HU219229B - Policarbamide oligomers, pharmaceutical compositions comprising the same and process for preparation them - Google Patents

Policarbamide oligomers, pharmaceutical compositions comprising the same and process for preparation them Download PDF

Info

Publication number
HU219229B
HU219229B HU299/91A HU229991A HU219229B HU 219229 B HU219229 B HU 219229B HU 299/91 A HU299/91 A HU 299/91A HU 229991 A HU229991 A HU 229991A HU 219229 B HU219229 B HU 219229B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oligomer
oligomers
methylphenyl
water
Prior art date
Application number
HU299/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT62621A (en
HU912299D0 (en
Inventor
Alan Douglas Cardin
Richard Lee Jackson
Michael J Mullins
Original Assignee
Dow Chemical Co
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co, Merrell Dow Pharma filed Critical Dow Chemical Co
Priority to HU9500533A priority Critical patent/HUT72414A/hu
Publication of HU912299D0 publication Critical patent/HU912299D0/hu
Publication of HUT62621A publication Critical patent/HUT62621A/hu
Publication of HU219229B publication Critical patent/HU219229B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C08G63/18—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds the acids or hydroxy compounds containing carbocyclic rings
    • C08G63/19—Hydroxy compounds containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/688—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur
    • C08G63/6884—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/692—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus
    • C08G63/6924—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C08G64/08—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/081—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C08G64/08—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/083—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/32—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids from aromatic diamines and aromatic dicarboxylic acids with both amino and carboxylic groups aromatically bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G71/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a ureide or urethane link, otherwise, than from isocyanate radicals in the main chain of the macromolecule
    • C08G71/02—Polyureas

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű polikarbamidokra, ezeket tartalmazógyógyszerkészítményekre és az előállításukra szolgáló eljárásravonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése 1–4 szénatomosalkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, m értéke 1, X jelentése(1), (8) vagy (10) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése –SO3R2általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy egyfarmakológiailag elfogadható kation ekvivalense, n értéke 3-tól 50-igterjedő egész szám. Az oligomerek átlag-molekulatömege 10 000-nélkisebb, vízoldhatók, merev vázzal rendelkeznek, és karbonil-csoportokkal összekapcsolt ismétlődő, anionos csoportokat tartalmazóegységekből állnak, túlnyomórészt lineáris geometriai szerkezetűek,így vizes közegben az anionos csoportok között szabályos térközökhelyezkednek el. Az oligomerek az AIDS és/vagy ARC kezelésére és/vagydiagnosztizálására alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány polikarbamid oligomerekre, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint előállításukra vonatkozik. A találmány szerinti oligomerek olyan anionos vegyületek, amelyek különösen értékes, humán immunhiányvírus elleni aktivitással rendelkeznek, és így a szerzett immunhiányos tünetek (AIDS) kezelésére alkalmazhatók.
Nagyarányú kutatás folyik emberek és állatok vírusos fertőzését kezelő és gyógyító módszerek kidolgozására. Az AIDS és az AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC) betegségek emberekben való előfordulása riasztó mértékben szaporodik. Az AIDS-es betegek ötéves túlélési aránya csüggesztő, és azok, akiknek az immunrendszere a fertőzés következtében súlyosan károsodott, számos másodlagos fertőzéstől szenvednek, így például Kaposi-szarkómától és Pneumocystis caminii pneumoniától. Az AIDS gyógyítására nem ismeretes módszer, a jelenleg alkalmazott kezelések jó részének hatékonysága nem bizonyított, és számos nemkívánatos mellékhatást mutat. A betegségtől való félelem számos esetben a betegek vagy a vélhetően betegek kiközösítéséhez és diszkriminációjához vezetett.
A retrovírusok a ribonukleinsav (RNS)-vírusok olyan csoportja, amelyek úgy replikálódnak, hogy reverz transzkriptáz segítségével komplementer DNS-szálat (cDNS) hoznak létre, amelyről kettős szálú provirális DNS képződik. Ez a provirális DNS azután véletlenszerűen beépül a gazdasejt kromoszomális DNS-ébe, így lehetővé válik, hogy a vírus replikációja az integrált vírusgenomról származó vírusüzenet későbbi transzlációjával menjen végbe.
Az ismert retrovírusok közül több onkogén, illetve daganatot okoz. Nevezetesen úgy találták, hogy a két először felfedezett humán retrovírus, a humán T-sejt leukémiavírus I és II vagy HTLV-I és -II emberben a T-limfociták megfertőzése után ritka leukémiákat okoz. A harmadikként felfedezett ilyen humán vírus, a HTLV-III, amelyet jelenleg HIV-ként jelölnek, a Tlimfociták fertőzése után a sejtek elpusztulását okozza, és úgy találták, hogy az AIDS és ARC kiváltója.
A HÍV burokproteinje egy 160 kilodaltonos glikoprotein. A proteint egy proteáz egy 120 kD méretű külső proteinre, a gpl20-ra és egy transzmembrán glikoproteinre, a gp41-re hasítja. A gpl20 protein egy olyan aminosavszekvenciát tartalmaz, amely a humán T-segítősejteken levő CD4 antigént felismeri.
A kutatás egyik megközelítése az, hogy emberben megakadályozzuk a HIV-kötődését a T4 sejtekhez. Ezek a T4 sejtek egy specifikus területet, a CD4 antigént tartalmazzák, amely a gpl20-szal reagál. Ha ezt a reakciót megszakítjuk, meggátolhatjuk a gazdasejt fertőződését.
A vírusburok glikoproteinjének képződésével történő interferencia megakadályozhatja a vírus és a gazdaszervezet közötti kezdeti reakciót vagy a későbbi fúziót, vagy megakadályozhatja a vírus megkétszereződését azáltal, hogy a vírusmembrán kialakulásához szükséges megfelelő glikoprotein képződését gátolja. H. A. Blough és munkatársai beszámolnak arról [Biochem. Biophys. Rés. Comm. 747(1), 33-38 (1986)], hogy a nem specifikus glikozilezési inhibitorok, a 2-dezoxi-Dglükóz és a β-hidroxi-norvalin gátolják a HlV-glikoprotein kifejeződését, és blokkolják a szincintiumok képződését. Az ezen szerekkel kezelt, HIV-vel fertőzött sejtekben a vírus szaporodása megállt, feltehetően azért, mert a vírusmembrán képződéséhez szükséges glikoprotein nem volt hozzáférhető. Egy másik beszámoló szerint [W. McDowell és munkatársai, Biochemistry 24(27), 8145-52 (1985)] úgy találták, hogy a 2-dezoxi-2-fluor-D-mannóz glikozilezési inhibitor gátolja az influenzával fertőzött sejtek elleni antivirális aktivitást azáltal, hogy gátolja a vírusmembrán-protein glikozilezését. A szerzők a 2-dezoxi-glükóz és a 2-dezoxi-2fluor-glükóz antivirális aktivitását is vizsgálták, és úgy találták, hogy ezek a vírusprotein glikozilezését eltérő mechanizmus alapján gátolják. Más ismert glikozilezési inhibitorok azonban nem mutattak antivirális aktivitást. Tehát a glikozilezési inhibitorok vírusok elleni antivirális aktivitása általában, különösen pedig virális aktivitásuk egyáltalán nem jósolható meg.
Az 1990. október 31-én megadott 90/0094 számú dél-afrikai szabadalmi leírás ismerteti, hogy a heparin tisztított formája, egy szulfátéit poliszacharid egy olyan vírusproteinhez kapcsolódik, amely a sejtfelismerésért felelős, és a gazdasejtek fertőzését korlátozott mértékben gátolja. A heparin azonban mellékhatásokat, nevezetesen hemorrágiát és a vérrögképződés idejének növekedését, valamint trombocitopéniát okoz. A heparin alkalmazása ellenjavallt olyan betegek esetén, akik élénken véreznek, vagy hemofíliájuk, purpurájuk, trombocitopéniájuk, koponyán belüli hemorrágiájuk, bakteriális szívbelhártya-gyulladásuk, aktív tuberkulózisuk, fokozott kapilláris permeabilitásuk, emésztőszervi fekélyük, fenyegető abortuszuk vagy belső szervi rákjuk van. A hemofíliások esetén való ellenjavallat különösen súlyos, mivel az ilyen betegek közül ma sokan HIV-pozitívak.
Régen felismerték, hogy bizonyos szintetikus, vízoldható polimerek széles biológiai aktivitási spektrummal rendelkeznek [R. M. Ottenbrite: „Biological Activities of Polymers”, Amer. Chem. Soc. Symp. No. 182, 205-220, kiadó C. E. Carraher és C. G. Gebelein (1982)]. A divinil-éter és a maleinsavanhidrid kopolimerjéről kimutatták, hogy számos vírus ellen hatásos, és a rák kemoterápiájában évekig tanulmányozták [D. S. Breslow, Pure and Applied Chem. 46, 103 (1976)]. A polakril-, polimetakril- és számos más alifás szénláncú, vízoldható polimerről szintén kimutatták, hogy széles biológiai aktivitási spektrummal rendelkeznek [W. Regelson és munkatársai, Natúré 186, 778 (1960)]. Ezek a polimerek azonban különösen toxikusak, így klinikailag nem alkalmazhatók. Ezeknek a polimereknek nagy a móltömegük, és nem képesek átjutni a bél membránján.
A toxicitással és a kiválasztódással kapcsolatos problémák kiküszöbölésére kis móltömegű (1000-10 000) alifás polimereket szintetizáltak [R. M. Ottenbrite: „Biological Activities of Polymers”, Amer. Chem. Soc. Symp. No. 182,205-220, kiadó C. E. Carraher és C. G. Gebelein (1982)]. Úgy találták, hogy az ilyen polime2
HU 219 229 Β rek kevésbé toxikusak, de sokkal kisebb az antivirális aktivitásuk. Ezeket a kis móltömegű alifás polimereket „véletlenszerűen csavarodott” polimereknek nevezhetjük. Az ilyen polimerek konfigurációja a vázat alkotó kötőcsoportok flexibilitása következtében nem jósolható meg előre. A véletlenszerűen csavarodott polimerek konfigurációja oldatban általában gömbszerű. Bár az ilyen vízoldható polimerek hatásmechanizmusa nem ismert, az egyik feltételezés az, hogy a polimer ionos vonzással a vírus membránjához kötődik, így megakadályozza, hogy a vírus a gazdasejtet fertőzze.
Emellett a szintetikus módszerrel a sokkal határozottabb geometriájú polimerláncra ionos csoportokat visznek fel. Számos nemionos szintetikus polimer ismeretes, amelyek egyenesebb geometriával rendelkeznek nemvizes közegben, mint a fenti alifás polimerek [J. Macromolecular Sci-Reviews in Macromol. Chem. Phys. C26(4), 551 (1986)]. Ezt a nem véletlenszerűen csavarodott szerkezetet komplex, nehezen érthető faktorok okozzák. Általában az ilyen polimerek vagy nagyon kevés elforgatható kötést tartalmaznak, amelyek nem párhuzamosak a polimer tengelyével, vagy hidrogénkötések vagy dipoláris kötések vannak bennük, amelyek a lineáris szerkezetet részesítik előnyben. Ezekről a polimerekről úgy beszélnek, mint amelyek merev szerkezettel rendelkeznek. Egy ilyen jól ismert polimer a tereftálsavból és a p-diamino-benzolból származó poliamid (a kereskedelemben KevlarR néven ismert, DuPont termék).
A szintetikus, vízoldható, merev polimerek kevésbé szokásosak, bár néhány, nagy móltömegű képviselőjük ismert (lásd például a 4824916 és a 4895660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). Ezeknek a polimereknek a nem véletlenszerűen csavarodott szerkezete egy adott móltömegnél és koncentrációnál az oldat nagy viszkozitását eredményezi.
Látható tehát, hogy szükség van olyan, minimális mellékhatást kiváltó módszer kidolgozására, amellyel az AIDS-et és az ARC-t lehet kezelni, illetve gyógyítani, és amely a korábban gyógyszerként alkalmazott polimerekkel szemben jelentős haladást jelentene.
Úgy találtuk, hogy az anionos oligomerek anélkül gátolják a vírusok szaporodását, hogy a heparin vagy más ismert polimerek által kifejtett mellékhatásokat mutatnák. Az oligomerek rendezett anionos térszerkezettel és merev vázzal rendelkeznek, és vízoldhatók.
A találmány szerinti új oligomerek anionos, karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek. Ilyen oligomerek például a polikarbamidok, átlagos molekulatömegük Mn <10 000, vízoldhatók, merev vázzal és rendezett anionos térszerkezettel rendelkeznek. Gyógyszerként történő alkalmazás esetén ideértendők az oligomerek farmakológiailag elfogadható sói is.
Az ilyen anionos oligomerek más területeken például vizes oldatok hatékony sűrítő adalékanyagaiként vagy enyhe ionos detergensként alkalmazhatók. Általában a vízoldható polimerek - beleértve a találmány szerinti oligomereket is - széles területeken alkalmazhatók sűrítőanyagként, diszpergálószerként és flokkulálószerként. A találmány szerinti oligomerek olajmezőkön, bányászatban, papíriparban, textiliparban, kozmetikai adalékanyagként és az élelmiszer-feldolgozás területén alkalmazhatók. Emellett a találmány szerinti kis molekulatömegű polimerek, például oligomerek kiindulási anyagként alkalmazhatók nagy molekulatömegű polimerek és kopolimerek előállításánál.
A találmány tehát vízoldható, merev vázú, 10 000nél kisebb molekulatömegű oligomerekre vonatkozik, amelyek karbonilcsoportokkal összekapcsolt ismétlődő csoportokból állnak, anionos csoportokat tartalmaznak, főleg lineáris szerkezetűek, miáltal az anionos csoportok között szabályos térköz alakul ki vizes közegben. Az ismétlődő csoportok mindegyike előnyösen legalább két anionos csoportot tartalmaz.
A találmány szerinti megoldásban bármely olyan oligomer alkalmazható, amely kielégíti a fenti követelményeket. Különösen előnyösek a polikarbamid oligomerek. Ezek az oligomerek előnyösen lineáris szerkezettel rendelkeznek.
A találmány szerinti új oligomereket olyan polikarbamidok esetén mutatjuk be, amelyeknek az átlagos molekulatömege Mn 10 000-nél kisebb, vízoldhatóak, merev vázzal rendelkeznek, rendezett anionos térszerkezetet és vizes közegben főleg lineáris geometriai szerkezetet mutatnak. Az oligomerek váza előnyösen lineáris, és előnyösen só formájában vannak jelen.
A találmány szerinti oligomerek az (I) általános képletű polikarbamidok - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m értéke 1,
X jelentése (1), (8) vagy (10) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése -SO3R2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy egy farmakológiailag elfogadható kationekvivalens.
n értéke 3-tól 50-ig teijedő egész szám.
A „farmakológiailag elfogadható kation” kifejezésen olyan kationokat értünk, amelyek gyógyszerkészítményekben elfogadhatók. Azaz olyanokat, amelyek a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisban adagolva lényegében véve nem toxikusak, és szignifikáns farmakológiai aktivitással nem rendelkeznek. Az ilyen kationok által alkotott , sók például az alkálifémek, például nátrium és kálium, az alkáliföldfémek, például kalcium és magnézium, az ammóniumion, a IILA csoport könnyűféméi, például alumíniumsói és a szerves primer, szekunder és tercier aminok, például trialkil-aminok, például trietilamin, pokain, dibenzil-amin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin, dihidroabietil-amin, N-(l-4 szénatomos alkil)-piperidin és bármely más alkalmas amin sói. Előnyösek a nátrium- és káliumsók.
A „farmakológiailag elfogadható” kifejezésen meleg vérű állatoknak és embernek való adagolhatóságot értünk, beleértve azt, hogy nem toxikus, például farmakológiai adagoláshoz alkalmas, és nem mérgezi a meleg vérű állatot, illetve embert. A találmány szerinti oligomerek farmakológiailag elfogadható kationokkal alkotott sóit szokásos, ioncserés eljárással vagy egy alkalmas bázissal végzett kezeléssel állítjuk elő.
HU 219 229 Β
Ha a találmány szerinti oligomereket a gyógyszerkészítményektől eltérő területen alkalmazzuk, olyan sókat is alkalmazhatunk, amelyek farmakológiailag nem elfogadhatók. Ilyen sók például a bárium-, cink- és titánsók.
A találmány szerinti oligomerek kis molekulatömegű, merev vázú, vízoldható polimerek. Emellett az oligomerek rendezett anionos térszerkezettel rendelkeznek.
A „rendezett anionos térszerkezet” és a „szabályos térköz az anionos csoportok között” kifejezéseken azt értjük, hogy az anionos csoportok (R1) a polimer vázában olyan távolságokban helyezkednek el, amelyeket az alkalmazott kiindulási reagensek határoznak meg, és az anionos csoportok előfordulását előre meghatározott módon szabályozzuk. Nem kívánunk elméletünkhöz ragaszkodni, azonban feltételezzük, hogy az oligomerek anionos csoportjai jelentik a molekulának azt a részét, amely kapcsolódik a HIV-hez és/vagy a sejtmembránhoz, és ezáltal megakadályozza, hogy a vírus replikálódni tudjon.
A vizes közegben „lényegében véve lineáris geometria” kifejezésen az oligomer oldatban felvett konfigurációját értjük. A molekulák oldatban felvett konfigurációjának jellemzésére egy, a technika állása szerint jól ismert módszer a következő, úgynevezett Mark-Houwink-egyenleten alapszik [„Introduction to Physical Polymer Science”, szerkesztő: L. H. Sperling, kiadó: John Wiley & Sons (1985), 81-83. oldal]:
[η]=ΚΜ“, ahol η jelentése belső viszkozitás, M jelentése tömeg alapján átlagos molekulatömeg, K jelentése a lánc kötési dimenzióval kapcsolatos konstans, a jelentése a polimer konfigurációja alapján meghatározott konstans.
A belső viszkozitás (η) a véletlenszerűen felcsavarodott polimer esetén 0,5<a<0,9, lineáris polimer esetén pedig 0,9< = α<1,8 értékek érvényesek. Ez a képlet az oldat ,,η” viszkozitását az „M” molekulatömeghez viszonyítja. A találmány szerinti megoldásban a lineáris polimerek „a” értéke >0,9. Egy merev, rúdszerű polimer esetén az elméleti felső határérték 1,8. Egy adott molekulatömeg esetén magasabb oldatviszkozitás adódik olyan polimerek esetén, amelyek lineáris konfigurációjúak, mint olyanok esetén, amelyek véletlenszerűen felcsavarodott formában vannak. További szempont az, hogy az „a” érték az alkalmazott oldószer függvénye. Egy adott vízoldható polimer esetén az „a” érték különböző sókoncentrációk esetén eltérő. A találmány szerinti megoldásban a sókoncentrációt a szérumbeli értékre állítjuk be (körülbelül 80 g/1 NaCl, illetve 4 g/1 KC1).
Az „oligomer” kifejezés alá tartozik n megadott értéke, azaz minden 3-tól 50-ig terjedő egész szám. Az oligomerek előnyösen lineárisak, n értéke 3-50, előnyösen 3-20, még előnyösebben 3-15. Az n értéke természetesen közvetlenül összefügg a kapott oligomer molekulatömegével. Lényeges, hogy ezeknek az oligomereknek megfelelően alacsony legyen a molekulatömegük, hogy a bél kiválasztómembránján át tudjanak jutni, de gátolni tudják a HIV-vírust. Az átlag-molekulatömeget a reagensek sztöchiometriája befolyásolja. Az átlag-molekulatömeg (Mn) <10 000, előnyösen 500-10 000, még előnyösebben 1000-6000.
A találmány szerinti megoldásban az oligomereket és azok fiziológásan elfogadható sóit egyenértékűnek tekintjük. A fiziológiásán elfogadható sók az R1 csoport legalább egy savcsoportjával sót képző olyan bázisokkal alkotott sók, amelyek nem okoznak káros fiziológiai hatásokat. Alkalmas bázisok például az alkálifém-, alkálifoldfém-hidroxidok, -karbonátok és -hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, magnézium-karbonát stb., ammónia, primer, szekunder és tercier aminok stb.
Különösen előnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok és -hidrogén-karbonátok. A fiziológiásán elfogadható sók szokásos ioncserélő eljárásokkal vagy az R1 savcsoport megfelelő bázissal történő kezelésével állíthatók elő. További sókat ismertetünk az alábbiakban.
A találmány szerinti készítményeket szilárd vagy folyékony formában állíthatjuk elő. A készítményeket elkészíthetjük készlet formájában is, amelynek a két komponensét az adagolás előtt alkalmas időben keveijük össze. Akár előre összekevert formában, akár készlet formájában állítjuk elő, a készítmény farmakológiailag alkalmas hordozót vagy adjuvánst tartalmaz.
A találmány szerinti oligomerek vízben és sóoldatokban, különösen fiziológiás pH-nál és sókoncentrációnál oldhatók. így a találmány szerinti oligomerek egyszerűen hozhatók alkalmas vizes farmakológiai adagolási formára. A találmány szerinti oligomert tartalmazó készítmény adagolása után az oligomer in vivő oldható marad.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben
R jelentése 4-metil-fenil-csoport, m értéke 1, n értéke 3-15,
X jelentése a fenti, előnyösen (35) általános képletű csoport.
A HIV-ellenes anionos oligomerek alkalmazásával megelőzhető, hogy a HIV-I vírussal vagy más, gpl20 felületi proteinnel rendelkező vírussal fertőzött sejtekben szincitium képződjön. A HIV-ellenes anionos oligomerek alkalmazhatók az AIDS és az ARC, és más, HIV-I retrovírus vagy más rokon, gpl20 felületi proteinnel rendelkező vírus által okozott betegségek kezelésére. A találmány szerinti anionos oligomerek alkalmazhatók tiszta formában vagy keverék formájában, például alkalmazhatók olyan különböző (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke egy meghatározott érték, vagy alkalmazható több vegyület, például olyan (I) általános képletű vegyületek keveréke, ahol n értéke különböző, vagy alkalmazhatók a találmány szerinti oligomerek más ismert szerekkel együtt. Azonban az összes oligomer esetén n a képletekben az ismétlések hosszának átlagos eloszlását jelöli.
A HIV-vel fertőzött sejtekben a szincitium képződésének megakadályozásához szükséges HIV-ellenes anionos oligomer mennyisége bármilyen hatásos mennyiség lehet. Kísérletileg úgy találtuk, hogy a HIV4
HU 219 229 Β ellenes anionos oligomerek 10 pg/ml koncentrációban vizes készítmény formájában alkalmazva teljes mértékben gátolták a szincitium képződését, valamint a p24 antigén, egy, a vírus replikációjára utaló indikátor jelenlétét 300 pg/ml érték alá csökkentették. Az AIDS vagy ARC vagy más, HIV-fertőzés által okozott betegség kezelésére adagolt HIV-ellenes anionos oligomer mennyisége széles határok között változhat az alkalmazott adagolási egységtől, a kezelés időtartamától, a kezelendő személy korától és nemétől, a kezelendő rendellenesség természetétől és mértékétől és más, a gyógyászat terén jártas szakemberek által jól ismert faktoroktól függően. Ezenkívül a HIV-ellenes anionos oligomerek más ismert, a retrovírusos betegségek kezelésére alkalmazható szerekkel és a retrovírusok által okozott betegségekkel és állapotokkal kapcsolatos tünetek és komplikációk kezelésére alkalmas szerekkel kombinálva is alkalmazhatók.
A HIV-ellenes anionos oligomerek adagolandó, HTVellenesen hatékony mennyisége általában 0,1 mg/kg és 500 mg/kg közötti, a kezelendő személy testtömegére vonatkoztatva, és naponta egyszer vagy többször adagolható. A HIV-ellenes anionos oligomerek a gyógyszergyártásban szokásos hordozóval, szokásos adagolási formában, orálisan vagy parenterálisan adagolhatok.
Orális adagolás céljára a találmány szerinti HIVellenes anionos oligomerek szilárd vagy folyékony készítmények, például kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, gyógycukorkák, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetők el. Szilárd adagolási egységek lehetnek kapszulák, szokásos kemény- vagy lágyzselatin kapszulák, amelyek például tartalmazhatnak felületaktív anyagokat, síkosítóanyagokat, inért töltőanyagokat, például laktózt, szacharózt, szorbitot, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt. Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti anionos oligomerek tablettázhatók szokásos tablettaalappal, például laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, kötőanyagokkal, mint például akáciával, zselatinnal és dezintegrálószerekkel kombinálva, amelyek hozzájárulnak ahhoz, hogy a tabletta az adagolás után feloldódjon; ilyen dezintegrálószerek például a burgonyakeményítő, alginsav, kukoricakeményítő és a guargyanta. A tabletták tartalmazhatnak továbbá síkosítószereket, amelyek arra szolgálnak, hogy a tablettázási granulátum könnyebben folyjon, és a tabletta anyaga ne tapadjon a tablettasajtoló szerszámhoz. Ilyen anyagok például a talkum, sztearinsav, magnézium-, kalcium- és cink-sztearát. A tabletták tartalmazhatnak továbbá festékeket, színezőanyagokat és ízesítőanyagokat, amelyek a tabletták esztétikai minőségét javítják és a kezelendő beteg számára elfogadhatóbbá teszik. Az orális adagolásra szánt folyékony készítmények esetén alkalmas segédanyagok a hígítószerek, például a víz és az alkoholok, például etanol, benzil-alkohol és a polietilénglikolok, farmakológiailag elfogadható felületaktív anyagok, szuszpendálószerek és emulgeálószerek adagolásával vagy anélkül.
A találmány szerinti HIV-ellenes anionos oligomerek adagolhatok parenterálisan, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan, az anionos oligomerek fiziológiásán elfogadható hígítószenei készült oldata mint injektálható dózis formájában. A fiziológiásán elfogadható hígítószerek vagy farmakológiai hordozók lehetnek steril folyadékok vagy folyadékelegyek, például víz, sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukoroldatok, alkohol, például etanol, izopropanol, hexadecil-alkohol, glikolok, például propilénglikol, polietilénglikol, glicerin-ketálok, például 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol, éterek, például poli(etilén-glikol) 400, olajok, zsírsavak, zsírsavak glicerinnel alkotott észterei, acetilezett zsírsav-gliceridek, farmakológiailag elfogadható felületaktív anyagok, például szappan vagy detergensek, szuszpendálószerek, például pektin, karbomerek, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz, vagy emulgeálószerek és más farmakológiai adjuválószerek adagolásával vagy anélkül.
A találmány szerinti parenterális készítményekben alkalmazható olajok például az ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, például a földimogyoró-olaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, petrolátum és ásványolaj. Alkalmas zsírsavak az olajsav, sztearinsav és az izosztearinsav. Alkalmas zsírsav-észterek például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Alkalmas szappanok a zsírsavak alkálifém-, ammónium- és trietanol-amin-sói, alkalmas detergensek a kationos detergensek, például a dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek és az alkil-amin-acetátok, az anionos detergensek, például alkil-, aril- és olefinszulfonátok, alkil- és olefin-éterek, monoglicerid-szulfátok és -szulfoszukcinátok, nemionos detergensek, például a zsírsav-amin-oxidok, zsírsav-alkanol-amidok, polioxi-etilén-polipropilén kopolimerek, és az amfoter detergensek, például alkil-p-amino-propionátok, 2-alkil-imidazolin kvaterner ammóniumsói, valamint ezek elegyei. A találmány szerinti parenterális készítmények tipikusan 0,5-25 tömeg0/ HIV-ellenes anionos oligomert tartalmaznak, oldatban. Előnyösen konzerválószerek és pufferek is alkalmazhatók. Az injektálás helyén az irritáció minimalizálására vagy megszüntetésére a készítmények olyan nemionos felületaktív anyagot tartalmazhatnak, amelynek a hidrofil-lipofil egyensúlyi értéke (HLB) 12-17. Az ilyen készítményekben a felületaktív anyagok mennyisége 5-15 tömeg%. A felületaktív anyag lehet egyetlen vegyület, vagy lehet két vagy több vegyület keveréke, amelynek a HLB-értéke a fenti. Parenterális alkalmazásra szánt készítményekben alkalmazható felületaktív anyagok például a polietilén-szorbitán-zsírsavészterek, például a szorbitán-monooleát.
A találmány szerinti oligomerek alkalmazhatók profilaktikusan is, azaz annak megakadályozására, hogy a vírus egy fertőzött személyről egy nem fertőzött személybe átjusson. A vírus részben vénei juthat át, átjuthat azonban más testfolyadékok útján is. A találmány szerinti oligomerek tehát a szokásos olyan detergensekkel együtt is kiszerelhetők, amelyeket tisztításra használnak, különösen olyan kutató- és klinikai laboratóriumokban és kórházakban, ahol fertőzött személyek vér5
HU 219 229 Β mintáit, illetve vérkészítményeit kezelik. A találmány szerinti oligomereket tartalmazó készítmények alkalmazhatók gyógyító- és sebészeti berendezések és használati tárgyak, valamint egészségügyi dolgozók kezének és más bőrfelületének tisztítására. A találmány szerinti oligomerek alkalmazhatók folyadék vagy por formájú készítmény alakjában is fogamzásgátló szerek, például kondom felületére, akár a felhasználó, akár a gyártó által, a kereskedelmi forgalomba hozatal előtt. A találmány szerinti oligomerek nők számára zuhanyozókészítmények formájában is elkészíthetők fertőzött személlyel való szexuális érintkezés előtti használat céljára. A találmány szerinti oligomerek síkosító- és spermatocid zselék és öblítőszerek formájában is elkészíthetők. Végül a találmány szerinti oligomerek elkészíthetők olyan készítmények formájában is, amelyek forró és masszázskádakba és úszómedencékbe adagolhatok a potenciális vírusaktivitás inaktiválására.
A példákban a következő jelöléseket és kifejezéseket alkalmazzuk:
- n az átlagos ismétlések hosszának eloszlását jelöli;
- RPMI sejttenyésztő közeget jelöl;
- TCID50 jelentése szövettenyészet-fertőző egység, azaz a tenyészlének azon mennyisége, amely a sejtek 50%-át megfertőzi;
- MTT jelentése 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid;
- MT4 egy sejtvonalat jelöl;
- Abbott P24 teszt a vírusburok-antigén olyan vizsgálatát jelenti, amelyben egy jelenleg az Abbott cég által forgalmazott készletet alkalmazunk;
- CoulterR HIV-vizsgálat egy, a P24 vírusantigén meghatározására szolgáló radioimmun-vizsgálatot jelöl;
- rsCD4 jelentése rekombináns, oldható CD4, amely négy, VI - V4 extracitoplazmatikus immunglobulin-szerű variábilis (V) domént tartalmaz;
- T jelentése 4-metil-anilin vagy p-toluidin, kivéve ha a „T4 sejtek”-ről vagy a „T-segítősejtek”-ről van szó;
- P jelentése foszgén;
- PDS jelentése (VIII) képletű 2,5-diamino-l,4benzol-diszulfonsav;
- BPDS jelentése (IX) képletű 4,4’-diamino-(l,l’bifenil)-2,2’-diszulfonsav;
- StDS jelentése (X) képletű transz-2,2’-(l,2etén-diil)-bisz(5-amino-benzolszulfonsav);
- BPDS/P/T jelentése alfa-{[(4-metil-fenil)-amino]-karbonil} -ómega-[(4-metil-fenil)-amino]-poli {imino-[2,2’-diszulfo-(l,l’-bifenil)-4,4’-diil]-imino-karbonil}, amelyet az (I) általános képlet szemléltet, ahol R jelentése 4-metil-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése (35) általános képletű csoport és n értéke az (I) általános képletnél megadott;
- StDS/P/T jelentése alfa-{[(4-metil-fenil)-amino]karbonil}-ómega-[(4-metil-fenil)-amino]-poli[imino(3-szulfo-1,4-fenilén)-1,2-etén-diil-(2-szulfo-1,4-fenilén)-imino-karbonil], amelyet az (I) általános képlet szemléltet, ahol R jelentése 4-metil-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése (36) általános képletű csoport, n értéke az (I) általános képieméi megadott;
- PDS/P/T jelentése alfa-{[(4-metil-fenil)-amino]karbonil}-ómega-[(4-metil-fenil)-amino]-poli[imino(2,5-diszulfo-l,4-fenilén)-imino-karbonil], amelyet az (I) általános képlet szemléltet, ahol R jelentése 4-metilfenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése (28) általános képletű csoport, n értéke az (I) általános képieméi megadott.
Az oligomerek a 4 895 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő, azzal az eltéréssel, hogy a bifunkcionális monomerek egy részét monofunkcionális, végcsoportot kialakító szerrel helyettesítjük, és az eljárást felületaktív anyagok jelenléte nélkül hajtjuk végre. Az átlag-molekulatömeg (Mn) a reagensek sztöchiometriájával szabályozható.
A találmány szerinti oligomereket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő.
(I) általános képletűpolikarbamidok előállítása
Az (I) általános képletű polikarbamidokat előnyösen a 4 824 916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással állítjuk elő, amelyet az alábbiakban részletesen ismertetünk.
Diaminok: alifás és aromás diaminok számos változata alkalmazható. A diaminokat alkotó szénhidrogénmaradék lehet (1), (8) vagy (10) általános képletű csoport. A lehetséges szubsztituensek köre az -SO3R2 általános képlettel jellemezhető, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy farmakológiailag elfogadható kation ekvivalense. A szubsztituensek semleges pH-nál vízben nem szükségszerűen anionosak.
Bifukcionális elektrofilek: foszgén (karbonil-diklorid), karbonil-dibromid, C13COCOC1, C13COCO2CC13, alifás és aromás dikarbonsavak, például oxálsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, adipinsav, szebacinsav, ftálsav, izoftálsav, 2,6-naftalinsav diacil-halogenidjei.
Savmegkötő szerek: különböző bázisok alkalmazhatók, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid és tributil-amin.
Adalékanyagok: különböző felületaktív anyagok adagolhatok. Előnyös felületaktív anyagok a nemionos felületaktív anyagok, például szorbitán-monolaurát, szorbitán-monosztearát, etilénglikol-disztearát, polietilén-oxi/polipropilén-oxi polimerek. Az ilyen felületaktív anyagokat nehéz eltávolítani a termékből, ezért ezek használata nem előnyös.
Oldószerek: az egy oldószeres eljárásban aprotikus oldószer, például Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy N,N-dimetil-formamid alkalmazható. Alkalmazható víz és egy második oldószer elegye is, ilyenkor második oldószerként toluol, szén-tetraklorid, benzol, aceton, etiléndiklorid stb. alkalmazható. A szerves oldószer és a víz aránya tipikusan 0,5 és 2 közötti.
Az irodalomban ismertetett eljárásban a diacil-halogenidet adagolják a többi kiindulási anyag oldatához vagy szuszpenziójához, keverés közben. Néhány esetben a bázist a karbonil-dihalogenid adagolása közben adagolják. A hőmérséklet 0 és 50 °C közötti, előnyösen 20 és 30 °C közötti. A reagensek aránya (a diamin és a diacil-halogenid mólaránya) 0,9-1,2, előnyösen ekvimoláris mennyiségek.
HU 219 229 Β
A reakcióelegyet olyan sebességgel keverik, amellyel a reagensek megfelelően keverednek. A reakció sebessége részben a fázisok közötti felület méretétől függ, ezért előnyös az élénk keverés. Erre a célra szokásos keverőberendezést alkalmaznak.
A találmány szerinti eljárás a polikarbamidok előállítására a fenti eljárás módosított változata.
Diaminok: a találmány szerinti eljárásban diaminként primer aromás, a korábbiakban ismertetett képletű diamint alkalmazunk. Az ilyen diaminok legalább egy olyan helyettesítőcsoportot tartalmaznak, amely semleges pH-nál töltéssel rendelkezik, ez előnyösen a szulfonátcsoport. Alifás összekötő csoport is alkalmazható, amelyek az aromás csoportokat összekapcsolják, ilyen a transzszubsztituált etilén. Előnyös diaminok azok, amelyekben a szén-nitrogén kötés párhuzamos, például a PDS, BPDS, StDS és 2,5-diamino-benzolszulfonsav.
Bifunkcionális elektrofilek (karbamid prekurzorok: polikarbamidok előállítására foszgént (karbonil-dikloridot) és karbonil-dibromidot, továbbá más karbamid prekurzorokat, például karbonil-diimidazolt, hexaklóracetont, Cl3COCO2CCl3-t, CCl3COCl-t és Cl3OCOCl-t alkalmazhatunk.
Savmegkötő szerek: alkalmazhatók különböző szervetlen bázisok, például alkálifémek vagy kétértékű fémek hidroxidjai, karbonátjai, hidrogén-karbonátjai, foszfátjai. Előnyösek a pufferkapacitással rendelkező savmegkötő szerek, ha a bifunkcionális elektrofil adagolása előtt az összes bázist adagoljuk. Szerves bázisok, például trialkil-aminok is alkalmazhatók, de ezek alkalmazása kevésbé előnyös.
Monofunkcionális végcsoport-kialakító szerek: különböző molekulatömeg-korlátozó szerek alkalmazhatók. Ilyenek például az olyan alifás vagy aromás vegyületek, amelyek reagálnak a diaminokkal vagy a bifunkcionális elektrofilekkel. Ilyen monofunkcionális szerek például az aminok, például az anilin, metil-anilin, metil-amin, etil-amin, butil-amin, dietil-amin, ammónia, N-metil-anilin, fenol és a krezol. A monofunkcionális aminokkal reagáló szerek például a benzoil-klorid, metil-benzoil-klorid, a cetil-klorid és a fenil-kloroformát. Ezek a végcsoport-kialakító szerek szintén tartalmazhatnak töltéssel rendelkező helyettesítőket, ilyen például a kálium-2-szulfofenol vagy a kálium-4-szulfo-anilin.
Adalékanyagok: felületaktív anyagok adagolása nem szükséges, illetve nem előnyös, és bonyolíthatja az elválasztási eljárást.
Oldószerek: ha a bifunkcionális elektrofil a reakció-hőmérsékleten folyékony, előnyösen egyetlen oldószert, éspedig vizet alkalmazunk. Ilyen bifunkcionális elektrofil például a foszgén. Ha szilárd, vízben oldhatatlan reagenseket használunk, kis mennyiségű, vízzel nem elegyedő oldószerre lehet szükség. Például ha tereftálsav-kloridot használunk, minimális mennyiségű metilén-kloridot adagolunk, a reagensek közötti érintkezés javítására. Ilyen vízzel nem elegyedő oldószer például a kloroform, szén-tetraklorid, toluol és metilénklorid. A szerves és vizes oldószerek aránya tipikusan 0-1, előnyösen 0-0,1.
A reakciót előnyösen olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, amely lehetővé teszi, hogy a reakció végbemenjen, rendszerint 0 és 100 °C között, előnyösen 0 és 25 °C között. Ha alacsony fonáspontú kiindulási anyagokat használunk, például foszgént (forráspont: 6 °C), előnyös, ha a forráspont alatti hőmérsékleten dolgozunk. A nyomás mértéke nem kritikus, rendszerint atmoszferikus nyomáson dolgozunk. A reakció pH-ját gondosan az optimális értéken kell tartani. Alacsony pH-nál (< 6) a reakció nagyon lassú, míg magas pH-nál (>10) a bifunkcionális elektrofil a hidroxidokkal és más bázisokkal szemben instabil. Magas pH-nál a polikarbamidok degradációja szintén bekövetkezhet. A pH-t előnyösen 7 és 9 közötti értéken tartjuk.
Ha végcsoportot-kialakító reagenst nem alkalmazunk, a molekulatömeg szabályozását úgy végezhetjük, hogy a reagensek sztöchiometriai arányát gondosan betartjuk. Vagy a diamint, vagy a bifunkcionális elektrofilt alkalmazzuk fölöslegben, például 1-100%-os moláris fölöslegben. Ezt a sztöchiometriai arányt az magyarázza, hogy a bifunkcionális elektrofil egy része a diaminnal történő reakció előtt hidrolízissel elbomlik. így például, ha magas pH-nál foszgént használunk, nagy fölöslegre van szükség, hogy kompenzáljuk a hidroxiddal történő gyors reakciót, ami elbontja. Mivel ezt a mellékreakciót nehéz szabályozni, előnyösen egy monofunkcionális végcsoport-kialakító reagenst használunk a molekulatömeg szabályozására. Bár az átlag-molekulatömeget az említett módszerekkel szabályozhatjuk, a kapott termék különböző molekulatömegű polimerek elegye, amelyet a molekulatömeg-eloszlással jellemezhetünk.
A reagensek adagolásának sorrendje nem kritikus. Előnyös azonban, ha először a bifunkcionális elektrofilt adagoljuk. Ha nem puffer természetű savmegkötő szert, például hidroxidokat alkalmazunk, a legelőnyösebb, ha annak egy részét adagoljuk először, hogy a megfelelő pH-t eléijük, majd a maradékot a bifunkcionális elektrofillel párhuzamosan adagoljuk.
Végül előnyös, ha a polimerizációt nagy koncentrációknál hajtjuk végre. így ugyanis kevesebb oldószert kell eltávolítani, amikor a terméket izoláljuk. Bizonyos esetekben a reakció befejezésének a közelében a termék kicsapódik az oldószerből, és az oldószer egyszerű dekantálásával izolálható. A savmegkötő szerből képződő szervetlen sók legtöbbje szintén eltávolítható ezzel a lépéssel. A koncentráció egyébként nem kritikus, a diamin oldószerre vonatkoztatott tömegében kifejezve 0,5-50 tömeg%, előnyösen 5-20 tömeg%.
A terméket úgy izolálhatjuk, hogy a reakció oldószeréből egy olyan oldószerrel csapjuk ki, amely vízzel elegyedik, azonban a terméket kevéssé oldja. Ilyen oldószerek például az aceton, metanol, etanol, izopropanol.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül.
A kísérletek általános leírása
Az oldószerek kereskedelemben kapható termékek, amelyeket minden további tisztítás nélkül használtunk
HU 219 229 Β fel, kivéve a BPDS-t, amelyet nitrogénatmoszférában dimetil-szulfoxidból átkristályosítottunk.
A PDS-t a DE-1 393 557 számú dokumentumban ismertetett módon állítottuk elő, és 1 térfogat% H2SO4ból átkristályosítottuk.
A belső viszkozitást 0,5 g/dl értéknél, ionmentes vízben és Hank-féle kiegyenlített sóoldatban (Sigma Chemical gyártmány) 25 °C-on mértük, hacsak másképpen nem jelöljük.
A tisztított diaminok víztartalmát Kari Fischer-titrálással határoztuk meg.
A proton- és karbonmag mágneses rezonancia spektrumokat VarianR VXR 300, illetve VarianR Gemini 300 spektrométerrel vettük fel. A mintákat D2O-ban oldottuk, hacsak másképpen nem jelöljük. Ahol lehetséges volt, az oligomerek átlag-molekulatömegét úgy ellenőriztük, hogy integráltuk a végcsoportok metilcsoportjai rezonanciájának a területét az ismétlődő egység aromás rezonanciájának függvényében. Sok esetben, különösen a BPDS-ből vagy StDS-ből és TPC-ből előállított poliamidok esetén a rezonancia túl széles volt ahhoz, hogy értékelhető legyen.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzést (HPLC) 200 mm hosszú, 2,1 mm átmérőjű, C-18 reverz fázisú oszlopot tartalmazó HP 1090 folyadékkromatográffal végeztük. Az oszlopot olyan oldatgradienssel eluáltuk, amelynek a kezdeti összetétele 35 térfogat'!^ CH3CN és 65 térfogat% 5 mmol/l-es tetra-n-butilammónium-szulfát, végső összetétele pedig 55 térfogat% CH3CN és 45 térfogat% tetra-n-butil-ammóniumszulfát volt.
A foszgénes reakciót szokásos foszgénezőberendezésben hajtottuk végre, amely egy foszgéntartállyal összekapcsolt foszgéntárolót, nitrogénadagolót és reagensadagolót tartalmazott. A foszgéntárolót egy mérlegserpenyőre szereltük, és szükség esetén közvetlenül tölthető volt a foszgéntartályból. A tároló adagolás előtti és adagolás utáni tömegének a különbsége jelentette az adagolt foszgén mennyiségét. Hacsak másképpen nem jelezzük, a reakció folyamán a nitrogénáram sebessége 0,3 ml/perc. A foszgént 0,9 ml/perc sebességgel adagoltuk (a foszgénadagolás során a gázadagolás teljes sebessége 1,2 ml/perc). A reakcióedénybe általában háromszoros foszgénfölösleget adagoltunk. A keverési sebesség 300 fordulat/perc volt, és a reakcióelegy hőmérsékletét 10-15 °C-on tartottuk.
A termékeket vákuumszárítóban, 40-45 °C-on legalább 15 óra hosszat szárítottuk.
1. példa (XI) képletű BPDS/P/T előállítása
A. oligomer (n = 6)
Egy 1 literes, fecskendőadagolóval, hőmérőnyílással, pH-elektróddal, szárazjéghűtővel, foszgénadagolóval és mechanikus keverővei ellátott lombikba bemérünk 10,00 g (28,19 mmol) BPDS-t, 1,35 g (9,40 mmol) p-toluidin-hidrokloridot és 400 ml vizet. A reakcióelegyet keverjük, és 12 °C-ra lehűtjük. A kevert szuszpenzióhoz hozzáadunk 13 ml 5 mol/l-es NaOH-ot, és addig reagáltatjuk, amíg minden szilárd anyag fel nem oldódik. A reakcióelegyhez ezután 27 perc alatt hozzáadunk 10,1 g (102 mmol) foszgént. A foszgén adagolása alatt 5 mol/l-es NaOH-ot adagolunk a fecskendőn át, a 7-8 pH-érték fenntartására (esetenként a pH 6-9 értéket vehet fel). Összesen 31 ml NaOH-ot adagolunk. A keverést további 30 percig fenntartjuk, majd a pH-t 9,5 értékre állítjuk be, és újabb 30 percig keverjük az elegyet. A reakcióelegyet egy 2 literes lombikba visszük át, és a nyersterméket 1000 ml acetonnal kicsapjuk. A nyersterméket leszűrjük, levegőn megszárítjuk, így 18,6 g Mn=2500 átlag-molekulatömegü piszkosfehér port kapunk, amelynek a belső viszkozitása vízben 0,39 dl/g és HBSS-ben 0,15 dl/g.
Ή-NMR (δ): 2,2 (br, s), 6,7-7,4 (m), 7,9-8,3 (m).
B. oligomer (n = 9)
Az 1A. példa szerint járunk el, a következő reagenseket használjuk:
reagens mennyiség mmol
BPDS 12,06 g 34,00
THC1 1,09 g 7,56
P 11,0g 111,0
Víz 400 ml
Termékként 12 g Mn=3600 átlag-molekulatömegü fehér port kapunk, amelynek a belső viszkozitása vízben 0,52 dl/g és HBSS-ben 0,21 dl/g.
2. példa (XII) képletű StDS/P/T előállítása A. oligomer (n=6)
Az 1A. példa szerint járunk el, a következő reagenseket használjuk:
reagens mennyiség mmol
StDS 10,58 g 28,00
THC1 1,34 g 9,33
P 7,4 g 74,8
Víz 400 ml
Termékként 7,4 g Mn=2600 átlag-molekulatömegü sárga szilárd terméket kapunk, amelynek a belső viszkozitása vízben 0,14 dl/g.
Ή-NMR (δ): 2,1 (br, s), 6,7-8,1 (br, m).
B. oligomer (n = 9)
Az 1 A. példa szerint járunk el, a következő reagenseket használjuk:
reagens mennyiség mmol
StDS 10,58 g 28,00
THC1 0,89 g 6,22
P 9,0 g 91,0
Víz 400 ml
Az aceton adagolása után kapott szuszpenzió körülbelül felét leszűrjük üveges csomók képződése miatt. Termékként 3,5 g Mn=38OO átlag-molekulatömegü sárga, szilárd terméket kapunk, amelynek a belső viszkozitása vízben 0,18 dl/g.
3. példa (XIII) képletű PDS/P/T előállítása A. oligomer (n = 9)
Az 1A. példa szerint járunk el, a következő reagenseket használjuk:
HU 219 229 Β
A következő táblázatokban a heparin, dextrán-szulfát, rsCD4, ATZ és/vagy ddC adatai pozitív kontrollként vannak megadva.
reagens mennyiség mmol
PDS 3,50 g 13,05
T-HC1 0,416 g 2,90
P 4,3 g 43,5
Víz 225 ml 5
Termékként 2,95 g Mn=2900 átlag-molekulatömegű barna port kapunk, amelynek a belső viszkozitása vízben 0,12 dl/g és HBSS-ben 0,07 dl/g.
B. oligomer (n = 15)
Az 1 A. példa szerint járunk el, a következő reagen- 10
seket használjuk:
reagens mennyiség mmol
PDS 3,50 g 13,05
THC1 0,250 g 1,74
P 4,2 g 42,0
Víz 225 ml
Termékként 3,83 g Mn=4650 átlag-molekulatömegű barna port kapunk, amelynek a belső viszkozitása vízben 0,12 dl/g és HBSS-ben 0,14 dl/g.
BIOLÓGIAI ADATOK
I. példa
ANTI-HIV-OLIGOMER SZINCITIUMOK KÉPZŐDÉSÉT ÉS A P24 VÍRUSBUROK-ANTIGÉN KIFEJE- 25 ZŐDÉSÉT GÁTLÓ HATÁSA JM SEJTEK ÉS GB8 VÍRUSTÖRZS ESETÉN
A találmány szerinti oligomer azon képességének bemutatására, hogy meggátolja a HIV-fertőzést, CD4+ Tsejteket (JM) klinikailag izolált HIV-I, GB8 vírusnak 30 tettünk ki. A vírust először 15 percig az oligomerrel inkubáltuk, majd hozzáadtuk a sejteket. 2 órai abszorpció után a vírusinokulumot eltávolítottuk, és a sejteket háromszor mostuk, hogy a vírusnyomokat is eltávolítsuk. 3 napig végzett inkubálás után meghatároztuk az 35 antivirális aktivitást úgy, hogy négy tenyészetben található szincitiumok számát az anionos polimer, illetve a vizsgált más vegyületek koncentrációja 10-es alapú logaritmusa függvényében ábrázoltuk. Az oligomer potenciáját szintén meghatároztuk úgy, hogy mértük a vírusbu- 40 rok-antigént (Abbott-féle P24 teszt) a felülúszóban.
I. táblázat
Vegyü- let Koncent- ráció gg/ml Szincitium P24 pg/ml %
Kontroll — + + + >453 600 100
Heparin 5,0 0 2 500 <0,1
2,5 +/0 25 775 <0,1
1,25 +/0 n.a. n.a.
0,6 + + 44 570 o,l
1A. példa 5,0 0 n.d. n.a.
2,5 0 96 <0,1
1,25 0 541 <0,1
0,6 + 37 355 0,13
IB. példa 5,0 0 465 <0,1
2,5 0 365 <0,1
1,25 + 35 890 <0,1
0,6 + 32 830 0,1
Magyarázat: n.d.: nem észleltük n.a.: nem mértük
II példa
JM sejteket fertőztünk vírussal különböző koncentrációjú vizsgált vegyületek jelenlétében. 1 105 JM sejtet és 50-100 szincitiumképző egység vírust (GB8) adtunk egy szövettenyésztő lap két-két nyílásába, amelyek 1 ml tápközeget tartalmaztak hatóanyaggal vagy anélkül. A lapot 37 °C-on két napig inkubáltuk, majd kiértékeltük a szincitiumok jelenlétére nézve. Ugyanakkor a sejteket mostuk, és a tápközeget kicseréltük. További két napig végzett inkubálás után a sejtmentes felülúszót összegyűjtöttük, és CoulterR HIV-antigén-vizsgálattal meghatároztuk a P24 vírusburokantigén-szintet.
Az eredményeket a II. és III. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatokban a következő jelöléseket használtuk: n.d.=nem észleltük, n.a.=nem mértük.
II. táblázat
Vegyület Koncentráció pg/ml Szincitium 2 nap Átlag % P24 egység/ml %
Kontroll 39, 27, 42, 31, 42, 41, 51, 13, 57, 53, 56, 38, 52 42 100 3,6-105 100
rsCD4 5 0 0 0 4,4-104 12
Heparin 10 0, 0 0 0 1,1-104 3
3 0, 0 0 0 1,7-104 5
1 2, 1 2 5 2,8-104 8
0,3 21, 22 22 52 4,1-104 11
0,1 28, 20 24 57 n.a. n.a.
0,03 39, 19 29 69 n.a. n.a.
0,01 33, 42 38 90 n.a. n.a.
HU 219 229 Β
II. táblázat (folytatás)
Vegyület Koncentráció Pg/ml Szincitium 2 nap Állag % P24 egység/ml %
1A. példa 10 0, 0 0 0 n.d. n.d.
3 0, 0 0 0 n.d. n.d.
1 0, 0 0 0 9,1 10’ 3
0,3 9, 19 14 33 4,0-104 11
0,1 21, 28 25 58 4,0-105 100
0,03 52, 52 52 123 4,3-105 100
0,01 54, 66 60 143 n.a. n.a.
IB. példa 10 0, 0 0 0 n.d. n.d.
3 0, 0 0 0 n.d. n.d.
1 0, 0 0 0 1,6-105 0,4
0,3 2, 0 1 5 3,8-10* 11
0,1 36, 13 25 58 4,4-105 100
0,03 43, 40 42 100 4,1-105 100
0,01 40, 54 47 112 n.a. n.a.
3A. példa 20 9, 1 5 12 n.d. n.d.
10 4, 2 3 7 4,1-10* 11
5 15, 14 15 36 3,6-105 100
2,5 37, 38 38 90 2,5-105 69
1,25 27, 13 20 48 4,3-105 100
0,6 46, 55 51 120 n.a. n.a.
III. táblázat
Vegyület Koncentráció pg/ml Szincitium Átlag % P24 pg/ml %
Kontroll 46, 52, 69 79, 84, 69 81, 67, 68 71, 64, 75 69 100 332 300 100
rsCD4 10 0, 0 0 0 5 340 1,6
1 15, 24 20 28 88 700 27
0,1 35, 44 40 57 202 000 61
Heparin 100 0, 0 0 0 989 0,3
10 o, o 0 0 70 700 21
1 9, 17 13 19 211 000 63
III. példa
KÜLÖNBÖZŐ ANTI-H1V-0LIG0MEREK VÍRUSSAL INDUKÁLT SEJTPUSZTULÁST GÁTLÓ KÉPESSÉGE MT4 SEJTEK ÉS RF TÖRZS HASZNÁLATÁVAL 50
Különböző oligomerekek RPMI közegben oldottunk, és mértük az anti-HIV-aktivitást egy 96 nyílású mikrotitrálólapon végzett kétszeres hígítást sorozattal. Minden nyílásba 5 10* sejtet és 100 TCID50 vírust mértünk be, és a lapokat 37 °C-on 7 napig inkubáltuk. Minden nyíláshoz MTT-t adtunk, és a lapokat további 2 óra hosszat inkubáltuk. A kékformazán-kristályokat savas izopropanol segítségével oldottuk, és az abszorbanciát 540 nm-nél mértük. Az eredményeket a IV. táblázat tartalmazza.
IV. táblázat
Vegyület £2>J0 pg/ml pg/ml
Heparin 10 000-40 000 4,6 >100
IB. példa 4 168 2,2 >100
1A. példa 2 958 1,6 >100
2B. példa 4 204 2,5 >100
2A. példa 2 883 1,9 >100
3B. példa 5 314 1,7 >100
3A. példa 3 284 »10 >100
Magyarázat: a átlag-molckulatömcg
HU 219 229 Β
IV. példa
SEJTEK ELŐKEZELÉSE ÉS A HIV-I FERTŐZÉS
MEGGÁTLÁSA KÜLÖNBÖZŐ OLIGOMEREKKEL JM SEJTEK ÉS GB8 HIV-I TÖRZS HASZNÁLATÁVAL
JM sejteket egy éjszakán át 37 °C-on 20 pg/ml koncentrációban előkezeltünk vizsgált vegyületekkel, illetve kezeletlenül hagytunk. A sejteket háromszor mostuk RPMI tápközeggel, majd HIV-I (GB8) törzzsel fertőztük 2 óra hosszat szobahőmérsékleten. A sejteket ezután háromszor mostuk RPMI tápközeggel, friss tápközegben szuszpendáltuk, mikrotitrálólap nyílásaiba szétosztottuk, és 37 °C-on inkubáltuk. Két nap múlva kiértékeltük a szincitiumképződést, a felülúszótól elválasztott sejteket összegyűjtöttük, és CoulterR HlV-antigénvizsgálattal P24 vírusburok-antigénre nézve megvizsgáltuk. Az eredményeket az V. táblázatban foglaltuk össze.
V. táblázat
Vegyület Átlagos szincitium- szám % P24 pg/ml %
Kontroll 119 100 28 290 100
1A. példa 14 12 2 623 9
IB. példa 52 44 2 790 10
Vegyület Átlagos szincitium- szám % P24 pg/ml %
3A. példa 153 129 26 880 95
Héparin 136 114 29 090 103
Dextrán- szulfát 184 155 28 710 101
V. példa
ANTI-HIV-I OLIGOMER SZINCITIUMKÉPZŐDÉST ÉS P24 VÍRUSBUROK-ANTIGÉN KÜLÖNBÖZŐ VÍRUSTÖRZSEK (GB8 ÉS RF) ÉS SEJTEK (JM ÉS C8166) ÁLTAL TÖRTÉNŐ KIFEJEZÉSÉT
GÁTLÓ KÉPESSÉGE
Sejteket 0,001-szeres fertőzéssel fertőztünk RF és
GB8 törzsekkel 24 óra hosszat 37 °C-on. A maradék vírus eltávolítására a sejteket háromszor mostuk, majd friss növesztő tápközegen szélesztettük. A sejteket ez20 után a fertőzés után 24 és 48 órával (p.i.), a megadott koncentrációban a vizsgált vegyületekkel kezeltük. A szincitiumok számát és a P24 antigén mennyiségét a fertőzéstől számított megadott napokon, a fenti módon meghatároztuk. Az eredményeket a VI-VIII. táblázat25 bán foglaltuk össze.
VI. táblázat
HIV-I (GB8) TÖRZZSEL FERTŐZÖTT SEJTEK (JM) KEZELÉSÉNEK HATÁSA A FERTŐZÉS UTÁN 24 ÓRÁVAL
Vegyület Dózis (gmol/I) Adagolás ideje a fertőzés után (óra) Szincitiumszám/nyilás (p.i. 3. nap) P24 pg/ml (p.i. 6. nap) %
Kontroll 0 -- >100 1,03 106 100
1A. példa 2,5 0 0 4,2 102 0,04
1A. példa 2,5 24 0 1,21-104 1,2
1A. példa 1,2 24 <10 1,5-104 1,5
1A. példa 0,62 24 <20 5,6· 104 5,4
1A. példa 0,31 24 >50 1,65 ΙΟ3 16,0
Magyarázat: p.i.: fertőzés után
A fenti VI. táblázat eredményei azt mutatják, hogy 45 a vírus által indukált citopatológiás változásokkal kapcsolatos események, mint például a szincitiumképződés, meggátolhatok, még akkor is, ha a vegyületeket előzőleg fertőzött sejtekhez adjuk. Ezek az eredmények arra is utalnak, hogy az anionos oligomerek működési mechanizmusa hozzáadódik a vírusok sejtfelületi CD4 proteinhez való tapadásának gátlásához.
VII. táblázat
HIV-I (RF) TÖRZZSEL FERTŐZÖTT SEJTEK (C8166) KEZELÉSÉNEK HATÁSA A FERTŐZÉS UTÁN 24 ÓRÁVAL
Vegyület Dózis (pmol/l) Adagolás ideje a fertőzés után (óra) Szincitiumszám/nyílás p.i. P24 pg/ml (p. i. 6. nap) %
2. nap 3. nap
Kontroll 0 -- + + + + 9,5 105 100
ddC 10 0 0 0 1,3 104 1,4
HU 219 229 Β
VII. táblázat (folytatás)
Vegyület Dózis (pmol/1) Adagolás ideje a fertőzés után (óra) Szincitiumszám/nyílás p.i. P24 pg/ml (p. i. 6. nap) %
2. nap 3. nap
ddC 10 24 + + + + 4,2-105 44,2
AZT 10 0 0 0 1,0-104 1,1
AZT 10 24 + + + 4,4-104 4,6
1A. példa 10 0 0 0 1,5-104 1,7
1A. példa 10 24 0 0 9,2-103 1,0
IA. példa 5 24 0 0 9,3-103 1,0
1A. példa 2,5 24 0 0 9,78-104 10,2
1A. példa 1,25 24 0 + + 1,5-10« 100
1A. példa 0,62 24 + + + + 7,0-105 74
Magyarázat: p.i.: fertőzés után
A VII. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a ta- tén különböző vírustörzsek ellen hatásosak még a fertőlálmány szerinti oligomerek különböző sejttípusok ese- zés után 24 órával adagolva is.
VIII. táblázat
HIV-I (GB8) TÖRZZSEL FERTŐZÖTT SEJTEK (JM) KEZELÉSÉNEK HATÁSA A FERTŐZÉS UTÁN 48 ÓRÁVAL
Vegyület Dózis (gmol/l) Adagolás ideje a fertőzés után (óra) Szincitiumszám/nyilás* p.i. P24 pg/ml %
3. nap 6. nap
Kontroll 0 — 69 61 70 sejtdegerálódás 1,1-105 100
IA. példa 1,2 0 0 0 0 0 0 0 4,5-102 0,41
1A. példa 1,2 48 19 10 12 2 5 9 2,1-104 19,0
Magyarázat:
ip.: fertőzés után *: körülbelül 50 szincitium/nyílás volt megfigyelhető a kontrollnyílásokban 48 órával a fertőzés után. Ekkor 5 pg/ml 1 A. példa szerinti oligomert mértünk be minden nyílásba, és tovább inkubáltuk. A szincitiumok számát a fertőzés után 3 nappal értékeltük ki. A fertőzés utáni 4. napon a sejteket 5 pg/ml 1 A. példa szerinti oligomert tartalmazó tápközeggel mostuk, és tovább inkubáltuk 5 pg/ml 1 A. példa szerinti oligomer jelenlétében. A kontrollsejtckct tesztvegyületet nem tartalmazó tápközeggel mostuk, és párhuzamosan inkubáltuk. A fertőzés utáni 6. napon a mintákról összegyűjtöttük a felülúszót, és mértük a P24 antigénszintet.
A vizsgálatok eredménye azt mutatja, hogy az 1A. 50 példa szerinti oligomer a szincitiumkultúrákat letisztította, stabilizálta a fertőzést, és csökkentette a vírusantigénszintet az előzőleg fertőzött sejtekben.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű polikarbamid oligomerek ahol
    R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, m értéke 1,
    X jelentése (1), (8) vagy (10) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése -SO3R2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy egy farma55 kológiailag elfogadható kation ekvivalense, n értéke 3-tól 50-ig terjedő egész szám.
  2. 2. Egy, az 1. igénypont szerinti oligomer, amely só formájában van.
  3. 3. Egy, az 1. igénypont szerinti oligomer, amelynek 60 átlag-molekulatömege 500-10 000.
    HU 219 229 Β
  4. 4. Egy, a 3. igénypont szerinti oligomer, amelynek átlag-molekulatömege 1000-6000.
  5. 5. Egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű oligomer, ahol a képletben n értéke 3-15.
  6. 6. Egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű polikarbamid, ahol a képletben R jelentése 4-metilfenil-csoport, m értéke 1, n értéke 3-15.
  7. 7. Egy, a 6. igénypont szerinti (I) általános képletű poli[imino-(3 -szulfo-1,4-fenilén)-l ,2-etén-diil-(2-szulfo-1,4-fenilén)-iminokarbonil]-alfa-[(4-metil-fenil)-aminokarbonil]ómega-[(4-metil-fenil)-amin] (StDS/P/T), ahol a képletben Rjelentése 4-metil-fenil-csoport, X jelentése (36) általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, és n értéke a 6. igénypont szerinti.
  8. 8. Egy, a 7. igénypont szerinti oligomer, ahol a képletben n értéke 6.
  9. 9. Egy, a 7. igénypont szerinti oligomer, ahol a képletben n értéke 9.
  10. 10. Egy, a 6. igénypont szerinti (I) általános képletű alfa- {[(4-metil-fenil)-amino]-karbonil} -ómega-[(4-metil-fenil)-amino]-poli[imino-(2,5-diszulfo-1,4-fenilén)imino-karbonil] (PDS/P/T), ahol a képletben R jelentése 4-metil-fenil-csoport, X jelentése (28) általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom és n értéke a 6. igénypont szerinti.
  11. 11. Egy, a 10. igénypont szerinti oligomer, ahol a képletben n értéke 9.
  12. 12. Egy, a 10. igénypont szerinti oligomer, ahol a képletben n értéke 15.
  13. 13. Egy, a 6. igénypont szerinti oligomer, ahol a képletben X jelentése (35) általános képletű csoport.
  14. 14. Egy, a 13. igénypont szerinti (I) általános képletű alfa- {[(4-metil-fenil)-amino]-karbonil} -ómega- [(4metil-fenil)-amino]-poli {imino-[2,2 ’-diszulfo-(l, 1 ’-bifenil)-4,4’-diil]-iminokarbonil} (BPDS/P/T), ahol a képletben Rjelentése 4-metil-fenil-csoport, X jelentése (35) általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, n értéke a 6. igénypont szerinti.
  15. 15. Egy, a 14. igénypont szerinti (I) általános képletű oligomer, ahol a képletben n értéke 6.
  16. 16. Egy, a 14. igénypont szerinti (I) általános képletű oligomer, ahol a képletben n értéke 9.
  17. 17. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti egy vagy több oligomert tartalmaz, farmakológiailag elfogadható hordozóanyag mellett.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti oligomerek elegyét tartalmazza, farmakológiailag elfogadható hordozóanyag mellett.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti oligomert tartalmaz, egy detergens mellett.
  20. 20. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti oligomert tartalmaz, és folyadék, por, lemosószer, zselé vagy balzsam formájában van elkészítve.
  21. 21. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű polikarbamidok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    H2N-X-NH2 általános képletű aromás diamint, ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti, savmegkötő szer jelenlétében, vízben vagy legfeljebb 1 mól vízzel elegyedő oldószert tartalmazó vízben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 7-9 pH-értéknél egy karbamidprekurzor vegyülettel - előnyösen foszgénnel - és egy végcsoport-kialakító reagenssel - előnyösen toluidin-hidrokloriddal - reagáltatunk.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbamidprekurzor vegyületként foszgént és végcsoport-kialakító reagensként toluidint használunk.
  23. 23. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 21. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU299/91A 1990-07-09 1991-07-08 Policarbamide oligomers, pharmaceutical compositions comprising the same and process for preparation them HU219229B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500533A HUT72414A (en) 1990-07-09 1991-07-08 Process for producing oligomeres and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54978290A 1990-07-09 1990-07-09
US07/710,370 US5276182A (en) 1990-07-09 1991-06-10 Process for preparing polyurea oligomers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912299D0 HU912299D0 (en) 1991-12-30
HUT62621A HUT62621A (en) 1993-05-28
HU219229B true HU219229B (en) 2001-03-28

Family

ID=27069228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300038A HU214876B (hu) 1990-07-09 1991-07-08 Eljárás herpesz-és citomegalo-vírus elleni polikarbamid hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU299/91A HU219229B (en) 1990-07-09 1991-07-08 Policarbamide oligomers, pharmaceutical compositions comprising the same and process for preparation them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300038A HU214876B (hu) 1990-07-09 1991-07-08 Eljárás herpesz-és citomegalo-vírus elleni polikarbamid hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (27)

Country Link
US (9) US5276182A (hu)
EP (2) EP0467185B1 (hu)
JP (2) JP3442072B2 (hu)
KR (2) KR100212336B1 (hu)
CN (1) CN1051096C (hu)
AP (1) AP287A (hu)
AT (2) ATE172477T1 (hu)
AU (2) AU635850B2 (hu)
CA (2) CA2086438C (hu)
CZ (1) CZ288574B6 (hu)
DE (2) DE69129410T2 (hu)
DK (2) DK0538373T3 (hu)
EG (1) EG19652A (hu)
ES (2) ES2116295T3 (hu)
FI (2) FI108041B (hu)
HK (1) HK1009280A1 (hu)
HU (2) HU214876B (hu)
IE (1) IE912375A1 (hu)
IL (1) IL98761A (hu)
MX (1) MX9100123A (hu)
NO (2) NO302827B1 (hu)
NZ (1) NZ238847A (hu)
OA (1) OA10045A (hu)
PT (1) PT98255B (hu)
RU (1) RU2102406C1 (hu)
SK (1) SK283655B6 (hu)
WO (1) WO1992000749A1 (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
US5670144A (en) * 1990-07-09 1997-09-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Anti-herpes virus and cytomegalovirus polyester oligomers
US5312837A (en) * 1991-01-29 1994-05-17 Genelabs Technologies, Inc. Method of treating viral infections with aryl macrocyclic compounds
ATE116637T1 (de) * 1991-02-05 1995-01-15 Merrell Dow Pharma Sulfonische stilbenderivate zur behandlung von viruserkrankungen.
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
US5217469A (en) * 1992-01-27 1993-06-08 Moshe Dolev Rotary head spring-loaded tweezer hair removal device
ATE165345T1 (de) * 1992-02-20 1998-05-15 Merrell Pharma Inc Sulfonsaeurederivate zur behandlung von viruserkrankungen
CA2135646A1 (en) * 1992-05-11 1993-11-25 Kenneth G. Draper Method and reagent for inhibiting viral replication
US5972699A (en) * 1992-05-14 1999-10-26 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting herpes simplex virus replication
US5460807A (en) * 1992-08-19 1995-10-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiproliferative oligomers
HUT72993A (en) * 1992-08-19 1996-06-28 Merrell Dow Pharma Process to prepare phatmaceutical compns. contg antiangiogenic oligomers
CA2145681A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-14 Kenneth A. Stauderman Method for antogonizing inositol 1,4,5-triphosphate
US5384119A (en) * 1993-08-12 1995-01-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage
IL112174A (en) * 1994-01-03 1999-05-09 Merrell Dow Pharma Oligomers of polythioureas pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
WO1996025157A1 (en) 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU3499497A (en) 1996-06-27 1998-01-14 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
TR199802694T2 (xx) * 1996-06-27 1999-03-22 Smithkline Beecham Corporation IL-8 resept�r kar��tlar�
EP1148048B1 (en) * 1997-04-10 2005-06-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC Polyaromatic compounds for treating herpes viral infections
US6060235A (en) 1997-09-19 2000-05-09 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Antiviral polymers comprising acid functional groups and hydrophobic groups
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
MXPA01011613A (es) 1999-05-14 2003-10-14 Nereus Pharmaceuticals Inc Nuevos moduladores de interleucina-1 y factor-alfa de necrosis tumoral, sistesis de dichos moduladores y metodos de utilizar dichos moduladores.
AU7353300A (en) 1999-09-08 2001-04-10 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
CA2400642A1 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Vertex Pharmaceuticals (San Diego) Llc Modified fluorescent proteins
ATE358486T1 (de) * 2000-11-09 2007-04-15 Contrimmune Biotechnology Inc Verwendung von xestospongin c zur behandlung oder vorbeugung einer hiv-infektion
US7144723B2 (en) * 2000-11-16 2006-12-05 The Regents Of The University Of California Marine actinomycete taxon for drug and fermentation product discovery
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
US7112581B2 (en) * 2002-09-27 2006-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
US8217072B2 (en) * 2003-06-20 2012-07-10 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
DE602004031614D1 (de) * 2003-06-20 2011-04-14 Nereus Pharmaceuticals Inc Verwendung von (3.2.0) heterocyclischen verbindungen und ihren analoga zur behandlung von krebs
US7619059B2 (en) * 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
CA2445420A1 (en) * 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
US7166634B2 (en) * 2004-01-23 2007-01-23 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Bis-indole pyrroles useful as antimicrobials agents
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
JP2007535559A (ja) 2004-04-30 2007-12-06 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ［３．２．０］複素環式化合物及びその使用法
MY148329A (en) * 2004-07-05 2013-03-29 Malaysian Palm Oil Board A process for producing oligomers
KR101282191B1 (ko) * 2004-12-03 2013-07-08 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 신생물성 질환을 치료하는 조성물 및 방법
CA2613366A1 (en) 2005-07-21 2007-02-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
AU2009246467A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Salinosporamide derivatives as proteasome inhibitors
JP5588443B2 (ja) 2008-08-19 2014-09-10 クリスオプティクス株式会社 有機化合物の組成物、光学フィルムおよびその製造方法
WO2012007923A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Crysoptix Kk Optical retardation film and method of production thereof
CN102432871B (zh) * 2011-07-25 2014-03-26 中国科学院长春应用化学研究所 聚脲制备方法
EP2868709A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868708A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal-free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868711A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868715A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868707A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and use of said dyes
EP2868705A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and their use
EP2868713A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868703A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and their use
US9725597B2 (en) 2013-10-29 2017-08-08 Dystar Colours Distribution Gmbh Acid dyes, process for the production thereof and their use
EP3628640B1 (en) 2014-09-02 2023-08-09 Hub Therapeutics Methods of making a deuterated or a non-deuterated molecule and pharmaceutical formulations for treatment
WO2016057563A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pacific Northwest Diabetes Research Institute Methods and compositions for increasing the potency of antifungal agents
US20170247638A1 (en) * 2014-10-20 2017-08-31 Henkel Ag & Co. Kgaa Colour protection detergent
WO2016062336A1 (en) * 2014-10-21 2016-04-28 Henkel Ag & Co. Kgaa Anti-grey detergent
RU2635765C1 (ru) * 2016-10-31 2017-11-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Средство, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гриппа
KR101781809B1 (ko) * 2016-12-08 2017-09-27 주식회사 유니피에스 개인 휴대용 단말기의 보안관리용 비닐팩
MX2020010036A (es) 2018-03-28 2021-03-02 Herbalife Int Of America Inc Acetilacion de polisacaridos.
CN110078648B (zh) * 2019-04-25 2021-01-12 上海俪源科技有限公司 一种4,4’-二氨基二磺化二苯砜及其制备方法和应用
US20210330698A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Methods and compositions for inhibiting enveloped viruses using low molecular weight hydrophobically modified polymers

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB781479A (en) * 1953-08-27 1957-08-21 Ciba Ltd New polyureas and process for making them
US2833744A (en) * 1953-08-27 1958-05-06 Ciba Pharm Prod Inc Polyureas and process of preparing same
DE1067212B (de) * 1956-06-04 1959-10-15 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von löslichen Polyharnstoffen
CH373467A (de) * 1957-12-23 1963-11-30 Siemens Ag Verfahren zur Prüfung der Beanspruchung von Wechselstromschaltgeräten beim Unterbrechen von Strömen und Anordnung zur Ausübung dieses Verfahrens
US3164571A (en) * 1959-12-31 1965-01-05 Union Carbide Corp Polyureas from n-phenyl, phenylene biscarbamyl halide and a diamine
BE660945A (hu) * 1964-03-12 1965-07-01
US3528949A (en) * 1968-05-07 1970-09-15 Atlas Chem Ind Polymers from ureas and dihalides
FR2105446A5 (en) * 1970-09-07 1972-04-28 Inst Francais Du Petrole Polyamide-imide sulfones - used as cation exchangers and in varnish compsns
US4312855A (en) * 1970-11-16 1982-01-26 Colgate-Palmolive Company Compositions containing aminopolyureylene resin
DE2162963C3 (de) * 1971-12-18 1979-02-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diaminobenzol-2,5-disulfonsäure
US3839294A (en) * 1972-05-01 1974-10-01 Du Pont Sulfonation of diamides of meta-phenylenediamine
FR2212356A1 (en) * 1972-12-29 1974-07-26 Inst Francais Du Petrole Sulphonated imide amide copolymers - used as films membranes, cationic varnishes, ion exchangers, in electrodialysis etc
US3993625A (en) * 1973-05-28 1976-11-23 Toray Industries, Inc. Permselective polymeric membranes of organic polyamide or polyhydrazide
US3978024A (en) * 1973-12-28 1976-08-31 General Electric Company Flame retardant polycarbonate composition
DE2516305A1 (de) * 1975-04-15 1976-10-28 Dynamit Nobel Ag Wasserdispergierbare esterharze
US4107202A (en) * 1977-03-28 1978-08-15 American Cyanamid Company Substituted 4,4'-biphenylylene bis(2-thioureylene)di-naphthalenetrisulfonic acids and salts thereof
GB2001054A (en) * 1977-07-01 1979-01-24 American Cyanamid Co Inhibitors for body fluid proteins
US4756907A (en) * 1978-10-17 1988-07-12 Stolle Research & Development Corp. Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4389521A (en) * 1979-03-26 1983-06-21 Teijin Limited Process for preparing a cyclic amide polar solvent composition
JPS56147822A (en) * 1980-04-17 1981-11-17 Dainippon Ink & Chem Inc Preparation of novel water-soluble or water-dispersible polyester resin
US4328244A (en) * 1980-05-21 1982-05-04 The Dow Chemical Company Novel (((substituted-phenyl)methyl)amino)benzenesulfonic acids and pharmaceutically-acceptable salts thereof
US4349568A (en) * 1980-06-12 1982-09-14 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
DE3026575A1 (de) * 1980-07-12 1982-02-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antitumoral wirkende mittel
US4435394A (en) * 1981-12-17 1984-03-06 Shionogi & Co., Ltd. 3-Sulfonamido-benzophenonimine derivatives useful for treating virus infections
US4471110A (en) * 1982-08-02 1984-09-11 E. I. Dupont De Nemours And Company Polyamide of disulfonated diamine and permselective membrane thereof
DE3345902A1 (de) * 1983-12-20 1985-08-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt In wasser loesliche polymischester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4863735A (en) * 1985-02-19 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity
US4824916A (en) * 1985-03-15 1989-04-25 The Dow Chemical Company Water-insoluble, crosslinked, sulfonated aromatic polyamide
US4604404A (en) * 1985-04-03 1986-08-05 A. H. Robins Company, Inc. Antiviral sulfonated naphthalene formaldehyde condensation polymers
US4783446A (en) * 1985-11-22 1988-11-08 Neushul Mariculture Incorporated Method for the treatment of AIDS virus and other retroviruses
DE3601136A1 (de) * 1986-01-16 1987-07-23 Max Planck Gesellschaft Hemmstoffe der reversen transkriptase fuer prophylaxe und therapie von retrovirus-infektionen in saeugetieren
US4895660A (en) * 1986-07-14 1990-01-23 The Dow Chemical Company Water-soluble aromatic polyamides and polyureas
DE3626309A1 (de) * 1986-08-02 1988-02-18 Stockhausen Chem Fab Gmbh Antivirusmittel
US4897260A (en) * 1987-05-22 1990-01-30 The Rockefeller University Compositions that affect suppression of cutaneous delayed hypersensitivity and products including same
DE3744119A1 (de) * 1987-12-24 1989-07-06 Basf Ag Verwendung von polysulfatierten heparinen
ZA9094B (en) * 1989-01-11 1990-10-31 Merrell Dow Pharma Heparin fraction with anti-hiv activity
JPH0422772A (ja) * 1990-05-16 1992-01-27 Sanden Corp 容量可変型斜板式圧縮機及び斜板
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
US5124149A (en) * 1990-11-07 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Compositions and methods for biocontrol using fluorescent brighteners
FR2669535A1 (fr) * 1990-11-26 1992-05-29 Medgenix Group Sa Utilisation a titre de medicament de macromolecules polysulfonees.
ATE116637T1 (de) * 1991-02-05 1995-01-15 Merrell Dow Pharma Sulfonische stilbenderivate zur behandlung von viruserkrankungen.
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
ATE165345T1 (de) * 1992-02-20 1998-05-15 Merrell Pharma Inc Sulfonsaeurederivate zur behandlung von viruserkrankungen
US5460807A (en) * 1992-08-19 1995-10-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiproliferative oligomers
US5384119A (en) * 1993-08-12 1995-01-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300038D0 (en) 1993-04-28
CA2086438C (en) 2002-03-12
NO930052L (no) 1993-03-09
NZ238847A (en) 1994-12-22
US5276182A (en) 1994-01-04
IL98761A (en) 1995-03-30
EP0538373A4 (en) 1993-07-21
FI913298A (fi) 1992-01-10
EP0467185A3 (en) 1992-09-09
CZ288574B6 (cs) 2001-07-11
PT98255A (pt) 1992-05-29
NO302827B1 (no) 1998-04-27
FI108041B (fi) 2001-11-15
IL98761A0 (en) 1992-07-15
CN1058959A (zh) 1992-02-26
JPH04226521A (ja) 1992-08-17
ES2116295T3 (es) 1998-07-16
NO912672L (no) 1992-01-10
DK0538373T3 (da) 1998-10-12
AU8024291A (en) 1992-01-09
KR100208547B1 (ko) 1999-07-15
US5728874A (en) 1998-03-17
AP9100317A0 (en) 1991-10-31
FI930066A (fi) 1993-01-08
CA2086438A1 (en) 1992-01-10
HU214876B (hu) 1998-07-28
US5728731A (en) 1998-03-17
DE69130381T2 (de) 1999-03-11
FI913298A0 (fi) 1991-07-08
EP0467185A2 (en) 1992-01-22
US5707615A (en) 1998-01-13
HUT63561A (en) 1993-09-28
EP0538373B1 (en) 1998-05-13
WO1992000749A1 (en) 1992-01-23
HUT62621A (en) 1993-05-28
RU2102406C1 (ru) 1998-01-20
IE912375A1 (en) 1992-01-15
HU912299D0 (en) 1991-12-30
HK1009280A1 (en) 1999-05-28
DK0467185T3 (da) 1999-06-28
ATE165974T1 (de) 1998-05-15
PT98255B (pt) 1998-12-31
KR100212336B1 (ko) 1999-08-02
US5670143A (en) 1997-09-23
DE69129410T2 (de) 1998-12-03
US5547992A (en) 1996-08-20
CA2046491A1 (en) 1992-01-10
CS212091A3 (en) 1992-10-14
AP287A (en) 1993-10-16
DE69129410D1 (de) 1998-06-18
NO930052D0 (no) 1993-01-08
JP3442072B2 (ja) 2003-09-02
KR920002662A (ko) 1992-02-28
SK283655B6 (sk) 2003-11-04
CN1051096C (zh) 2000-04-05
EP0467185B1 (en) 1998-10-21
EP0538373A1 (en) 1993-04-28
JPH06500535A (ja) 1994-01-20
US5571505A (en) 1996-11-05
FI930066A0 (fi) 1993-01-08
US6232349B1 (en) 2001-05-15
AU650281B2 (en) 1994-06-16
ES2124695T3 (es) 1999-02-16
JP3187455B2 (ja) 2001-07-11
OA10045A (en) 1996-10-14
US5606108A (en) 1997-02-25
ATE172477T1 (de) 1998-11-15
AU635850B2 (en) 1993-04-01
MX9100123A (es) 1992-02-28
NO912672D0 (no) 1991-07-08
DE69130381D1 (de) 1998-11-26
EG19652A (en) 1995-10-31
AU8286791A (en) 1992-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219229B (en) Policarbamide oligomers, pharmaceutical compositions comprising the same and process for preparation them
US5986044A (en) Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers
HUT72414A (en) Process for producing oligomeres and pharmaceutical compositions containing them
RU2099360C1 (ru) Водорастворимый жесткоцепный олигомер - олигомочевина и способ его получения
KR100362343B1 (ko) 폴리티오우레아를함유하는제약제제및그의사용방법
MXPA94005969A (en) Oligomers their uses and formulations

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee