PT98255B - Processo para a preparacao de oligomeros,nomeadamente poliureias, policarbonatos, poliesteres ou poliamidas, e de suas formulacoes farmaceuticas, uteis para o tratamento de doencas - Google Patents

Processo para a preparacao de oligomeros,nomeadamente poliureias, policarbonatos, poliesteres ou poliamidas, e de suas formulacoes farmaceuticas, uteis para o tratamento de doencas Download PDF

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Richard L Jackson
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Description

NOMEADAMENTE POLIUREIAS. POLICARBONATOS. POLIESTERES OU POLIAMIDAS. E DE SUAS FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS. UTEIS PARA 0 TRATAMENTO DE DOENÇAS
INVENTORES: Alan D. Cardin, Richard L. Jackson e
Michael J. Mullins
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América do Norte. 9 de Julho 1990 No.549-782 e 10 de Junho 1 991 .· No.710.370
INPI. MOO. 113 RJ! 16732
THE DOW CHEMICAL COMPANY AND MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE OLIGÓMEROS, NOMEADAMENTE POLIUREIAS, POLICARBONATOS, POLIÉSTERES OU POLIAMIDAS, E DE SUAS FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de oligómeros, os quais são poliureias, policarbonatos, poliésteres ou poliamidas tendo um valor médio de peso molecular de <10 000. Estes oligómeros são solúveis na água, têm uma estrutura rígida, tendo unidades recorrentes acopladas por porções de ligação carbonilo que têm grupos aniónicos, apresentam predominantemente uma geometria linear de modo a haver espaçamento regular entre grupos aniónicos num meio aquoso, e são farmaceuticamente aceitáveis. Os oligómeros são úteis para o tratamento e/ou diagnóstico do SIDA e do CRS.
O processo para a sua preparação consiste em se proceder ao acoplamento das unidades respectivas, através de porções de ligação carbonilo.
Este inventa refere-se a oligómeros, suas utilizações e formulações, assim como a processos para a sua preparação. Os presentes oligómeros são compostos aniónicos que apresentam uma particular actividade contra o vírus da imunodefíciência humana sendo estes oligómeros úteis no tratamento do sindroma da deficiência imunitária adquirida (SIDA).
Estão sendo presentemente feitas muitas pesquisas para desenvolver tratamentos e curas para as infecções a vírus nos seres humanos e nos animais. Notavelmente a incidência de SIDA e de complexo relacionado com SIDA (CRS) nos seres humanos está a aumentar a um ritmo alarmante. A taxa de sobrevivência de cinco anos para os doentes com SIDA è desanimadora e os doentes com SIDA, cujo sistema imunitário foi gravemente atingido pela infecção, sofrem de numerosas infecções oportunistas incluindo o sarcoma de Kaposi e a Pneumocystis carninii pneumonia. Não é conhecida qualquer cura para o SIDA e os tratamentos correntes apresentam—se sem prova adequada de eficácia e desencadeiam numerosos efeitos secundários graves. 0 medo da doença resultou em ostracismo social de e discriminação contra os que têm ou que são suspeitos de terem a doença.
Os retrovírus constituem uma classe de vírus de ácido ribonucleico (ARN) que replicam usando transcriptase reversa para formar uma hélice de ADN complementar (cADNí a partir do qual é produzido um ADN proviral, de dupla hélice. Este ADN provirai é então incorporado ao acaso no ADN cromossómico da célula hospedeiro tornando possível a replicação virai por translação posterior da mensagem virai a partir do genoma virai integrado.
Muitos dos retrovírus conhecidos são oncogénicos ou causadores de tumor. Na verdade, os dois primeiros retrovírus humanos descobertos, denotados vírus Ϊ e II da leucemia das t ?
células T ou HTVL-ϊ ε II». revelaram ser causadores de leucemias raras nos seres humanos após infecção dos linfocitos T. 0 terceiro desses vírus humanos a ser descoberto, HTVL-III, actualmente referido como HIV, revelou ser causador da morte da célula após infecção dos linfocitos T e foi identificada como a agente causador do SIEjA e do CES.
envólucro proteico de HIV é uma glicoproteina 16® kDa. A proteína é clivada por uma protease para dar origem a uma proteína externa 12® kDa, gpl2®, e a uma glicoproteina transmembranar, gp4í. A proteína gpí2® contem a sequência de amino ácidos que reconhece o antigénio CD4 nas células auxiliares T ÍT4) humanas .
Uma via a ser explorada è s. qua evita a 1igação de HIV
ao seu alvo, as células T4 no ser humano. Estas células T4 têm
uma reg ião específica, um antigénio CD4, que interactua com
gpí'2®. Se esta interseção poder ser interrompida , a infec :ção da
célula. hospedeiro pode ser inibida.
A interferencia com a formação do envólucro glicoproteico virai pode evitar a inteacção inicial ou subsequente fusão vírus-célula hospedeiro ou pode evitar a duplicação virai evitando a construção da glicoproteina apropriada requerida para que a membrana virai fique completa. Foi referido CVer H.A. Blough et al., Biochem, Biophys. Res. Comm. glicosilação não específica dos ini B-hitíroxi-norvalina inibe a expressã bloqueia a formação de sincícios. células infectadas por HIV tratadas pida, presumivelmente devido a não teina requerida para a formação da relatório ÍW. McDowell et al., B
141C í ) . 33—38 í1986)3 que a. b i d o res 2-d eso x i-D-g1uc ose e o das glicoproteinas de HIV e A multiplicação virai nas com estes agentes é interromdisponibilidade da glicopromembrana virai. Num outro iocbemistry 24í 27), 8145-52 r
(1935)3, verificou-se que o inibidor da. glicosilação 2~desoxi~2-fluoro-D-manose inibia a actividade antiviral contra células infectadas com gripe ao evitar a glicosilação da proteína da membrana virtsl» Este relatório também estudou a actividade antiviral de 2-desoxiglucose e de 2--desoxi~2~fluoroglucose e verificou que cada um inibia a glicosilação da proteína virai por uí?! mecanismo diferente. Contudo, outros inibidores da.
glícosila-
ção revelaram não ter qualquer act actividade? antiviral contra os vírus virai específicamente, dos inibidores imprevisível.
vidads antiviral. Assim a em geral, e a. actividade da glícosilação è bastante
Foi apresentado na Patente da África do Sul iMo» 90/0094, publicada em 31 de Outubro, 1990, que uma forma purificada de heparina, um polissacarídeo sulfatado, se liga através de interacções a uma proteína virai que é responsável pelo reconhecimento celular e que proporciona uma inibição limitada da infecção da célula hospedeiro. Contudo, a heparina. provoca, alguns efeitos secundários, especialmente hemorragias e um tempo de formação de coágulo aumentado assim como trombocitopénia. A utilização de heparina é contraindicada em doentes que apresentem uma hemorragia activa. ou hemofilia. púrpura, trombocitopénia, hemorragia intracraniana, endocardite bacteriana, tuberculose activa., permeabilidade capilar aumentada, lesSes ulcerativas do tracto gastrointestinal, hipertensão grave, ameaço de aborto ou carcinoma, visceral. As coritraindicações para a utilização por hemofílicos é particularmente preocupante vist?:? muitos destes indivíduos serem actualmente HIV positivos.
Foi desde há muito reconhecido que certos polímeros, solúveis na água, sintéticos, apresentam um amplo espectro de actividade biológica E.M. Ottenbrite in “Biologícal Activities of Polymers1', Amer. Chem, Soc. Symo. Ser. No. 132, pp. 205-220, eds.
Ε. Carraher and C. G. Gebelein (1932)3. Um copolímero de éter activo contra um do divinílico e ch anidrido maleíco revelou ser certo número de vírus e a sua utilização na quimioterapia cancro tem sido estudada desde há vários anos CBreslow, D. S» Fure and Applied Chem.. 46i©3 (1976>3.. 0 polímero poliacrí 1 ico, polimetacrílico e uma série de outros polímeros solúveis na água de estrutura aíifática revelaram ter um amplo espectro de actividades biológicas CW» Regelson et al», Nature í86, 773 (1960)3»
Infelizmente, a extrema toxicidade destes polímeros impossibilitou a sua utilização clinica» Acontece também, que estes polímeros têm um peso molecular elevado sendo incapazes de passar através das membranas renais»
Foram feitas tentativas para rodear os problemas de toxicidade e de excreção pela síntesíde polímeros alifáticos de baixo peso molecular (i.000 a 10.Θ00) CR, M. Ottenbrite in Biological Activities of Polymsrs”, fimer» Chem» Soc» Syntp. Ser» No. ÍS2, pp» 205-220, eds» C. E. Carraher and C. 8» Sebelein (1982)3= Verificou—se que esses polímeros são menos tóxicos mas que apresentam uma actividade antiviral muito reduzida. Estes po 1 í me r os a 1 i f á t i £ de baixo peso molecular podem ser classificados como polímeros de “espiral aleatória”. Esses polímeros têm uma configuração impredizível devido à flexibilidade dos grupos de ligação à estrutura principal. A configuração dos polímeros random coil em solução pode ser geralmente descrita como globular» Embora o mecanismo de acção desses polímeros solúveis na ãgua seja desconhecido, um postulado é o de que o polímero se liga á membrana virai, por exemplo na encafalomiocardite, através de uma atracção iónica, tornando assim o vírus incapaz de infectar as células hospedeiro.
Uma tentativa adicional com polímero sintético consiste em colocar grupos iónicos na estrutura central de um polímero que ί Ρ
apresente uma geometria mais definida, Existeni numerosos exemplos de polímeros sintéticos, não iónicos, que apresentam uma geometria mais linear em solução não aquosa em relação aos polímeros alifáticos descritos anteriormente Eá. Macromolecular Sci-Reviews in Macromol» Chem, Phys. C26C4), 551 (1986)3, Os faotoros envolvidos que dão origem a esta estrutura helicoidal não ao acaso são complexos e insuficientemente compreendidos.
-m geral» esses polímeros ou apresentam um número muito limitado de ligações com a capacidade de rodar que não são paralelas ao eixo do polímero, ou existe? uma ligação de hidrogénio ou interaoçSes dipolares que favorecem as estruturas lineares, Estes polímeros são referidos como tendo uma estrutura central rígida” Uma poliamida derivada do ácido tereftálico e de gp-diaminobenzeno Ccomercialmente TM conhecido como Keviar ' fornecido por DuPOnt) s um exemplo bem conhecido desses polímeros,
Polímeros rígidos, solúveis na água, sintéticos são muito menos comuns, mas são conhecidos alguns exemplos com peso molecular elevado (por exemplo ver Patentes dos Ε,ϋ.Α. Mqsa 4,824,916 e 4.895,660), A estrutura helicoidal não ao acaso desta classe de polímeros resulta em viscosidades de elevada solução para um determinado peso molecular e concentração»
cura para ou nulos polímeras
Claramente, será desejável encontrar um tratamento e o SIDA e CRS que apresentem efeitos secundários mínimos s que representem uma ciara melhoria em relação aos préviamente utilizados como agentes farmacêuticas.
Foi actualments descoberto que os oligómeros aníónicos inibem a replicação virai sem os efeitos secundários apresentados pela, heparina e por polímeros conhecidos» Os oligómeros têm um intervalo aniónico ordenado, têm uma estrutura central rígida e são solúveis na água» ί
Os novos- oligómeros da presente invento são compostos aniónicos, contendo carbonilo. Exemplos desses oligómeros são poliureias, policarbonatos, poliésteres ou poliamidas tendo um valor médio do peso molecular, M , de < 10.000 que são solúveis na água, têm uma estrutura central rígida, e têm um intervalo aniónico ordenado. Os oligómeros incluem os seus sais, que são farmacêuticamente aceitáveis quando usados como agentes farmacêuticos »
Estes oligómeros aniónicos podem ser utilizados como agentes de espessamento eficazes em soiuçoes aquosas, ou como detergentes iónicos suaves. Em geral, os polímeros solúveis na água, incluido os oligómeros do presente invento, têm um amplo espectro de utilizações como agentes de espessamento, de dispersão e como floculant.es. Os presentes oligómeros podem ser usados em aplicações em campos de petróleo, minas, fabrico de papel, fabrico de têxteis, ingredientes cosméticos e produção e processarnento de alimentos» Adicionalmente os presentes polímeros de baixo peso molecular, isto é oligómeros, podem ser usados como materiais de partida para a preparação de polímeros e copolímeros de elevado peso molecular»
Assim, este invento refere-se a um oligómero de estrutura central rígida, solúvel na água tendo um peso molecular inferior a <<) 10.000 compreendendo unidades recorrentes acopladas com porções de ligação, tendo o referida oligómero grupos aniónicos e uma geometria predominantemsnte linear de modo a que existam num meio aquosa esses intervalos regulares entre os grupos aniónicos» Os preferência cada unidade recorrente tem pelo menos dois grupes aniónicos» mente referidos pode ser
Llualquer oligómero que obedeça aos critérios anterior— usado neste invento» Oligómeros ΐ £ it
particularmente preferidos são os que são poliureias, policarbonatos, poliésteres ou poliamidas. Estes oligómeros assumem de preferência uma geometria linear»
Descrição Detalhada do Invento
Os novos oligómeros do presente inventa são ilustradas poliésteres ou poliamidas tendo por poliureias, policarbonatos, um valor médio do peso molecular na água, têm uma estrutura central rígida, têm
M de <10.00® que são solúveis n um intervalo aniónico ordenado e uma geometria predominantemente linear num meio aquoso. Os oligómeros têm de preferência uma estrutura central linear e podem apresentar-se sob a forma de sal, sendo os sais preferidos aqueles que são farmacêuticamente aceitáveis.
Os oligómeros preferidos deste invento são representados por qualquer uma das fórmulas que se seguem;
A) uma poliueria da fórmulas
— —ί
H Η H 0
* a M
N-C- N-X-N--C
u
_ 0— m
ÍI) r<
alquilo, um a 2 porcSes representa um átomo de hidrogénio, um grupo C.-C, - . .j ” 14 grupo fenilo, ou um grupo fenilo substituído com de 1
R1 e com até 3 substituintes seleccionados independentemente de entre um átomo de cloro ou bromo ou um grupo C^-C^ a1qui1o 5 representa — 50_,.γΓ
CQ,,R'
PCUÍR* ou —LiPL.ú-R*
R representa Tarmacfeutícamente aceitável ;
m é um número inteiro 0 ou i? com a condição de que quando m è 0, R ê usn átomo de hidrogénio;
um átomo de hidrogénio cu um catião
X representa ; A
f s
Y representa -CCU-, -C=
-N=44QU n é um número inteiro de 3 a 50; e
R~' representa ~R ou como anteriormente;
-X~NH_, onde R e X são definidos
B) um policarbonato da fórmula
X1^ em que?
u c-o-x-o
II)
X e n são tal como foram definidos na. Fórmula I ante— riormente referida;
X representa um grupo HO-X-, onde X è tal como foi definido para a Fórmula Ϊ anteriormente referida, ou um grupo C.(-C4 alquilo, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído com de 1 a 2 porções R e com até 3 substituintes seleccionados independentemente de entre um átomo de cloro ou bromo ou um grupo C^-C^ alquilo; e v·^· representa um átomo de hidrogénio, ou ~CO,.,X‘, onde
X1 é definido como anteriormente;
C um poliéster da fórmula f
em que;
ο ii c-x
C-O-X-O-R’”' (211)
X e n são definidos tal coíbo na Fórmula I anteriormente referida?
ou -X‘ da?
2
R representa -R*, tal coisc foi definido na Fórmula I tal como foi definido ns Fórmula II anteriormente referiR~ representa •3.
RO ii c
onde R è definido tal como na Fórmula Ι1Ϊ anteriormente referida, ou -R*·, onde RF' ê defindc tal como na. Fórmula I anteriormente referida?
representa
em que R s Y são definidas tal coto na Fórmula I anteriormente referida; ou.
D) uma poliamida da fórmulas
Q n
C — ΜCIV) em qu.es
X e n sã'o definidos tal como na Fórmula I anteriormente referida;
X' é definido tal como na Fórmula III anteriormente referida;
Rfc representa Η^,Ν-Χ-ΝΗ-, R^U-, RNH- ou. R-CíOl-NH-X-NHΛ.
onde R, e X são definidos tal como na Fórmula 1;
/
R representa u.m átomo de hidrogénio.
R^O _ C _ c
R — c — ou
0
IS
RWH — C — X'‘ — C onde R e R~ são definidos referida; e tal como na Fórmula I anteriormente f
X’“ é definido tal coroo na Fórmula 111 anteriormente referida.
A expressão catião farmacêuticamente aceitável significa um catião aceitável para utilização farmacêutica» Os catiões que não são substanciaImente tóxicos nas doses administradas para se conseguir o efeito desejado e que não possuem independentemente uma actividade farmacológica importante são incluídos na expressão catião f armacêuticamen te aceitável51. 1lustrativamente, estes sais incluem os de metais alcalinos, tais como sódio e potássio? metais terrosos alcalinos, tais como cálcio e magnésio? amónio? metais leves do Grupo 1IIA incluindo o alumínio; e aminas orgânicas, primárias, secundárias e terciárias, tais como trialquilaminas, incluindo a trietilamina, procaina, dibenzilamina, N,N'-dibenziletilenediamina, dihidrobietilamina, M-(Cj-C^)alquilpiperidina, e qualquer outra amina apropriada. Os sais de sódio e potássio são preferidos. A expressão farmacêuticamente aceitável significa apropriado para administração a animais de sangue quente, especialmente a seres humanos, e inclui o facto de não ser tóxico, por exemplo apropriado para utilização farmacêutica e não venenoso para o animal de sangue quente» Os catioes farmacêuticamente aceitáveis dos oligómeros do presente invento são preparados por processos de í permuta iónica convencionais ou tratando o ácido R com uma base apropriada.
Quando utilizações não farmacêuticas constituem o objectivo dos presentes oligómeros, então poderão ser utilizados sais que de outro modo não seriam aceitáveis para utilização farmacêutica. Exemplos desses sais adicionais incluem sais de bário, zinco e titãnio»
- ϊ
ΙΑ
Os oligómeros de presente inventa são polímeros solúveis na água, som um peso molecular baixo., uma estrutura central rígida. Adicionalmente, as aligómeros têm intervalas aniónicos ordenados. A expressão “intervalos aniónicos ordenados ou intervalos regulares entre grupos aniónicos significa que grupos aniónicos CR1) estão presentes na estrutura central do polímero com intervalos determinados pelo reagente de partida usado e que a ocorrência dos grupos aniónicos é controlada de um modo predizível. Embora não desejando estar ligados a qualquer teoria, pensamos que os grupos aniónicos dos oligómeros constituem a porção que se liga ao HIV e/ou membrana celular interrompendo dessa modo a capacidado do vírus para replicação.
As expressSes geometria predominantemente linear num meio aquoso referem-se è. configuração do oligómero em solução» Um método bem conhecido na técnica para a caracterização da configuração das moléculas de polímero em solução baseia-se na fórmula que se segue, referida canso a equação de Mark-Houwink E“lntrpduction to Physical Polymer Science, ed» L» H. Sperling, pub. John Wiley & Sons <1985), ρρ. 81-833,
r. h 3 = KFC em que é a viscosidade intrínseca; M é o molecular; K ê uma constante relacionada ligação da cadeia; e <s é uma constante deter ração do polímero» A viscosidade intrínseca helicoidal ao acaso é de O,5<a<0,9; e para de ©,9<=α<1,3» Esta fórmula relaciona a solução com o peso molecular ”M”. Para este lineares são definidos como tendo valores iguais a 0,9» Para um polímero de haste limite superior teórico é de 1,8. Para valor médio do peso com a dimensão da minada pela configu<h> para um polímero um polímero linear é viscosidade “ b da invento os polímeros s superiores ou (estrutura) rígida o um determinado peso molecular, uma viscosidade da solução mais elevada será obtida a partir de polímeros com uma configuração linear relativa aos polímeros que existem sob a forma de uma hélice ao acaso.
lima consideração adicional é a de que o valor “a ê uma função do solvente usado» 0 ”a“ para um determinada polímero solúvel na água pode ser diferente com concentrações salinas diferentes. Para este invento., a concentração salina é ajustada aos níveis presentes no soro (aproximadamente 80 g/L NaCl, 4 g/L KC1)«
Tal como é aqui utilizada, a expressão oligámero abrange todos os valores possíveis para n, por exemplo, de 3 a
5$. Cs oligómeros são de preferência lineares com n igual a um número inteiro de 3 a 50, de preferência de 3 a 20, com maior preferência de 3 a 15» Evidentemente, o valor de n relaciona-se directamente com o peso molecular do oligámero resultante. é essencial que estes oligómeros tenham um peso molecular baixo a fim de passarem através da membrana excretora renal, mas que sejam capazes de inibir o vírus HIV» 0 peso molecular médio é regulado pela estoiquiometria dos reagentes» 0 valor médio do peso molecular ÍM ) é <10.000, de preferência de cerca de 500 a n cerca de 10.000, e com a maior preferência de cerca de 1.000 a cerca de 6»000»
Para a finalidade do presente invento, os oligómeros aqui descritos e os seus sais fisiologicamente aceitáveis são considerados equivalentes» Ds sais fisiológicamente aceitáveis referem-se aos sais das bases que irão formar um sal com pelo menos um grupo ácido do grupo R e que não irão provocar efeitos fisiológicos prejudiciais quando administrados tal como è aqui descrito» Bases apropriadas incluem, por exemplo, hidróxidos carbonatos ε bicarborjatos de alcalino tais como hidróxido hidróxido ds cálcio, carbonato metal alcalina e de metal terroso de sódio, hidróxido de potássio, de potássio, bicarbonato de sódio.
· carbonato de magnésio, etc., amónia, aminas primárias, secundárias e terciárias, etc.
Bases particularmente preferidas são os hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino. Os sais fisiológicamente aceitáveis podem ser preparados por permuta tónica convencional ou por tratamento do ácido R^- com uma base apropriada, Exemplos de sais adicionais foram -aqui descritos.
As formulaçSes forma sólida ou líquida, estojo de forma a que esses altura apropriada antes da do presente invento apresentam-se sob a Estas formulaçSes podem encontrar-se num dois componentes sejam misturados utilização, Quando prémisfcurados na ou num estojo, as formulaçSes requerem usualmente um veículo ou adjuvante farmaCêuticamente aceitável,
Os oligómeros do presente invento são solúveis na água e em soluções salinas, especialmente com um pH fisiológico e em soluções salinas» Assim os presentes oligómeros são formulados rápidamente numa forma de dosagem farmacêutica aquosa apropriada. Acontece também, que depois da formulação do presente oligómero ser administrada, o oligómero permanece solúvel in vivo,
Os termos preferidos para préviamente são os seguintes?
Fórmulas I a IV descritas
R e R são um grupo 4-metiIfenílo;
m é í;
n é 3 a 15;
•4 '3
R e R’ são hidrogénio;
fô ϊ η* η χ χ ο π .1 & u.m grup
ο 4-metiIfenilos
X é um grupo -C0„-(4-metiIfenilo) represenra
R2O3S .
X represents
0> ’ -ÇO?-S03ll2 , 7ÕV-S03R2
evitar a
Oligómeros aniónicos formação de sincícios anti-HIV podem ser usados para nas células infectadas com vírus
HIV-I ou com outros vírus afins fendo proteína superficial gpi20„ Os oligómeros aniónicos anti-HIV podem ser usados para, o tratamento do SIDA e do CRS e de outras doenças causadas pelo retrovírus HIV-I ou por outros vírus afins tendo proteína, superficial gpl20« Os oligómeros aniónicos deste invento podem ser usados sob a forma de um composto puro, ou de misturas, tais como os de valores n de uma Fórmula particular de I a IV, ou misturas de mais de uma Fórmula,, por exemplo, compostos da Fórmula I e da
Fórmula II, ou como misturas com outros agentes conhecidos para a presente utilização antivirai» Contudo, para todos os oligómeros preparados, n representa o valor médio do comprimento de repetição da distribuição através de todas as fórmulas»
A quantidade de oligómeros aniónicos anti-HIV que é necessária para evitar a formação de sincícios nas células infectadas com HIV pode ser qualquer quantidade eficaz. Experimentalmente, foi determinado que os oligómeros aniónicos anti-HIV, quando utilizados numa concentração de 10 pg/ml de formulação aquosa, dão origem a uma inibição completa da formação de
sincício assim como a uma redução da presença de antigénio p24, uma indicação da replicação virai, para menos ds 300 pg/ml» A quantidade de oligómeros aniónicos anti-HIV a ser administrada a fim ds tratar o SIDA ou CRS ou outra dosnça causada por infscção por HIV pode variar amplamente de acordo com a unidade de dosagem particular utilizada, o período ds tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, a natureza e o grau de afecção tratada, e outros factores bem conhecidos pelos técnicos de saúde.
Além disso os oliqómeros tratamento das doenças podem como ser usados em sendo úteis no conhecidos aniónicos anti-HIV conjunto com outros agentes conhecidos por retrovírus e com agentes como sendo úteis para o tratamento ds sintomas e de complicações associadas a doenças e condições causadas por retrovírus.
de oligómeros aniónicos com o presente invento mg/kg e 5Θ0 mg/kg do peso
A quantidade eficaz anti-HIV anti-HIV a ser administrada de acorda variará geralmente entre cerca de 0,1 corporal do paciente e pode ser administrada uma ou i«si5 vezes
por dia. Os oligómeros aniónicos anti-HIV podem ser administrados com um veículo farmacêutico usando formas de unidade de dosagem convencionais por via oral ou parentérica.
Para administração oral, os oligómeros aniónicos anti-HIV podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, comprimidos para desfazer na boca, pós, soluções, suspensões, ou emulsões. As formas sólidas ds unidade de dosagem podem ser uma cápsula que pode ser do tipo habitual de revestimento duro ou mole contendo, por exemplo, surfactantes, lubrificantes e aqentes
de enchimento inertes tais como lactose, sucrose, sorbitol, fosfato de cálcio, amido de milho. Numa outra apresentação os oligómeros aniónicos deste invento podem ser prensados com bases apropriadas para comprimidos tais como lactose, suerose, e amido de milho em combinação com agentes de ligação tais como acacia, amido de milho, ou gelatina, agentes de desintegração para auxiliar a decomposição e a dissolução do comprimido a seguir à administração tais como amido ds batata, ácido algínico, amido de milho, e goma guar, lubrificantes para melhorar o fluxo das granulações do comprimido e para evitar a adesão do material do comprimido às superfícies dos corantes e punções do comprimido, por exemplo, talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, corantes, agentes de coloração, e agentes de aromaiisação para melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e para os tornar mais aceitáveis por parte do paciente» Excipientss apropriados para utilização em formas de dosagem líquidas orais incluem diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzilico, e os polietileno glicoís, com ou sem a adição de um surfactante farmacêuticamente aceitável, agente de suspensão, ou agente de emulsificação.
Qs oligómeros aniónicos anti—HIV deste invento podem também ser administrados parentéricamente, isto é, subcutãneamente, intravenosamente, intramuscuiarmente ou intraperitonealmente, sob a forma de doses injectáveis dos oligómeros aniónicos num diluente fisiológicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou uma mistura de líquidos tais como água, solução salina, dextrose aquosa e soluções afins de sçucsí'5 um álcool tal como etanol, isopropanol, ou álcool hexadecilico, glicoís tais como propileno glicol ou polietileno glicol, cetais glicerol tais como 2,2-dimetil-í,3-dioxolane-4-metanol, éteres tais como poliCetileneglicol5 400, um óleo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo ou glicérido, ou um glicérido de
A
ácido gordo acetilado cora ou sem a adição de farmaceuticamente aceitável tal como agente de suspensão tal corao pectina, ura sabão ou C íH f tJOfFiS Γ*Ο S 5 ura su r f ac tan te ura detergen te , me ti 1ce1u1ose, hidroxiporpilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou agente de emulsificação e outros adjuvantes farmacêuticos.
Ilustrativos de óleos que podem ser usados nas formulações parentéricas deste invento são os de petróleo, animais, vegetais, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, petrolatum, e óleo mineral. Ácidos gordos apropriados incluem ácido oleico, ácido esteárico, e ácido isoesteárico. Ésteres de ácido gordo apropriados são, por exemplo, oleato de etilo e miristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem sais gordos de metal alcalino, amónio e trietanolamina e detes-— gentes apropriados incluem detergentes catiónicos, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amónio, haletos de alquil piridínio, e acetatos de alquilaminas; detergentes aniónicos, por exemplo, sulfonatos de alquilo, arilo, e olefina, éter de alquilo, defina, e sulfatos monoglicéridos, e sulfosuccinatos; detergentes não iónicos, por exemplo, óxidos de amina gorda, alcanolamidas de ácido gordo, e copolímeros de polioxietilenepolipropileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil—beta-aminopropionatos, e sais de amónio quaternário de 2~alquilimidazolina, assim como misturas. As composições parentéricas deste invento irão conter típicamente de cerca de €5,3 a cerca de 25% em peso do oliqómero aniónico anti—HIV em solução. Podem também ser usados vantajosamente preservativos e tampões. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, essas composições podem conter ura surfactante não iónico tendo um equilíbrio hidróíilo-1ipófilo CHLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de surfactante nessas formulações varia de cerca de 5 a cerca de 15% era peso. 0 surfactante pode ser um componente único tendo o HLB anterior ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes tendo o desejado HLB» Ilustrativa dos surfactantes usados nas formulações parentéricas è a classe de ésteres de ácidos gordos polietileno sorbitan, por exemplo monooleato de sorbitan»
Os oligómeros detse invento podem também ser usados a transmissão do vírus de nâ'o infectado» 0 vírus è de permuta de sangue mas profiláticamente, isto é, para evitar um indivíduo infectado para um alvo espalhado proporcionalmente por meio pode também ser transmitido por outros fluidos corporais» Assim os oligómeros deste invento podem ser formulados com produtos detergentes padrão para utilização em limpeza, particuiarmente em laboratórios de pesquisa e clínicos e nos hospitais ou.de são manejados produtos sanguíneos de indivíduos infectados» As formulações contendo oligómeros do presente invento podem ser usadas para a limpeza de equipamento médico/cirúrgico e de utensílios assim coroo das- mãos e de outras superfícies da pele do pessoal médico» Os oligómeros deste invento podem também ser aplicados, sob a forma de uma composição? liquida ou em pó, ã. superfície de agentes profiláticos sexuais tais como os preservativos quer pelo utilizador quer pelo fabricante dos profiláticos antes da venda» Os oligómeros deste invento podem ser formulados numa composição para duche para utilização pelas mulheres antes de um subsequente contacto sexual com um indivíduo infectado» Os oligómeros deste invento podem também ser formulados em geleias e loções lubrificantes s espermaticidas» Finalmente, os oligómeros deste invento podem também ser formulados como composições a serem adicionadas a saunas, banhos com água em redemoinho e piscinas a fim de inactivar uma potencial actividade do vírus» *
Definições
As expressões susadas no presente requerimento são definidas como se seques n representa o valor médio do comprimento de repetição da distribuição em todas as fórmulas.
RPMI significa um meio de cultura celular.
TC IDSè significa unidade infecciosa de cultura de tecidos, isto é a quantidade de fluido de cultura eficaz para infectar 5@*4 das células.
MTT significa brometo de 3-í4j,5-dimetiltiazol-2~il)-2,5~difeniltetrazolio» liT4 significa uma linhagem celular.
□ teste de Abbott P24 significa um ensaio do antigénia do núcleo virai usando o estojo de ensaio correntemente vendido por Abbott.
TM
Ensaio Coulter HIV significa um ensaio radioimunitário para a determinação de antigénio virai P24.
rs CD4 significa CD4 recombinante solúvel consistindo nas quatro variáveis (Ví campos V^-v^ semelhantes á imunoglobulina extracitoplasmática»
T significa 4-metilanilina ou toluidina, excepto quando ou células T que ajudam outras se u.sa a expressão células T.
células T4“ f
P significa fosgénio»
C significa cresol»
MBC significa cloreto de 4-metilbencoilo,
TF’C significa cloreto de 1s4~benzenedicarbonilo ou clorato de tersftaloilo,
TPCS significa 235--bisCclorocarbonil)benzenessulfonato de sódio, tendo a fórmula
HEsDS significa 2,b~dihidroKi-~l ,4-benzenedissulfonato de di.potássio, tendo a fórmula
HBPDS significa 4,4'-dihidroxiCí,1'-bifenil) sulfonato de dipotássio, tendo a fórmula
SO3K H° ~YoWoy-°H
KO3s
PDS significa ácido , j-ul amino-1»4-benzened issu1fón i co, tendo a fórmula
BPDb significa ácido
4,4'-dlamino-( 1,1' -bifenil )-2,2-- -dissulfóniCD, tendo a fórmu1a
SOoH
HoN--
StDS significa 5-aminobenzenessu1fónicoí, trans-2,2'-C1,2-etenediil)bisíácido fendo a fórmula
EPDS significa poli£iminoC
-dissulfoí 1, í '' -bifenil)
-4 , 4' ~a i i 13 i m in oc a r bon i 11, a 1 f a- € E C 4-me t i1fen i1)amiηo 3 c ar bon i 13·
-omega-Eí4-metilfeni1>amino3- e é representado anteriormente referida quando R é 4-metilfenilo.
pela Fórmula í
R- é hidrogénio onde n é tal como foi definido na tórmula 1.
StDS/P/T significa poliEimino<3—sulfo-1,4—fenilene) •~1,2-etenediil-í2-sulfo-l ,4~íenilene)iminocsrbonil3 , alfa—tE (4
-metilfenil)aminocarboniI3~omega-E(4-metilfeni1)amino- e representado pela Fórmula 1 anteriormente referida quando R
4—meti 1 fenilo, RJ é hidrogénio, X é
ande n é definida tal cama na Fórmula I.
πe)i minoca rbon i13, -me t i 1 f en .11 ) amino 3 referida ande R s significa poliLiminoO,5-dissulfo-l ?4-fenilealfa—í C(4~metilfenil)amino3 carbonil 3—omega-C(4— - e é representado pela Fórmula I anteriormente
4-metilfen.il o, R~ ê hidrogénio, X é
e n é definida tal como na Fórmula I,
HBDS/P/C significa poliEoxi(2,5-dissulfo-í54oxicarboni13, alfa—C í4—metilfenoxi>carbonil3—omeqa-C4—metilfenov·; )é íapresentada pela Fórmula II anteriormente referida e guando
V 4.
ê 4-metilfenilo? Ri é hidrogénio, X é
definido tal como na ôrmula I.
HBPDS/P/C significa p.olitoxit2,2* — dissulfoí 1,1' -bifenil5-4,4' ~di.il loxicarbonil 3-, alfa-t <4-meti1fenoxi)carbonil3-eme ga-C4-metilfenoxi5- e ê representado pela Fórmula II anteriormen· ~ 1 o te referida quando X è 4-met.il fenilo, ê hidrogénio, X é
SO3R2
0X0
ch3, r2o3s e π é definido tal como na Fórmula. I»
HBPDS/TPC significa poli(oxiC2,2'~dissulfo< i,1'-bife nil5-4,4'-dii1loxicarboni1-1,4-fenilenecarboni13— e é representa 4 5 3 do pela Fórmula ΣΙΙ quando R e R’ são hidrogénio, X' é g-fenile ne
r2o
3S onde n ê definido tal como na Fórmula I
HBDSZ tt-‘C significa politoxiC2,5-dissulfo“í ,4-fenilene)-~ oxicarbonil-1,4-fenilenecarbonil3- e é representado pela Fórmula 4 5 “ΐ
III quando R e R' são hidrogénio, X“ é ρ-fenileno, X é
onde n ê definido tal como na Fórmula I»
BPDS/TPC/MBC significa poli-í iminot2,2' -dissul foC 1,1~ ’-bifenil)-4,4'-diil3iminocarbonil-l,4-feniIenecarbonill·, alfa—í C í4-metilfenil laminoicarbonili-omega-E (4-metilfenil lamino}- e è representada pela Fórmula IV anteriormente referida onde R^ é R-CCOl-NH-X-NH-, R ê 4-metilfenilo, R* é hidrogénio, R' é 4-metilbenzoilo, X'~‘ é g-fenileno, X è
onda ns definido tal como na Fórmula I.
de
Os oligómeros foram Kershner (Patente dos E»U,A„ preparados modificando o processo No. 4«893.66«, cuja apresentação é aqui incorporada como referência, e descrita mais abaixo) substituindo uma porção de um dos monómeros difuncionais com um agente de revestimento da extremidade mono-funcional e realizando a reacção na ausência de um surfactante. 0 valor médio do peso molecular CM ) é regulado pela estoiquiometria dos reagentes.
Ds oligómeros do presente invento são preparados, por maio das várias reacções descritas mais abaixo,
Poliureias e Poliamidas (das Fórmulas I e III referidas anteriormente)
D processo preferido para as poliureias e poliamidas das Fórmulas .1 e III anteriormente referidas é descrito na técnica (Kershner Patente dos E.U.ft, No. 4,824,916) e é ainda explicado como se segue. São também descritos os vários reagentes e condicSes,
Diaminass é incluída uma alifáticas e aromáticas. Os dirradic grande variedade de diaminas ais hidrocarbileno de que são
compostas as diaminas podem incluir metileno, etileno, butileno, isopropilideno, fenilsno, hifenilsno, e outros radicais. A gama de substituintes possíveis é similarmente ampla, e inclui hidroxilo, alquenila, porções alquilo inferior, carboxilato, sulfonato, e halogénios. Os substituintes não são necessáriamente aniónicos com pH neutro em água,
E1ectrófilos carbonilo), dibrometo
D i funcionais:
Fosqénio í d ic1oreto de de carbonilo, CUC0C0C1, CUCOCO^CCU, haletos diácidos de ácidos, dibásicos alifáticos e aromáticos tais como ácidos oxálico, 05alénico, succínico, glutárico, adípico, sebácico, itálico, isoftálico, 2,6-naftálico.
Aceitadores de Ácidos Foram utilizadas várias bases, tais como carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e tributilamiHE k
Aditivos Diversos:: Podem ser adicionados vários surfactantes. Os surfactantes apropriados podem ser não-iónicos, tais como monolaurato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, diestearato de etileno glicol, polímero polietileno oxi/polipropileno oxi. Esses surfactantes podem ser de difícil remoção do produto, e assim a utilização de surfactantes é não preferida.
Solventes?: 0 processo solvente simples utiliza solventes apróticos polares tais como Ν,Ν-dimetiIacetamida e N,N-dimetilformamida . É também aplicável uma combinação de água e de um segundo solvente, tal como tolueno, tetracloreto de carbono, benzeno, acetona, dicloreto de etileno, etc. Relações típicas entre solventes orgânico e aquoso vão de cerca de 0,5 a cerca de
Nos processos descritos na técnica, o haleto diácido é adicionado a uma solução ou suspensão agitada de outros materiais de partida. Nalguns casos a base· ê adicionada durante a adição de dihaleto de carbonilo. A temperatura é mantida entre 0 e 5®°C, de preferência entre 2® e 3®°C. Pode ser usada uma relação de reagentes (relação molar entre diamina. e haleto diácido) de cerca de ®,9 a 1,2, sendo essencialmente preferidas quantidades equimolares.
A reacção ê agitada a guir a mistura dos reagentes. A da superfície interfacial entre uma taxa suficiente para conestaxa da reacção depende em parte as fases, sendo assim preferível uma agitação vigorosa. Pode ser utilizado fiara este fim um misturador comercial.
processo utilizado para preparar as poliureias do presente invento é uma modificação do processo descrito anteriormen te.
Diaminas; As diaminas do presente invento são principalmente aromáticas, com as fórmulas descritas nas secções anteriores. Essas diaminas são substituídas com pelo menos um grupo que é carregado com pH neutro, de preferência sulfanato. São admissíveis substituintes alifátícos monovalentes. Pode-se utilizar um pequeno conjunto de grupos de ligação alifátícos que mantêm os radicais aromáticos ligados entre si, tais como etileno e acetileno trans-substituidos. As aquelas em que as ligações carbonoparalelas, tais como PDS, BPDS, StDS, nessulfónico.
diaminas preferidas são azoto são forçadas a ser e ácido 2,5~diaminohenzeElectrófilos difuncionaiss Para a preparação de poli— ureias fosgénio (dicloreto de carbonilo) e dibrometo de
carbonilo, e de outros precursores da ureia tais coroo carbonil diimidazole, hexacloroacetona, podem ser utilizados CX-rCOCO^CCl-», ’ * ♦-? .»·, o *
CC1TCQC1, e ClTOCOCi, Para a preparação de poliamidas, diácidos aromáticos tais como ácido isoffálico e tereftálico (TPC>, ácido
2,6-naftalenedioico. Estes diácidos podem ter substituintes neutros ou carregados, tais como radical alquilo monovalente (metilo, etilo, butilo) e/ou grupos carregados tais como sulfonatos, fosfates, etc. Um exemplo desse electrofilo difuncional carregado é 2,5—bisíclorocarbonilíbsnzenessulfonato íTPCSí.
Aceitadores de ácidos Pode—se utilizar uma série de bases, tais como hidróxidos carbonatos, bicarbonatos, fosfatos de metal alcalino ou de metal divalente» Os aceitadores de ácido com capacidade tampão são preferidos quando a totalidade da base é adicionada antes da adição do electrofilo difuncional» As bases orgânicas tais como aminas trialquílcas podem ser usadas, mas não são preferidas»
Agente monofune:iona1 de revestimento da extremidades Pode—se usar uma série desses agentes de limitação do peso molecular. Esses agentes podem ser compostos alifátieos ou aromáticos que reagem com as diaminas ou com os electrofilos difuncionais. Exemplos de agentes monofuneionais apropriados são aminas tais como a anilina, metilanilina, metilamina, etilamina, butilamina, dietilamina, amónia N-metilamina, fenol e cresol» Exemplos de agentes reactivos amina monofuneiona1 são cloreto de benzoilo, cloreto de acetilo, e cloroformato de fenilo. Estes agentes de revestimento da extremidade podem também conter substituintes carregados, por exemplo 2-sulfofenol de potássio ou
4—sulfoan.il ina de potássio»
Aditivos diversosϊ A adição de surfactantes não é necessária ou preferida,, e pode complicar o processo de isolamento»
Solventess έ preferido um único solvente, água, quando o electrofilo difuncional é um líquido à temperatura de reacção» Um exemplo desse electrofilo difuncional é o fosgénio. Quando sólida, são usados reagentes insolúveis na água, sendo desejável uma pequena quantidade de um cosoivente não miscível com a água,, Por exemplo, quando se usa cloreto de tereftaloilo adiciona-se uma quantidade mínima da cloreto de metileno para melhorar o contacto entre os reagentes» Exemplos desses cosolventes não miscíveis com a água são clorofórmio, tetracloreto de carbono, tolueno, e cloreto de metileno» Relações típicas entre os solventes orgânico e aquoso vão de 0 a 1, sendo de 0 a 0,1 preferidos» processo é realizado a t a reacção prossiga, tipicamente de c raturas preferidas vão de 0 a 25°C. riais de partida com baixo ponto de πio í p»e» 6 *C), é van taj oso ac tuar a ponto de ebulição» A pressão não típicamente a pressão ambiente» 0 pH cuidadosamente para um processamento emperaturas que permitem que erca de 0 a Í00°C» As tempeQuando são utilizados mateebulição, por exemplo fosgétemperafuras do ou abaixo do ê importante e utiliza-se da reacção deve ser mantida óptimo» Com um pH baixo <<6>
a reacção é muito lenta, enquanto que com um pH elevado (>10) o electrofilo difuncional é instável em relação a ataque por hidróxido ou outra base» A degradação da poliureia pode também ocorrer com um pH elevado» 0 pH é de preferência mantido entre e 9»
Quando não se utiliza agente de revestimento da extremidade, o controlo do peso molecular pode ser conseguido por ajustamento cuidadoso da estoiquiometria dos reagentes» Tanto a
díamina como o electrofilo difuncional podem ser utilizados em excesso, por exemplo de 1 a 10074 de excesso molar, Esta esfoiquiometria deve contribuir para qualquer electrofilo difuncional que seja destruído por hidrólise antes da reacção com a diamina, Por exemplo, quando se utiliza o fosgénio com um pH elevado, é requerido um grande excesso para compensar a reacção rápida com hidróxido que o destrói. Porque o grau desta reacção secundária é de dific.il controlo, um agente de revestimento da extremidade é de preferência utilizado para controlar o peso molecular. Embora as técnicas mencionadas possam ser utilizadas para controlar o valor médio do peso molecular, os produtos são misturas de polímeros com vários pesos moleculares caracterizados por uma d is tr i bu iç ão.
A ordem da adição dos -reagentes não é de importânica crítica. Contudo, a ordem preferida consiste em adicionar em primeiro lugar o electrofilo difuncional. Quando se utilizam aceitadores de ácido que não são tampões, tais como hidróxido, é muito preferível adicionar uma porção no inicio para conseguir o pH desejado, adicionando então o restante concorrentemente com o electrofilo difuncional,
Finalmente, é desejável realizar estas polimerizações com concentrações elevadas. Isto reduz a quantidade de solvente que deve ser removida para isolar o produto, Também, em certos casos o produto precipita a partir da solução da reacção próximo do fim da reacção, e pode ser isolado por simples decantação do solvente, A maior parte do sal inorgânico que resulta da reacção do aceitador de ácido é removida neste processo, A concentração não é de importância crítica, e pode variar de 0,5 a 50% em peso, expressa como a relação entre o peso da diamina e o peso do solvente» Uma variação preferida vai de 5 a 20% em peso.
4® produto pode ser isolado por precipitação da solução da reacção num solvente que seja miscível com a água mas que seja um fraco solvente para o produto. Exemplos desses solventes são acetona, metanol, etanol, isopropanol»
Policarbonatos e Foliésteres Crias Fórmulas II e IV anteriormente referirias)
Foi usado o processo prêviamente descrito para as poliureias e poliamidas, com as excepçSes que se seguems Foram usados difenois em vez das diaminass Difenois aromáticos apropriados contendo pelo menos um substituinte que é aniónico com um pH 7» Estes difenois têm estruturas idênticas às das diaminas com excepção das aminas serem substituirias com grupos hidroxilo. é possível prétratar os tíiois com um ou dois moles de base a fim de formar os mono- ou difenóxidos. Alguns exemplos específicos são 4,4-dihidroxí(1,1'-bifenil>-2,2'-dissulfonato de dipotássio (HBPDS) e 2,5-dihidroxi~l,4-benzenedissulfonato de dipotássio (HBDS).
As condições do processo são muito mais críticas devido à instabilidade dos produtos em soluções aquosas, é de particular importância o controlo do pH, Com níveis de pH abaixo de 7 a taxa de polimerização & muito lenta, enquanto que com um pH 09) os grupos carbonato ou éster no polímero sofrem hidrólise. Uma variação preferida do pH vai de 7 a 8, e é desejável ter um controlador automático do pH para a sua manutenção» A variação útil das temperaturas sob as quais a polimerização pode ser realizada é mais estreita, indo de ® a 40OC, e de preferência de ® a 23-=-0.
Depois da adição do cloreto diácido ficar completa, é desejável aguardar um certo tempo, tipicamente de 15 a 20 minutos para se ter a está completa certeza que a conversão dos materiais de partida Pode ser acrescentada base adicional durante este período, mas nunes se deixa o pH subir acima dos limites descritos prêviamente. □ produto é isolado sob a forma de uma distribuição de produtos tal como foi descrito anteriormente» invento será posteric-rmenfe clarificado tomando em consideração os exemplos que se seguem, que se pretende que sejam puramente exemplíficativos do presente invento»
Generalidades Experimentais
Todos os solventes e reagentes foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e usados sem posterior purificação, exceptuando o facto de BPDS ser purificado por recristalização a partir de dimetil sulfóxido sob atmosfera de azoto»
PDS foi preparada pelo processo descrito em DE í.393,357 (cuja apresentação é aqui incorporada como referência), e o produto é recristal izado a partir de 1% Cv/v) de H.-./30 „» ji. *r ·*«.
A viscosidade inerente foi medida a 0,5 g/dL em água desionizada e solução salina equilibrada de Hank (HBSS) (fornecida por Sigma Chemical) a 23*C, a não ser que indicado de um modo diferente» conteúdo de água das diaminas purificadas foi determinado por titulação de Karl Fischer»
Os espectros magnética nuclear foram TM
30« ou Varian Gemini : a não ser que indicado protónico e carbónico da ressonância TM registados num espectrometro Varian VXR -00» As amostras foram dissolvidas em D»_,0, jí.
de um modo diferente» Quando possível o
vaiar média das pesas moleculares dos al igómeros' fai confirmada par integração da -área das ressonâncias a partir de grupos metilo dos revestimentos das extremidades relativos às ressonâncias aromáticas da unidade de repetição, Em muitos casos, particuiarmente as poliamidas preparadas a partir de BPDS ou StDS e TPC, as ressonâncias foram demasiadamente amplas para terem algum valor.
A análise cromatográfica liquida de pressão elevada (HPLC) foi realizada num cromatógrafo liquido HP 1090 usando uma coluna de fase reversa C-18 com 200 mm mm» A coluna foi eluida com um gradiente de soluções começando inicialmente co®
35% de CH_.CN
65% de sulfato de tetra-n-butilamónio 5 mM e terminando com 55% de CH-.CN e 4o% de sulfato de tetra-n-bu til amónio»
A reacção com fosgénio foi realizada num aparelho de fosgenação típico tendo um reservatório para fosgénio de aço inoxidável ligado a um tanque com fosgénio, tubo de azoto e tubo de alimentação da reacção» 0 reservatório foi montado numa escala podendo ser abastecido directamente a partir do tanque de fosgénio quando necessário» 0 peso diferencial do reservatório antes e depois da reacção foi referido como a quantidade de fosgénio adicionada» A não ser que indicado de um modo diferente, foi mantida uma corrente de veículo azoto de O,3 ml/min ao longo da reacção, 0 fosgénio foi introduzido a uma taxa de 0,9 ml/min (fluxo total de gás de 1,2 ml/min durante a adição do fosgénio)» Em geral foi adicionado um excesso de três vezes de fosgénio ao recipiente da reacção, Foi usada uma taxa de agitação de 300 rpm e a solução foi mantida a de 10 a 15°C ao longo da evolução da reacção»
Os produtos foram secos de um modo rotineiro num forno cuo a 40-50°C durante um período mínimo de 15 horas»
- 47.
MATERIAIS SE PARTIDA
Exemplo A
Preparação de HBPD8, tendo a fórmula
SO3Na
A um frasco de 2 L equipado com um funil de adição e com uma haste de agitação magnética adicionaram-se 49,99 g <43,145 mol) de ácido 4,4'-diaminoí1,1'-bifenil)-2,2'-dissulfónico e 600 ml de água. A diamina foi solubilizada pela adição de 3€s ml <0,15 mol) de NaOH 5M. A solução resultante foram adicionados 20,56 g <0,298 mol) de nitrito de sódio, A mistura da reacção foi então arrefecida até 0°C e 60 ml de H_SO. concentrado dissolvidos em z **
360 ml de água foram adicionados durante 30 minutos. Formou-se um sólido amarelo» Adicionaram-se então à mistura 300 ml de água e a mistura foi mantida a 0*C durante uma hora, A mistura da reacção foi então filtrada. 0 sólido amarelo foi colocado num frasco de 1 L dissolvido em 800 ml de água, e aquecido até restarem cerca de 50 ml de água, Libertou-se gás azoto durante o aquecimento, À solução concentrada foram adicionados 20,14 g «40,146 mol) de Í<?CO_,, seguindo-se ebulição da solução» Foi então adicionado etanol absoluto <1,5 L), precipitando-se um sólido castanho. 0 sólido foi filtrado e seco durante a noite num forno a 50*C, 0 produto, HBPDS, foi obtido cora um rendimento de sendo caracterizado posteriorroente por
RMN
56,7Θ ídd, íH) (d, iH) (53)1 5
Exemplo B
Preparação de TPCiá, tendo a fórmula
NaO3S
Um frasco tíe 5©© ml, equipado com um agitador mecânico, termómetro e condensador de refluxo, foi carregado com 40,49 g (0,143 mol) do sal monossódico de ácido 2-sulfotereftálico, 16© ml de clorobenzerto, 2,4 ml (©,©31 mol) de dimetilformamida, e 23 ml (©,315 mol) de cloreto de tionilo. A solução foi aquecida até 1©5*C e agitada durante 2 horas sob azoto» Durante este periodo de tempo verificou-se libertação de gás» A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e precipitou-se um sólido» 0 sólido foi filtrado e seco durante a noite num forno de vácuo à temperatura ambiente» 0 produto, sob a forma de um sólido amarelo claro, foi obtido com um rendimento de 2©,56 g Í47XJ»
A fim de confirmar a estrutura do produto, uma parte do produto foi convertida no seu éster metilico»
A um frasco de 25 ml, equipado com uma haste para agitação magnética e um formador de bolhas de azoto, adicionaram-se 0,9509 g (3,12 mmol) do produto anteriormente referido, 0,6874 g (6,47 mmol) da Na^CO^., e 10 ml de metanol» Após agitação da mistura da reacção durante a noite à temperatura ambiente sob azoto, o sólido foi filtrado, seco num forno de vácuo durante 6 horas è temperatura ambiente, e determinou-se que se tinha formado éster dimetílico do produto, sendo caracterizado por í,
-í RMN
3,34 ís, 6H), 7,39 Cd, 1H), 7,97 Cd, 1H>, 8,26 ís, ÍH) 5 Í3C RMN § 58,0, 136,0, 139,8, 140,9, 145,2, 146,8, 150,1, 183,5, 186,4.
PRODUTOS FINAIS
Exemplo 1
Preparação de BPuS/P/T, tendo a fórmula
II
H
N-C —
O/~ CfI3 ·· só 1 ã d u5 s-e te r em d .1 —--.u 1 v i d o. adicionados 1©,1 q íl©2 mmol)
Oligomero A (n=6).
A um frasco de 1 L, equipado com um orifício para seringa, recipiente para termómetro, electrodo para pH, condensador com gelo seco, tubo de entrada de azoto, e um dispositivo para agitação mecânica, adicionaram-se 1®,©© g (28,19 mmol) de BPDS, 1,35 g (9,4© mmol) de clorohitíreto de toluidina, e 4©© ml de ãgua. A mistura da reacção foi agitada e arrefecida até 12C'C« A suspensão agitada foi então reagida com 13 ml de NaGH 5'fi até os A mistura da. reacção foram então de fosgênio durante um período de minutos. Durante a adição de fosgênio, adicionou-se NaOH 5M com uma seringa de acordo com o necessário para manter o pH entre 7 e 8 (ocorreram extremos ocasionais de pH entre 6 e 9). Adicionou-se um total de 31 ml de NaOH. A agitação da mistura da reacção foi mantida durante 3® minutos adicionais, sendo então o pH ajustado para 9,5 e sendo a mistura agitada durante Z® minutosadicionais. A mistura da reacção foi transferida para um frasco de 2 L e o produto crú foi precipitado pela adição de 1.©©© ml de acetona» 0 produto crú foi filtrada e seco ao ar para proporcionar 18,6 g de um pó esbranquiçado tendo um M =2.5®©. A viscosidan de inerente foi de ©,38' dL/g em H_.O, ®,15 dL/g em HBSS. 0 produto foi ainda caracterizado por
H RMN ( br i qómero .6 (n -9)
Quando o processo do Exemplo IA foi repetido usando sí quantidades que se seguem de reagentes:
REASbNTE QiJANT 1D ADb miTio 1
BPDS 12,06 q 34,00
T-HCl 1,09 g / ? Oo
í 1 Λ -t i i < A
á tf ·~* L.i .t» .U Λ 1£
ACU Η 400 ffl i
L______Z
o produto, sob a mento de 12 g e d 1 / g em H , 0,2 forma dt? um pô brsnuuj foi ootiou l_ljhí um rendi
M = 3.600. A viscosidade inerente foi de 0,52 n d1/g em HBSS.
Exemplo 2
H3c
01iqómero A (π=6)
Uuando o processo do Exempla IA foi repetido usando quantidades que se sequem de reagsntsss
REAGENTE QUANTIDADE mmol
StDS í®,58 g 5 VV
1 Hui 1,34 g 9,33
P 7,4 g 74,8
Água 400 roi
o produto, sob a forma de um sólido amarelo, foi obtido com um rendimento de 7,4 q e M = 2.60®. A viscosidade inerente foi de ” Π ®,14 dl/g em H^O. 0 produto foi ainda caracterizado por 3Ή RMN
S 2,1 íbr s), 6,7-8,1 (br m>SiÃjgâEero_B._(n^9bL □ processo do Exemplo IA foi repetido usando as quantidades que se seguem de reagentess
REAGENTE QUANTIDADE mmol
StDS 10,58 g 23,00
T-HC1 0,89 g 6,2
P 9,0 g 91,0
Água 40® ml
Cerca de metade da
aceto' to. 0 is foi filtrada produto, sob a □ íHVXdO -Hí, forma ds suspensão obtida após adição de problemas de obstrução por cozimenum sólido amarelo, foi obtido com ura rendimento de 3,5 q e M = .5.3®®. A viscosidade inerente foi n de ®,13 dl/g.em H,_,0.
Exemplo 3
Preparação de
PDS/P/T, tendo a fórmula h3c
Qíiqâmero A C n=9)
Quando o processo do Exemplo IA foi repetido usando as quantidades que se seguem de reagentes
REASENTE QUANTIDADE ramo 1
□DS 3,5© g 13,05
T»HC1 ©,41ó g 2,9®
P 4,3 g 43,5
Ãgua 225 ml
o produto sob a forma de um
pó castanho, foi obtido com rendimento de 2,95 q e Μ 2.900. A viscosidade inerente foi n
0,12 dl/g em Hs,0 e O,©7 dl/g em HBSS,
Oliqóffisro B (n~-15) .
um de
Quando o processo do Exemplo IA foi repetido usando quantidades que se seguem de reagentes?
REABENTE QUANTIDADfc. fflfflol
PDS 3,05 g 13,©5
T-HCl 0,25© g 1,74
P 4,2 q 42,0
Água 225 ml
o produto, sob a forma de um pó castanho, foi obtido com rendimento de 3,83 g e M = 4.650. A viscosidade inerente foi ©,12 dl/g em H._t0 e 0,14 dl/h em HBSS,, um de
-J
Exemplo 4
Preparação de HBD:
tendo a fórmula
Uliqómero A (n-ó?,
A um frasco de í L, equipado com um orifício para seringa, um recipiente para termómetro, agitador mecânico, slectrodo de pH, condensador de gelo seco, e um tubo de entrada, de fosgénio, adicionaram-se 10,ió g (29,35 mmol> de HBDS, 1,06 g (9,SI mmol) de β-cresol, e 400 ml de água» A mistura da reacção foi arrefecida até 10°C com fluxo de acato para o frasco através da entrada de fosgénio» A mistura da reacção agitada foi tratada com hidróxido de sódio 5M até o pH da solução atingir S,0. Adicionou-se à mistura da reacção 10,5 g <10ó,0 mmol) de fosgénio durante 35 minutos juntamente com 42 ml de hidróxido de sódio 3Γ-1 de acordo com o necessário para se manter o pH da solução entre 7,0 e 7,5» Depois da adição do fosgénio ficar completa, deixou-se a solução sob agitação durante 20 minutos a. Í0°C. 0 gelo seco foi então removido a partir do condensador e a solução foi agitada durante 30 minutos adicionais a 10°C a fim de permitir a evaporação do excesso de fosgénio» A solução aquosa foi transferida para um frasco de 2 L sendo adicionados 10*0 ml de água utilizados para a lavagem da reacção, 0 produto foi precipitado pela adição de í,.0€i0 ml de acetona., filtrado, s seco durante a noite num forno de vácuo à temperatura ambiente» 0 rendimento do produto foi de
2,,11 g, sendo a viscosidade inerente do sólido de 0,30 dl/g em
2,300,
Exemplo 5
Oligómero A <n=ó?,
Quando o processo do fcxemplo 4 foi repetido usando as quantidades que se seguem de reagentes:
>
_ C’?’ _
REAGENTE QUANTIDADE fílíBO 1
H6PDS 12,35 g 29,25
P—c reso 1 1, 07 g 9,91
P i®,l g 102
água 1 ............. 40® ml
olução inicial foi de 10,0 e foi ajustado
clorídrico concentrado. 0 fosgénio foi
durante 32 minutos com 31 ml de hidróxido de sódio 5M a fim de manter o pH entre 7,5 e 8,0. Depois de se deixar o fosgénio evaporas· se, a mistura da reacção foi transferida para um frasco de 2 L. e adicionaram-se 1®0 ml de água utilizada para a lavagem do recipiente da reacção. 0 produto foi precipitado pela adição de 1»4®0 ml de acetona, filtrado, e seco durante a noite num forno de vácuo à temperatura ambiente. O rendimento do produto foi de 1,89 g, a viscosidade inerente do sólido foi daí 0,17 dl/g em H„0, e M
2.700. 0 produto foi ainda carac terizado posH RMM ô 2,2 ( s5 , 7,0 í s, 7,2 (s /,
7,5 (br s)
Exemplo ά
Preparação de HBPuS/TPC, tendo a fórmula
NaO3S >
Oliqómero A (n=4).
Um frasco de 50® ml, equipado coo um condensador de refluxo, um funil de adição, e agitador mecânico, foi carregado com 7,92 g <18,7 mmol/ de HBPDB, 3,16 g (37,ó mmol) de bicarbonato de sódio, 125 ml de água, e 25 ml ds cloreto de metileno» A mistura da reacção agitada adicionaram-se 3,80 g (18,7 mmol) de TPC em 10® ml de cloreto de metileno durante uma hora» ft solução resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente sob azoto» A solução foi então transferida para um frasco de 2 L e adicionaram—se 1®® ml de água utilizada na lavagem do recipien— te da reacção» A acetona foi adicionada em 250 ml incrementando a separação da emulsão» Depois da adição de 1»®®€í ml de acetona, formou-se um sólido no fundo do frasco que pareciam pérolas cheias de água» A solução foi filtrada, redissolvida em 25® ml de ãgua, precipitada com 75® ml de acetona, filtrada e seca durante a noite num forno de vácuo á temperatura ambiente» 0 sólido castanho pesava 4,39 g, a viscosidade inerente do sólido foi de ®,1& dl/g em H?0, e M = 2»1®0. 0 produto foi ainda caracterízado por
kH RMN (s), 7,0 (br, s)» 7,5 (br s), 8,0 (br s'
Exemplo 7
Preparação de HBE»S/TPC, tendo a fórmula
Q11qómero A (n-5 ?„ processo do Exemplo 6 fcd repetido usando as dades que se seguem de reagentes?
quanfi
REAGENTE QUANTIDADE mol
HBDS 6,51 g 8,8
NaHCO-τζ 3,15 g 37,5
CHoClo 125 ml
TPC 3,84 g 18,9
Agua 125 ml
A solução resultante -foi agi temperatura ambiente sob azoto» A solu para um frasco de 1 L e adicionaram-se para a lavagem do recipiente da reacção nados 450 ml de acetona para, separar precipitado na camada de água inferior» para um funil separatório e a camada solução de água foi então
-se um sólido de cor bege, dias num forno de vácuo à
4,38 g, e a viscosidade i 1 análise por H RMN revelou ds partida» tada durante 1,5 horas à ção foi então transferida 100 ml de água utilizada » Ao frasco foram adicioa emulsão» Formou-se um A solução foi transferida inferior foi separada» A tratada com 500 ml de acetona» Formouque foi filtrado, e seco durante dois temperatura ambiente» O produto pesava nerente do sólido foi de 0,05 dl/g» A quantidades significativas de difenol
A fim de remover o material de partida não reagido, 2,0 g do sólido anteriormente isolado foi dissolvido em 200 ml de água» 0 produto foi precipitado pela adição de 700 ml de acetona, filtrado, e seco durante a noite num forno de vácuo ã temperatura ambiente. 0 produto sólido pesava 0,41 g, a viscosidade inerente do sólido era de 0,il dl/g em H^Q, e M = n
1»300
Exemplo 8 preparação de BPDS/TPC/MBC tendo a fórmula
i q ófflg rο A (n =6) fi um misturador de Waring adicionaram-se 200 ml de égua desionizada ε 2,65 g (25,0 mmol) de carbonato de sódio e a mistura foi agitada com baixa velocidade até se dissolver» Adicionou-se à mistura da reacção 2,217 g (6,25 mmol) de FlPDS por meio de um funil de adição de pó» D funil foi lavado coai 50 ml de água para a mistura» Formou-se uma solução de sal de sódio incolor transparente,
Foi preparada uma segunda solução tendo 1,088 g (5,357 mmol) de TPC e 0,193 ml (236 mg, 1,786 mmol) de MBC em 200 ml de clorofórmio» A solução foi imediatamente adicionada numa porção à solução de sal de; sódio com agitação vigorosa» A pasta branca resultante foi agitada a baixa velocidade durante 15 minutos»
Após assentar durante 15 minutos, a pasta rida, para um frasco de 2 L e o misturador foi lavado foi transfecom cerca de
200 ml de água que foi adicionada A pasta. Adicionaram-se à pasta 200 ml de acetona» A emulsão ssparou-se num sistema de duas fases sem precipitação visível, A camada inferior foi removida por meio
de um funil separatório? a camada superior regressou ao frasco,, Adicionaram-se ao frasco 450 ml de acetona que realizou a precipitação» 0 precipitado foi filtrado através de três camadas de pano de queijo» Os solventes residuais foram removidos a partir do produto gelatinoso branco apertando com força o pano do queijo, 0 produto crú foi dissolvido em 600 ml de água e reprecipitado por diluição com um volume total de 1.600 ml com acetona» 0 precipitado foi de novo recolhido, dissolvido em 150 ml de água, e precipitado pela adição de 850 ml de acetona. 0 precipitado foi recolhido como anteriormente, seco num forno de vácuo durante a noite a de -35 a 3á°C para dar origem a 0,8 g de um produto branco fibroso»
Foi obtida uma segunda colheita do produto a partir do líquido mãe original tendo um rendimento de 0,9 g» Os sólidos combinadas foram dissolvidos em 130 ml de água e precipitados pela adição de 500 ml de acetona para dar origem a 1,26 g, de um sólido esbranquiçado,, M = 3,450» A viscosidade inerente foi de ΓΙ
3,85 dl/g em Η.-,Ο» 0 produto foi ainda caracterizado por •lH RMN 14-4· C s)
8,02 C br s)»
01iqómero N (n=5),
Suandu o prouesso do Exemplo SA foi repetido usando as quantidades que se seguem de reagentes;
RtAUENTE QUANTIDADE mmol
BPDS 2,217 g 6,25
TPC 0,952 g 4, Ó8Q
MBC 412 mg ΐ 1 *?=·, «ϊ Λ A.» *
Na7CQx '2,65 g
o produto, sob a forma de um pó esbranquiçado, foi obtido com um rendimento de 1,58 q e li = 2.W. A viscosidade inerente foi de n
1,83 dl/g em Η,-,0 e 2,41 dl/g em HBSS»
Qligómsro C- (η=9)..
Quando o processo do Exemplo 8A foi repetido usando as quantidades que se seguem de reagentes;
REAGENTE QUAÍMT IDADE sífiio 1
BPDS *•3 Γ? 1 7 — 6,25©
TPC i 214.Z cj 5,625
MBC 165 mg 1,250
2 q EDO ·□
ό® ο produto fibroso, branco, foi obtido com um rendimento de 1,42 g e M = 4.9®®. A viscosidade inerente foi de 4,23 dl/g em H„0« n · 2
DADDS BI0LÔ6IC05
Exemplo 1
CAPACIDADE DE UM OLIBÓMERO ANTI-HIV PARA EVITAR A FORMAÇÃO DE SÍNCfCIOS E EXPRESSSO DO ANTISÉNIO DO NÚCLEO VIRAL P24 USANDO CÉLULAS DM E ESTIRPE DE VÍRUS BBS
Para mostrar que um oligómero do invento bloqueia a •4infecção por HIV, células T CD4 CJM) foram expostas a um isolado clínico de HIV-1, SB8. 0 vírus foi primeiro incubado com um oligómero durante Í5 minutos sendo então as células adicionadas» Após 2 horas de adsorção, o inóculo de vírus foi removido e as cêluias foram lavads três vezes a Tim de remover vestígios de entrada de virus.A actividade antiviral foi determinada após 3 dias de incubação registando o número médio de sincícios encontrados em culturas quádruplas em relação à concentração Ιοο^θ de polímero aniónico ou de outras compostos do teste» A potência de um oligómero foi também medida ensaiando o antigénio do núcleo virai íteste Abbott P24) no liquido flutuante» Heparina, sulfato de dextrano, CD4 rs, ATZ e/ou dados ddC, quando incluídos em qualquer um dos Quadros que se seguem, são proporcionados como controlos positivos»
QUADRO I
COMPOSTO CONC. P24 í pg/ml) 7. CONTROLO
ug/ml ο τ μγ* 4 n t na %-í a. P-íi-.· Σ U· 1 Uu
Controlo — 4.4.4. >453600 100
Hf» p,-; r i n a A %_» a Z-- 0 2500 <0,1
2,5 4-/0 •?=t7V5 <0; 1
1,25 4-/0 N»A. N.A.
0,6 +4- 44570 0,1
Exemplo IA 5,0 0 N . D. N.A.
-~J cr 0 96 <0,1
Ί · 0 541 <0; 1
0 j6 4- 37355 0,13
Exemplo 1B 5,0 0 465 <0,1
•p cr 0 365 <0; 1
1 X q a—1~.* •4 35U90 <0,1
0,6 4· 32820 0,1
M» D» = não detectado N«A. = não ensaiado
Exemplo II ft infecção a vírus das células Jrí foi realizada na presença de diferentes concentrações dos compostos do teste» Células JK (Ιχίζ^ί e 50-100 unidades formadoras de sincicios do vírus <SB8> foram adicionadas a recipientes duplicados de uma placa de cultura de tecido contendo volumes de í ml de meio de crescimento com ou sem droga. A placa foi incubada durante 2 dias a 37‘“'C sendo então avaliada quanto à presença de sincicios. Ao mesmo tempo as células foram lavadas e o meio de crescimento foi substituído» Após mais dois dias de incubação, os líquidosflutuantes sem células foram armazenados e ensaiados quanto aos níveis de antigénio do núcleo virai P24 usando um ensaio de
TJvf
Antigénxo Coulter' HIV. Os resultados são indicados nos Quadros II-IV. Nos Quadros, N.D. = não detectado e N.A. = não ensaiado.
QUADRO II
CONC. MéDIA X P24 7. Cunidades/ml)
COMPOSTO μα,-'πιΐ SINCiClOS Í2 dias)
Controlo 39.27,42 42,41,51,13, ,31 42 100 3,6x10-* Í00
57,53,56,38, 41,47,41,45, 52
rs CD4 5 0 0 & 4,4xl04 12
Heparina 10 3 0, 0 0, 0 0 0 0 0 l.lxll®4 1,7x107 5
í 2, í 2 5 2;8xieJ 8
0,3 21,22 22 52 4,1x10* 11
0,1 28.20 24 57 ’ N.A, N.A.
0Í03 39; 19 29 69 N.A. N.A.
0,01 33,42 38 90 N.A. N.A.
Exemplo IA 10 0, 0 0 0 N»D „ N.D.
3 0; 0 0 0 N.D.-r 0 9*1x10-' N.D.
1 0; 0 9,18 0 “Z ·-.*
0,3 14 33 4,0x107 11
0,1 21,28 25 58 4^0x10^ 4i3xl0u 100
0,03 02,52 52 123 100
0,01 54,66 60 143 hi.fi. N.A.
QUADRO II
CONC» P24
COMPOSTO SINCÍCIOS média % **/
pg/ffll <2 dias) Cunidades/ml)
Exemplo íB 10 0, 0 0 0 hl. D, N.D.
T 0, 0 0 0 N.B.-, N.D»
1 0 0 Ô 1, 6xi0'í «-4·
0,3 2, 0 1 X. 3,8x10^ 11
0,1 36,13 25 õíJ 4,4x10“ 100
0,03 43 „ 4© 42 100 4,1x10U 100
0,01 40,54 47 112 IM.ft. hí.A.
Exemplo 3A 20 9, 1 5 12 N.D. N.D.
1@ 4, 2 ·-> 7 4,1x103 11
5 15,14 15 36 3,6x1©“’ 100
r? ϊ=ς X. jj vJ '7”7 70 ·—* Z ς 39 9€í 2,0x103 69
1 27,13 20 48 4,3x10^ 100
0,6 46,55 51 120 N.A. N.A.
Exemplo 8A 100 0, 0 0 0 N.D. N.D
30 0, 0 0 0 N . D. N.D.
10 0, 0 0 0 hl.D. „ hl. D.
«JT .Jt 0, 0 i/i 0 4,4x107 4,3x10* 12
1 -? *7* X. 9 7 12
ό4 ·*·
QUADRO III
Exemplo III
CAPACIDADE DE \ CELULAR INDUZIDA
ÃRIOS QLISÓMERQS ΑΝΤΙ-HIV PARA EVITAR ROR VÍRUS USANDO CÉLULAS MT4 E ESTIRPE RF
MORTE
Vários oligómeros foram dissolvidos em RPMI sendo então ensaiados quanto à actividade anti-HIV fazendo duplas diluições das soluçSes através de uma placa ds microtitulação com 96 recipientes. A cada recipiente foram então -adicionados 5xí@4 recipientes e I00 TCIDb® de vírus e as placas foram incubadas a -37’-'C durante 7 dias, Adicionou-se MTt a cada recipiente e as placas foram incubadas durante mais 2 horas. Os cristais azul formazan foram dissolvidos usando isopropanol acídico, e a absorção foi medida a 54€s nm» Os resultados são indicados no Quadro IV,
QUADRO IV
COMPOSTO KW 3 /5® pg /ml TCU ,5® pg/rol
Heparina 10,000— 4©.000 4,6 >100
Exemplo 1B 4.168 .-J f-J ·£- 3 X- >10®
Exemplo ÍA 2,955 1,6 y i 00
Exemplo SC 5,290 Ο η ? -4- > 10©
Exemplo 8A 3,689 1,5 >10®
Exemplo SB 2,18® 2,1 > 1 0®
Exemplo 2E< 4.202 2,5 >100
Exemplo 2A “ ΟΠ7 8 wO*»x 1,9 >100
Exemplo 3S 5,314 í ,7 > í 00
Exemplo 3A 3,284 >>10 >10®
Valor médio peso nsalecular
Exemplo IV
CAPACIDADE DE PRÉTRATAR CÉLULAS COM VÁRIOS OLIBõMEROS E BLOQUEIO DA INFECÇSO POR HIV-I USANDO CÉLULAS JM E ESTIRPE BBS DE HIV-I
Células 3M foram prétratadas durante a noite a 37°C com diferentes compostos a 20 pg/ml ou foram deixadas sem tratamento. As células foram lavadas 3 vezes em meio RPMI sendo então infectadas com HIV-I <BB85 durante 2 horas ã temperatura ambiente. As células foram de novo lavadas 3 vezes em meio RPMI e suspensas de novo em meio fresco antes de serem distribuídas em recipientes em duplicado e incubadas a 37°C. Após 2 dias os sincícios foram avaliados e o liquido flutuante livre de células foi recolhido e ensaiado quanto ao antigénio do núcleo virai P24 usando o ensaio do antiqénio Coulter
V»
TM
HIV. Os resultados são indicados no Quadro
QUADRO V
CUMPOSTU MÉDIA V P24 Cpg/ml)
Controlo 119 100 28290 100
Exemplo IA 14 12 2623 9
Exemplo 1B 52 44 2790 10
Exemplo 3A 153 129 26880 95
Heparina 136 114 29090 103
Sulfato de
Dextran 1S4 155 28710 101
Exemplo V
CAPACIDADE DE UM OLISÓMERO SINCÍCIOS E EXPRESSSO DO ESTIRPES VIRAIS DIFERENTES
ANTÍ-HIV-I PARA EVITAR FDRMAçSO antiséwio do núcleo viral ΡΞ4 bfc”:
RF) E CÉLULAS ÍJM
ES x Ó£j )
DE
POR
As células durante 24 horas s 0,001, As células f vírus residual -sendo cresci mento fresco„ estirpe RF ou SBS ade de infecção de a fim de remover o em placa com meio de atadas durante 24 e foram infectadas com a 37 *C c cia u ma mu 11 i ρ 1 i c i d oram lavadas tr@s vezes snxão colocadas de novo As células foram então tr horas pós-infecção íp„i„) com as concentrações indicadas dos compostos do teste» Os sincícios e os níveis de antigénio P24 foram determinados nos dias indicados p»i» por métodos descritos anteriormente» Os resultados são apresentados nos Quadros VI--VIII.
QUADRO VI
EFEITO DO TRATAMENTO CÉLULAS INFECTADAS CJM) - HIV-I (BBS) 24 HORAS APÓS INFECÇSO
TEMPO
ADIÇÃO SINCfNIOSZ pqZml 7.
DOSAGEM PóS RECIPIENTE _ ' P‘24 CONTROLO
COMPOSTO <uM) INFECÇÃO DIA 3 p»i„=· (HORAS)
Con tro1o 0 — >100 í ,03x 10ó 100
Exemplo IA O s Am ·,ό 0 0 4 ,2xl02 0 5
Exemplo íft -CS c:; •4- 5 /Ϊ 0 1 ,21x!04 1
Exempla IA 1,2 24 <10 1 ,5xl04 í ,5
Exemplo IA 0,62 94 <20 5 ,6x10^ 5
Exemplo ÍA 0,31 >5Θ í cr 5 Ó5xí0J ló ,0
p.i. significa pós infecção
Os resultados no Quadro VI anteriormente referido indicam que factos associados a alterações citopatológicas indusidas por vírus tais como formação de sincicios podem ser inibidos mesmo quando os compostos são administrados a células préviamente infectadas. Estes resultados também indicam que os oligómeros aniónicos actuam por um mecanismo adicional ao bloqueio da ligação virai à proteina superficial da célula CD4.
QUADRO VII
EFEITO DO TRATAMENTO DE CÉLULAS INFECTADAS CCS166) - HIV-I CRF) 24 HORAS PóS-IMFECÇSO
COMPOSTO DOSAGEM (μΜ) c TEMPO ADTr.sn pôS INFECcS HORAS) SINCÍCIOS/ RECIPIENTE 0 --------------------- pq / m 1 P24 Γ — DIA 6 ρ„ i .a :ontrol.o
DIA 2 DIA
Controlo €5 — -1- •}-í-+ 9s5xí05 100
ddC 10 0 0 1,3xl04 1,4
ddC 10 24 •f· 4-4·$ 4,2x105 44,2
AZT 10 0 © 0 1 , 0X 104 1,1
AZT 10 24 + •r-i- 4,4xl04 4,6
Exemplo IA 10 0 0 0 I,óxl04 1,7
Exemplo ÍA 10 24 0 0 9,2x10'“' 1,0
Exemplo IA 5 24 0 0 9,3x10° 1,0
Exemplo ÍA 2,5 24 0 & 0 -7. r -í ^4 *7 / Λ 1 U* 10,2
Exemplo IA 4 4. 5 A-W 24 0 ^•~l· 1,5xl0& 100
Exempla IA 0 5 &2 24 -i- 4.4.4· 7,0xl05 74
a p.i. significa pós infecç
0' 5 ftíbstX X tâdíXí» ΠΟ Quadro VII an teriormen te referidc
indicam que os oligómeros deste invento são eficazes contra
várias estirpes de vírus e cora diferentes tipos de células quando adicionados 24 horas após a infecção pelo vírus.
mesmo
QUADRO VIII
FEITO DO TRATAMENTO CÉLULAS INFECTADAS Cun) 48 HORAS PóS~INFECÇÃO
HIV--1 CSB8)
DOSftSEH CDMPOSTU (μΗ) TEMPO ADIÇÃO Pó§ INFECÇÃO CHORAS) SINCÍCIOS/ RECIPIENTE UlA 3 & & “ p.i po/ml % F'24 CONTROLO
Controlo © — 69 Célu- l,lxl©-J 10®
61 1 ss
7© deqe-
neradas
·—i
Exemplo ÍA 1,2 0 0 0 @ 0 0 0 4,5x1©*- ©,41
Exemplo ÍAb 1,2 48 19 2,1x10^' 19,©
1© ET
12 Uí
p.i. significa pós infecção D Ãproximadamente 5© sincícios/recipiente foram observados às 48 ) horas p.i. nos recipientes de controlo do vírus. Nesta altura, os recipientes receberam 5 pg/ml do oligómero do Exemplo IA e foram posteriormente incubados, Os sincícios foram avaliados no dia 3 p.i. nos dias 4 p.i. as células foram lavadas em meios contendo 5 pg/ml do oligómero do Exemplo IA e incubadas ainda em 5 pg/ml do oligómero do Exemplo IA» Células de controlo do vírus foram lavadas em meios como anteriormente referidos sem composto do teste e reincubadas de um modo paralelo. No dia fe p.i. os meios sem células de todas as amostras foram recolhidos e foram deter— minados os níveis do antigénio P24 virai.
Os resultadas destes estudas indicam que as oligómeros da Exempla Ift libertavam as culturas de sincícios, estabilizavam a infecção e reduziam os níveis de antigênio virai em células tendo infecções preestabelecidas.
Exemplo &
foram infectadas com
Protocolos Células CSióó (estirpe RF) durante 1 hora ã temperatura ambiente para origem a uma multiplicidade de infecção de aproximadamente 0,01 unidades infecciosas por célula. As células foram lavadas três vezes e ressuspensas em meio fresco antes de serem distribuídas em recipientes du.pliçados contendo diferentes concentrações do composto do teste. Após 2 dias a 37‘-'C as células foram observadas quanto à presença de sincícios e o liquido flutuante foi ensaiado eim relação ao antigênio do núcleo virai p24 usando o ensaio de aníiqénio HIV Coulter.
HIV dar
QUADRO IX
?? t A»
Activídade Anti-HIV de Vários Oliqómeros Poliéster e Policarbona to de Acido Dissulfónico Fenilico e Biíenílico
Cone COMPOSTO OLISOMERO pg/ml SINCfCIOS Dia 2 p24(pq/ml) Dia “2 % CONTROLO DO VÍRUS
Vírus Controlo 4*4*4* ·-.» j Λ Λ. V 100
Exemp10 ó í 00 0 neg 0
5V 0 ηβϋ 0
25 0/-¼ neq 0
12 0/ + neg 0
Exemplo 4 100 4*4“/ 4-4-4- 1 , í 0“ &&
50 2,82x1©:? 88
2b ++/+++ 4 , SLix 10?: 100
12 4*4* / 4fr—b 3‘,05x10-' Vb
Exemplo 7 100 Sf} wv 0/4* 4*4- nçg 8,7x10-^ 0 ai ?
jí. v_- 4-4-/ 4-4-4* í‘,45x10-4 45
12 ++/+++ 3;i4xl0J 98
Exemplo 5 100 4.4.4. 1,0óxí 0' ’Χ’Τ’’
50 +Ή- 2,78x102 87
25 4*4*4* 2,32x102 7 b
12 4.4.4. 3,25x1 !0-“' 100
AZT 1 0 neq 0
0,1 0 neq 0
0,1 0/ *4* neg 0
Exemplo VII
Células JM foram infectadas com HIV (Estirpe BBS) para cr dar origem a aproximadamente 200 sincícios/lxl© células após 3 dias; a infecção pelo vírus durou 1 hora à temperatura ambiente» As células foram lavadas e ressuspensas em meio fresca antes de serem distribuídas em recipientes duplicados de uma placa de cultura de tecidos contendo diferentes concentrações do composto
do teste» Após 3 dias as células foram observadas, os sincícios foram contados e o líquido flutuante foi ensaiado em relação ao antigénio do núcleo virai p24 usando o ensaio HIV Ag Coulter»
QUADRO X
OLIGôMERO 1c
COMPOSTO Cone« MèDIA SINCíCIOS p24 pq / ffi 1 *
p.g / m 1 í> Q1. í£ S- pele y dias p»i»
Controlo Vírus - >200 \»i M jC. t'i 10'’
ddC 10 0 neg
1 0 neq
0,1 Xx neq -r
0,01 80 5,4x 1
Ê2 X SfFí P1 O O 200
1 00 0 neq
cr λ 12 neq
25 ·*-·—· h , tí X 10'‘
Exemplo '7 200 0 neg
1 00 / neq
S0 24 neq
25 45 neg
Exemplo 5 200 14 neq
100 neq
50 --¾ cr X-U 68 *> 20Q neg Ó , / X 10l
Exemplo 4
200
100
Tóxico !óx ico
O cr nea ó,Sxl0J líquidos flutuantes controlados a uma diluição de 17Í00,
Outras apresentações do invente- tornar-se-ão aparentes para os especialistas nesta técnica a partir de uma consideração desta descrição detalhada ou prática do invento aqui apresentada»
Pretende-se que a especificação e exemplo sejam considerados apenas como exemplificativos, sendo o verdadeiro âmbito e espirito do invento indicados pelas reivindicações que se sequem»
REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Ia. - Processo para a preparação de um oligómero de estrutura rígida, solúvel na água, tendo um peso molecular inferior a 10 000, caracterizado por compreender o acoplamento de unidades recorrentes através de porções de ligação carbonilo, tendo o referido oligómero grupos aniónicos e predominantemente geometria linear de modo a existir um espaçamento regular entre grupos aniónicos num meio aquoso.
  2. 2a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte· rizado pelo oligómero ser uma poliureia, policarbonato, poliéster ou poliamida.
  3. 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado pela unidade recorrente ter dois ou mais grupos aniónicos.
  4. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por o oligómero se apresentar sob a forma do seu sal.
  5. 5a. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracte rizado por o sal ser farmaceuticamente aceitável.
  6. 6a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte rizado por o valor médio do peso molecular do oligómero variar entre 500 e 10.000.
  7. 7a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracte rizado por o valor médio do peso molecular do oligómero variar entre 1.000 e 6.000.
  8. 8a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, para a preparação de um oligómero que é representado por qualquer uma das fórmulas que se seguem, caracterizado por compreender:
    A) quando o oligómero é uma poliureia da fórmula:
    em que:
    R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo fenilo, ou um grupo fenilo substituído com de 1 a 2 porções R1 e até 3 substituintes seleccionados independentemente de entre um átomo de cloro ou bromo ou um grupo c -C alquilo;
    X 4
    R1 representa -SO3R2, -CC>2R2, -PC>3(R2)2, ou -OPO3R2;
    R representa um átomo de hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável;
    m é um número inteiro 0 ou 1, com a condição de que quando m é 0, R é um átomo de hidrogénio;
    X representa
    Y representa -C02~, -C=C-, -N=N-, — C — N — , — N = — ou , — C = N — N = C —7
    II I I
    0 H O R R n é um número inteiro de 3 a 50; e
    3 . .
    R representa -R ou -X-NH2, onde Re X são definidos como anteriormente;
    a reacção de uma diamina aromática com um electrófilo difuncional, na presença de um aceitador de ácidos, em água como solvente ou água com até cerca de 1 mole de co-solvente não miscível com a água, a uma temperatura variando de 0 a 100°C e a um pH entre 7 e 9; ou
    B) quando o oligómero é um policarbonato da fórmula:
    X-0
    O
    II
    C-O-X-O
    X (II) em que:
    X e n são definidos tal como na Fórmula I na Reivindicação 8 (A);
    1 . .
    X representa um grupo HO-X-, onde X é definido tal como na
    Fórmula I na Reivindicação 8(A), ou um grupo alquilo, um grupo fenilo, ou um grupo fenilo substituído com de 1 a 2 porções 1
    R e até 3 substituintes seleccionados independentemente de entre um átomo de cloro ou bromo ou um grupo alquilo; e
    2 11 X representa um átomo de hidrogénio, ou _CO2X ' onõe x θ definido como anteriormente;
    compreender a reacção de um difenol com um electróilo difuncional, a um pH de 7 a 8, a uma temperatura entre 0 e 40°C num solvente não miscível com a água; ou
    C) quando o oligómero é um poliéster da fórmula
    -O
    O 0
    II II
    C—X—C—O—X-O-R~ (III) em que:
    X e n são definidos tal como na Fórmula I na Reivindicação 8(A);
    4 2
    R representa -R , tal como é definido na Fórmula I na Reivindicação 8(A), ou -X , tal como é definido na Fórmula II na Reivindivação 8(B);
    R representa
    0 0 , II II
    4 3
    RO-C-X -C-;
    onde R é definido tal como na Fórmula III na Reivindicação 8(C)
    2 2 ou -R , onde R é definido tal como na Fórmula I na Reivindicação 8 (A);
    X representa
    ΟΡ
    1 .
    em que R e Y sao definidos tal como na Fórmula I na Reivindicação 8(A); ou compreender a reacção de um difenol com um electróilo difuncional, a um pH de 7 a 8, a uma temperatura entre 0 e 40°C num solvente não miscível com a água; ou
    D) quando o oligómero é uma poliamida da fórmula:
    o
    II
    X'
    II
    C — N -X-N-R' (IV) em que:
    X e n são definidos tal como na Fórmula I na Reivindicação 8 (A) ;
    X é definido tal como na Fórmula III na Reivindicação 8(C);
    R6 representa Η N-X-NH-, R20-, RNH- ou R-C(O)-NH-X-NH-, onde
    R, R e X são definidos tal como na Fórmula I na Reivindica ção 8(A);
    R representa um átomo de hidrogénio, 0 0 0 II 11 II r2o — c — X3 — C — ; R — C — ou 0 0 II II RNH — C — X3 ~ c — ; onde 2 R e R são definidos tal como na Fórmula I na Reivindica
    X é definido tal como na Fórmula III na Reivindicação 8(C);
    a reacção de uma diamina com um electrofilo difuncional, numa relação molar entre a diamina e o haleto do diácido de desde 0,9 a 1,2, com agitação na presença de um aceitador de ácidos, num solvente aprótico polar ou numa combinação solvente de água e de um solvente orgânico, e a uma temperatura variando entre 0 e 50°C.
  9. 9a. - Processo de acordo com a Reivindicação 8(A), caracterizado por ser usado um agente de terminação da extremidade monofuncional.
  10. 10a. - Processo de acordo com a Reivindicação 8(B) ou 8(C), caracterizado por o electrofilo difuncional ser um cloreto de diácido e por se esperar de 15 a 120 minutos após a adição do cloreto de diácido, a um pH de 7 a 8, a fim de assegurar a conversão.
  11. 11a. - Processo de acordo 8(C), caracterizado por compreender com a Reivindicação 8(B) ou o pré-tratamento de difenol com um ou dois moles de base para formar os mono- ou difenóxidos,
  12. 12a. - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por n variar entre 3 e 50.
  13. 13a. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por n variar entre 3 e 15.
  14. 14a. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por se preparar um oligómero que é uma poliureia da formula I em que R e R são um grupo 4-metilfenilo? m é 1; n é 3 a 15; X representa
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