KR100208547B1 - 헤르페스 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

헤르페스 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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디. 카딘 알란
엘. 잭슨 리차드
제이. 물린스 마이클
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그레이스 스티븐 에스.
더 다우 케미칼 캄파니
슈테펜엘.네스비트
메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명의 올리고머는 수평균분자량이 10,000 미만인 폴리우레아, 폴리카보네이트, 폴리에스테르 또는 폴리아미드이다. 이들 올리고머는 수용성이며, 예측가능한 음이온 간격을 갖는 강성 주쇄를 가지며 약제학적으로 허용된다. 본 발명의 올리고머는 HSV 및 HCMV의 치료 및/또는 진단에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
헤르페스 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 타입 1 및 2와 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)에 의해 유발되는 질환의 치료에 있어서의 특정한 올리고머의 용도에 관한 것이다.
현재, 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 타입 1 및 2에 대한 처치 및 치료방법을 개발하기 위한 연구가 전세계적으로 진행되고 있다. HSV 타입 1 및 2는 둘 다 외배엽 조직의 감염에 대해 호발(predilection)을 나타내며, 바이러스에 의한 이러한 감염은 피부, 구강, 질, 결막 및 신경계에서 병변을 유발한다. 일반적으로, HSV 타입 1(HSV 1)에 의해 감염은 경구, 안면 및 눈의 병변과 관련된다. HSV 타입 2(HSV 2)에 의한 감염은 일반적으로 생식기 및 항문의 병변을 유발한다. 치료하지 않고 방치된 HSV 감염은 종종 실명, 신생아 사망 및 뇌염을 초래한다. HSV 타입 2 감염은 미합중국에서는 성교에 의해 감염되는 유행성 질환이다. 미합중국에서는 현재 2억 이상의 사람들이 이러한 질환을 앓고 있으며 새로운 발병 건수 및 재발 건수는 매년 50만건을 초과한다. HSV 감염으로 인한 연간 지출은 진단 및 치료를 위한 상당한 경제적 손실을 초래한다. HSV에 대한 역학적 관리는 열악한데, 그 이유는 90% 이하의 대다수의 인구가 바이러스에 노출되어 있기 때문이다.
사람은 HSV 타입 1 및 2 감염에 대한 자연숙주로서의 역할을 하며, 이에 의해 개인간의 밀접한 접촉중에 바이러스가 전염된다. HSV 1 및 2 에 의한 초기 또는 1차 감염은 점액막의 파괴를 통해 걸린다. 명백한 질환이 없는 동안일지라도, 건강한 보균자에게 있어서 바이러스가 눈물, 타액, 질분비물 및 기타 분비물에서 분리될 수 있다. 이들은 점액막으로부터 복제되어 병변 임파선까지 번질 수 있다. 종종, 이들 바이러스는 헤모포이에틴계 세포를 감염시켜 바이러스 혈증을 유발할 수 있다.
HSV 감염을 치료하는데 있어서의 부분적인 어려움들은 이들 바이러스들이 잠복 형태 또는 정지 형태를 지속하는 능력으로부터 초래된다. 1차 감염이 진정되거나 위축될 때, 바이러스는 일반적으로 1차 감염 부위의 신경을 지배하는 지각신경섬유 신경절에 잠복 형태로 존재한다. HSV 타입 1에 의한 눈 또는 경구 감염에 있어서, 바이러스는 일반적으로 삼차신경성 신경절에 존재한다. HSV 타입 2에 있어서, 바이러스는 일반적으로, 생식기 및 하부 복부를 관장하는 천골 신경절에 존재한다. HSV 바이러스의 결정적인 잠복기간은 알려져 있지 않으며, 이러한 잠복기간 이후에는 열, 감기, 일광, 호르몬 및 감정의 장해 또는 면역억제제에 의해 상태가 나빠져서 일반적으로 재발 감염될 수 있다.
HSV 감염에 대한 치료는 대체로 효과가 없었다. 바이러스를 저지하기 위한 약제가 많이 개발되고 있다. 이러한 약제는 일반적으로, 예를 들면, (1) 흡착, (2) 탈피, (3) 전사, (4) 단백질 합성, (5) 핵산 복제, (6) 성숙 및 (7) 해방과 같은 바이러스의 다수의 특이적 기능 중의 어느 하나를 억제시킨다.
HSV 감염을 치료하기 위해 지금까지 사용되어온 대부분의 항균제는 바이러스 DNA를 감섭하는 화합물들이었다. 이들 화합물은 이독수리딘, 시토신 아라비노시드, 아데닌 아라비노시드 및 트리플루오로티미딘을 포함한다. 이러한 약제는 또한 세포독 및 인체에 대한 전신계 사용과 관련된 일반적인 문제들을 초래하는 유사한 숙주 기능을 간섭한다. 현재, 어사이클로비르(acyclovir)가 이의 잠재적 항균활성 및 무시할 수 있을 정도의 독성으로 인해 HSV1 및 HSV2에 기인하는 감염 치료에 바람직한 약제이다. 그러나, 높은 투여량에서의 불량한 용해도 및 약물내성 바이러스의 출현에 의해 이들 약물의 사용이 제한된다.
RNA 및 DNA를 함유하는 다수의 바이러스는 바이러스- 암호화된 글리코 펩티드가 혼입된 엔벨로우프(envelope)를 갖는다. HSV 및 사이토메갈로바이러스(CMV)는 이러한 엔벨로핑된 2종의 바이러스이다. 엔벨로핑된 바이러스에 의한 숙주 세포의 감염은 초기에는 숙주 세포 표면의 각종 수용기와 바이러스 막의 엔벨로우 당단백질과의 상호작용에 의존한다. 이후에, 바이러스와 세포막이 융합하고 비리온(virion) 내용물이 숙주 세포 세포질내로 방출된다. 바이러스의 당단백질 함유 엔벨로우프는 비리온과 숙주 세포의 초기 상호작용 및 바이러스 및 숙주 세포막의 이후의 융합 둘다에 대해 중요한 역할을 한다. 바이러스 엔벨로우프는 세포막으로부터 유도되는 것으로 생각되지만, 특이성은 바이러스 암호화된 당단백질에 기인한다. 따라서, 바이러스- 특이성 막의 형성을 방해할 수 있는 억제제가 감염성 후계 바이러스의 형성을 억제할 수 있다.
[발명의 요약]
본 발명의 설페이트화 올리고머는 하기 일반식들 중의 하나로 나타내어진다 :
A) 하기 일반식(I)의 폴리우레아 :
[상기식에서, R은 수소원자, C1-C4알킬 그룹 또는 페닐 그룹이거나, 클로로 원자, 브로모 원자 및 C1-C4알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체와 1 내지 2개의 R1잔기에 의해 치환된 페닐 그룹이고 ; R1은 -SO3R2, -CO2R2, -PO3(R2)2또는 -OPO3R2이고 ; R2는 수소원자 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이고 ; m은 0 또는 1이고, 단 m이 0인 경우, R은 수소원자이고 ; X는
또는
이고;
Y는또는이고; n은 3 내지 50의 정수이고; R3은 -R 또는 -X-NH2이며, 여기서 R 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.];
B) 하기 일반식(II)의 폴리카보네이트 :
[상기식에서, X 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ;
X1은 HO-X- 그룹이며, 여기서 X는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같거나, C1-C4알킬 그룹 또는 페닐 그룹이거나, 클로로 또는 브로모 원자 또는 C1-C4알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환제 및 1 또는 2개의 상기 R1잔기에 의해 치환된 페닐 그룹이고 ;
X2는 수소원자 또는 -CO2X1이며, 여기서 X1은 위에서 정의한 바와 같다.];
C) 하기 일반식(III)의 폴리에스테르 :
상기식에서, X 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ; R4는 상기 일반식(I)에서 정의한 -R2또는 상기 일반식(II)에서 정의한 -X1이고 ; R5는이며, 여기서 R4는 상기 일반식(III)에서 정의한 바와 같거나 상기 일반식(I)에서 정의한 -R2이고 ; X3은
또는
(여기서, R1및 Y는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)이다.];
D) 하기 일반식(IV)의 폴리아미드 :
[상기식에서, X 및 n은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ; X3은 상기 일반식(III)에서 정의한 바와 같고 ; R6은 H2N-X-NH-, R2O-, RNH- 또는 R-C(O)-NH-X-NH- 이며, 여기서 R, R2및 X는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ; R7은 수소원자,또는이며, 여기서 R 및 R2는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 ; X3은 상기 일반식(III)에서 정의한 바와 같다.]
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 올리고머는, 예를 들면, 수성 매질중에서 음이온성 그룹들 사이에 규칙적인 간격을 갖게 하는 음이온성 그룹 및 우세한 선형 기하구조를 가지며, 카보닐 결합 잔기에 의해 커플링되는 반복단위를 포함하는 수평균 분자량(Mn) 10,000 미만의 폴리우레아, 폴리카보네이트, 폴리에스테르 또는 폴리아미드이다. 올리고머는 바람직하게는 주쇄가 선형이고, 또한 이의 염 형태일 수도 있다. 특히 바람직한 염은 약제학적으로 허용되는 염이다.
용어 약제학적으로 허용되는 양이온은 약제학적으로 사용될 수 있는 양이온을 의미한다. 용어 약제학적으로 허용되는 양이온은 투여되는 용량에서 독성이 심각하지 않아서 목적하는 효과를 성취할 수 있고 독립적으로 상당한 약리학적 활성을 갖는 양이온을 포함한다. 이러한 염은, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속의 염, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염, 암모늄염, 알루미늄을 포함하는 IIIA족 경금속의 염 및 유기 1급, 2급 및 3급 아민, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질라인, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디하이드로아비에틸아민, N-(C1-C4)알킬피페리딘, 및 기타 적합한 아민이다. 나트륨염 및 칼륨염이 바람직하다. 용어 약제학적으로 허용되는 염은 온혈동물, 특히 사람에게 투여하기에 적합함을 의미하며, 무독성임을, 예를 들면, 약제학적으로 사용하기에 적합함을 의미하며 온혈동물에게 무독성임을 의미한다. 본 발명의 올리고머의 약제학적으로 허용되는 양이온은 통상적인 이온 교환 공정에 의해 또는 R1산을 적합한 염기로 처리함으로써 제조한다.
본 발명의 올리고머는 저분자량의 강성 주쇄를 갖는 수용성 중합체이다. 또한, 올리고머는 규칙적인 음이온 간격을 갖는다. 또한, 올리고머는 규칙적인 음이온 간격을 갖는다. 규칙적인 음이온 간격 또는 음이온성 그룹들 사이의 규칙적인 간격 이란 표현은 음이온성 그룹들(R1)이 사용된 출발 물질 시약에 의해 결정되는 간격으로 중합체 주쇄에 존재하며 음이온성 그룹의 발생이 예측될 수 있는 방식으로 조절될 수 있음을 의미한다. 어떤 이론과 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 올리고머의 음이온성 그룹이, HIV 막에 결합함으로써 바이러스의 복제 능력을 방해하는 부분인 것으로 생각된다.
수성 매질중에서 우세한 선형 기하구조라는 표현은 올리고머의 용액 중에서의 배열을 의미한다. 중합체 분자의 용액중에서의 배열을 규명하는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법은 마크-휴윈크 (Mark-Houwink) 방정식[참조 : Introduction to Physical Polymer Science, ed. L.H. Sperling, pub. John Wiley Sons (1985), pp. 81-83]으로 불리우는 하기 등식을 기본으로 한다:
상기식에서, η은 고유점도이고, M은 중량평균 분자량이고, K는 연쇄 결합 크기와 관련된 상수이고, α는 중합체 배열에 의해 결정되는 상수이다.
불규칙 코일 중합체의 고유점도(η)는 0.5α0.9이고, 선형 중합체의 경우에는 0.98=α1.8이다. 상기 등식은 용액의 점도(η)를 분자량(M)과 관련시킨 것이다. 본 발명에 있어서, 선형 중합체는 0.9 이상의 α값을 갖는 것으로 정의된다. 강성 봉상 중합체(rigid rod polymer)의 경우, 이론적 상한치는 1.8이다. 일정한 분자량에 대해, 높은 용액 점도는 불규칙한 코일로서 존재하는 중합체보다는 선형 배열을 갖는 중합체로부터 수득될 수 있다. 추가로 고찰하면, α 값은 사용되는 용매의 함수이다. 특정 수용성 중합체에 대한 α 값은 상이한 염 농도에서 상이한 값일 수 있다. 본 발명에 있어서, 염 농도는 혈청중에 존재하는 농도(약 80g/ℓ NaCl, 4g/ℓ KCl)로 설정한다.
본원에서 사용되는 용어 올리고머는 모든 가능한 n 값, 예를 들면, 3 내지 50을 포함한다. 올리고머는 n값이 3 내지 50, 바람직하게는 3 내지 20, 보다 바람직하게는 3 내지 15인 선형이다. 물론, n값은 생성된 올리고머의 분자량과 직접 관련된다. 이들 올리고머는 신장 배출막을 통과하면서 바이러스를 억제하기 위해서는 분자량이 충분히 작아야 한다. 평균 분자량은 시약들의 화학양론에 의해 조정된다. 수평균 분자량(Mn)은 10,000 미만, 바람직하게는 약 400 내지 약 10,000, 가장 바람직하게는 약 1,000 내지 약 6,000이다.
본 발명의 목적을 위해서는, 본원에서 기술된 올리고머 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 등가물로 고려된다. 생리학적으로 허용되는 염은 R1그룹의 하나 이상의 산 그룹과 염을 형성할 수 있고 본원에서 기술한 바와 같이 투여하는 경우 상당한 생리학적 역효과를 초래하지 않을 수 있는 염기의 염을 의미한다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산마그네슘 및 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민을 포한다.
상기 일반식(I) 내지 (IV)에 대해 바람직한 용어는 다음과 같다 :
R 및 R3은 4-메틸페닐 그룹이고 ; m은 1이고 ; n은 3 내지 15이고 ; R4및 R5는 수소이고 ; R6은 페닐이고 ; R7은 벤조일이고 ; X1은 4-메틸페닐 그룹이고 ; X2는 -CO2-(4-메틸페닐) 그룹이고 ; X3은
또는
이고;
X는
또는
이고.
특히
가 바람직하다.
올리고머는 커슈터(Kershner)의 공정[참조 : 본원에서 참조문헌으로 인용되며 하기에 추가로 기술되는 미합중국 특허 제4,895,660호]을 수정하여 이관능성 단량체들 중의 하나의 일부를 일관능성 말단 캡핑제로 대체하고 계면활성제의 부재하에 반응시킴으로써 제조된다. 수평균분자량(Mn)은 반응물들의 화학양론에 의해 조정된다.
본 발명의 올리고머는 하기의 각종 반응에 의해 제조된다.
[폴리우레아 및 폴리아미드[상기 일반식(I) 및 일반식(III)]]
상기 일반식(I) 및 일반식(III)의 폴리우레아 및 폴리아미드에 대한 바람직한 공정은 당해 기술분야의 문헌[참조 : 커슈터의 미합중국 특허 제4,824,916호]에 기술되어 있으며 하기에서 추가로 설명한다. 각종 반응물 및 조건도 기술한다.
디아민 : 각종 지방족 및 방향족 디아민을 포함한다. 디아민의 구성하는 하이드로카빌렌 디라디칼은 메틸렌, 에틸렌, 부틸렌, 이소프로필리덴, 페닐렌, 비페닐렌 및 기타 라디칼을 포함할 수 있다. 가능한 치환체의 범위는 마찬가지로 광범위하며, 하이드록실, 알케닐, 저급 알킬 잔기, 카복실레이트, 설포네이트 및 할로겐을 포함한다. 치환제는 물속에서 중성 pH 범위에서 반드시 음이온성일 필요는 없다.
이관능성 친전자체 : 포스겐(카보닐 디클로라이드), 카보닐 디브로마이드, Cl3COCOCl, Cl3COCO2CCl3, 예를 들면, 옥살산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 세박산, 프탈산, 이소프탈산, 2,6-나프탈산과 같은 지방족 및 방향족 이염기산의 이산 할라이드.
산 수용체 : 예를 들면, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 트리부틸아민과 같은 수종의 염기가 사용된다.
잡종 첨가제 : 각종 계면활성제를 가할 수 있다. 적합한 계면활성제는 비이온성일 수 있으며, 예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리에틸렌 옥시/폴리프로필렌 옥시 중합체이다. 이러한 계면활성제는 생성물로부터 제거하기가 어려울 수 있으며, 따라서, 계면활성제를 사용하는 것은 바람직하지 않다.
용매 : 단일 용매 공정에는, 예를 들면, N,N-디메틸 아세트아미드 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 용매가 사용된다. 물과, 예를 들면, 톨루엔, 사염화탄소, 벤젠, 아세톤, 에틸렌 디클로라이드와 같은 제2 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 수성 용매에 대한 유기물의 통상적인 비는 약 0.5 내지 약 2이다.
당해 기술분야에 공지된 공정들에 있어서, 이산 할라이드를 다른 출발 물질의 교반 용액 또는 현탁액에 가한다. 몇몇 경우에 있어서, 염기를 카보닐 디할라이드의 첨가 도중에 가한다. 온도는 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃로 유지시킨다. 반응물의 비율(이산 할라이드에 대한 디아민의 몰 비)은 약 0.9 내지 1.2일 수 있으며 거의 등몰인 양이 바람직하다.
반응물들을 혼합하기에 충분한 속도로 교반한다. 반응 속도는 상(phase)들 사이의 계면면적에 부분적으로 의존하며, 따라서 격렬한 교반이 바람직하다. 이러한 목적을 위해 시판중인 블렌더를 사용할 수 있다.
본 발명의 폴리우레아를 제조하기 위해 사용되는 공정은 상기 공정의 변형공정이다.
디아민 : 본 발명의 디아민은 주로 방향족이며 상기 기술한 일반식을 갖는다. 이러한 디아민은 중성 pH에서 하전되는 하나 이상의 그룹, 바람직하게는 설포네이트에 의해 치환된다. 1가 지방족 치환체가 허용될 수 있다. 방향족 라디칼을 함께 결합시키는 지방족 결합 그룹의 소규모 세트 ; 예를 들면, 트란스-치환된 에틸렌 및 아세틸렌이 사용될 수도 있다. 바람직한 디아민은 탄소-질소 결합이 평행하게 되는 디아민, 예를 들면, PDS, BPDS, StDS 및 2,5-디아미노벤젠설폰산이다.
이관능성 친전자체 : 폴리우레아를 제조하기 위해, 포스겐(카보닐 디클로라이드) 및 카보닐 디브로마이드, 및 예를 들면, 카보닐 디이미다졸, 헥사클로로아세톤, Cl3COCO2CCl, CCl3COCl, 및 Cl3OCOCl과 같은 기타의 우레아 전구체가 사용될 수 있다. 폴리아미드의 제조를 위해, 예를 들면, 이소프로탈산 및 테레프탈산(TPC), 2,6-나프탈렌이산과 같은 방향족 이산이 사용될 수 있다. 이들 이산은 중성이거나 하전된 치환체, 예를 들면, 1가 알킬 라디칼(메틸, 에틸 또는 부틸) 및/또는 하전된 그룹, 예를 들면, 설포네이트 또는 포스페이트 등을 가질 수 있다. 이러한 하전된 이관능성 친전자체는, 예를 들면, 나트륨, 2,5-비스(클로로카보닐)벤젠설포네이트(TPCS)이다.
산 수용체 : 예를 들면, 알칼리 금속 또는 2가 금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 및 인산염과 같은 각종 무기 염기가 사용될 수 있다. 이관능성 친전자체를 가하기 전에 모든 염기를 가하는 경우, 완충능을 갖는 산 수용체가 바람직하다. 예를 들면, 트리알킬 아민과 같은 유기 염기가 사용될 수 있지만 바람직하지는 않다.
일관능성 말단 캡핑제 : 각종의 분자량 제한제가 사용될 수 있다. 이러한 시약은 디아민 또는 이관능성 친전자체와 반응하는 방향족 또는 지환족 화합물일 수 있다. 적합한 일관능성 시약은, 예를 들면, 아닐린, 메틸아닐린, 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 디에틸아민, 암모니아 N-메틸아닐린, 페놀 및 크레졸과 같은 아민이다. 일관능성 아민 반응성 시약은, 예를 들면, 벤조일 클로라이드, 메틸 벤조일 클로라이드, 아세틸 클로라이드 및 페닐 클로로포르메이트이다. 이들 말단 캡핑제는 또한, 예를 들면, 칼륨 2-설포페놀 또는 칼륨 4-설포아닐린과 같은 하전된 치환체를 함유할 수 있다.
잡종 첨가제 : 계면활정제의 첨가는 필수적인 것은 아니지만 바람직하며, 분리 공정을 복잡하게 할 수 있다.
용매 : 반응온도에서 이관능성 친전자체가 액체일 경우, 단일 용매, 즉 물이 바람직하다. 이러한 이관능성 친전자체는, 예를 들면, 포스겐이다. 고체, 즉 수불용성 반응물이 사용될 경우, 소량의 수 불혼화성 보조용매를 소량 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 테레프탈로일 클로라이드가 사용될 경우, 반응물들 사이의 접촉을 증진시키기 위해 최소량의 메틸렌 클로라이드를 가한다. 이러한 수 불혼화성 보조용매는, 예를 들면, 클로로포름, 사염화탄소, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드이다. 수성 용매에 대한 유기물의 통상적인 비는 0 내지 1, 바람직하게는 0 내지 0.1이다.
공정은 반응을 진행시키는 온도, 통상적으로 약 0℃ 내지 100℃에서 수행한다. 바람직한 온도는 0 내지 25℃이다. 저비점 출발물질, 예를 들면, 포스겐(비점 : 6℃)를 사용하는 경우, 비점 이하의 온도에서 조작하는 것이 유리하다. 압력은 중요하지 않으며 통상적으로 주위 압력이 사용된다. 반응물의 pH는 최적 공정을 위해 주의깊게 유지시켜야 한다. 낮은 pH(6)에서는 반응이 매우 서서히 일어나지만, 높은 pH(10)에서는 이관능성 친전자체가 불안정하여 수산화물 또는 기타 염기를 공격한다. 높은 pH에서는 폴리우레아의 분해도 발생할 수 있다. pH는 바람직하게는 7 내지 9를 유지해야 한다.
말단 캡핑제가 사용되지 않을 경우, 분자량 조절은 반응물의 화학양론을 조심스럽게 조정하여 성취할 수 있다. 디아민 또는 이관능성 친전자체는 과량으로, 예를 들면, 1 또는 100몰% 과량으로 사용될 수 있다. 상기 화학 양론은 디아민과의 반응 전에 가수분해에 의해 분해되는 특정한 이관능성 친전자체에 대해 계산해야 한다. 예를 들면, 포스겐이 높은 pH에서 사용되는 경우, 이를 분해시키는 수산화물과의 신속한 반응을 보충하기 위해 많은 과량이 필요하다. 이러한 부반응의 정도는 조절하기가 어렵기 때문에 분자량을 조절하기 위해 일관능성 말단 캡핑제를 사용하는 것이 바람직하다. 수평균 분자량을 조절하기 위하여 상기한 방법들을 사용할 수 있지만, 생성물은 분포에 의해 특징지워지는 수개의 분자량을 갖는 중합체들의 혼합물이다.
반응물들의 첨가 순서는 중요하지 않다. 그러나, 이관능성 친전자체를 제일 먼저 가하는 것이 바람직한 순서이다. 완충제가 아닌 산 수용체, 예를 들면, 수산화물이 사용될 경우, 목적하는 pH를 성취하기 위해 초기에 일부를 가한 다음, 잔량을 이관능성 친전자체와 동시에 가하는 것이 가장 바람직하다.
최종적으로, 이러한 중합은 고농도로 수행하는 것이 바람직하다. 이것은 생성물을 분리시키기 위해 제거해야만 하는 용매의 양을 감소시킨다.
또한, 몇몇 경우에 있어서, 반응 말기 무렵에 반응용액으로부터 생성물이 침전되어 용매를 단순히 경사 여과하여 생성물을 분리시킬 수 있다. 산 수용체의 반응으로부터 초래되는 대부분의 무기염은 이 과정에서 제거된다. 농도는 중요하지 않으며, 용매의 중량에 대한 디아민의 중량으로 나타내어 0.5 내지 50중량%일 수 있다. 바람직한 범위는 5 내지 20중량%이다.
생성물은 수혼화성이지만 생성물에 대해서는 불량한 용매인 용매중에 반응 용액을 침전시킴으로써 분리할 수 있다. 이러한 용매는 예를 들면, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이다.
[폴리카보네이트 및 폴리에스테르[일반식(II) 및 일반식(IV)]]
폴리우레아 및 폴리아미드에 대해 상기 기술한 공정을 사용할 수 있으며, 다음 사항은 예외이다 : 디아민 대신 디페놀을 사용하며 적절한 방향족 디페놀은 pH 7에서 음이온성인 하나 이상의 치환체를 함유한다. 이러한 디페놀은 아민이 하이드록실 그룹으로 치환된 것으로 제외하고는 디아민의 구조와 동일한 구조를 갖는다. 디올을 1 또는 2몰의 염기로 예비처리하여 모노옥사이드 또는 디펜옥사이드를 형성시킬 수 있다. 몇몇 특정한 예를 들면, 이칼륨 4,4'-디하이드록시(1,1'-비페닐)-2,2'-디설포네이트(HBPDS) 및 이칼륨 2,5-디하이드록시-1,4-벤젠디설포네이트(HBDS)이다.
공정조건은 수용액중에서 생성물의 불안정성으로 인해 훨씬 더 중요하다. 특히 중요한 것은 pH 조정이다. 7 미만의 pH 수준에서는 중합속도가 매우 느린 반면, 높은 pH(9)에서는 중합체내의 카보네이트 또는 에스테르 그룹이 가수분해된다. 바람직한 pH 범위는 7 내지 8이며, 이것을 유지하기 위해서는 자동 pH 조정계를 사용하는 것이 바람직하다. 중합이 수행될 수 있는 유용한 온도범위는 보다 협소하며, 0 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 25℃ 이다.
이산 클로라이드의 첨가 완결 후, 잠시 동안, 통상적으로는 15 내지 120분 동안 기다려서 출발물질의 전환의 완결을 확실하게 하는 것이 바람직하다. 이 기간 동안 추가의 염기를 가할 수 있지만, pH는 상기한 범위 이상으로 올라가도록 허용해서는 안된다. 생성물은 상기한 바와 같은 생성물의 분류법에 따라 분리시킨다.
[헤르페스 바이러스 감염]
본 발명의 설페이트화 올리고머가 항균제로서 작용하는 능력은 HSV 바이러스의 성장 및 복제를 억제하는 이들의 능력으로 설명할 수 있다. 본원에서 사용되는 헤르페스 바이러스 감염의 치료방법이란 표현은 타입 1 또는 타입 2의 헤르페스 바이러스에 의해 감염된 환자 및 이 환자에게 일반식(I) 내지 일반식(IV)의 화합물을 바이러스에 대해 유효한 양으로 투여하는 것에 관한 것이다. 또한, 용어 바이러스 감염은 환자의 세포 또는 신체에 바이러스가 존재함에 의해 특징지워지는 상태 또는 질병을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
일반식(I)의 화합물의 항균 활성은 팀스(Tyms) 등에 의해 문헌[참조 : J. Antimicrobial Chemotherapy, 8, 65-72(1981)]에 이미 발표된 반점 감소 검정법으로 평가할 수 있다. 간단히 설명하면, 사람의 태아 섬유아세포(MRC5)를 24-웰 조직배양 트레이에서 10% 태아 송아지 혈청이 보충되는 이글스 미니멈 에션셜(Eagles' minimum essential) 배지(MEM)의 존재하에 배양한다. 세포 단일층이 반융합되면, 이들에게 HSV2 균주 HG52 또는 HSV1 균주 17i의 30 내지 50개의 반점 형성 유니트를 접종한다[참조 : Davison Wilkie, J.General Virology, 55, 315-331(1981)]. 실온에서 1시간의 흡착기간 말기에, 감염된 단일층 2% 태아 송아지 혈청, 0.5% 저온 겔화 한천 및 일정 농도의 항균성 화합물을 함유하는 MEM을 도포한다. 3일 동안 배양한 후, 세포를 생리식염수중의 10% 포르말린중에서 고정시킨 다음, 0.3% 메틸렌 블루로 염색한다. 화합물 농도의 대수값에 대한 존재하는 반점의 평균수로 투여량-반응 라인을 플롯팅한다. 선형 회귀 분석 후에 50% 유효 투여량(ED50)을 계산한다.
본 출원인은 사람의 HSV 감염을 치료하기 위해 본 발명의 설페이트화 올리고머를 사용하는 것이 가장 중요하다고 생각한다. 본원에서 사용되는 용어 환자는 사람, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 랫트(rat) 및 마우스(mouse)를 포함하는, 영장류와 같은 보통의 포유동물을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 헤르페스 바이러스 감염은 헤르페스 타입 1 바이러스 또는 헤르페스 타입 2 바이러스에 의해 초래되는 보통의 감염을 의미한다.
투여되는 일반식(I) 내지 일반식(IV)의 설페이트화 올리고머의 양은 사용되는 특정 투여 단위, 치료기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 치료할 질병의 특성 및 정도, 및 선택된 특정 설페이트화 올리고머에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있다. 또한, 설페이트화 올리고머는 HSV 및 CMV 감염의 치료에 유용한 것으로 알려진 기타의 약물 및 바이러스에 의해 초래되는 질환 및 질병과 관련된 증후군 및 합병증의 치료에 유용한 것으로 알려진 약물과 함께 사용될 수 있다. 일반식(I)의 설페이트화올리고머의 항헤르페스 바이러스 및 항사이토메갈로-바이러스 유효 투여량은 일반적으로 약 15㎎/㎏ 내지 500㎎/㎏이다. 단위 투여량은 설페이트화 올리고머를 25 내지 500㎎ 함유할 수 있으며, 1일 1회 이상 투여할 수 있다. 설페이트화 올리고머는 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 약제학적 담체와 함께 경구적으로, 비경구적으로 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여를 위해, 설페이트화 올리고머를, 예를 들면, 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지, 융성물, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 고형 또는 액상 제제로 제형화할 수 있다. 고형 단위 투여형은, 예를 들면, 계면활성제, 윤활제 및 예를 들어, 락토오즈, 슈크로오즈, 인산칼슘 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상적인 경질- 또는 연질-외피를 갖는 젤라틴 타입일 수 있는 캡슐제일 수 있다. 다른 양태로서, 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 투여 후의 정제의 분해 및 용해를 보조하기 위한, 예를 들면, 감자전분, 알긴산, 옥수수 저분 및 구아검과 같은 붕해제, 정제 과립의 유동을 증진시키고 정제물질이 정제 다이 및 펀치 표면에 접착되는 것을 방지하기 위한, 예를 들면, 탈크, 스테아르산, 또는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 아연과 같은 윤활제 및 정제의 심미성을 향상시키고 정제를 환자에게 보다 수용하기 쉽도록 하기 위한 염료, 착색제 및 향미제와 혼합된, 예를 들면, 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 기제를 사용하여 정제화할 수 있다. 경구용 액상 투여형에 사용하기에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물 및 알콜(예 : 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜)과 같은 희석제를 포함하며, 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 가하거나 가하지 않을 수 있다.
본 발명의 설페이트화 올리고머는 또한 멸균 액체 또는 예를 들면, 물, 생리식염수, 수성 덱스트로오즈 및 관련 슈가 용액, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 예를 들면, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 예를 들면, 폴리(에틸렌-글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 액체들의 혼합물일 수 있는 약제학적 담체를 함유하고, 예를 들면, 비누 또는 세제와 같은 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들면, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 또는 카복시메틸셀룰로오즈와 같은 현탁제 또는 유화제 및 기타 약제학적 보조제를 함유하거나 함유하지 않은 생리학적으로 허용되는 희석제중에 본 발명의 화합물이 존재하는 주사용 투여형으로서 비경구적으로, 즉 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 투여할 수도 있다. 본 발명의 비경구투여용 제형에 사용될 수 있는 오일은, 예를 들면, 석유계, 동물성, 식물성 또는 합성 오일이며, 예를 들면, 땅콩유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 와셀린 및 광유이다. 적합한 지방산은 올레인산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들면, 에틸올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염을 포함하고 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들면, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트 ; 음이온성 세제, 예를 들면, 알킬, 아릴 및 올레핀 설페노이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세라이드 설페이트, 및 설포석시네이트 ; 비이온성 세제, 예를 들면, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체 ; 및 양쪽성 세제, 예를 들면, 알킬-β-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 비경구 투여용 조성물은 용액중에 일반식(I)의 설페이트화 올리고머를 통상적으로 약 0.5 내지 약 25중량%로 함유한다. 방부제 및 완충제도 유리하게 사용될 수 있다. 주사부위의 자극을 최소화하거나 경감시키기 위해, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 밸런스(HLB) 값을 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형중의 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15중량%이다. 계면활성제는 상기 HLB값을 갖는 단일 성분일 수 있거나 바람직한 HLB 값을 갖는 2개 이상의 성분들의 혼합물일 수 있다. 비경구 투여용 제형에 사용되는 계면활성제는, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 그룹, 예를 들면, 소르비탄 모노올리에이트, 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 염기와 에틸렌 옥사이드의 고분자량 부가물이다. 본 발명의 설페이트화 올리고머는 또한, 국부적으로 투여될 수 있으며, 이 경우 담체는 액제, 연고제 또는 겔 기제를 적합하게 포함할 수 있다 : 와셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 예를 들면, 물 및 알콜과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제. 국부투여용 제형은 설페이트화 올리고머 또는 이의 약제학적 염을 약 0.1 내지 약 10%(w/v ; 단위용적당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
[정의]
본원에서 사용된 용어는 하기와 같이 정의된다 :
n은 일반식 전체에 걸친 분포의 수평균 반복길이를 나타낸다.
DHPG는 간시클루어(Ganciclouir)를 의미한다.
pfu는 반점 형성 유니트를 의미한다.
MDL 101,028은 폴리{이미노[2,2'-디설포(1,1'-비페닐)-4,4'-디일]이미노카보닐}, α-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}-Ω-[(4-메틸페닐)]아미노]-를 의미하며, R이 4-메틸페닐이고 R2가 수소이며, X가이고 n이 6인 일반식(I)로 나타내어진다.
MDL 101,508은 폴리{아미노[2,2'-디설포(1,1'-비페닐)-4,4'-디일]이미노카보닐}, α-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}-Ω[(4-메틸페닐)아미노]-를 의미하며, R이 4-메틸페닐이고 R2가 수소이며 X가이고 n이 9인 일반식(I)로 나타내어진다.
MDL 29,900은 폴리{이미노[2,2'-디설포(1,1'-비페닐)-4,4'-디일]이미노카보닐}을 의미하며, m가 0이고 R이 수소이며 R2가 나트륨이고, X가이며 R3이이고 n이 100인 일반식(I)로 나타내어진다.
하기 실시예는 본 발명을 여러 양태에서 설명한다 :
[실시예 1]
[HCMV 복제에 대한 MDL 101.028(U6)의 효과]
MRC5의 단일층을 24웰 조직배양 플레이트에서 성장시켜 융합시킨다. 바이러스(AD169/HCMV)를 시험 화합물 또는 DHPG의 존재하에 실온에서 2시간동안 흡착시킨다. 접종물을 제거하고 적정 농도의 약물을 함유하는 한천 도포층으로 대체시킨다. 37℃에서 10일 동안 배양시킨 후, 세포를 10% 포르말린중에서 고정시키고 한천을 제거한 후 메틸렌 블루로 염색한다. 반점의 갯수를 세고 억제율을 계산하고 선형 회귀 분석 후에 ED50값을 계산한다.
[실시예 2]
[HSV 복제에 대한 29,900, 101,028 및 101,508의 효과]
베로(Vero) 세포를 24웰 조직배양 플레이트에서 성장시켜 융합시킨다. 세포를 50-pfu/웰의 감염도로 감염시킨다. 감염은 상이한 농도의화합물의 존재 또는 부재하에 수행한다. 실온에서 2시간 동안 흡착시킨 후 접종물을 제거하고 세포를 적정농도의 화합물을 함유하는 한천 도포층을 사용하여 배양한다. 37℃에서 2일 경과 후, 세포를 고정시키고 메틸렌 블루로 염색한다. 반점의 갯수를 계산하고 각각의 화합물 농도에 대한 억제율을 계산한다. 선형 회귀 분석법을 사용하여 각각의 화합물에 대한 ED값을 계산한다.
[실시예 3]
하기 조성을 갖는 정제를 제조한다 :
[실시예 4]
하기 조성을 갖는 캡슐제를 제조한다 :
[실시예 5]
하기 조성을 갖는 주사용 투여형을 제조한다 :
본원에서 기술한 본 발명에 대한 상세한 설명 또는 실시예를 고려하면 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 기타 양태를 명백히 인식할 수 있을 것이다. 본원의 상세한 설명 및 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 하기 특허청구의 범위에 나타내고자 한다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(I)의 폴리우레아인 올리고머와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 헤르페스 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
    상기식에서, R은 수소원자, C1-C4알킬 그룹 또는 페닐 그룹이거나, 클로로 원자, 브로모 원자 및 C1-C4그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체와 1 내지 2개의 R1잔기에 의해 치환된 페닐 그룹이고 ; R1은 -SO3R2, -CO2R2, -PO3(R2)2또는 -OPO3R2이고 ; R2는 수소원자 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이고, m은 0 또는 1이고, 단 m이 0인 경우, R은 수소원자이고, X는
    이고,
    Y는또는이고 ; n은 3 내지 50의 정수이고 ; R3는 -R 또는 -X-NH2(여기서, R 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 3 내지 50인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, n이 3내지 15인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 올리고머가, R과 R3이 4-메틸페닐 그룹이고 m이 1이고 n이 3 내지 15이고,
    X가
    이며,
    R2가 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 폴리우레아인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 올리고머가 폴리[이미노(3-설포-1,4-페닐렌)-1,2-에텐디일-(2-설포-1,4-페닐렌)이미노카보닐], α-{{(4-메틸페닐)아미노카보닐}-Ω-[(4-메틸페닐)아미노]-로 명명되고, R이 4-메틸페닐이고 R2가 수소이고 X가이고 n이 제1항의 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 제1항의 일반식(I)로 표시되는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, n이 6인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, n이 9인 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 올리고머가 폴리[이미노(2,5-디설포-1,4-페닐렌)이미노카보닐], α-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}-Ω-[(4-메틸페닐)아미노]-로 명명되고, R이 4-메틸페닐이고 R2가 수소이고 X가이며 n이 제1항의 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 제1항의 일반식(I)로 표시되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, n이 9인 조성물.
  10. 제8항에 있어서, n이 15인 조성물.
  11. 제4항에 있어서, X가인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 올리고머가 폴리{이미노[2,2'-디설포(1,1'-비페닐)-4,4'-디일]이미노카보닐}, α-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}-Ω-[(4-메틸페닐)아미노]-로 명명되고, R이 4-메틸페닐이고 R2가 수소이며 X가이고 n이 제1항의 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 제1항의 일반식(I)로 표시되는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, n이 6인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, n이 9인 조성물.
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