диизопропиламино-етил)амино, Ь1-(2-ацетиламиноетил)амино, М-(2-пропиониламиноетил)амино, М-(2-бензоиламиноетил)амино, М-(2-бензолсулфониламино-етил)амино, N-(2толуенсулфониламино-етил)амино, Т4-(2-цианоетил)метиламино, М-(3-цианопропил)метиламино, М-(2-аминоетил)метиламино, N(2-метиламиноетил)метиламино, М-(2-диметиламино-етил)метиламино, 1Ч-(2-диетиламино-етил)метиламино, Ь1-(2-ди-ппропиламино-етил)м етил амино, 1Ч-(2-диизопропиламиноетил)метиламино, 1Ч-(2-ацетиламино-етил)метиламино, N-(2пропиониламино-етил)метиламино, 1Ч-(2-бензоиламино-етил)метиламино, М-(2-бензолсулфонил-аминоетил)метиламино, N(2-толуенсулфониламино-етил)метил амино, 1Ч-(2-цианоетил)етиламино, М-(3-цианопропил)етиламино, М-(2-аминоетил)етиламино, 1Ч-(2-метиламино-етил)етиламино, 1Ч-(2-диметиламиноетил)етиламино, ?4-(2-диетиламино-етил)етиламино, N-(2-flH-nпропиламино-етил)етиламино, М-(2-диизопропиламино-етил)етиламино, М-(2-ацетиламиноетил)етиламино, М-(2-пропиониламино-етил)етиламино, М-(2-бензоиламино-етил)етиламино, N(2-бензолсулфониламино-етил)етиламино, М-(2-толуенсулфониламино-етил)етиламино, М-(2-цианоетил)-п-пропиламино, N-(3• · • · · · • · · · · · • · · · ·
цианопропил)изопропиламино, N-(2-аминоетил)-п-пропиламино, М-(2-метиламино-етил)-п-пропиламино, М-(2-диметиламиноетил)изопропиламино, М-(2-диетиламино-етил)-п-пропиламино, М-(2-ди-п-пропиламиноетил)-п-пропиламино, М-(2-диизопропиламиноетил)-п-пропиламино, N-(2-ацетиламиноетил)-п-пропиламино, М-(2-пропиониламиноетил)-п-пропиламино, N-(2бензоиламиноетил)-п-пропиламино, N-(2-бензолсулфониламиноетил )-п-пропи лами но, N-( 2-то луенсулфонил аминоетил )изопропиламино, К-(2-цианоетил)-бензиламино, Г4-(3-цианопропил)бензиламино, 1Ч-(2-аминоетил)-бензиламино, Ν-(2-Μβτππаминоетил)бензиламино, N-(2-диметиламиноетил)бензиламино, ?4-(2-диетиламиноетил)-бензиламино, N-(2-ди-п-пропиламиноетил )б е нзи лами но, М-(2-диизопропиламиноетил)бензиламино, N-(2-ацетиламиноетил)-бензиламино, ?4-(2-пропиониламиноетил)бензиламино, М-(2-бензоиламиноетил)бензиламино, N-(2бензолсулфониламино-етил)бензиламино, М-(2-толуенсулфониламиноетил)бензил-амино, N-карбоксиметиламино, Νметоксикарбонилметиламино, N-етоксикарбонилметиламино, Νизопропоксикарбонилметил-амино, 1Ч-(2-карбоксиетил) амино, М-(2-метоксикарбонил етил)-амино, 1Ч-(2-етоксикарбонилетил)амино, М-(2-п-пропоксикарбонилетил)амино, N-(3карбоксипропил) амино, N-(3-метокси-карбонил-пропил)амино Ь1-(3-етокси-карбонил-пропил) амино, 14-(3-изопропоксикарбонил-пропил)-амино, N-карбоксиметил-метиламино, Νметоксикарбонил-метил-метиламино, N-етоксикарбонилетилметиламино, N-изопропоксикарбонилметил-метиламино, N-(2карбоксиетил)-метиламино, М-(2-метоксикарбонилетил)метиламино, М-(2-етоксикарбонилетил)метиламино, Ν-(2-ηпропоксикарбонил-етил) метил амино, 1Ч-(3-карбоксипропил)метиламино, 1Ч-(3-метоксикарбонилпропил)метиламино, N-(3-
етоксикарбонил-пропил)метил амино, М-(3-изопропоксикарбонилпропил)метил-амино, N-карбоксиметил-етиламино, Nметоксикарбонил метил-етил амино, N-етоксикарбонилметилетиламино, N-изопропокси-карбонилметил-етиламино, N-(2карбоксиетил)етил амино, 1Ч-(2-метоксикарбонилетил)етиламино, 1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-етиламино, N-(2-nпропоксикарбонилетил)етиламино, М-(З-карбоксипропил)етиламино, 1Ч-(3-метоксикарбонилпропил)-етиламино, N-(3етоксикарбонилпропил)етиламино, Ь1-(3-изопропоксикарбонилпропил)етиламино, N-карбоксиметил-п-пропиламино, Nметоксикарбон и л мети л-п-пропил амино, N-етоксикарбонилметил-п-пропиламино, N-изопропоксикарбонил-метил-изопропиламино, М-(2-карбоксиетил)-п-пропиламино, Ь1-(2-метоксикарбонилетил)изопропиламино, М-(2-етоксикарбонилетил)-ппропиламино, М-(2-п-пропоксикарбонилетил)-п-пропиламино, N-(3-карбокси пропи л)-п-пропил амино, 1Ч-(3-метоксикарбонилпропил)изопропиламино, Ь1-(3-етоксикарбонил пропи л)-лпропил амино, 1Ч-(3-изопропоксикарбонил пропи л)-п-пропиламино, N-карбоксиметил-бензиламино, N-метокси-карбонилметил-бензиламино, N-етоксикарбонилметил-бензиламино, Nизопропоксикарбонилметил-бензиламино, М-(2-карбоксиетил)бензиламино, 1Ч-(2-метоксикарбонилетил)бензиламино, N-(2етоксикарбонилетил)бензиламино, М-(2-п-пропоксикарбонилетил)бензиламино, 1Ч-(3-карбоксипропил)-бензиламино, N(3-метоксикарбонил пропил) бензил амино, 1Ч-(3-етокси карбонил пропил)бензиламино, М-(З-изопропоксикарбонилпропил)бензиламино, М-антрацен-9-ил-амино, К-антрацен-9-илметиламино, 1Ч-антрацен-9-ил-етиламино, 1Я-антрацен-9-ил-ппропиламино, М-антрацен-9-ил-изопропил-амино, 1Ч-антрацен-9ил-бензиламино, 5-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил, • · · ·
6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил, 7-метокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил, 6,7-метилендиокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-2-ил, 5-ацетамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил или 5-пропиониламино-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил, и
Rc може да бъде също и една от следните групи: метокси, етокси, n-пропокси, изопропокси, бензилокси, 2-фенилетокси,
3-фенилетокси, метилтио, етилтио, n-пропилтио, изопропилтио, бензилилтио, 2-фенилетилтио или 3-фенилетилтио.
Предпочитани съединения с обща формула I са тези, при които:
Ra е пиролидино или пиперидино група, при които метиленовата група, намираща се на 4-то място е заменена с една от групите >CRpA-(R2NR3)-, >С0-, >(R4O-C-OR5) или с група с формула
където А означава една въглерод-азотна връзка или метиленова група,
Rj е водород,
R2 е водород, метил или етил,
R3 е водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с фенилов радикал, карбокси, метоксикарбонилна, диметиламино или диметиламинокарбонилна група или с две фенилни групи, • · • · · · « « с «, • · · ·· « 9 в · · · · ·· · < , , β * • · 4 · » β » w ······ ·· · «· w
- 15 алкилова група с 2 до 3 въглеродни атома, която е заместена на 2-ро или 3-то място с диметиламино група, алкоксикарбонилна група, която съдържа общо 2 до 4 въглеродни атома или
R.2 и R3 заедно с намиращият се между тях азотен атом образуват пиролидинова или пиперидинова група,
R4 и R5 заедно образуват етиленова група,
R^ е водород и
R7 е фенилов радикал,
Rfc означава диалкиламино група, алкидната част на която съдържа 1 до 3 въглеродни атома; метиламино група, която е заместена при азотния атом с бензилова или нафтилова група; пиперидино, морфолино или 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолинова група и
Rc означава бензиламино група, в даден случай заместена при азотния атом с алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, при което фенилното ядро може да бъде заместено с флуор, хлор или бром, с метил или метокси група и алкиловата част може да бъде заместена с фенил, карбокси, метоксикарбонил,
W етоксикарбонил или циано група или фенилното ядро е заместено на 2-ро и 3-то място с амино, ацетиламино, бензоиламино или р-толуенсулфониламино група; нафтиламино група, която може в даден случай да бъде заместена при азотния атом с метилова група, а нафтиловата група може да бъде заместена с метокси или диметиламино група; 1,2,3,4тетрахидроизохинолинова група, която в даден слечай е заместена с флуор, хлор, бром, метил, метокси, метилендиокси или ацетамидна група; морфолино, N-метил-циклохексилметиламино или бензилокси група, както и солите на тези съединения.
I • ·
Особено предпочетени съединения с обща формула I са тези, при които
Ra е пиперидинова група, при която метиленовата група, намираща се на 4-то място е заменена с групата >CRf-A(R2NR3)- , в която А означава една въглерод-азотна връзка или метиленова група,
Rj е водород,
R2 е водород, метил или етил,
R3 е водород,
| алкилова група | с | 2 | до | 3 | въглеродни | атома, | заместена с | две | |
| фенилни групи, | |||||||||
| алкилова група | с | 1 | До | 3 | въглеродни | атома, | която може | да | |
| бъде заместена на | 2- | -ро или 3-то място | с една | диметиламино |
група, метоксикарбонилна група, или
R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват пиперидинова група,
Rfc означава диметиламино група, метиловата група на която е заместена с бензилов остатък или с нафтилметилова група; пиперидино или морфолинова група,
Rc означава диметиламино група, в която една метилова група е заместена с бензилов остатък, фенилното ядро на който в даден случай е заместено с флуор, хлор, бром, метил или метокси група, или метиловата група е заместена с нафтилметилов остатък; 1,2,3,4-тетрахидро-6,7-диметокси-изохинолинова група, 1,2,3,4-тетрахидро-6,7-метилендиокси-изохинолинова група, морфолино или М-(3-бензоиламинопропил)-бензиламино група, при което и Rc са различни, както и техните соли.
Новите съединения с обща формула I се получават съгласно изобретението по следните методи:
а) взаимодействие на съединение с обща формула II
> (И) в която Rb и Rc имат първоначално посочените значения и
Z е отцепваща се група, като халогенен атом, напр. хлор или бром, фенокси или метилсулфонилна група, със съединение с обща формула III
Ra - Н , ( HI ) в която Ra има първоначално посочените значения.
Взаимодействието протича целесъобразно в инертен разтворител, като ацетон, метилетилкетон, тетрахидрофуран, диоксан, хлорбензол, диметилформамид или диметилсулфоксид, в даден случай в присъствие на неорганична база, като напр. натриев карбонат или калиев хидроксид, или в присъствие на третична органична база, като напр. триетиламин или пиридин, при което в последния случай органичната база може да служи и като разтворител. При взаимодействието в даден случай може да се използва ускорител на реакцията, напр. медна сол на съответен амин-хидрохалогенид или алкален халогенид. Взаимодействието протича при температури между 0 и 150°С, за предпочитане при 20 до 120°С. Реакцията може да се проведе също и в отсъствие на разтворител или в излишък на съединението с обща формула III.
- 18 b) Съединения с обща формула I. в коиго групата > СН-(R^NR^)- се позучават. когато формула IV
Ra съдържа съединение с обща
Rb (IV) в която Rb и Rc имат първоначално посочените значения и
Ra^ е пиролидино, пиперидино или хексаметиленимино група, при които метиленовата група, която е на З-място в пиролидиновата група или на 3-то или 4-то място в пиперидиновата или хексаметилениминовата група е заменена с групата >С0, се подлага на редуктивно аминиране с амин с обща формула V
Н - R0NR3 , ( V ) в която Ro и Rq имат посочените по-горе значения.
W* W J 1
Целесъобразно е редуктивното аминиране да се провежда в разтворител като метанол, етанол. тетрахидрофуран или диоксан, за предпочитане в присъствие на комплексни металхидрипи. като натриев борхидрид. литиев борхидрид или натриев цианборхидрид за предпочитане при стайна температура или в присъствие на катализатор на хидрирането, напр. на водород в присъствие на паладий върху въглен, при налягане на водорода от 1.105 до 5.105 Ра.
При получаване по метода съгласно изобретението на съединения с обща формула I, които съдържат групата >(R4OCOR5) • · · · · · · те могат чрез хидролиза да се превърнат в съответното карбонилно съединение с формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа една алкокси карбонилна група може чрез хидролиза да се превърне в съответното карбокси производно с обща формула I, или съединение с формула I, което съдържа карбокси група, може чрез естерифициране или чрез амидиране да се превърне в съответно съединение с обща формула I, което съдържа алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група, или съединение с обща формула I, което съдържа тиоморфолинова група, може да се превърне чрез окисление в съответното 1оксо-тиоморфолиново производно с обща формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа тиоморфолинова или 1-оксо-тиоморфолинова група може чрез окисление да се превърне в съответното 1,1-диоксо-тиоморфолиново производно с обща формула I.
В случаите, когато трябва да се проведе хидролиза, тя протича за предпочитане във воден разтворител, напр. във вода, в смеси от изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода и в присъствие на киселина, като напр. на солна или сярна киселина или в присъствие на алкалометална база, като натриев хидроксид или калиев хидроксид, при температури от 0 до 100°С, за предпочитане при температурата на кипене на реакционната смес.
Естерифицирането и/или амидирането се провеждат по избор в разтворител или в смес от разтворители, като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлорбензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, или особено за предпочитане в разтворител като съответен алкохол или амин, • · • · ·· · ···· • ··· · · · ······· в даден случай в присъствие на киселина, като солна киселина или в присъствие на свързващо водата средство, напр. в присъствие на изобутилестер на хлормравчената киселина, тионилхлорид, триметилхлорсилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, М,М'-дициклохексилкарбодиимид/М-хидроксисукцинимид или 1хидроксибензтриазол и в даден случай в присъствие освен това на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорметан, при температури от 0 до 150°Сза предпочитане при температури между 0 и 80°С.
Следващото окисление се провежда за предпочитане в разтворител или смес от разтворители, напр. във вода, вода/пиридин, ацетон, метиленхлорид, оцетна киселина, оцетна киселина/оцетен анхидрид, разредена сярна киселина или трифлуорооцетна киселина, в зависимост от използваното окислително средство при подходящи температури в граници от -80 до 100°С.
За получаване на съответните 1-оксо-съединения с обща формула I е подходящо окислението да се проведе с един еквивалент от използваното окислително средство, напр. с водороден пероксид в ледена оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина или мравчена киселина при 0 до 20°С, с перкиселина, като пермравчена в ледена оцетна киселина или в трифлуороцетна киселина при температури между 0 и 50°С или с тхлор-пербензоена киселина в метиленхлорид или хлороформ при -20 до 60°С, с натриев метаперйодат във воден метанол или етанол при -15 до 25°С, с бром в ледена оцетна киселина или във водна оцетна киселина, в даден случай в присъствие на слаба база като натриев ацетат, с N-бромосукцинимид в етанол, с трет.бутилхипохлорит в метанол при -80 до -30°С, с йодо- 21 бензодихлорид във воден пиридин при 0 до 50°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромова киселина в ледена оцетна киселина или в ацетон при 0 до 20°С или със сулфурилхлорид в метиленхлорид при -70°С, като полученият при това тиоетер-хлор-комплекс е подходящо да се хидролизира с воден етанол.
За получаване на съответните 1,1-диоксо-съединения с обща формула I окислението се провежда като се изхожда от съответното 1-оксо-съединение и един или повече еквивалента от използваното окислително средство. Може също като изходно съединение да се използва съответното тиосъединение, което целесъобразно се окислява с два или повече еквивалента от използваното окислително средство, напр. с водороден пероксид в смес от ледена оцетна киселина и оцетен анхидрид, трифлуороцетна киселина или в мравчена киселина при температура 20 до 100°С, с перкиселина като пермравчена или ш-хлорпербензоена киселина в ледена оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, метиленхлорид или хлороформ при температури между 0 и 60°С, с азотна киселина в оцетна кисекина при 0 до 20°С, с хромова киселина или с калиев перманганат в ледена оцетна киселина, вода/сярна киселина или ацетон при 0 до 20°С.
При описаните по-горе взаимодействия наличните реактивоспособни групи като хидрокси, амино, алкиламино или карбонилна групи могат да бъдат защитени по време на реакцията чрез обичайните защитни групи, които се отстраняват отново след взаимодействието.
Така напр. за защита на хидрокси група може да се използва защитни остатъци като триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, етил, трет.бутил, бензил или тетрахидропиранил;
• · • · • · · · ···· · · * · * ··· · · · * · · · · · · · ·»·««·· за защита на амино, алкиламино или имино групи може да се използват ацетил, бензоил, етоксикарбонил или бензилова група, за защите на карбонилна група може да се използва 1,3диоксанова или 1,3-диоксоланова група.
Отстраняването на евентуално използваните защитни групи се осъществява за предпочитане чрез хидролиза във воден разтворител, напр. вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина, като солна ** киселина или сярна киселина или в присъствие на алкалометална база, като натриев или калиев хидроксид, при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при температурата на кипене на реакционната смес. Отстраняването на бензилов остатък се извършва за предпочитане чрез хидрогениране, напр. с водород в присъствие на катализатор като паладий върху въглен в разтворител като метанол, етанол, етилестер на оцетната киселина или в ледена оцетна киселина, в даден случай при добавяне на киселина, като солна киселина и при температура в граници от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура и при налягане на водорода от 1.10^ до 7.10$ Ра, за предпочитане при 3.10^ до 5.1()5 Ра.
След това получените съединения с обща формула I могат да се превърнат в техните присъединителни с киселина соли, особено за целите на фармацевтично приложение могат да се превърнат във физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Подходящи за тази цел са напр. солите със солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена или малеинова киселини. Освен това, в случай че новите съединения с формула I съдържат карбоксилна група, те могат при желание да се ··· ·· · · ft · • · · ·· · · β β · • ··· · · · ft······ превърнат в техните соли с неорганични или органични бази, особено за фармацевтично приложение могат да се превърнат във физиологично поносими соли. Подходящи за използване в този случай бази са напр. натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните по методите съгласно изобретението изходни съединения с формули II до V са познати частично от литературата или могат да се получат по описани в литературата методи.
Така напр. използваните съединения с общи формули II до IV могат да се получат чрез последователна замяна на хлорните атоми в 2,4,8-трихлор-пиримидо[5,4-(1]пиримидини (виж DE-C№ 1 116 676).
Както вече беше казано, новите съединения с обща формула
I притежават ценни свойства. Така съединенията с обща формула I, в която Ra е пиролидино, пиперидино или хексаметиленимино група, при което една метиленова група, намираща се на трето място в пиролидиновата група или на трето или четвърто място в пиперидиновата и хексаметилениминовата група е заменена с групите >СО-, >(R4OCOR5),представляват ценни междинни продукти за получаване на останалите съединения с обща формула I, които проявяват полезни фармакологични свойства, по специално сенсибилизиращо действие върху резистентни тумори при химиотерапия.
Сенсибилизиращото действие е изследвано напр. при следните съединения:
А = 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(М-бензил-1Чм етил амино )-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пирим и дин,
В = 2-[4-(1Ч-метоксикарбониламино)пиперидино]-8-(М-бензил-М-метиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин, • · · ·· · ···· • · · · · · · «······
ЧиМ*'
С = 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(1Ч-бензил-Мметиламино)-4-пиперидино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин>
D = 8-(М-бензил-М-метиламино)-2-[4-(пиперидино)-пиперидин-1-ил]-4-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин>
Е = 2-[4-(М,М-диметиламинометил)пиперидино]-8-[М-(нафт1-ил-метил)-М-метиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин,
F = 4-(N-6eH3Hn-N-MeTHnaMHHo)-2-[4-(N,N-flHMeTKflaMHHo)пиперидино]-8-морфолино-пиримидо[5,4-д]пиримидин,
G = 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин,
Н = 2-[4-(П,М-диметиламино)пиперидино]-8-[М-(нафт-1-илметил)-1Ч-метиламино]-4-морфолинопиримидо[5,4-с!]пиримидин,
I = 2-[4-(2,2-дифенилетиламино)пиперидино]-4-(М-бензил-}4метиламино)-8-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин>
J = 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-[М-бензил-М-(3бензоиламинопропил)амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-0]пиримидин и
К = 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-4-[1Ч-(нафт-1-илметил)-М-метиламино]-8-морфолинопиримидо[5,4-с!]пиримидин.
Горепосочените съединения са изследвани напр. при резистентни спрямо адриамицин клетки по следния начин:
Пролифериращи, резистентни спрямо адриамицин саркомни клетки от мишки от вида S 180 се култивират в продължение на 6 дни в присъствие на различни концентрации от изпитваните съединения. При цитотоксичните или цитостатични концентрации на изпитваните съединения се наблюдава намаляване на размножаването на клетките или унищожаването им. Иа края на опитите се определя броят на живите клетки от даде
• · · ната култура, който се определя индиректно при използване на свойството на живите клетки да редуцират цветното вещество МТТ (което представлява 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолилбромид) до цветния формазан. Стойността IC50 представлява концентрацията на изпитваното съединение, при която броят на виталните клетки от дадена култура се редуцира до 50 % спрямо нетретирана контрола. Изпитваните съединения се изследват както в отсъствие на адриамицин, така и в присъствие на такова количество от адриамицин, което да не причинява задържане при условията на развитие на дадената култура на пролиферацията на клетките. Поради това за изпитваното съединение се получават две 1С50-стойности, едната в присъствие на адриамицин (IC50 ADR) и другата в отсъствие на адриамицин (IC50). Разликата в десетичния логаритъм на двете 1С50-стойности, а именно
Δ = lgIC50-lgIC50 ADR е мярка за повишаването на цитотоксичността, причинена от адриамицина.
Провеждане на опитите:
Експоненциално размножаващи се резистентни или чувствителни спрямо адриамицин S 180 клетки се нанасят върху плоска микротитърна плоча с 96 гнезда (ямички) по 2000 клетки в гнездо в 100 μΐ хранителна среда (RPMI-1640, която съдържа 10 % говежди серум). Плочите с културите се поставят в инкубатор при 37°С, 5 % СО2 и 100 % относителна влажност. След инкубация в продължение на 24 часа във всяко гнездо се добавя по 50 μΐ хранителна среда, която съдържа различни концентрации от изпитваните съединения и 50 μΐ хранителна среда, която съдържа или не съдържа адриамицин. След това пробите се култивират още шест дни и във всяко гнездо се • · · · · · · · · · • · · · · · · · ······· прибавя с пипета по 50 μΐ разтвор на тетразолна сол (съдържащ 5 mg 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолилбромид на ml буфериран с фосфат разтвор на натриев хлорид, разреден преди употребата с RPMI-1640 в обемно съотношение 1:5). След инкубация в продължение на 4 часа културалната среда се изсмуква внимателно и образуваният вътрешноклетъчно (интрацелуларно) формазан се разтваря с по 150 μΐ диметилсулфоксид за всяко гнездо. Плочите се разклащат кратко време и след това оптичната плътност на всяка проба се определя при 570 nm с фотометър, като напр. Dynatech MR-600 Количеството на получения цветен формазан чрез редукция на тетразолната сол е пропорционално на броя на живите клетки. Средните стойности получени след трикратни определяния са използвани за изчисляване на 1С50-стойностите (при стъпалност на разреждане 1:2), които са обобщени в следната Таблица:
• · · • · · · · · ·
Таблица
IC50
Съединение IC50 [gg/ml] lg ---------Адриамицин ng/ml IC50 100 ng адриамицин
| 0 | 100 | ||
| А | 1 | 0.3 | 0.53 |
| В | 10 | 1.0 | 1.00 |
| с | 2 | 0.3 | 0.82 |
| D | 3 | 0.3 | 1.00 |
| Е | 3 | 0.1 | 1.48 |
| F | 3 | 0.3 | 1.00 |
| G | 3 | 0.1 | 1.48 |
| Н | 3 | 0.1 | 1.48 |
| I | 10 | 0.3 | 1.52 |
| J | 3 | 0.1 | 1.48 |
| К | 3 | 0.1 | 1.48 |
От тези данни се вижда, че пиримидо[5,4-<1]пиримидините с посочената по-горе обща формула I проявяват ясно подчертано сенсибилизиращо въздействие върху резистентни спрямо адриамицин саркомни клетки и поради това са подходящи за използване в даден случай в комбинация с химиотерапивтични вещества за сенсибилизиране на резистентни при химиотерапия тумори. Това означава, че резистентността на туморите срещу химиотерапия се прекратява и по този начин се повишава въздействието на лекарствата и се постига отслабване на болестните явления. Понятието химиотерапевтични вещества • ·· ·· · · « · · • · ··· · · · ······· ······ ·· ······ ·· · · · ф
- 28 тук се отнася напр. до винка-алкалоиди, като винбластин, винкристин или виндезин, епиподофилотоксин, като VP16 или антрацилинови антибиотици, като даунорубицин, доксорубицин или блеомицин, колхицин, митоксантрон, таксол, таксотер, митрамицин или митомицин.
Новите пиримидо[5,4-0]пиримидини с обща формула I съгласно изобретението, описани по-горе предпазват заедно с химиотерапевтичното средство от субпопулация на резистентните спрямо терапия туморни клетки, които биха могли да преодолеят терапията и да доведат до рецидив.
Новите пиримидо[5,4-с!]пиримидини с обща формула I съгласно изобретението са добре поносими, тъй като напр. при интравенозно приложение на съединение G върху мишки в доза 100 mg/kg не се наблюдава никакво токсично странично действие.
Приложението на новите пиримидо[5,4-с!]пиримидини с обща формула I съгласно изобретението се осъществява за предпочитане разделно и е целесъобразно дори да се осъществи няколко дни, напр. един или два дни преди приложението на химиотерапевтичното средство, или комбинирано с химиотерапевтичното средство, което се прилага в обичайните дози. Дозите на използваните пиримидо[5,4-с!]пиримидини са в граници от 1 до 50 mg/kg телесно тегло дневно, за предпочитане между 3 до 20 mg/kg дневно, разпределени в 1 до 4 единични дози. Приложението се осъществява за предпочитане чрез инфузия.
За комбинирано приложение на новите съединения с химиотерапевти се предпочита интравенозна форма за приложение, като напр. ампули, а за разделно приложение се използват • · • · • · · ·
предварително или паралелно обичайни форми като таблети, дражета, суспензии, сиропи, капсули или супозитории.
Така напр. приложението се осъществява по позната от литературата схема за химиотерапия на неопластични заболявания с природни продукти (вж. Goodman и Gilman's , The Pharmacoligical Basis of Therapeutics, Macmillan Publishing Company, New York, 7. Приложение, страници 1240-1247 и 1277-1289, 1985 г.), при предварително приложение на едно пиримидо[5,4-й] пиримидиново съединение с формула I или на негова физиологично поносима присъединителна с киселина сол или заедно с използваното химиотерапевтично средство, съответно предварително или заедно с комбинация от няколко химиотерапевтични вещества (вж. DeVita и др. в Cancer, Principles & Practice of Oncology, 2-po издание, J. B. Lippincott Company, Philadelphia).
В други случаи на използване на пиримидо[5,4-б]пиримидиново съединение с формула I или на негова физиологично поносима присъединително сол с киселина, те могат да се прилагат в зависимост от обстоятелствата съответно перорално или интравенозно.
Една подходяща за интравенозно приложение комбинация, съгласно изобретението съдържа напр. от 1 до 25 mg/kg, за предпочитане от 1 до 20 mg/kg телесно тегло от пиримидо[5,4-
d]nnpHMHflHH с формула I или негова физиологично приемлива присъединителна сол с киселина, и едно химиотерапевтично средство, или комбинация от различни подходящи химиотерапевтични вещества.
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване на изходните съединения:
Пример I • · ··· ·
·· ·· · · ♦ · · • ··· · · · ··*···· • ••99 · » ·· ·· · ·· ·
2.8- Дихлор-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин g 2,4,8-трихлорпиримидо[5,4-<1]пиримидин се суспендират в ml ацетон и се прибавя 3.3 g морфолин в 10 ml ацетон при 0°С. Реакционната смес се бърка в продължение на един час при охлаждане с лед и след това се излива в 100 ml вода. Получената утайка се отделя чрез филтриране под вакуум, промива се с вода и се суши в ексикатор.
Добив: 9.5 g (81 % спрямо теоретичния).
Rf-стойност: 0.96 (силикагел; циклохексан/етилестер на оцетната киселина в съотношение 2:1).
По аналогичен начин се получават следните съединения:
2.8- Дихлор-4-диетиламино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид),
2.8- Дихлор-4-[Ь1-(нафт-1-ил-метил)-Ь?-метиламино]пиримидо[5,4-<1]пиримидин,
2.8- Дихлор-4-(1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)пиримидо[5,4-б]пиримидин,
2>8-Дихлор-4-пиперидино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин Rf-стойност: 0.66 (силикагел; циклохексан/етилацетат в съотношение 2:1),
2,4-Дихлор-4-(К1-метил-бензиламино]-пиримидо[5,4-(1]пиримидин,
Rf- стойност: 0.5 (силикагел; циклохексан/етилестер на оцетната киселина в съотношение 2:1).
Пример II 2-Хлор-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-
4-морфолино-пиримидо[5,4-£1]пиримидин g (3.2 mMol) 2,8-дихлор-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин се разтваря в 15 ml ацетон при стайна температура и се смесва с 1.9 g (8.1 mMol) 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро• · ·· ·· ·· ···· ···· ·· · ··· • ·· ·· · ·»·· • · · · · ♦ ♦ · ······» ······ ·· ······ ·· · ·> е
- 31 изохинолин в малко ацетон. След като се бърка в продължение на 3 часа реакционната смес се излива в 20 ml вода и утайката се отделя чрез филтриране под вакуум и се суши.
Добив: 1,2 g (83 % спрямо теоретичния),
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; циклохексан/етилацетат в съотношение 2:1),
По аналогичен начин се получават следните съединения.
8-(М-бензил-М-метиламино)-2-хлор-4-морфолино- пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; циклохексан/етилацетат в съотношение 2:1),
2-Хл ор-4-морфолино-8-( 1,2,3,4-тетрахи дроизохинолин-2-и л)пиримидо[5,4-(1]пиримидин,
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1),
2-Хлор-8-[Ь1-(4-метоксибензил)-1^-метиламино]-4-морфолинопиримидо[5,4-0]пиримидин
Т.т. 157-158°С.
2-Хлор-8-[М-(4-метилбензил)-1Ч-метиламино]-4-морфолинопиримидо[5,4-(1]пиримидин
Т.т. 156-157°С.
2-Хлор-8-[М-(4-хлорбензил)-М-метиламино]-4-морфолинопиримидо[5,4-(1]пиримидин
Т.т. 149-151°С.
2-Хлор-8-(К1-циклохексилметил)-М-метиламино]-4морфолино-пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Т.т. 98-100°С.
2-Хлор-4-морфолино-8-[М-(нафт-2-ил-метил)-М-метиламино]пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Т.т. 132-134°С.
• · • ·· · · · ···· * * · · · · · · ·······
2-Хлор-8-[14-(4-метокси-нафт-1-ил-метил)-М-метиламино]-4морфолино-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Т.т. 131-135°С.
2-Хлор-8-[М-(4-Г4,М-диметиламино-нафт-1-ил-метил)-1Чметиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Т.т. 145-148°С.
2-Хлор-8-[ЬБ(нафт-1-ил-метил)-М-метиламино]-4-пиперидин ил-пирим и до[5,4-d] пиримидин
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1), 2-Хлор-8-(ЬБбензил-М-етиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Т.т. 108-110°С.
2-Хлор-4-морфолино-8-(3-фенилпропиламино)-пиримидо[5,4<1]пиримидин
Т.т. 100-102°С.
2-Х лор-4-морфол ино-8-(2-фенил етил амино)-пири ми до [5,4<1]пиримидин
Т.т. 141-143°С.
2-Хлор-8-(циклохексиламино)-4-морфолино-пиримидо-[5,4б]пиримидин
Т.т. 125-127°С
8-Бензил амино-2-хлор-4-морфолино-пиримидо-[5,4-й]пиримидин
Т.т. 148-15ГС.
2-Хлор-8-(4-метил-бензиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Т.т. 180-182°С.
2-Хлор-8-(4-метокси-бензиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-d] пиримидин
Т.т. 156-158°С.
• · · ·
8-(.\'-Бензил-К-метил амино)-2-хл op-4-диети л амин о-пир им идо[5,4-с!]пиримидин, масло
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид)
2-Хл ор-8-[Ь1-(нафт-1 -ил-метил)-Ь'-метил амино]-4-морфо ли нопиримидо[5,4-(1]пиримидин, масло,
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1), 2-Хлор-4-морфолино-8-(1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил)пиримидо[5,4-0]пиримидин, масло,
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1),
8-(N-Бе нзил-N-m етил амино )-2-хл ор-4-пиперид ино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин, масло
Rf-стойност: 0.79 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1), 8-Бензилокси-2-хлор-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин, масло
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1), 2-Хлор-4,8-диморфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин,
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 39:1);
8-(N-Бе нзил-N-етил оксикарбонил метил-амино )-2-хлор-4пиперидино-пиримидо[5,4-б]пиримидин, получен от N-бензилглидинетилестер и 2,8-дихлор-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Т.т. 87-9ГС;
8-( N-Бе нзил-N-(2-цианоетил ) амино]-2-хлор-4-морфол инопиримидо[5,4-<1]пиримидин, получен от 3-бензиламинопропионитрил и 2,8-дихлор-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]-пиримидин
Т.т. 108-112°С;
8-^-(Антрацен-9-ил)-^метиламино]-2-хлор-4-морфолинопиримидо[5,4-(1]пиримидин,
Rf-стойност. 0.91 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) • · • · • ·
8-(М-Бензил-М-изопропиламино)-2-хлор-4-морфолинопиримидо[5,4-б]пиримидин,
Rf-стойност. 0.64 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1 j;
2-Хлор-8-дибензиламино-4-морфолино-пиримидо[5,4-d]пиримидин,
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1);
2-Хл op-4-(N-6e нзил-М-метил амино )-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин,
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1);
2-Хлор-8-[2-(3,4-Диметоксифенил)етил-метиламино]-4морфолино-пиримидо[5,4-с1]-пиримидин,
Rf-стойност: 0.71 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1);
2-Хлор-8-(изоиндолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин,
Rf-стойност: 0.9 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1);
2-Хлор-8-(5-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4морфолино-пиримидо[5,4-(1]-пиримидин,
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; циклохексан/етилестер на оцетната киселина = 2:1);
2-Хлор-8-бензилтио-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин,
Rf-стойност: 0.72 (силикагел; метанол/метиленхлорид = 50:1);
2-Хлор-8-(5-ацетиламино-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]-пиримидин,
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1);
2-Хлор-8-(6,7-дихидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-Ц]-пиримидин,
Т.т. 194-197°С;
• · · · · · ···· • · · * · · · · ·······
2-Хлор-8-(6,7-метилендиокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-6]-пиримндин, получен от 2хлор-8-(6,7-дихидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4морфолино-пиримидо[5,4-с1]-пиримидин, чрез алкилиране с бромхлорметан в диметилформамид.
Т.т. 187-189°С.
Получаване на крайните продукти:
Пример 1
2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметоксиw 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4<1]пиримидин
1.2 g (2.7 mMol) 2-Хлор-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин се разтваря в 20 ml диоксан, след което се прибавя 1.4 g (11 mMol)
4-диметиламино-пиперидин и реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворът се изсипва във вода и продуктът се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се подлага на ротационно изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел с елуент метиленхлорид/метанол/амоняк = 30:1:0.1.
Добив: 0.5 g (36 % от теоретичния), т.т. 125°С. Елементен анализ за C28H38N8O3 (534,67): Изчислено: С 62.90 Н 7.16 N 20.96
Намерено: С 62.82 Н 7.26 N 20.72
По аналогичен начин се получават следните съединения:
(1) 2-[4-(М^-Диметиламино)пиперидино]-8-(М-бензил-Мм етил амино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-0]пирим и дин,
Добив: 50 % от теоретичния, т.т. 98°С.
Елементен анализ за C25H34N8O (462.60):
• · • · • · · ·· · ···»
| _ з6 :..... | |
| Изчислено: | С 64.91 И 7.41 N 24.23 |
| Намерено: | С 64.77 Н 7.52 N 24.18 |
(2) 2-[4-(Х,Х-Диметиламино)пиперидино]-8-(1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2~ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин оксалат
Добив: 20 % от теоретичния, т.т. 145°С.
Елементен анализ за C26H34N8O х (СООН)2 (564.65):
| Изчислено: | С 59.56 Н 6.43 N 19.84 |
| Намерено: | С 59.57 Н 6.69 N 19.68 |
(3) 2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-8-[ЬГ-(4-метокси- бензил)-М-метиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-д]пиримидин
Добив: 33.8 % от теоретичния, т.т. 109-110°С.
Елементен анализ за C26H36N8O2 (492.63):
| Изчислено: | С 63.39 Н 7.37 N 22.75 |
| Намерено: | С 63.14 Н 7.34 N 22.44 |
(4) 2-[4-(1Ч,М-Диметиламино)пиперидино]-8-[М-(4-метилбензил)-1Ч-метиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Добив: 33 % от теоретичния, т.т. 234-235°С.
Елементен анализ за 026^36^80 х 0.5 Н2О (485.64):
| Изчислено: | С 64.30 Н 7.68 N 23.08 |
| Намерено: | С 64.12 Н 7.65 N 22.83 |
(5) 2-[4-(Ν,Ν-Диметиламино)пипериπηηο]-8-[Ν-(4-хлор- бензил )-М-метиламино]-4-морфолино-пирими до [5,4-d]пиримидин
Добив: 51.7 % от теоретичния, т.т. 215-220°С.
Елементен анализ за C25H33CIN8O (497.05):
| Изчислено: | С 60.41 Н 6.69 N 22.55 |
| Намерено: | С 60.42 Н 6.69 N 22.33 |
(6) 2-[4-(К,Н-Диметиламино)пиперидино]-8-[Н-(нафт-2-ил- метил)-М-метиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Добив: 57.5 % от теоретичния, т.т. 114-117°С.
Елементен анализ за C29H35N8O (512.66):
Изчислено: С 67.94 Н 7.08 N 21.86
Намерено: С 67.84 Н 7.11 N 21.69 (7) 2-[4-(М,1Ч-Диметиламино)пиперидино]-8-[М-(4-метоксинафт-1-ил-метил)-М-метиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Добив: 54.4 % от теоретичния, т.т. 130-132°С.
Елементен анализ за C30H38N8O2 х 0.5 Н2О (551.70):
Изчислено: С 65.31 Н 7.12 N 20.31
Намерено; С 65.32 Н 7.01 N 20.19 (8) 2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-8-[Н-(4-М,М- д и мети ламино-нафт- 1-и л-метил)-N-метил амино]-4-морфол инопиримидо[5,4-<1]пиримидин
Добив: 35.2 % от теоретичния, т.т. 170°С.
Елементен анализ за C31H41N9O χ Н2О (573.74):
Изчислено: С 64.90 Н 7.55 N 21.97
Намерено: С 64.57 Н 7.47 N 21.87 (9) 2-[4-(N,N-flHMeTHnaMHHo)nnnepHflHHo]-8-(N-6eH3Hn-N- етиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин
Добив: 79 % от теоретичния, масло,
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; етилестер на оцетната киселина/метанол/амоняк = 8:2:0.5)
Елементен анализ за С2бНзбК§0 (476.63):
Изчислено: С 65.52 Н 7.61 N 23.51
Намерено: С 65.51 Н 7.74
N 23.59 ··· ·· · ···· • · ··· · · · ······· ······ · · ······ ·· · ·· · (10) 2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-8-[Ь1-(нафт-1-ил- метил)-1Ч-метиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин
Добив: 67 % от теоретичния, т.т. 146-148°С.
Елементен анализ за C29H36N8O (512.66):
Изчислено: С 67.94 Н 7.08 N 21.86
Намерено: С 67.96 Н 7.20 N 21.47 (11) 2-[4-(М,Ь1-Диметиламино)пиперидино]-8-(3-фенилпро- пил амино )-4-морфолино-пирими до [5,4 -с!]пиримидин
Добив: 56 % от теоретичния, т.т. 82-84°С.
Елементен анализ за C26H36N8O (476.63):
Изчислено: С 65.52 Н 7.61 N 23.51
Намерено: С 64.92 Н 7.65 N 22.72 (12) 2-[4-(19,М-Диметиламино)пиперидино]-8-(2-фенилетил- амино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Добив: 68 % от теоретичния, т.т. 115-117°С.
Елементен анализ за C25H34N8O (462.60):
Изчислено: С 64.91 Н 7.41 N 24.22
Намерено: С 64.60 Н 7.36 N 24.16 (13) 2-[4-(Ь<т,М-Диметиламино)пиперидино]-8-(циклохексил- метиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Добив: 58 % от теоретичния, т.т. 110-112°С.
Елементен анализ за C24H38N8O (454.62):
Изчислено: С 63.41 Н 8.42 N 24.65
Намерено: С 63.13 Н 8.59 N 24.71 (14) 2-[4-(19,М-Диметиламино)пиперидино]-8-бензиламино-4морфолино-пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Добив: 58 % от теоретичния, т.т. 148-150°С.
Елементен анализ за C24H32N8O (448.58):
Изчислено: С 64.26 Н 7.19 N 24.98 • · • · · · · · ·
| ······ ·· · φ»* Ζ - 39 - | |
| Намерено. | С 63.89 Н 7.25 N 23.89 |
(15) 2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-8-[М-(4-метилбензил)-амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Добив: 47 % от теоретичния, т.т. 142-144°С.
Елементен анализ за C25H34N8O (462.60):
| Изчислено: | С 64.91 Н 7.41 N 24.22 |
| Намерено: | С 64.86 Н 7.52 N 24.32 |
(16) 2-[4-(1Ч,Ь1-Диметиламино)пиперидино]-8-[М-(4-метоксибензил)амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 55 % от теоретичния, т.т. 124-126°С.
Елементен анализ за C25H34NgO2 (478.60):
| Изчислено: | С 62.74 Н 7.16 N 23.41 |
| Намерено: | С 62.30 Н 7.30 N 23.32 |
(17) 8-(М-Бензил-М-метиламино)-2-[4-(пиперидино)-пиперидин-1-ил]-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин, който се получава от 2-хлор-8-(М-бензил-М-метиламино)-4-морфолинопиримидо[5,4-<1]пиримидин и 4-пиперидино-пиперидин
Добив: 54 % от теоретичния, т.т. 106°С.
Елементен анализ за C28H38NgO (502.67):
| Изчислено: | С 66.91 Н 7.62 N 22.29 |
| Намерено: | С 67.02 Н 7.85 N 22.33 |
(18) 8-(М-Бензил-14-метиламино)-2-[4-(N,N-диметиламинометил )пиперидино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин, който се получава от 2-хлор-8-(Н-бензил-Н-метиламино)-4морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин и 4-(М,К-диметиламинометил)пиперидин
Добив: 30.6 % от теоретичния, т.т. 145-147°С.
Елементен анализ за C26H36NgO (476.63):
| Изчислено: | С 65.52 Н 7.61 N 23.51 |
| Намерено: | С 65.24 Н 7.70 N 23.59 |
(19) 8-(М-Бензил-М-метиламино)-4-морфолино-2-(1-фенил1!3,8-триазаспиро[4>5]декан-4-он-8-ил)-пиримидо[5>4-<1]пиримидин, който се получава от 2-хлор-8-(М-бензил-1Ч-метиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с!]пиримидин и 1-фенил-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он
Добив: 47 % от теоретичния, т.т. 203-205°С.
Елементен анализ за C31H35N9O2 (565.68):
| Изчислено: | С 65.82 Н 6.24 N 22.28 |
| Намерено: | С 65.35 Н 6.59 N 22.39 |
(20) 2-[4-(1Ч,Ь1-Диметиламино)пиперидино]-8-(М-бензил-\метиламино]-4-диетиламино-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Добив: 23.8 % от теоретичния, т.т. 160-162°С.
Елементен анализ за C25H36N8 (448.62):
| Изчислено: | С 66.93 Н 8.09 N 24.98 |
| Намерено: | С 66.85 Н 8.05 N 25.30 |
(21) 2-[4-(1Ч,1'4-Диметиламино)пиперидино]-4-[М-(нафт-1-илметил )-К-метиламино]-8-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин
Добив: 78 % от теоретичния, т.т. 124-126°С.
Елементен анализ за C29H36N8O (512.66):
| Изчислено: | С 67.94 Н 7.08 N 21.86 |
| Намерено: | С 68.00 Н 7.21 N 21.76 |
(22) 2-[4-(14,М-Диметиламино)пиперидино]-4-( 1,2,3,4тетрахидроизохинолин-2-ил)-8-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 81 % от теоретичния, т.т. 49-53°С.
Елементен анализ за C26H34N8O (474.61).
| Изчислено: | С 65.80 Н 7.22 N 23.61 |
| Намерено: | С 65.61 Н 7.34 N 23.46 |
• · • · · · · · * · • · · · · · « « • · ··· · · · ······ « « ······ ·· · ·· · (23) 2-[4-(1Ч,М-Диметиламино)пиперидино]-8-(М-бензил-К- метиламино]-4-пиперидино-пирими до [5,4-<1]пиримидин
Добив. 50 % от теоретичния,
Елементен анализ за C26H36N8 (460.63):
Изчислено: С 67.80 Н 7.88 N 24.32
Намерено: С 67.39 Н 8.15 N 24.27 (24) 2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-4,8-ди(Ь1-бензил амино]-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 71 % от теоретичния, т.т. 143-145°С
Ί.
Елементен анализ за C27H30N8 (468.61):
Изчислено: С 69.20 Н 6.88 N 23.91
Намерено: С 69.48 Н 6.87 N 23.89 (25) 8-Бензилокси-2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-4- морфолино-пиримидо[5,4-<1]-пиримидин
Добив: 19 % от теоретичния, т.т. 186-188°С
Елементен анализ за C24H31N7O2 (449.56):
Изчислено: С 64.12 Н 6.95 N 21.81
Намерено: С 64.23 Н 6.96 N 21.69
Q, (26) 2-[4-(1Ч,М-Диметиламино)пиперидино]-4,8-ди(морфолино]-пиримидо[5,4-<1]пиримидин
Добив: 26 % от теоретичния, т.т. над 140°С
Елементен анализ за C21H32N8O2 х Н2О (446.56):
Изчислено: С 56.48 Н 7.67 N 25.09
Намерено: С 56.62 Н 7.53 N 24.89 (27) 2-[4-(М,К-Диметиламино)пиперидино]-8-(М-бензил-М- етоксикарбонилметиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-d]пиримидин
Добив: 97 % от теоретичния, т.т. 112-115°С
Елементен анализ за C28H38N8O3 (534.67):
Изчислено: С 62.90 Н 7.16 N 20.96 • · • · • · · · · · · • · · · · ·
| ······ ·· · ·· · - 42 - | |
| Намерено: | С 63.04 Н 7.07 N 21.02 |
(28) 2-[4-(Ν, N-Д иметил амино )пиперидино]-8-[1\|-бе нзил-N (2-циано-етил )амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Добив: 89 % от теоретичния, т.т. 45-47°С
Елементен анализ за C27H35N9O (501.64):
| Изчислено: | С 64.65 Н 7.03 N 25.13 |
| Намерено: | С 64.63 Н 7.10 N 25.38 |
(29) 2-[4-(М,М-Диметиламинометил)пиперидино]-8-[М-нафт1-ил-метил)-М-метиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 21 % от теоретичния, т.т. 158°С
Елементен анализ за ΟβθΗβδΝβΟ (526.69):
| Изчислено: | С 68.42 Н 7.27 N 21.27 |
| Намерено: | С 68.55 Н 7.48 N 21.05 |
(30) 2-[4-(1Ч,М-Диметиламинометил)пиперидино]-8-[Ь1-нафт1-ил-метил)-И-метиламино]-4-пиперидино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин
Добив: 41 % от теоретичния, т.т. 150-151°С
Елементен анализ за C31H40N8 (524.72):
| Изчислено: | С 70.96 Н 7.68 N 21.36 |
| Намерено: | С 71.04 Н 7.44 N 21.68 |
(31) 4-(М-бензил-1Ч-метиламино)- 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-морфолино-пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Добив: 47 % от теоретичния, т.т. 122°С
Елементен анализ за C25H34N8O (462.60):
| Изчислено: | С 64.91 Н 7.41 N 24.23 |
| Намерено: | С 64.93 Н 7.60 N 24.29 |
(32) 8-[14-(антрацен-9-ил)-1Ч-метиламино]- 2-[4-(Ν,Νдиметиламино)-пиперидино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин • · • ·
Добив: 18 % от теоретичния, т.т.
Елементен анализ за СззНздИдО
168°С (562.72):
Изчислено:
С 70.44
Н 6.81
N 19.91
Намерено:
С 70.20
Н 6.88
N 19.46 (33) 2-[4-(N-метоксикарбонил ами но) пипери дино]-8-(М б е нзил-N-метил амино )-4-морфолино-п ири ми до[ 5,4-d] пиримидин
Добив: 24 % от теоретичния, т.т. 110°С
Елементен анализ за C26H34N8O3 (506.61):
Изчислено:
С 61.64
N 22.12
Намерено:
С 61.47
Н 6.91
N 22.17 (34) 2-[4-(Ν,Ν-Дим е тил амино) пипер и дино]-8-(N-цик ло хе кси л м ети л-N-m етил амино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-0] пиримидин
Добив: 19 % от теоретичния, т.т. 210-212°С
Елементен анализ за C^sH^NgO х 0.5 Н2О (477.66):
Изчислено:
С 62.86
Н 8.65
N 23.46
Намерено:
С 62.76
Н 8.41
N 23.53 (35) 2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-8-(М-бензил-М и зо пропи ламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-П]пиримидин оксалат
Добив: 38 % от теоретичния, т.т. 122-125°С
Елементен анализ за C27H3gNgO х (СООН)2 (580.69):
Изчислено:
С 59.98
Н 6.94
N 19.30
Намерено:
С 59.74
Н 7.17
N 19.50 (36) 8- Дибензи л амин о-2-[4-( Ν,Ν- д и метил амино) пипери дино]4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 47 % от теоретичния, т.т.
163°С
Елементен анализ за CgjHggNgO (538.70):
Изчислено: С 69.12 Н 7.11
N 20.80 • *
| • ••••ft „ ···»·· ·· · ·· · - 44 - | |
| Намерено: | С 69.01 Н 7.06 N 20.34 |
(37) 2-(4-пиролидино-пиперидин-1-ил)-8-(М-бензил-Мметиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с!]пиримидин оксалат, получен от 2-хлор-8-(1Ч-бензил-М-метиламин)-4-морфолинопиримидо[5,4-<1]пиримидин и 4-пиролидинопиперидин
Добив: 57 % от теоретичния, т.т. 131-134°С
Елементен анализ за C27H36N8O х (СООН)2 (578.67):
| Изчислено: | С 60.19 Н 6.61 N 19.36 |
| Намерено: | С 59.97 Н 6.95 N 19.13 |
(38) 2-(8-Аза-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-(М-бензил-Мметиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с!]пиримидин, който се получава от 2-хлор-8-(М-бензил-М-метиламино)-4-морфолинопиримидо[5,4-<1]пиримидин и 8-аза-1,4-диоксаспиро[4,5]декан
Добив: 58 % от теоретичния, т.т. 143°С.
Елементен анализ за C25H31N7O3 (477.58):
| Изчислено: | С 62.88 Н 6.54 N 20.53 |
| Намерено: | С 62.89 Н 6.62 N 20.47 |
(39) 2-[4-(М-Диметиламино)пиперидино]-8-[2-(3,4-диметоксифенил)етил-метиламино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 16 % от теоретичния, т.т. 106°С
Елементен анализ за C2SH40N8O3 (536.68):
| Изчислено: | С 62.66 Н 7.51 N 20.88 |
| Намерено: | С 62.63 Н 7.33 N 20.92 |
(40) 2-[4-(М,М-Диметиламино)пиперидино]-8-(изоиндолин-2ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с!]-пиримидин
Добив: 52 % от теоретичния, т.т. 195-197°С
Елементен анализ за C25H32N8O (460.59):
| Изчислено. | С 65.19 Н 7.00 N 24.33 |
| Намерено: | С 64.90 Н 6.59 N 23.75 |
• · • * • · · · • · · · · * • · ·» в » • · · · · «· • · · · ·в ······ ·· · (41) 2-[4-(М,Н-Диметиламинометил)пиперидино]-8-(6,7диметокси -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-м орфолинопиримидо[5,4-d] пиримидин оксалат
Добив: 16 % от теоретичния, т.т. 67°С
Елементен анализ за C29H40NgO3 х ЗН2О х (СООН)2 (692.77):
Изчислено: С 53.75 Н 6.98 N 16.17
Намерено: С 53.91 Н 6.85 N 15.54 (42) 2-[4-(1Ч,М-Диметиламинометил)пиперидино]-8-(5метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолинопиримидо[5,4-<1]пиримидин
Добив: 32 % от теоретичния, т.т. 143°С
Елементен анализ за C27H30N8O2 (504.64):
Изчислено: С 64.26 Н 7.19 N 22.20
Намерено: С 64.24 Н 7.51 N 22.71 (43) 2-(8-Аза-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-d] пиримидин
Rf-стойност: 0.65 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) (44) 2-[4-(\,М-Диметиламино)пиперидино]-8-бензилтио-4морфолино-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Добив: 30 % от теоретичния, т.т. 165°С
Елементен анализ за C24H31N7OS (465.63):
Изчислено: С 61.91 Н 6.71 N 21.06
Намерено: С 62.03 Н 6.71 N 20.79 (45) 2-[4-(Н,К-Диметиламино)пиперидино]-8-(5-ацетиламино-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолинопиримидо[5,4-0]пиримидин
Добив: 73 % от теоретичния, т.т. 195°С
Елементен анализ за C28H37N9O2 (531.67):
• · ♦ · ♦ · * · • · · » · ·
| 4» | • · ··» « С · ·····♦ . * ···· ·· ·· · ·« · - 46 - |
| Изчислено: | С 63.26 Н 7.01 N 23.71 |
| Намерено: | С 63.12 Н 6.95 N 23.94 |
(46) 2-[4-(N,N-Диметил амино) пипер и дино]-8-(6,7-дих и дрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолинопиримидо[5,4-с!]пиримидин
Добив: 57 % от теоретичния, т.т. 194-197°С
Елементен анализ за C26H34N8O3 (506.61):
| Изчислено: | С 61.64 Н 6.76 N 22.12 |
| Намерено: | С 60.86 Н 6.93 N 21.95 |
(47) 2-[4-(1Ч,М-Диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-метилендио кси-1,2,3,4-те трахидроизохи но ли н-2-и л)-4-морфолинопиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 91 % от теоретичния, т.т. 99-101°С
Елементен анализ за C27H34N8O3 (518.62):
| Изчислено: | С 62.53 Н 6.61 N 21.61 |
| Намерено: | С 62.05 Н 6.63 N 21.19 |
(48) 2-[4-(М,М-Диметиламино)пиролидино]-8-(6,7- д им етокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфол инопиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 77 % от теоретичния, т.т. 173-174°С
Елементен анализ за C27H36N8O3 (520.69):
| Изчислено: | С 62.29 Н 6.97 N 21.52 |
| Намерено: | С 62.08 Н 7.15 N 21.30 |
Пример 2
2-[4-(N,N-Диметил амино) пип ери дино]-8-(\-бензил-Мметил амино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с!]-пиримидин
1.73 g 2-(4-Оксо-пиперидин- 1-ил)-8-(М-бензил-М-метиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин се разтваря в 20 ml метанол и 20 ml диоксан и се смесва с 0.293 g диегиламин. Към този разтвор се прибавя 0.31 g натриев цианборхидрид и 0.24 g • · · · • · • · ледена оцетна киселина и се бърка в продължение на 7 часа при стайна температура. Реакционната смес след това се излива в 100 ml вода при разбъркване, след което се алкализира с 2N натриева основа. Полученият разтвор се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се отделя, суши и подлага на ротационно изпаряване. Продуктът се пречиства през колона със силикагел и елуент етилацетат/метанол/амоняк = 7:3:0.15.
Добив: 570 mg (29 % от теоретичния), масло.
Елементен анализ за C27H38N8O (490.66):
Изчислено: С 66.09 Н 7.81 N 22.84
Намерено; С 66.29 Н 7.82 N 22.95
По аналогичен начин се получават следните съединения:
(1) 2-(4-Бензиламинопиперидино)-8-(М-бензил->1-метиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Добив: 90 % от теоретичния, т.т. 103-106°С
Елементен анализ за (524.67):
Изчислено: С 68.68 Н 6.92 N 21.36
Намерено: С 68.39 Н 7.02 N 21.24 (2) 8-(М-Бензил-М-метиламино) 2-(4-етиламинопиперидино)--
4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Добив: 65 % от теоретичния, т.т. 92-94°С
Елементен анализ за C25H34N8O (462.60):
Изчислено: С 64.91 Н 7.41 N 24.22
Намерено: С 64.95 Н 7.61 N 24.56 (3) 2-(4-(2,2-Дифенил етил амино) пи пери дино]-4-(1Ч-бензил-Мметиламино)-8-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Добив: 61 % от теоретичния, т.т. 106-108°С
Елементен анализ за C37H42N8O (614.80):
Изчислено: С 72.29 Н 6.89 N 18.23
Намерено: С 71.92 Н 6.98
N 18.00
9 9 · «· ···· * * • · · 9 9 9 * » (4) 2-[4-(3,3-Дифенилпропиламино)пиперидино]-4-(К-бензилМ-метиламино)-8-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пири.мидин
Добив: 52 % от теоретичния, т.т. 56-58°С
Елементен анализ за C38H44N8O (628.83): Изчислено: С 72.58 Н 7.05 N 17.82
Намерено: С 72.53 Н 7.13 N 18.21 (5) 2-[4-(М’,М'-Диметилкарбамоил-М-метиламино)-пиперидино]-8-(N-бензи л-1Ч-метил амино )-4-морфол ино-пиримидо[ 5,4(1]пиримидин, получен от 2-(4-оксопиперидин-1-ил)-8-(Нбензил-N-метил амино )-4-морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин и N-мети лгл и ii.hh-(N', Ν'-д имеги л) амиц
Добив: 60 % от теоретичния, масло.
Елементен анализ за C28H39N9O2 (533.68):
Изчислено: С 63.02 Н 7.37 N 23.62
Намерено: С 62.94 Н 7.50 N 23.72 (6) 2-(4-аминопиперидино)-8-(?4-бензил-1Ч-метиламино)-4морфолино-пиримидо[5,4-с!]пиримидин оксалат
Добив: 24 % от теоретичния, т.т. 204°С (с разлагане).
Елементен анализ за C23H30N8O х (СООН)2 (524.58): Изчислено: С 57.24 Н 6.15 N 21.36
Намерено: С 57.17 Н 6.31 N 21.53 (7) 2-[4-[N-[2-(Ν’,Ν’-Диметиламино)етил]-1Ч-метиламино]пи пери дино]-8-(М-бенз HJi-N-MeTHH амино)-4-,морфол инопиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 60 % от теоретичния, масло.
Елементен анализ за C28H41N9O2 (519.70):
Изчислено: С 64.71 Н 7.95 N 24.26
Намерено: С 64.84 Н 8.05
N 24.42 • · • · · (8) 2-[4-(1\т-Метиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-
1.2.3.4- тетр ахидроизохинолин-2-ил )-4-морфолино-пиримидо[5,4сЦпиримидин
Добив: 31 % от теоретичния, т.т. 94°С
Елементен анализ за C27H36N8O3 (520.64):
Изчислено: С 62.29 Н 6.97 N 21.52
Намерено: С 62.23 Н 7.02 N 21.62 (9) 2-(4-аминопиперидино)-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]- $·**» *** пиримидин
Добив. 22 % от теоретичния, т.т. 236-238°С
Елементен анализ за C26H34N8O3 (506.61):
Изчислено. С 61.64 Н 6.76 N 22.12
Намерено: С 62.16 Н 6.60 N 22.20 (10) 2-[4-(М,М-Диетиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4б]пиримидин
Добив: 4 % от теоретичния, т.т. 122°С
Елементен анализ за C3QH42N8O3 (562.72):
Изчислено: С 64.03 Н 7.62 N 19.91
Намерено: С 63.91 Н 7.38 N 20.02 (11) 2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4с!]пиримидин
Добив: 58 % от теоретичния, т.т. 83°С
Елементен анализ за СзцЩо^С^ (576.70):
Изчислено: С 62.48 Н 6.99 N 19.43
Намерено: С 62.01 Н 7.21 N 19.62 • · « · • · · · (12) 2-(4-( 1-0 кси дотиоморфолин-4-ил) пипери дино]-8-(6,7д и метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолинопиримидо[5,4-<1]пиримидин
Добив: 40 % от теоретичния, т.т. 113°С
Елементен анализ за C3QH4QN8O4S (608.77): Изчислено: С 59.14 Н 6.62 N 18.41
Намерено: С 59.10 Н 6.62 N 18.59
Пример 3
8-( N-Бе нзил-N-метил амино )-4-морфолино-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
0.8 g 2-(8-Аза-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-8-(^БензилN-метиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин се бъркат в 40 ml IN солна киселина в продължение на 20 минути при стайна температура и след това още 10 минути на парна баня. След охлаждане разтворът се алкализира до слабо алкален с натриева основа и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се обработва с етер. Добив: 0.6 g (82 % от теоретичния). Елементен анализ за C23H27N7O2 (433.53):
Изчислено: С 64.42 Н 6.28 N 22.62
Намерено: С 64.35 Н 6.10 N 22.41
По аналогичен начин се получава:
8-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-2-(4оксопиперидин-1-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-4]пиримидин
Добив: 76 % от теоретичния.
Rf-стойност: 0.16 (силикагел, етилестер на оцетната киселина/циклохексан = 2:1).
Пример 4 • · · ···· 4 · · · « «, ··· · · · * ». * · • · ··« · · · ··««···
ι..... ** * ··* ·
Натриева сол на 2-[4-(карбоксиметиламино)пиперидино]-8(Ь1-бензил-М-метиламино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
0.5 g 2-[4-(Метилоксикарбонилметиламино)пиперидино]-8(N-бе нзи л-N-метил амино )-4-морфол ино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин се бърка около 15 минути на парна баня в 10 ml метанол и 1 ml IN NaOH. Полученият разтвор се концентрира във вакуум, обработва се с вода до разпрашаване и утайката се отделя чрез филтриране във вакуум и се суши.
** Добив: 0.3 g (62 % от теоретичния). Т.т. 166-169°С.
Елементен анализ за C25H32NgO3Na (514.56):
Изчислено: С 58.24 Н 6.26 N 21.73
Намерено: С 58.95 Н 6.07 N 21.77
По аналогичен начин се получава:
(1) 2-[4-(Н,Н-Диметиламино)пиперидино]-8-(.Н-бензил-Мкарбоксиметил-амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Добив: 79 % от теоретичния. Т.т. 151-155°С.
Елементен анализ за C26H34N8O3 (506.61): Изчислено: С 61.64 Н 6.76 N 22.12
Намерено: С 61.44 Н 7.10 N 22.37
Пример 5 2-[4-(\т^т-Диметиламино)пиперидино]-8-[Ът-бензил^-(3бензоиламинопропил)амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-0]пиримидин
0.75 g 2-[4-(Ν.Ν-.Π,πΜ6τππ амино)пипери дино]-8-[N-бензил-N(3-аминопропил)амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-<1]-пиримидин се разтваря в 8 ml метиленхлорид и се смесва с 0.24 g бензоилхлорид, 0.3 g триетиламин и 2 ml метиленхлорид. Реакционната смес се бърка в продължение на 12 часа при • · ··· ·· е ♦ ♦ * • · · ·· · ·*» стайна температура и се екстрахира трикратно с вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се подлага на ротационно изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуент метиленхлорид/метанол = 7:3.
Добив: 0.7 g във вид на масло (77 % от теоретичния). Елементен анализ за C34H43N9O2 (609.78): Изчислено: С 66.97 Н 7.11 N 20.67
Намерено: С 66.85 Н 6.98 N 20.71
По аналогичен начин се получават следните съединения:
W (1) 8-[1Ч-Бензил-Ь1-(3-ацетиламинопропил)амино]-2-[4-(М,Мдиметиламино)пиперидино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
Добив: 69 % от теоретичния. Т.т. 165-167°С.
Елементен анализ за C29H41N9O2 (547.71):
Изчислено: С 63.60 Н 7.54 N 23.02
Намерено; С 63.33 Н 7.68 N 23.20 (2) 2-[4-(Ь1,М-Диметиламино)пиперидино]-8-[М-бензил-М-(3толуенсулфонамидопропил)амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4<3]пиримидин
Добив: 77 % от теоретичния. Т.т. 86-89°С.
Елементен анализ за C34H45N9O3S (659.86):
| Изчислено: | С | 61.89 | Н | 6.87 | N 19.10 S | 4.87 |
| Нахмерено: | С | 61.79 | н | 6.91 | N 18.92 | 5.28 |
| Пример 6 |
8-[М-Бензил-М-(3-аминопропил)амино]-2-[4-(Н,М-диметиламино)пиперидино]-4-морфолино-пиримидо [5,4-d]- пиримидин g 8-[М-Бензил-1Ч-(2-цианоетил)амино]-2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]-пиримидин се обработва с водород в 200 ml етанолен амоняк и в присъствие на 0.8 g ренейникел. След поглъщане на изчисленото количе- • · ·· ···· ·· · • ♦ · * W Ж ¢.
ство водород катализаторът си отделя чрез филтриране, филтратът се концентрира във вакуум и полученият остатък се пречиства през колона със силикагел и елуент метиленхлорид, метанол и амоняк в съотношения 7:3:0.15.
Добив: 2 g (50 % от теоретичния). Т.т. 102-105°С. Елементен анализ за C27H39N9O (505.67):
Изчислено: С 64.13 Н 7.77 N 24.93
Намерено: С 64.39 Н 8.00 N 25.04
Пр имери за получаване на форми за фармацевтично приложение:
Пример I
Дражета, съдържащи 75 mg 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-1.2>3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4морфолино-пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Състав на едно драже:
| Активно вещество | 75.0 | mg |
| Калциев фосфат | 93.0 | mg |
| Царевично нишесте | 35.5 | mg |
| Поливинилпиролидон | 10.0 | mg |
| Хидроксипропилметилцелулоза | 15.0 | mg |
| Магнезиев стеарат | 1.5 mg | |
| 230.1 | 0 mg |
Получаване:
Активното вещество се смесва с калциевия фосфат, царевичното нишесте, поливинилпиролидона, хидроксипропилметилцелулозата и с половината от посоченото количество от магнезиев стеарат. От тази смес се пресоват на таблетираща машина форми с диаметър около 13 mm, които се раздробяват през сито • · • · · ·
- 54 νгранулат се • · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · получения магнезиев стеарат и сместа с ширина на отворите 1.5 mm. Към прибавя останалото количество от се пресова на таблетираща машина до получаване на таблети с желана форма.
Тегло на получената сърцевина: 230mg.
Матрица: 9 mm, сводеста.(закръглена)
Така получените сърцевини на дражета се покриват с филм, който се състои предимно от хидроксипропилметилцелулоза. Дражетата след нанасяне на филмовото покритие се гланцират с пчелен восък.
Тегло на готовите дражета. 245 mg.
Пример II
Таблети, съдържащи 100 mg 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4морфолино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин
| Състав на едно таблета: | |
| Активно вещество | 100.0 mg |
| Млечна захар | 80.0 mg |
| Царевично нишесте | 34.0 mg |
| Поливинилпиролидон | 4.0 mg |
| Магнезиев стеарат | 2.0 mg |
220.0 mg
Получаване:
Активното вещество се смесва с млечната захар и нишестето и получената смес се омокря равномерно с воден разтвор на поливинилпиролидона. Влажната маса се пресява през сито (2.0 mm ширина на отвора) и след сушене в решетъчна сушилня при 50°С отново се пресява през сито (с ширина на отвора 1.5 mm), • · • · · ·
след което се смесва със смазващото вещество. Така получената смес се подлага на таблетиране.
Тегло на таблетата: 220 mg.
Диаметър: 10 mm, с двустранна фасетка и едностранно врязване за улесняване на деленето на две половини.
Пример III
Таблети, съдържащи 150 nig 2-[4-(М,Х-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин
| Състав на едно таблета: | |
| Активно вещество | 150.0 mg |
| Млечна захар на прах | 89.0 mg |
| Царевично нишесте | 40.0 mg |
| Колоидна силициева киселина | 10.0 mg |
| Поливинилпиролидон | 10.0 mg |
| Магнезиев стеарат | 1.0 mg |
| Получаване: | 300.0 mg |
Активното вещество се смесва с млечната захар силициевата киселина и нишестето и получената смес се омокря равномерно с 20 % воден разтвор на поливинилпиролидона. Влажната маса се пресява през сито с 1.5 mm ширина на отворите и след сушене в решетъчна сушилня при 45°С отново се пресява през същото сито, след което се смесва с магнезиевия стеарат. Така получената смес се подлага на таблетиране.
Тегло на таблетата: 300 mg.
Диаметър: 10 mm, плоски.
Пример IV • · • * · · • ·
Твърди желатинови капсули със съдържание на 150 mg 2-[4(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1] пиримидин
Състав на едно капсула:
Активно вещество
150.0 mg
Млечна захар на прах
Царевично нишесте
Магнезиев стеарат около около около
87.0
180.0
3.0
420.0 mg mg mg mg
Получаване:
Активното вещество се смесва с помощните вещества и получената смес се пресява през сито с 0.75 mm ширина на отворите и се хомогенизира в подходящ смесител. С получената смес се пълнят твърди желатинови капсули с размер 1.
Тегло на таблетата: 320 mg.
Вид на капсулите: Твърди желатинови капсули размер 1. Пример V
Супозитории съдържащи 150 mg 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-6]-пиримидин
Състав на едно свещичка:
Активно вещество
150.0 mg
Полиетиленгликол 1500
550.0 mg
Полиетиленгликол6000
460.0 mg
Полиоксиетиленсорбитанмоностеарат 840.0 mg
000.0 mg
Получаване:
Помощните вещества се разтопяват, към получената маса се прибаввя активното вещество и получената смес се хомогенизира и се излива в предварително охладени форми.
Пример VI
Суспензия, със съдържание 50 mg 2-[4-(М,1Ч-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Състав на 100 ml суспензия:
Активно вещество 1.0 g
Карбоксимети лце ny.no3a-Na-co.n 0.1 g р-Хидроксибензоена киселина-метилестер 0.05 g р-Хидроксибензоена киселина-пропилестер 0.01 g
| Тръстикова захар | 10.0 g | |
| Глицерин | 5.0 g | |
| Разтвор на сорбит 70 %-ен | 20.0 g | |
| Ароматизиращо вещество | о.з g | |
| Дестилирана вода | до | 100 ml |
Получаване
Дестилираната вода се загрява до 70°С. В нея се прибавят при разбъркване метил- и пропилестер на р-хидроксибензоената киселина, глицеринът и натриевата сол на карбоксиметилцелулозата, при което последните се разтварят. Разтворът се охлажда до стайна температура и при бъркане се добавя активното вещество, което се хомогенизира чрез диспергиране. След добавяне и разтваряне на захарите, разтворът на сорбит и ароматизиращото вещество суспензията се подлага на обезвъздушаване при разбъркване.
ml от суспензията съдържа 50 mg активно вещество.
Пример VII
Ампули, със съдържание на 10 mg 2-[4-(М,К-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-1;2,3;4-тетрахидроизохинолин-2ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-£1]пиримидин
Състав:
Активно вещество 10.0 mg
0.01 η солна киселина s.q.
Двойно дестилирана вода до 2.0 ml
Получаване:
Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 N НС1, прибавя се натриев хлорид за получаване на изотоничен разтвор, филтрира се при стерилни условия и с получения разтвор се пълнят ампули от по 2 ml. Ампулите се стерилизират чрез нагряване в продължение на 20 минути при 121°С.
Пример VIII
Ампули, със съдържание на 50 mg 2-[4-(М,Х-диметиламино)пиперидино]-8-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Състав:
Активно вещество 50.0 mg
0.01 η солна киселина s.q.
Двойно дестилирана вода до 10.0 ml
Получаване:
Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 N НС1, прибавя се натриев хлорид за получаване на изотоничен разтвор, филтрира се при стерилни условия и с получения разтвор се пълнят ампули от по 10 ml. Ампулите се стерилизират чрез нагряване в продължение на 20 минути при 121°С.
Пример IX
Сухи ампули, със съдържание на 10 mg доксорубицин и mg 2-[4-(М,1Ч-диметиламино)-пиперидино]-8-(6,7-диметокси-
1.2.3.4- те трахидроизохинолин-2-ил )-4-морфолино-пиримидо[5,4<1]пиримидин
Състав на суха ампула:
Доксорубицин 10.0 mg
Активно вещество 10.0 mg
Получаване:
Двете активни вещества се разтварят в необходимото количество 0.01 N НС1 и разтворът се филтрира при стерилни условия и се лиофилизира. Ампулата с разтворител съдържа 5 ml разтвор на натриев хлорид. Преди приложението лиофилизатът се разтваря в стерилен физиологичен разтвор на натриев хлорид.
Пример X
Сухи ампули, със съдържание на 50 mg доксорубицин и mg 2-[4-(N ,Ν-диметил амино)-пиперидино]-8-(6,7-диметокси-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4с!]пиримидин
Състав на суха ампула:
Доксорубицин 50.0 mg
Активно вещество 50.0 mg
Получаване:
Двете активни вещества се разтварят в необходимото количество 0.01 N НС1 и разтворът се филтрира при стерилни условия и се лиофилизира. Ампулата с разтворител съдържа 25 ml разтвор на натриев хлорид. Преди приложението лиофилизатът се разтваря в стерилен физиологичен разтвор на натриев хлорид.
Разбира се всички останали съединения с обща формула I могат да бъдат използвани в описаните по-горе галенични състави.
Claims (11)
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин и неговите соли.
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)-4-морфолино-пиримидо[5,4-0]пиримидин, (h) 2-(4-( Ν,Ν-димети лами но )пип ери д и но ]-8-[М-(нафт- 1-и л- w метил)-М-метиламино]-4-морфолинопиримидо[5,4-<3]пиримидин.
(i) 2-[4-(2,2-дифенилетиламино)пиперидино]-4-(\-бензил-Кметиламино)-8-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин, (j) 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-[\-бензил-М-(3бензоиламинопропил)амино]-4-морфолино-пиримидо[5,4-(1]пиримидин и (k) 2-[4-(Л\Ь]-диметиламино)пиперидино]-4-[№-(нафт-1 -илмет и л )-М-метил амино]-8-морфол инопирими до [5,4-d] пиримидин и техните соли.
1 до 3 въглеродни атома.
случай заместена с фенилов радикал,
R3 е водород или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, даден случай заместена с фенилов радикал, при което фениловият радикал може да бъде моно- или дизаместен с ·· ···· ···· ·· · · * · • · · · · · · | *t · • · · · · · · · *······ ······ « · £ ···· ·· ·· · ·· · флуорен, хлорен или бромен атом, с алкил или алкокси група, които могат да бъдат с 1 до 3 въглеродни атома, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, заместена с една карбокси, алкоксикарбонилна, циано, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група или с две фенилни групи, при което споменатите алкидни и алкокси части от заместителите имат от 1 до 3 въглеродни атома, алкилова група с 2 до 4 въглеродни атома, която може да **’ бъде заместена на 2-ро, 3-то или 4-то място с хидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино група, при което алкидната част може да съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, алкоксикарбонилна група, която съдържа общо 2 до 4 въглеродни атома или
R-2 и R3 заедно с намиращият се между тях азотен атом образуват циклоалкиленимино група с 3 до 7 члена на пръстена, морфолино, тиоморфолино, 1-оксо-тиоморфолино или 1,1диоксо-тиоморфолинова група,
R4 и R5 , които могат да бъдат еднакви или различни означават алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или
R4 и R5 , заедно образуват n-алкиленова група с 2 до 3 въглеродни атома,
R5 е водород или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома,
R7 е водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или фенилов радикал,
Rb и Rc , които могат да бъдат еднакви или различни означават циклична алкиленимино или алкениленимино група с 5 до 7 члена на пръстена, при който на 2-ро, 3-то или 3-то, 4-то място може да бъде присъединен 1,4-бутадиенилов мост, която може да бъде заместена с една метилендиоксигрупа или може да бъде моно-, ди- или тризамесаена с алкил. алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или алканоиламино групи, при което алкидната или алкокси част на заместителите може да съдържа 1 до 3 въглеродни атома, а алканоилната част - 2 до 3 въглеродни атома, като заместил елите са еднакви или различни; морфолино, тиоморфолино, 1-оксо-тиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино или (RgNR9)-rpyna, в която
Rg е водород или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома която може да бъде заместена с фенил, циано, карбокси или алкоксикарбонилна група, или на 2-ро, З-то или 4-то място може да бъде заместена с амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, бензоиламино или фенилсулфониламино група.
при което споменатите алкил, алкокси или алканоилни части на заместителите могат да съдържат 1 до 3 въглеродни атома и фениловият радикал може да бъде моно или дизаместен с флуор, хлор, бром, алкилна или алкокси група с 1 до 3 въглеродни атома, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни и
R9 е водород, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, в даден случай заместена с фенилова или нафтилова група, които могат да бъдат моно или дизаместени с флуор, хлор, бром, алкил, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и всяка алкилова или алкокси част от заместителя съдържа от 1 до 3 въглеродни атома, алканоиламино група с 1 до 5 въглеродни атома или антраценилова група или
Rc означава също алкокси или алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с фенилов радикал.
както и техни соли.
• · • · · ·
1 до 3 въглеродни атома,
Ro е водород или алкилова група
1. Тризаместени пиримидо[5,4-<1]-пиримидини с обща формула в която Ra означава пиролидино, пиперидино или хексаметиленимино група в които метиленовата група, намираща се на на 3-то място в пиролидиновата група или съответно на 3-то или 4-то място в пиперидино и хексаметиленимино групите е заменена с една от групите > CRpA-(R2NR3)-, >С0-> >(R4O-COR5) или с група с формула
R? където А означава една въглерод-азотна връзка или алкиленова група с 1 до 3 въглеродни атома,
R| е водород или алкилова група
2. Тризаместени пиримидо[5,4-(1]пиримидини с обща формула
I, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Ra е пиролидино или пиперидино група, в които меιкленовата група на 4-то място е заменена с една от групите >CRf-A-(R2NRj)-, >С0-, >(R4O-C-OR5) или с група с формула където А означава една въглерод-азотна връзка или метиленова група,
R1 е водород,
R2 е водород, метил или егил,
R3 е водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с фенилова, карбокси, метоксикарбонилна, диметиламино или диметиламинокарбонилна група или с две фенилни групи, алкилова група с 2 до 3 въглеродни атома, която е заместена на 2-ро или 3-то място с диметиламино група, алкоксикарбонилна група, която съдържа общо 2 до 4 въглеродни атома или
R2 и R3 заедно с намиращият се между тях азотен атом образуват пиролидинова или пиперидинова група,
R4 и R5 заедно образуват етиленова група,
R($ е водород и
R7 е фенилова група, • · • · · ·
R.0 означава диалкиламино група, алкилната част на която съдържа 1 до 3 въглеродни атома: метиламнно група, която е заместена при азотния атом с бензнлова или нафтилова група; пиперидино, морфолино или 1,2,3,4-тетрахидроизохинопинова група и
Rc означава бензиламино група, в даден случай заместена при азотния атом с алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, при което фенилното ядро може да бъде заместено с флуор, хлор или бром, с метил или метокси група и алкиловата част може да бъде заместена с фенил, карбокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил или циано група или на 2-ро и З-го място с амино, ацетиламино, бензоиламино или р-толуенсулфониламино група; нафтиламино група, която може в даден случай да бъде заместена при азотния атом с метилова група, а нафтиловата група може да бъде заместена с метокси или диметиламино група; 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинова група, която в даден слечай е заместена с флуор, хлор, бром, метил, метокси, метилендиокси или ацетамидна група; морфолино, N-метилциклохексилметиламино или бензилокси група, както и солите на тези съединения.
3. Тризаместени пиримидо[5,4-с1]пиримидини с обща формула
I, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
Ra е пиперидинова група, в която метиленовата група на 4то място е заменена с групата > CR j-A-(R2NR3)- , в която
А означава една въглерод-азотна връзка или метиленова група,
Rj е водород,
R2 е водород, метил или етил,
R3 е водород, • · • · • · · · • · • · • · · · · · · .·.··. · · · · ··.
· ··: ··:· ........... .. :
4. Тризаместени пиримидо[5,4-с!]пиримидини с обща формула
I, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това че представляват следните съединения:
(a) 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(1\т-бензил-Мметил амино)-4-морфолино-пиримидо[5,4-с1]пиримидин, (b) 2-[4-(К-метоксикарбониламино)пиперидино]-8-(М-бензил-И-мети л амино)-4-морфолино-пирим и до[5,4-0]пири ми дин, (c) 2-[4-(М,М-диметиламино)пиперидино]-8-(Н-бензил-\метиламино)-4-пиперидино-пиримидо[5,4-<1]пиримидин, (d) 8-(М-бензил-К-метиламино)-2-[4-(пиперидино)-пиперидин-1-ил]-4-морфолино-пиримидо[5,4^]пиримидин, • · ······ · · _ 7 ........... · ( е) 2- [ 4 - (Ν, Ν - д и м е ти л амииоме1ил)11Иперидино]-8-[М-(нафг-1и л-метил)-N-метил амино]-4-морфо ли но-пиримидо[5,4-с!]пиримидин, (f) 4-(^бензил-Н-метиламино)-2-[4-^^-диметиламино)пиперидино]-8-морфолино-пиримидо[5,4-(1] пиримидин, (g) 2-[4-(N ,Ν-димети л амино)пиперидино]-8-(6.7-диметокси-
5. 2-[4-(Ν,Ν-димети л амино) пипери дино]-8-(6,7-диметокси-
6. физиологично приемливи соли на съединенията, съгласно претенции от 1 до 5.
- 6 алкилова група с 2 до 3 въглеродни атома, заместена с две фенилни групи, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, която може да бъде заместена на 2-ро или 3-то място с една диметиламино група, метоксикарбонилна група, или
R.2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват пиперицинова група,
Rfc означава диметиламино група, метиловата група на която е заместена с бензилов остатък или с нафтилметилова група; пиперидинова или морфолинова група,
Rc означава диметиламино група, в която метилова група е заместена с бензилов остатък, фенилното ядро на който в даден случай е заместено с флуор, хлор, бром, метил или метокси група, или метиловата група е заместена с нафтил-метилов остатък; 1,2,3,4-тетрахидро-6,7-диметокси-изохинолинова група, 1,2,3,4-тетрахидро-6,7-метилендиокси-изохинолинова група, морфолино или N-(3-6eнзоиламинопропил)бензиламино г група, при което и Rc са различни, както и техните соли.
7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно претенции от 1 до 5 или физиологично приемлива сол, съгласно претенция 6, заедно с един или повече инертни носители.
8. Лекарствено средство, съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че съдържа допълнително и химиотерапевтично средство.
• · • · · · • · • · · • · • · • · · · •· •· •· •· • ·· • · ·· • · · ·· · · •· • ··
у.
Меюд за получаване на лекарслвено средство, съгласно претенции 7 или 8. характеризиращ се с това, че съединение, съгласно преленции 1 до 5 или физиологично приемлива сол, съгласно претенция 6, в даден случай в комбинация схимиотерапевтично средство се прибавя към един или повече от обичайните носители.
10. Приложение на съединение съгласно претенции 1 до 6 за получаване на лекарствени средства със сенсибилизиращо действие върху резистентни тумори.
11 Метод за получаване на съединения, съгласно претенции до 6, характеризиращ се с лова, че
а) съединение с обща формула II която Rf-, и Rc имат посочените в претенции 1 до 5 значения и
Z е отцепваща се група, взаимодейства със съединение с обща формула III
Ra - Н ( III ) в която Ra има значенията, посочени в претенции 1. по 5, или
Ь) съединения с обща формула I, в които Ra съдържа групата > СН-( R0NR3)- се получават, когато съединение с обтпа формула IV • · • · • · (IV) в която Rf, и Rc имат посочените в претенции от 1 до 5 значения и
Ra' е пиролидино, пиперидино или хексаметиленимино група, в които метиленовата група, която се намира на З-място в пиролидиновата група или на 3-то или 4-то място в пиперидиновата или хексаметилениминовата група е заменена с групата >С0. се подлага на редуктивно аминиране с амин с обща формула V
Н - R2NR3 в която R2 и R3 имат посочените по-горе значения и при желание така полученото съединение с формула I, f което съдържа групата >(R4OCOR5) се превръща чрез хидролиза в съответното карбонилно съединение с формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа една алкокси карбонилна група чрез хидролиза се превръща в съответното карбокси производно с обща формула I. или така полученото съединение с формула I, което съдържа карбокси група, чрез естерифициане или чрез амидиране се превръща в съответно съединение с обща формула I, което съдържа алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група, или така полученото съединение с обща формула I, което съдържа тиоморфолинова група, се превръща чрез окисление в • · · • · · · • · · · · · · • · • · · съответното 1-оксо-тиоморфолиново производно с обща формула I, или така полученото съединение с обща формула I, което съдържа тиоморфолинова илп 1-оксо-тиоморфолинова група чрез окисление се превръща в съответното 1, 1-диоксотиоморфолиново производно с обща формула I, или защитните групи, използвани в даден случай за защита на реактивоспособните групи при описаните по-горе реакции накрая се отцепват и така полученото съединение се превръща в негова сол и по-специално в негова фармацевтично приемлива сол.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4325900A DE4325900A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98931A true BG98931A (en) | 1995-09-29 |
Family
ID=6494272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98931A BG98931A (en) | 1993-08-02 | 1994-07-28 | Trisubstituted pyrimido [5,4-d]-pyrimidines for the modulation of resistence to medicaments, medicamentous formulations containing them and method for the their preparation |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618814A (bg) |
| EP (1) | EP0645390A1 (bg) |
| JP (1) | JPH0789963A (bg) |
| KR (1) | KR950005828A (bg) |
| CN (1) | CN1041091C (bg) |
| AU (1) | AU683888B2 (bg) |
| BG (1) | BG98931A (bg) |
| CA (1) | CA2129179A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ184594A3 (bg) |
| DE (1) | DE4325900A1 (bg) |
| EE (1) | EE9400255A (bg) |
| FI (1) | FI943574A (bg) |
| HU (1) | HUT70957A (bg) |
| IL (1) | IL110509A (bg) |
| NO (1) | NO301479B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ264133A (bg) |
| PL (1) | PL304512A1 (bg) |
| RO (1) | RO113557B1 (bg) |
| RU (1) | RU94028278A (bg) |
| SK (1) | SK91594A3 (bg) |
| TW (1) | TW251286B (bg) |
| ZA (1) | ZA945689B (bg) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US7618975B2 (en) * | 2003-07-03 | 2009-11-17 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| DE102004002557A1 (de) * | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| CN115650827B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-03-15 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069211D1 (en) * | 1979-07-03 | 1984-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidines, their preparation and medicaments containing them |
| DE2931573A1 (de) * | 1979-08-03 | 1981-02-26 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung |
| DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3423092A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3833392A1 (de) * | 1988-10-01 | 1990-04-05 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-08-02 DE DE4325900A patent/DE4325900A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-07-07 TW TW083106205A patent/TW251286B/zh active
- 1994-07-26 EP EP94111739A patent/EP0645390A1/de not_active Withdrawn
- 1994-07-27 RO RO94-01270A patent/RO113557B1/ro unknown
- 1994-07-28 BG BG98931A patent/BG98931A/bg unknown
- 1994-07-29 NZ NZ264133A patent/NZ264133A/en unknown
- 1994-07-29 SK SK915-94A patent/SK91594A3/sk unknown
- 1994-07-29 IL IL110509A patent/IL110509A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 CA CA002129179A patent/CA2129179A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-01 ZA ZA945689A patent/ZA945689B/xx unknown
- 1994-08-01 NO NO942853A patent/NO301479B1/no unknown
- 1994-08-01 KR KR1019940018961A patent/KR950005828A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-01 AU AU68813/94A patent/AU683888B2/en not_active Ceased
- 1994-08-01 CN CN94114910A patent/CN1041091C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-01 PL PL94304512A patent/PL304512A1/xx unknown
- 1994-08-01 FI FI943574A patent/FI943574A/fi unknown
- 1994-08-01 HU HU9402253A patent/HUT70957A/hu unknown
- 1994-08-01 JP JP6179359A patent/JPH0789963A/ja active Pending
- 1994-08-01 RU RU94028278/04A patent/RU94028278A/ru unknown
- 1994-08-02 CZ CZ941845A patent/CZ184594A3/cs unknown
- 1994-08-02 US US08/284,325 patent/US5618814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-23 EE EE9400255A patent/EE9400255A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950005828A (ko) | 1995-03-20 |
| NO942853D0 (bg) | 1994-08-01 |
| FI943574A0 (fi) | 1994-08-01 |
| NZ264133A (en) | 1996-05-28 |
| AU6881394A (en) | 1995-02-09 |
| CA2129179A1 (en) | 1995-02-03 |
| FI943574A (fi) | 1995-02-03 |
| NO942853L (no) | 1995-02-03 |
| RO113557B1 (ro) | 1998-08-28 |
| SK91594A3 (en) | 1995-04-12 |
| IL110509A0 (en) | 1994-10-21 |
| IL110509A (en) | 1998-01-04 |
| AU683888B2 (en) | 1997-11-27 |
| NO301479B1 (no) | 1997-11-03 |
| ZA945689B (en) | 1996-02-01 |
| DE4325900A1 (de) | 1995-02-09 |
| PL304512A1 (en) | 1995-02-06 |
| US5618814A (en) | 1997-04-08 |
| EP0645390A1 (de) | 1995-03-29 |
| EE9400255A (et) | 1996-02-15 |
| TW251286B (bg) | 1995-07-11 |
| HU9402253D0 (en) | 1994-09-28 |
| RU94028278A (ru) | 1996-08-27 |
| CZ184594A3 (en) | 1995-02-15 |
| CN1106405A (zh) | 1995-08-09 |
| HUT70957A (en) | 1995-11-28 |
| JPH0789963A (ja) | 1995-04-04 |
| CN1041091C (zh) | 1998-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU710274B2 (en) | 4-amino-pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production | |
| KR101221864B1 (ko) | 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 | |
| US5945440A (en) | Indolocarbazole imides and the use thereof | |
| MXPA01012899A (es) | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. | |
| KR20190099209A (ko) | 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 | |
| KR19990087551A (ko) | 피리미도[5,4-d]피리미딘, 이를 함유하는 약물, 이의 용도 및이의 제조방법 | |
| JPH07504681A (ja) | プリノン系の抗アンギナ薬 | |
| BG98931A (en) | Trisubstituted pyrimido [5,4-d]-pyrimidines for the modulation of resistence to medicaments, medicamentous formulations containing them and method for the their preparation | |
| EP0319429B1 (en) | 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient | |
| BRPI0710293A2 (pt) | n-(aril- ou heteroaril)-pirazol[1,5-a]pirimidinas 3-substituìdas como inibidores de cinase | |
| US20020082420A1 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them | |
| JPH06184155A (ja) | ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法 | |
| Hu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 2, 4-diaminopyrimidine derivatives as potent antitumor agents | |
| JPH01313469A (ja) | キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物 | |
| CA1321996C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| AU8545091A (en) | Antiproliferative substituted naphthalene compounds | |
| JPH0441149B2 (bg) | ||
| WO1992005173A1 (en) | Substituted tricyclic compounds | |
| EP0270692A1 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| CS254990B2 (en) | Method of 12-aminopyridazino(4,5:3,4)-pyrrolo(2,1-a)isoquinolines production | |
| KR20000005465A (ko) | N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드;신규한도파민수용체서브타입특이적리간드 | |
| EP3098222B1 (en) | Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof | |
| JPH07501812A (ja) | ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 | |
| HU203347B (en) | Process for producing new condensed diazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH05310749A (ja) | アザビシクロ誘導体 |