RU2102406C1 - Водорастворимый, жесткоцепный полиамидный олигомер, способ его получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Водорастворимый, жесткоцепный полиамидный олигомер, способ его получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2102406C1
RU2102406C1 SU5052865A SU5052865A RU2102406C1 RU 2102406 C1 RU2102406 C1 RU 2102406C1 SU 5052865 A SU5052865 A SU 5052865A SU 5052865 A SU5052865 A SU 5052865A RU 2102406 C1 RU2102406 C1 RU 2102406C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oligomer
water
formula
oligomers
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
SU5052865A
Other languages
English (en)
Inventor
Алан Д. Карден
Ричард Л. Джексон
Майкл Дж. Маллинс
Original Assignee
Дзе Дау Кемикал Компани
Меррел Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Дау Кемикал Компани, Меррел Фармасьютикалз Инк. filed Critical Дзе Дау Кемикал Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2102406C1 publication Critical patent/RU2102406C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C08G63/18—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds the acids or hydroxy compounds containing carbocyclic rings
    • C08G63/19—Hydroxy compounds containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/688—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur
    • C08G63/6884—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/692—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus
    • C08G63/6924—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C08G64/08—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/081—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C08G64/08—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/083—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/32—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids from aromatic diamines and aromatic dicarboxylic acids with both amino and carboxylic groups aromatically bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G71/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a ureide or urethane link, otherwise, than from isocyanate radicals in the main chain of the macromolecule
    • C08G71/02—Polyureas

Abstract

Использование: синтез жесткоцепных полиамидных олигомеров, фармацевтические композиции для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита. Сущность изобретения: водорастворимый жесткоцепный полиамидный олигомер, имеющий молекулярную массу менее 10000 и содержащий повторяющиеся звенья, соединенные карбонильными связывающими группами, причем указанный олигомер имеет анионные группы, расположенные с определенными упорядоченными интервалами, а также способ получения вышеуказанного олигомера, и фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанный олигомер, обладающая анти-СПИД активностью, 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 15 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к олигомерам, их использованию, а также к способу их получения. Олигомеры настоящего изобретения являются анионными соединениями и обладают значительной активностью против вируса человеческого иммунодефицита, а поэтому указанные олигомеры могут быть использованы для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа).
В настоящее время множество научных исследований направлено на разработку лекарственных средств для лечения вирусных заболеваний человека и животных. Особый интерес для ученых представляет СПИД и СПИД-ассоциированный комплекс (САК) человека, распространенность которых возрастает с угрожающей скоростью. Продолжительность жизни больных СПИДом составляет примерно 5 лет, и пациенты с этим заболеванием, чья иммунная система подвержена серьезным нарушениям, страдают от различных заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, например саркомы Капоши, пневмоцитоза (Pneumocystis carninii pneumonia). Эффективного средства от СПИДа пока не существует, а имеющиеся средства являются далеко не адекватными при их практическом использовании и вызывают множество неблагоприятных побочных эффектов. Страх перед заболеваниям СПИДом у людей приводит к социальному остракизму и дискриминации против людей с заболеванием СПИДом или подозреваемых в этом заболевании.
Ретровирусы принадлежат к классу вирусов, содержащих рибонуклеиновую кислоту (РНК), которая реплицируется с помощью обратной транскриптазы, образуя нить комплементарной ДНК (кДНК), из которой продуцируется двухнитевая провирусная ДНК. Эту провирусную ДНК затем методом рандомизации вводят в хромосомную ДНК-хозяйской клетки, делая возможной репликацию генома вируса путем поздней трансляции вирусной РНК из интегрированного вирусного генома.
Многие из известных ретровирусов являются онкогенными или вызывают образование опухолей. В самом деле, первые два ретровируса, обнаруженные у человека, так называемые вирусы I и II лимфолейкоза или HTLV-I и II, вызывают редкую форму лейкоза у человека после инфицирования Т-лимфоцитов. Третий вирус, обнаруженный у человека, HTLV-III, называемый в настоящее время ВИЧ, вызывает гибель клеток после инфицирования Т-лимфоцитов и идентифицируется как возбудитель СПИДа и САК.
Белок оболочки вируса ВИЧ представляет собой гликопротеин 160 кД. Этот белок расщепляется протеазой с образованием внешнего белка 120 еД, gp 120 и трансмембранного гликопротеина, gp 41. Белок gp 120 содержит аминокислотную последовательность, распознающую антиген CD 4 на Т-хелперных (Т4) клетках человека.
Некоторые исследования были направлены на попытку помешать связыванию ВИЧ с его мишенью, Т4-клетками человека. Эти Т4-клетки имеют специфичную область, CD 4-антиген, которая взаимодействует с gp 120. Если помешать этому взаимодействию, то инфицирование хозяйской клетки может быть ингибировано.
Интерференция путем образования вирусного оболочечного гликопротеина должна помешать начальному взаимодействию вируса и хозяйской клетки или последующему слиянию, или должна помешать дупликации вируса путем предупреждения формирования собственного гликопротеина, требуемого для завершения вирусной мембраны.
В работе Н.А. Blough и др. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 141 (1) 33-38, 1986) указывается, что неспецифичные ингибиторы гликосилирования 2-дезокси-D-глюкоза и β-гидрокси-норвалин ингибируют экспрессию ВИЧ-гликопротеинов и блокируют образование синцитиев. Вирусное размножение ВИЧ-инфицированных клеток, обработанных указанными агентами, прекращается, вероятно, из-за отсутствия гликопротеина, необходимого для формирования вирусной мембраны. В другой работе (W.Mc.Dowell и др. Biochenus try 24 (27), 8145-52, 1985) ингибитор гликосилирования 2-дезокси-2-фторо-D-манноза показывает ингибирование противовирусной активности против вируса гриппа инфицированных клеток путем предотвращения гликосилирования белка вирусной мембраны. В этой работе также исследовалась противовирусная активность 2-дезоксиглюкозы и 2-дезокси-2-фторглюкозы, и в результате этих исследований было обнаружено, что каждое из этих соединений ингибирует гликосилирование вирусного белка различными механизмами. Однако другие известные ингибиторы гликосилирования не обнаруживали противовирусной активности. Поэтому противовирусная активность вообще, и активность против конкретного вируса ингибиторов гликосилирования является абсолютно непредсказуемой.
В Южно-Африканском патенте 90/0094, выданном 31 октября 1990, указывается, что очищенная форма гепарина, сульфатированного полисахарида, связывается посредством взаимодействия с вирусным белком, который является ответственным на распознавание клетки, и способствует ограниченному ингибированию инфицирования хозяйской клетки. Однако гепарин оказывает некоторые побочные действия, например вызывает геморрагию, и ускоряет образование тромбов, а также вызывает ромбоцитопению. Использование гепарина противопоказано пациентам со склонностью к кровотечениям, или пациентам с гемофилией, пурпурой, тромбоцитопенией, внутричерепным кровотечением, септическим эндокардитом, активным туберкулезом, повышенной проницаемостью капилляров, язвами желудочно-кишечного тракта, осложненной гипертензией, угрожающим абортом или раком внутренних органов. Эти противопоказания особенно касаются больных гемофилией, поскольку они особенно предрасположены к заболеванию, вызываемому ВИЧ.
Уже давно известно, что синтетические водорастворимые полимеры показывают широкий спектр биологической активности (R.M.Ottenbrite, Biological Activities of Polymers, Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. N 182, с. 205-220, изд. C. H. Carraher и C.G.Gebeleni, 1982). Сополимер дивинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты обладает активностью против ряда вирусов, и возможность его использования в противораковой химиотерапии многие годы исследовалась Brestow D-S (Pure and Applied Chem. 46, 103, 1976). Полиакриловые, полиметакриловые и ряд других алифатических водорастворимых полимеров также показывают широкий спектр биологической активности (W. Regelson и др. Nature 186, 778, I960). К сожалению, слишком высокая токсичность этих полимеров не позволяет использовать их в клинических условиях. Кроме того, эти полимеры имеют большую молекулярную массу и не способны проходить через почечные мембраны.
Для решения проблем, связанных с токсичностью полимеров, были предприняты попытки синтезировать низкомолекулярные алифатические полимеры (1000-10000) (R. M. Ottenbrite Biological Activities Polymers, Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. N 182, с. 205-220, изд. C.H.Carraher и C.G.Gebeleni, 1982). Было обнаружено, что указанные полимеры являются менее токсичными, но при этом имеют более низкую противовирусную активность. Эти низкомолекулярные алифатические полимеры могут быть классифицированы как "статистические клубки". Такие полимеры имеют непредсказуемую конфигурацию вследствие гибкости групп связи основной цепи. Конфигурация статистического клубка в растворе может быть в основном охарактеризована как глобулярная. Хотя механизм действия таких водорастворимых полимеров пока не известен, однако в качестве предположения можно сказать, что полимер связывается с вирусной мембраной, например, вируса энцефаломиокардита посредством межионного притяжения, сообщая, тем самым, вирусу неспособность к инфицированию хозяйской клетки.
Еще один способ с использованием синтетического полимера направлен на то, чтобы поставлять ионные группы в основную цепь полимера, имеющего более определенную геометрию. Существует множество неионных синтетических полимеров, которые имеют более линейную геометрию в безводном растворе, чем алифатические полимеры, описанные выше (J. Maciomolecular Sci-Rewiewsni Maciomol. Chem. Phys. C26 (4), 551, 1986). Факторы, способствующие образованию таких структур нестатистических клубков, являются сложными и малоизученными. В основном, указанные полимеры имеют либо очень ограниченное число вращательных связей, которые являются непараллельными полимерной оси, либо в этих структурах имеется связывающий водород или биполярные взаимодействия, которые благоприятствуют линейным структурам. Эти полимеры называют "жесткоцепными полимерами". Полиамид, происходящий от терефталевой кислоты и п-диаминобензола (известный под торговой маркой КевларTM (KevlarTM), поставляемый Du Pont), является хорошо известным примером таких полимеров.
Жесткие, синтетические, водорастворимые полимеры обычно меньше используются, но известно очень мало таких полимеров, имеющих большую молекулярную массу (например, см. патенты США 4824916 и 4895660). Структура нестатистического клубка полимеров указанного класса приводит к высокой вязкости раствора для данной молекулярной массы и концентрации.
Очевидно, что было бы желательно найти средство для лечения СПИДа и САК, которое не оказывало бы побочного действия, или обладало минимальным побочным действием, и было бы значительно более эффективным, чем те полимеры, которые использовались до настоящего времени в фармацевтике.
Авторами настоящей заявки было обнаружено, что анионные олигомеры ингибируют репликацию вируса, не оказывая при этом побочного действия, свойственного гепарину и известным полимерам. Указанные олигомеры имеют упорядоченное межанионное расстояние и жесткую цепь и являются водорастворимыми.
Новые олигомеры настоящего изобретения являются анионными, карбонилсодержащими соединениями. Примерами указанных олигомеров являются полиамиды, имеющие среднечисленную молекулярную массу Mn<10000, и упорядоченное межанионное расстояние и являющиеся жесткоцепными и водорастворимыми. Олигомеры, а также их соли являются фармацевтически приемлемыми и могут быть использованы в качестве лекарственных средств.
Другим применением указанных анионных олигомеров является их использование в качестве эффективных загустителей в водных растворах, или в качестве мягких ионных детергентов. В основном, водорастворимые полимеры, включая олигомеры настоящего изобретения, имеют широкое применение в качестве загустителей, диспергаторов и флокулянта. Олигомеры настоящего изобретения могут быть использованы в нефтяной промышленности, в горном деле, бумажной промышленности, текстильной промышленности, в косметике и технологии приготовления пищевых продуктов. Кроме того, низкомолекулярные полимеры настоящего изобретения, т. е. олигомеры, могут быть использованы в качестве исходных материалов для получения высокомолекулярных полимеров и сополимеров.
Таким образом, настоящее изобретение относится к водорастворимому, жесткоцепному олигомеру с молекулярной массой менее (<) 10000, содержащему повторяющиеся звенья, связанные посредством карбонильных связывающих групп; причем указанный олигомер имеет анионные группы и, в основном, линейную геометрию, такую, что расстояния между анионными группами этого олигомера в водной среде являются регулярными. Предпочтительно, если каждое повторяющееся звено имеет по крайней мере две анионные группы.
В настоящем изобретении может быть использован полиамид, имеющий предпочтительно линейную геометрию.
Подробное описание настоящего изобретения
Новые олигомеры настоящего изобретения, которые могут быть представлены полиамидами, имеют среднечисленную молекулярную массу Mn<10000, структуру с упорядоченным межанионным расстоянием, в основном линейную геометрию в водной среде, и являются жесткоцепными и водорастворимыми. Указанные олигомеры являются предпочтительно линейными в своей основной цепи, а также могут быть в виде соли; особенно предпочтительными солями являются фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными олигомерами настоящего изобретения являются соединения, представленные приведенной ниже формулой:
Figure 00000001

где X означает:
Figure 00000002

или
Figure 00000003

x3 означает
Figure 00000004

или
Figure 00000005

y представляет собой C=C -;
Figure 00000006

n означает целое число от 3 до 15;
R6 представляет собой H2N-X-NH-, R2О-, RNH-, где X определен выше.
R является атомом водорода, C1-C4 алкильной группой, фенильной группой, или фенильной группой, замещенной 1-2 R-частями и до 3 заместителями, независимо выбранными из атома хлора, атома брома или C1-C4 алкильной группы.
R2 является атомом водорода или фармацевтически приемлемым катионом;
R7 является атомом водорода, или
Figure 00000007

где R и R2 и X3 определены выше.
Термин "фармацевтически приемлемый катион" означает катион, который является допустимым для использования в фармацевтических целях. Те катионы, которые являются в основном нетоксичными при введении их в дозах, необходимых для достижения желаемого эффекта, и сами по себе не обладают значительной фармакологической активностью, также подпадают под определение "фармацевтически приемлемый катион". В качестве примеров можно указать соли щелочных металлов, таких как натрий или калий; щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соли аммония; соли металлов группы IIIA, например алюминия; и органических первичных, вторичных и третичных аминов, таких как триалкиламин, например триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дигидроабиэтиламин, N-(C1-C4)-алкилпиперидин и других подходящих аминов. Предпочтительными являются соли натрия и калия.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает приемлемый для введения теплокровным животным и человеку, и, поскольку фармацевтически приемлемое средство является нетоксичным, оно не причиняет вреда теплокровным животным, а также может быть использовано в фармацевтических целях. Фармацевтически приемлемые катионы олигомеров настоящего изобретения могут быть получены путем стандартной ионообменной обработки R'-кислоты соответствующим основанием.
Если лекарственные средства, полученные с использованием олигомеров настоящего изобретения, предназначены для иных применений, то могут быть использованы и неприемлемые в фармацевтическом отношении соли. Например, могут быть использованы аддитивные соли бария, цинка и титана.
Олигомеры настоящего изобретения являются низкомолекулярными, жесткоцепными и водорастворимыми полимерами. Кроме того, указанные олигомеры имеют структуру с упорядоченным межанионным расстоянием.
Термин "упорядоченное межанионное расстояние" или "регулярное расстояние между анионными группами" означает, что указанные анионные группы (R') присутствуют в основной цепи полимера на расстоянии, определенном используемым материалом исходного реагента, и местоположение указанных анионных групп контролируется предсказуемым образом. Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно лишь указать, что анионные группы олигомеров настоящего изобретения, по всей вероятности, являются той частью, которая связывается с ВИЧ и/или клеточной мембраной, предотвращая, тем самым, способность вируса к репликации.
Термин "преимущественно линейная геометрия" в водной среде относится к конфигурации раствора олигомера. Для оценки конфигурации полимерных молекул в растворе существует известный специалистам способ, основанный на следующей форме, называемой уравнением Марка-Хоувинка (Introduction to Physical Polymer Sciense изд. L.H.Sperling, пуб. John Wilcy Sons, 1985, с. 81-83):
[η] = KMα
где η характеристическая вязкость;
М среднемассовая молекулярная масса;
К постоянная, зависящая от размера связей в цепи;
a постоянная, определяемая конфигурацией полимера.
Характеристическая вязкость для полимера типа статистического клубка соответствует 0,5 < a < 0,9; а для линейного полимера она соответствует 0,9 ≤ a < 1,8. Эта формула выражает соотношение между вязкостью h и молекулярной массой М. В настоящем изобретении полимеры определяются как полимеры со значением a, превышающим или равным 0,9. Для стержнеобразных жестких полимеров теоретическое значение (верхний предел) составляет 1,8. Для данной молекулярной массы более высокая вязкость раствора может быть получена с использованием полимеров с линейной конфигурацией, по сравнению с вязкостью, полученной с использованием статистического клубка. Кроме того, следует отметить, что значение a зависит от используемого растворителя. Например, a для данного водорастворимого полимера могут отличаться при различных солевых концентрациях. В настоящем изобретении солевая концентрация берется в соответствии с уровнями присутствия солей в сыворотке (около 80 г/л NaCI, 4 г/л КС1).
Термин "олигомер", используемый в настоящем описании изобретения, включает в себя олигомеры со всеми возможными значениями n, например n 3-50. Предпочтительными являются линейные олигомеры с n, равным целому числу от 3 до 50, а более предпочтительно от 3 до 20, а еще более предпочтительно от 3 до 15. Само собой разумеется, что величина непосредственно связана с молекулярной массой олигомера. Главное, чтобы указанные олигомеры имели достаточно низкую молекулярную массу, такую, чтобы с одной стороны они проходили через почечную выделительную мембрану, а с другой стороны обладали способностью к ингибированию вируса ВИЧ. Среднечисловая молекулярная масса регулируется стехиометрией реагентов. Среднечисловая молекулярная масса (Mn) составляет менее 10000, предпочтительно от около 500 до около 10000, а наиболее предпочтительно от около 1000 до около 6000.
В целях настоящего изобретения, описываемые олигомеры и их физиологически приемлемые соли считаются эквивалентными. Понятие "физиологически приемлемые соли" относится к солям, основания которых могут образовывать соль по крайней мере с одной кислотной группой, R'-группы и которые не оказывают неблагоприятного воздействия при введении их в организм. Подходящими основаниями, например, являются гидроокиси щелочных металлов и щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат магния и т.п. а также аммиак, первичные, вторичные и третичные амины и т.п.
Особенно предпочтительными основаниями являются гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов. Физиологически приемлемые соли могут быть получены с помощью стандартных ионообменных процессов или путем обработки R'-кислоты соответствующим основанием. Примеры аддитивных солей будут приведены ниже.
Композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены как в твердой, так и в жидкой форме. Эти композиции могут быть изготовлены в виде набора лекарственных форм таким образом, что два компонента смешивают за определенное время до начала приема. Либо к этому препарату или набору подмешивают требуемый фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.
Олигомеры настоящего изобретения являются растворимыми в воде и в солевых растворах, особенно в растворе с физиологическим значением pH. Таким образом, олигомеры настоящего изобретения могут быть легко приготовлены в подходящей стандартной дозе в виде водного раствора. После введения в организм олигомер настоящего изобретения сохраняет свою растворимость in vivo.
АНТИ-ВИЧ анионные олигомеры могут быть использованы для предупреждения образования синцитиев в клетках, инфицированных ВИЧ-I или другими родственными вирусами, имеющими поверхностный белок gp 120. Анти-ВИЧ анионные олигомеры могут быть использованы для лечения СПИДа и САК и других заболеваний, вызванных ретровирусом ВИЧ-1 или другими родственными вирусами, имеющими поверхностный белок gp 120. Анионные олигомеры настоящего изобретения могут быть использованы в виде чистых соединений, или в виде смеси, такой, в которой значение n соответствует конкретному определению формулы 1, или в виде смесей с другими известными агентами, использующимися в тех же целях, что и настоящее изобретение. Однако для всех полученных олигомеров n представляет собой среднечисловую длину повторов распределения в олигомерах всех формул.
Количество анти-ВИЧ анионных олигомеров, необходимое для предупреждения образования синцитиев в ВИЧ-инфицированных клетках, может быть любым эффективным количеством. Экспериментально было определено, что анти-ВИЧ анионные олигомеры при использовании их в виде водных препаратов в концентрации 100 мкг/мл показывали полное ингибирование образования синцитиев, а также способствовали снижению количества присутствующего антигена р24, который является индикатором репликации вируса, до менее чем 300 пг/мл. Количество анти-ВИЧ анионного олигомера, вводимое для лечения СПИДа и САКа, вызванных инфицированием ВИЧ, может широко варьироваться в зависимости от конкретно используемой разовой формы, периода лечения, возраста и пола пациента, природы и степени нарушений и других факторов, хорошо известных практикующим врачам. Кроме того, анти-ВИЧ анионные олигомеры могут быть использованы в сочетании с другими известными средствами, используемыми при лечении ретровирусных заболеваний, а также с известными средствами, используемыми для симптоматического лечения осложнений и состояний, вызванных ретровирусами.
Согласно настоящему изобретению анти-ВИЧ-эффективное количество анти-ВИЧ анионного олигомера, вводимого в организм, в основном составляет около 0,1 мг/кг до 500 мг/кг на вес тела пациента и может быть введено один раз или несколько раз в день. Анти-ВИЧ анионные олигомеры могут быть введены в сочетании с фармацевтическими носителями, которые обычно используются при составлении стандартных разовых форм для перонального или парентерального введения.
Для перорального введения анти-ВИЧ анионные олигомеры могут быть использованы в виде твердых или жидких препаратов, например в виде капсул, драже, таблеток, пастилок, расплавов, порошков, растворов, суспензий или эмульсий. Твердые разовые формы могут быть изготовлены в виде капсул жесткого типа и с мягкой желатиновой оболочкой, содержащих, например, поверхностно-активные вещества, замасливатели и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, сорбит, фосфат кальция и кукурузный крахмал. В другом варианте осуществления изобретения анионные олигомеры могут быть изготовлены в виде таблеток с использованием лактозы, сахарозы, кукурузного крахмала в сочетании со связующими, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; дезинтегрирующими агентами для облегчения разложения и растворения таблетки после введения, таких как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и хьюаровая камедь; замасливателями для улучшения текучести при гранулировании таблеток и предупреждения адгезии таблеточного материала с поверхностями экструзионных головок и пресс-форм, например, таких как тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка; красителями и ароматизирующими агентами для улучшения вкусовых качеств и внешнего вида используемых препаратов. Подходящими наполнителями для пероральных жидких лекарственных форм являются разбавители, такие как вода, спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиленгликоль, которые могут быть использованы как сами по себе, так и в сочетании с фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, суспендирующими агентами или эмульгирующими агентами.
Анти-ВИЧ олигомеры настоящего изобретения могут быть также введены парентерально, то есть подкожно, внутривенно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъецируемых разовых форм, содержащих анионные олигомеры в физиологически приемлемых разбавителях в сочетании с фармацевтическими носителями, которыми могут быть стерильные жидкости или смеси жидкостей, такие как вода, солевой раствор, водные растворы декстрозы и родственных сахаров; спирты, такие как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицериновые кетали, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол; простые эфиры, такие как полиэтиленгликоль 400; масла; жирные кислоты; сложные эфиры жирных кислот или глицериды, или ацетилированные глицериды жирных кислот, которые могут быть использованы отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами (ПАВ), такими как мыла; детергентами; суспендирующими агентами, такими как пектин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза; или эмульгирующими агентами и другими фармацевтическими адъювантами.
Примерами масел, которые могут быть использованы в парентеральных препаратах настоящего изобретения, являются нефтяное, животное, растительное или синтетическое масло, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, масло из семян хлопка, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло и минеральное масло. Подходящими для использования в настоящем изобретении жирными кислотами являются олеиновая кислота, стеариновая кислота и изостеариновая кислота. Подходящими сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящими мылами являются соли жирных кислот, образованные от щелочных металлов, аммония и триэтиламина, а подходящими детергентами являются катионные детергенты, например галиды диметилдиалкиламмония, галиды алкилдипиридиния, ацетаты алкиламинов; анионные детергенты, например алкил, арил- и олефиновые сульфонаты, алкилсульфаты, олефиновые сульфаты, эфирные сульфаты и сульфаты моноглицерида и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например оксиды жирных кислот, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена; и амфотерные детергенты, например алкил-бета-аминопропионаты и соли 2-алкилимидазолинчетвертичного аммония, а также их соли. Парентеральные композиции настоящего изобретения в основном содержат от около 0,5 до около 25 мас. анти-ВИЧ анионного олигомера в растворе. Кроме того, могут быть использованы консерванты и буферы. В целях минимизации или устранения раздражений в месте введения инъекции, указанные композиции могут содержать неионогенные ПАВ с гидрофильным-лиофильным балансом (HLB) от около 12 до около 17. Количество ПАВ в указанных композициях составляет от около 5 до около 15 мас. ПАВ может быть единственным компонентом, имеющим вышеуказанный HLB или может быть смесью двух или более компонентов, имеющих нужный HLB. Примерами ПАВ, которые могут быть использованы в парентеральных композициях настоящего изобретения, являются соединения, относящиеся к классу сложных эфиров жирных кислот полиэтиленсорбитана, например сорбитанмоноолеат.
Олигомеры настоящего изобретения могут быть также использованы с профилактической целью, то есть в целях предупреждения трансмиссии вируса от инфицированного организма к неинфицированной цели. Распространение вируса пропорционально обмену крови, но его трансмиссия может быть осуществлена также путем обмена других физиологических жидкостей. Таким образом, олигомеры настоящего изобретения могут быть составлены с использованием детергентов для использования при очистке, в частности при анализах в клинических лабораториях и больницах, где вручную обрабатываются пробы крови инфицированных пациентов. Композиции, содержащие олигомеры настоящего изобретения, могут быть использованы для очистки медицинских/хирургических инструментов и посуды, а также обработки рук и других участков кожи лаборантов в целях профилактики. Олигомеры настоящего изобретения также могут быть использованы в виде жидких и порошковых композиций для наружного применения путем нанесения на поверхность противозачаточных средств, таких как презервативы, осуществляемого либо пользователем, либо производителем указанных противозачаточных средств до их продажи. Олигомеры настоящего изобретения могут быть составлены в композиции в виде влагалищных душей для использования женщинами перед половым актом с инфицированным партнером. Олигомеры настоящего изобретения могут быть также изготовлены в сочетании с замасливателем в виде сперматоцидных желе и лосьонов. И наконец, олигомеры настоящего изобретения могут быть также добавлены в виде композиций в горячие ванны, вибрационные ванны и плавательные бассейны в целях инактивации потенциальной вирусной активности.
Определения
Термины, используемые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения:
n среднечисловая длина повторов в распределении олигомера всех формул;
RPMI клеточные культуральные среды;
TCD 50 единица тканевой инфекционной культуры, т.е. количество культуральной жидкости, эффективное для инфицирования 50% клеток;
МТТ бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия;
МТ4 клеточная линия;
Р24 тест-Абботт-анализ вирусного ядерного антигена с использованием набора для анализа, поставляемого Abbott.
Анализ на ВИЧ CoulterTМ радиоиммунный анализ на определение вирусного антигена Р24.
rS CD4 рекомбинантный растворимый CD4 содержащий 4 экстрацитоплазматических иммуноглобулина аналогичных вариабельным (V) областям V1-V4.
Т-4 метиланилин или толуидин, за исключением тех случаев, когда используются термин "Т4-клетки" или "Т-хелперные клетки";
P фосген;
С п-крезол;
МБС 4 метилбензоилхлорид;
ТРС 1,4-бензолдикарбонилхлорид или терефталоилхлорид;
TPCS 2,5-бис хлорокарбонил бензолсульфонат натрия, имеющий формулу
Figure 00000008

HBDS дикалий 2,5-дигидрокси-1,4-бензоилдисульфонат, имеющий формулу
Figure 00000009

HBPDS -дикалий 4,4'-дигидрокси(1,1'-бифенил)-2,2'-дисульфонат, имещий формулу
Figure 00000010

PDS 2,5-диамино-1,4-бензолдисульфоновая кислота, имеющая формулу
Figure 00000011

BPDS 4,4'-диамино-(1,1'-бифенил)2,2'-дисульфоновая кислота, имеющая формулу
Figure 00000012

StDS транс-2,2'-(1,2-этендиил)бис(5-аминобензолсульфоновая кислота), имеющая формулу
Figure 00000013

BPDS/P/T -поли{ имино[2,2'-дисульфо(1,1'-бифенил)-4,4'-диил]иминокарбонил} альфа{[(4-метилфенил)амино]карбонил}-омега-[(4-метилфенил)амино] и представлены формулой I (см. выше), где R является 4-метилфенилом, R2 - водород, X является:
Figure 00000014

где n определено выше в формуле I.
StDS/PT/ - поли[имино(3-сульфо-1,4-фенилен)-1,2-этендиил-(2-сульфо-1,4-фенилен)иминокарбонил]альфа-{[(4-метилфенил)-амино]карбонил}-омега[(-4- метилфенил)амино-] и представлен формулой 1, если R является 4-метилфенилом, R2 является водородом, X является
Figure 00000015

где n определен в формуле I.
PDS/P/T -поли[имино(2,5-дисульфо-1,4-фенилен)иминокарбонил] альфа{ [(метилфенил)амино] карбонил} -омега-[(4-метилфенил)амино] и представлен формулой 1, где R является метилфенилом, R2 является водородом, Х является
Figure 00000016

и n определено выше в формуле I.
HBDS/P/C поли[окси(2,5-дисульфо-1,4-фенилен)оксикарбонил] альфа-[(4- метилфенокси)карбонил]-омега-(4-метилфенокси) и представлен формулой II (см. выше), где X' является 4-метилфенилом, R2 является водородом, а X является
Figure 00000017

и n определено в формуле I.
HBDS/P/C поли{окси[2,2'-дисульфо(1,1'-бифенил)-4,4'-диил]оксикарбонил} альфа-[(4-метилфенокси)карбонил] -омега-(4-метилфенокси) и представлен формулой II, где X1 является 4-метилфенилом, R2 является водородом, Х является:
Figure 00000018

а n определен в формуле I.
HBPDS/TPC - поли{ окси[2,2'-дисульфо(1,1'бифенил)-4,4'-диил]оксикарбонил-1,4-фениленкарбонил} и представлен формулой III, R4 и R5 являются водородом, X3 является п-фениленом, а X является:
Figure 00000019

и n определен выше в формуле I.
HBDS/TPC поли[окси(2,5-дисульфо-1,4-фенилен)оксикарбонил- 1,4- фениленкарбонил] и представлен формулой III, где R4 и R5 являются водородом, X3 является п-фениленом, X является:
Figure 00000020

где n определен в формуле I.
BPDS/TPC/MBC поли{имино[(2,2'-дисульфо(1,1'-бифенил)-4,4'-диил] иминокарбонил-1,4- фениленкарбонил} альфа{[(4-метилфенил)амино] карбонил}-омега[(4-метилфенил)амино] и представлен формулой IY, где R6 является R-C(О)-NH-X-NH, R является 4-метиленфенилом, R2 является водородом, R7 является 4-метилбензоилом, Х3 является п-фениленом, X является:
Figure 00000021

где n определено в формуле I.
Олигомеры получали путем модификации процедуры Кершнера (патент США 4895660, раскрытие которого вводится в настоящее описание в виде ссылки) путем замещения части одного из бифункциональных мономеров монофункциональным регулятором молекулярной массы и проведения реакции в отсутствие ПАВ. Среднечисловая молекулярная масса (Mn) регулировалась посредством стехиометрии реагентов.
Олигомеры настоящего изобретения получали с помощью различных реакций, описанных ниже.
Ниже подробно описан предпочтительный способ получения полиамида формулы I, раскрытый Kerehner в патенте США 4824916, а также описаны различные реагенты и условия проведения этого способа.
Диамины: имеется большое разнообразие алифатических и ароматических диаминов. Гидрокарбиленовыми двухвалентными радикалами, из которых состоят диамины, могут быть метилен, этилен, бутилен, изопропилиден, фенилен, бифенилен и другие бирадикалы. Ряд возможных заместителей также является достаточно широким и включает в себя гидроксил, алкенил, низшие алкильные группы, карбоксилат, сульфонат и галогены. Заместители необязательно являются анионными при нейтральном pH в воде.
Бифункциональными электрофилами являются: фосген(карбонилдихлорид), карбонилдибромид, Cl3COCO2CCl3, первичные кислые галиды алифатических и ароматических двухосновных кислот, таких как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, себациновая кислота, фталевая кислота, изофталевая и 2,6-нафталевая кислота.
Акцепторы кислоты: использовались некоторые основания, такие как карбонат натрия, гидроксид натрия и трибутиламин.
Различные добавки: могут быть добавлены различные ПАВ. Подходящими ПАВ являются неионогенные ПАВ, такие как сорбитанмонолаурат, сорбитанмоностеарат, этиленгликольдистеарат, полиэтиленокси/полипропиленокси полимер. Указанные ПАВ трудно удаляются из продукта, и поэтому использование ПАВ нежелательно.
Растворители: в качестве растворителя использовались лишь полярные апротонные растворители, такие как N,N-диметилацетамид и N,N-диметилформамид. Приемлемой также является комбинация воды и второго растворителя, такого как толуол, тетрахлорметан, бензол, ацетон, этилендихлорид и т.п. Типичное отношение органических и водных растворителей составляет около 0,5-2.
В способах, описанных в литературе, первичные кислые галиды добавляют к размещенным раствору или суспензии других исходных материалов. В некоторых случаях основание добавляют во время добавления карбонилдигалида. Температуру поддерживают в пределах от 0oC до 50oC, предпочтительно, от 20oC до 30oC. Отношение реагентов (молярное отношение диамина к первичному кислому галиду) составляет от около 0,9 до 1,2, но предпочтительно использовать эквимолярные количества.
Реакцию размешивают со скоростью, достаточной для размешивания реагентов. Скорость реакции частично зависит от межфазной граничной площади, поэтому предпочтительно весьма интенсивное размешивание. В этих целях может быть использована существующая в продаже смесь.
Диамины: диамины настоящего изобретения являются в основном ароматическими соединениями с формулами, описанными в предыдущей главе. Указанные диамины являются замещенными по крайней мере одной группой, являющейся заряженной при нейтральном pH, предпочтительно сульфонатом. Приемлемыми также являются моновалентные алифатические заместители. Может быть использован небольшой набор связывающих групп, которые связывают вместе ароматические радикалы, например, таких как трансзамещенный этилен и ацетилен. Предпочтительными диаминами являются такие диамины, в которых углерод-азотные связи являются параллельными, например, такие как PDS, PDS, StPS и 2,5-диаминобензолсульфоновая кислота.
Бифункциональные электрофилы: для получения полиамидов используют ароматические двухосновные кислоты, такие как изофталевая и терефталевая кислота (ТРС) и 2,6-нафталиндионовая кислота. Указанные двухосновные кислоты могут иметь нейтральные и заряженные заместители, такие как моновалентный алкиловый радикал (метил, этил, бутил) и/или заряженные группы, такие как сульфонаты, фосфаты и т. п. Примером такого заряженного бифункционального электрофила является 2,5-бис-хлорокарбонил бензолсульфонат натрия (TPCS).
Акцепторы кислоты: в качестве акцепторов кислоты может быть использован ряд неорганических оснований, таких как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты и фосфаты щелочных металлов или двухвалентных металлов. Предпочтительными являются акцепторы кислоты с буферным действием, если все основания добавляют перед добавлением бифункционального электрофила. Могут быть также использованы органические основания, такие как триалкиламины, однако эти основания не являются предпочтительными.
Монофункциональный регулятор молекулярной массы: для ограничения молекулярной массы может быть использован ряд агентов. Такими агентами могут быть алифатические или ароматические соединения, которые регулируют с диаминами или бифункциональными электрофилами. Примерами подходящих монофункциональных агентов являются амины, такие как анилин, метиланилин, метиламин, этиламин, бутиламин, диэтиламин, аммиак, N-метиланилин, фенол и крезол. Примерами монофункциональных амино-реактивных агентов являются бензоилхлорид, метилбензоилхлорид, ацетихлорид и фенилхлороформат. Указанные регуляторы молекулярной массы могут также содержать заряженные заместители, например калий-сульфофенол или калий 4-сульфоанилин.
Различные добавки: добавление поверхностно-активных веществ не является обязательным или предпочтительным и может осложнить процесс выделения.
Растворители: один растворитель, вода, является предпочтительным, если бифункциональный электрофил является жидкостью при реакционной температуре. Примером такого бифункционального электрофила является фосген. Если указанный электрофил является твердым, то используются водно-нерастворимые реагенты, и предпочтительным является использование небольшого количества водонесмешивающегося сорастворителя. Например, если используется терефталоилхлорид, то для улучшения взаимодействия между реагентами может быть добавлено небольшое количество метиленхлорида. Примерами таких несмешивающихся с водой растворителей являются хлороформ, тетрахлорметан, толуол и метилхлорид. В основном отношения органических растворителей к водным растворителям составляет 0-1, а предпочтительно 0-0,1.
Способ осуществляют при температуре реакции, в основном от около 0 до 100oC. Предпочтительной температурой является температура от 0oC до 25oC. Если используются низкокипящие исходные материалы, например фосген (t кип. 6oC), то реакцию предпочтительно проводить при температуре точки кипения или ниже. Давление не является критическим параметром для данного способа, и в основном используется атмосферное давление. Для оптимизации процесса pH реакции должно тщательно поддерживаться. При низком pH (<6) реакция протекает очень медленно, а при высоком pH (>10) бифункциональный электрофил становится нестабильным под воздействием гидроокиси или другого основания. При высоком pH может также происходить деградация полимочевины. Предпочтительное значение pH составляет в пределах от 7 до 8.
Если не используется агент регуляции молекулярной массы, то этот контроль молекулярной массы может быть достигнут путем тщательной корректировки стехиометрии реагентов. Как диамин, так и бифункциональный электрофил могут быть использованы в избытке, например в молярном избытке от 1 до 100% Указанная стехиометрия должна рассчитываться для любого функционального электрофила, который разрушается гидролизом, перед реакцией с диамином. Например, если фосген используется при высоком pH, то большой избыток необходим для компенсации быстрой реакции с гидроксидом, который его разрушает. Поскольку степень этой побочной реакции трудно регулировать, то для контроля молекулярной массы предпочтительно использовать монофункциональный регулятор молекулярной массы. Хотя упомянутая выше техника может быть использована для регулирования молекулярной массы, однако полученные продукты являются смесями полимеров с несколькими молекулярными массами, характеризуемыми определенным распределением.
Порядок добавления реагентов не является решающим. Однако предпочтительно сначала добавлять бифункциональный электрофил. Если используемый акцептор кислоты не является буфером, например гидроксиды, то наиболее предпочтительно часть его добавлять вначале для доведения pH до желаемого значения, а оставшееся количество добавлять вместе с бифункциональным электрофилом.
И наконец, указанные полимеризации желательно проводить при высоких концентрациях. Это позволяет снизить количество растворителя, которое должно быть удалено в целях выделения продукта. Кроме того, в некоторых случаях продукт осаждают из реакционного раствора незадолго до завершения реакции и выделяют путем простого декантирования растворителя. Большую часть неорганической соли, образующейся в результате реакции акцептора кислоты, удаляют в процессе осуществления способа. Концентрация не является критической и может составлять от 0,5 до 50 мас. по массе диамина растворителя. Предпочтительный интервал составляет 5-20 мас.
Продукт может быть выделен путем осаждения реакционного раствора в растворитель, являющийся водосмешиваемым, но плохим растворителем для продукта. Примерами таких растворителей являются ацетон, метанол, этанол и изопропанол.
Настоящее изобретение более наглядно описывается с помощью приведенных ниже примеров, которые играют чисто иллюстративную роль.
Описание экспериментов
Все растворители и реагенты были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки, за исключением того, что BPDS очищали путем перекристаллизации из диметилсульфоксида в атмосфере азота.
PDS получали способом, описанным в патенте ФРГ 1393557 (раскрытие которого вводится в настоящее описание в виде ссылки), и полученный продукт перекристаллизовывался из 1% (об./об.) H2SO4.
Характеристическую вязкость измеряли при 0,5 г/дл в деионизированной воде и уравновешенном солевом растворе Ханка (HBSS) (поставляемом от Сигма Кемикал) при 25oC, если это не оговорено особо.
Содержание воды в очищенных диаминах определяли путем титрования по способу Карла Фишера.
Протонные и С-ядерные магнитно-резонансные спектры регистрировались на VXP 300 или на спектрометре VarianTH Gemini ЗСО. Образцы растворяли в D2O, если это не оговорено особо. Там, где это было возможно, среднечисловые молекулярные массы олигомеров подтверждали путем интеграции площади резонансов от метильных групп концевых "шапок" по отношению к ароматическим резонансам повторяющихся звеньев. Во многих случаях, в частности для полиамидов, полученных в BPDS или StDS и ТРС, резонансы имели слишком широкий интервал значений.
Анализ с помощью жидкой хроматографии высокого давления (ЖВД) осуществляли на жидкостном хроматографе HP 1090 с использованием С-18 обращенно-фазовой колонки (200 x 2,1 мм). Колонку элюировали градиентом раствора, начиная 35% -ным CH3CN и 65%-ным 5 мМ тетра-н-бутиламмонийсульфата и кончая 55% -ным CH3CN и 45%-ным тетра-н-бутиламмонийсульфата.
Реакцию фосгенирования осуществляли в специально предназначенном для этой цели стандартном аппарате, имеющем резервуар для фосгена из нержавеющей стали, соединенном с фосгеновым баком, азотным трубопроводом и трубопроводом для подачи. Резервуар монтировали с таким расчетом, чтобы, при необходимости, подачу можно было бы осуществлять непосредственно из фосгенового бака. Количество поданного фосгена определяли как разницу в весе резервуара до и после реакции. В течение реакции скорость азотсодержащего потока поддерживалась равной 0,3 мл/мин, если это не оговаривается особо. Фосген вводили со скоростью 0,9 мл/мин (во время добавления фосген на полный газовый поток составлял 1,2 мл/мин). В реакционный сосуд фосген добавляли в основном в трехкратном избытке. Скорость размешивания составляла 300 об/мин, а температура раствора поддерживалась в пределах 10-15oC. Полученные продукты осушали стандартным способом в вакуумной печи при 40-45oC в течение 15 ч как минимум.
Исходные материалы
Пример А
Получение HBPDS формулы:
Figure 00000022

В 2-литровой колбе, снабженной воронкой для добавления и стержнем магнитной мешалки, добавляли 49,9 г (0,145 М) 4,4'-диамино(1,1'-бифенил)-2,2'-дисульфоновой кислоты и 600 мл воды. Диамин солюбилизировали путем добавления 30 мл (0,15 М) 5 М NaOH. К полученному раствору добавляли 20,56 г (0,298 М) нитрита натрия. Затем реакционную смесь охлаждали до 0oC и в течение 30 мин добавляли концентрированную H2SO4, растворенную в 360 мл воды. В результате образовывалось желтое твердое вещество. Затем к смеси добавляли 300 мл воды, и смесь поддерживали при 0oC в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали. Желтое твердое вещество, растворенное в 600 мл воды, помещали в 1-литровую колбу и нагревали до тех пор, пока не останется 50 мл воды. Азот выделялся в течение нагревания. К концентрированному раствору добавляли 20,14 г (0,146 М) K2CO3 после чего раствор кипятили. Затем добавляли абсолютный этанол (1,5 л), и полученное коричневое твердое вещество осаждали. Осадок отфильтровывали и осушали в течение ночи в печи при 50oC. Продукт, HBPDS, получали с выходом 32,33 г (53%), а затем анализировали с помощью
1Н ЯМР.
1Н ЯМР δ: 6,70(дд. 1Н),7,05(д. 1Н),7,14(д. 1Н).
Пример В
Получение TPCS формулы:
Figure 00000023

В 500-мл колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и дефлегматором, загружали 40,49(0,143 М) мононатриевой соли 2-сульфотерефталевой кислоты, 160 мл хлорбензола, 2,4 мл (0,031 М) диметилформамида и 23 мл (0,315 М) тионилхлорида. Раствор нагревали до 105oC и размешивали в течение 2 ч в атмосфере азота. В течение этого периода отмечалось выделение газа. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и твердое вещество осаждали. Осадок фильтровали и осушали в течение ночи в вакуумной печи при комнатной температуре. В результате чего получали твердый бледно-желтый продукт с выходом 20,56 г (47%).
Для подтверждения структуры продукта некоторое количество продукта превращали в его сложный метиловый эфир.
В 25-мл колбу, снабженную стержнем магнитной мешалки и барботером для азота, добавляли 0,9508 г (3,12 мМ) полученного выше продукта, 0,6874 г (6,47 мМ) Na2CO3 и 10 мл метанола. Реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего твердое вещество отфильтровывали, осушали в вакуумной печи в течение 6 ч при комнатной температуре и затем определили, что образовавшийся сложный диметиловый эфир продукта имеет следующие данные:
1H ЯМР δ: 3,34 (с. 6Н), 7,39 (д. 1Н), 7,97 (д. 1Н), 8,26 (с. IН).
13С ЯМРd: 58,0; 136,0; 139,8; 140,9; 145,2; 146,8; 150,1; 183,5; 186,4.
Конечные продукты
Пример 1
Получение BPDS/P/T формулы
Figure 00000024

Олигомер А (n 6)
В 1-литровую колбу, снабженную отверстием для шприца, карманом для термометра, pH электродом, холодильником с охлаждением сухим льдом, трубой для впуска газообразного фосгена и механической мешалкой, добавляли 10,00 г (28,19 мМ) BPDS; 1,35 г (9,40 мМ) толуидингидрохлорида и 400 мл воды. Реакционную смесь размешивали и охлаждали до 120oC. Размешанную суспензию подвергали взаимодействию с 23 мл 5 М NaOH до тех пор, пока не растворится все твердое вещество. После чего к реакционной смеси добавляли 10,1 г (102 мМ) фосгена в течение 27 мин. Во время добавления фосгена добавляли 6 М NaOH с помощью шприца, что необходимо для поддержания pH в пределах от 7 до 8 в крайних пределах pH 6-9. Затем добавляли все 31 мл NaOH. Реакционную смесь продолжали размешивать еще 30 мин, а затем pH доводили до значения 9,5 и реакционную смесь размешивали еще 30 мин. После чего реакционную смесь переносили в 2-литровую колбу, и неочищенный продукт осаждали путем добавления 600 мл ацетона. Неочищенный продукт фильтровали, осушали воздухом и получали 18,6 г беловатого порошка, имеющего Mn 2500. Характеристическая вязкость составляла 0,39 дл/г в H2O и 0,15 дл/г в HBSS. Затем продукт анализировали:
1H ЯМР (δ): 2,2 (шир. с.); 6,7-7,4 (м.); 7,9-8,3 (м.)
Олигомер В (n= 9)
Повторяли процедуру примера 1А с использованием следующих количеств реагентов (см. табл. 1) и получали продукт (12 г) в виде беловатого порошка с Mn 3600.
Характеристическая вязкость составляла 0,52 дл/г в H2O и 0,21 дл/г в HBSS.
Пример 2
Получение StDS/P/T формулы
Figure 00000025

Олигомер A (n 6)
Повторяли процедуру примера 1А с использованием следующих количеств реагентов (см. табл. 2) и получали продукт (7,4 г, Mn 2600 ) в виде желтого твердого вещества.
Характеристическая вязкость составляла 0,14 дл/г в H2O.
Анализ продукта показал:
1H ЯМР (δ): 2,1 (шир.с.); 6,7-8,1 (шир. м.).
Олигомер В (n 9)
Повторяли процедуру примера 1А с использованием следующих количеств реагентов (см. табл. 3).
Около половины суспензии, полученной после добавления ацетона, фильтровали во избежание закупорки спекшейся смесью. В результате получали 3,5 г (Мn 3800) продукта в виде твердого желтого вещества. Характеристическая вязкость составляла 0,18 дл/г в H2O.
Пример 3
Получение PDS/P/T формулы
Figure 00000026

Олигомер A (n 9)
Повторяли процедуру примера 1А с использованием следующих количеств реагентов (см. табл. 4) и получали 2,95 г продукта (Mn 2900) в виде коричневого порошка.
Характеристическая вязкость составляла 0,12 дл/г в воде и 0,07 дл/г в HBSS.
Олигомер В (n 15)
Повторяли процедуру примера 1А с использованием следующих количеств реагентов (см. табл. 5) и получали 3,83 г продукта (Mn 4650) в виде коричневого порошка.
Характеристическая вязкость составляла 0,12 дл/г в воде и 0,14 дл/г в HBSS.
Пример 4
Получение BPDS/TPC/MBC формулы
Figure 00000027

Олигомер А (n 6)
В смеситель Уэринга добавляли 200 мл деионизованной воды и 2,65 (25,0 мМ) карбоната натрия, и смесь размешивали при малой скорости до тех пор, пока смесь не растворится. К реакционной смеси добавляли 2,217 г (6,25 мМ) BPDS через воронку для добавления порошка. Воронку промывали 50 мл воды, которая протекала в смесь. В результате образовывался прозрачный бесцветный раствор натриевой соли.
Затем приготавливали второй раствор, содержащий 1,088 г (5,357 мМ) ТРС и 0,193 мл (236 мг, 1,786 мМ) МВС в 200 мл хлороформа. Этот раствор сразу добавляли в раствор натриевой соли, при этом энергично размешивая. Полученную в результате суспензию белого цвета размешивали при малой скорости в течение 15 мин.
После размешивания в течение 15 мин суспензию переносили в 2-литровую колбу, а смеситель промывали около 200 мл воды, которую добавляли к суспензии. К суспензии добавляли 200 мл ацетона. Эмульсия расслаивалась на две фазы с неявным осадком. Нижний слой удаляли через делительную воронку, верхний слой возвращали в колбу. Затем в колбу добавляли 450 мл ацетона в целях осаждения. Осадок фильтровали через три слоя марли. Остаточные растворители удаляли из белого желатинообразного продукта путем сильного отжатия марли. Неочищенный продукт растворяли в 600 мл воды и снова осаждали путем разведения до полного объема 1600 мл ацетона. Осадок снова собирали, растворяли в 150 мл воды и осаждали путем добавления 850 мл ацетона. Осадок собирали, как описано выше, затем осушали в вакуумной печи в течение ночи при 35-36oC, и получали 0,8 г волокнистого белого продукта.
Второй урожай продукта получали из первоначального маточного раствора с выходом 0,9 г. Объединенные твердые фракции растворяли путем добавления 500 мл ацетона, в результате чего получали 1,26 г беловатого твердого продукта, Mn 3450. Характеристическая вязкость составляла 3,85 дл/г в воде.
Анализ продукта показал:
1H ЯМРδ: 2,1 (с.); 7,44 (с.); 7,78 (с.); 8,02 (шир.с.)
Олигомер В (n 3)
Повторяли процедуру примера 4А с использованием следующих количеств реагентов (см. табл. 6) и получали 1,58 г (Mn 2000) продукта в виде беловатого порошка.
Характеристическая вязкость составляла 1,93 дл/г в воде и 2,41 дл/г в HBSS.
Олигомер С (n 9)
Повторяли процедуру примера 4А с использованием следующих количеств реагентов (см. табл. 7) и получали белый волокнистый продукт с выходом 1,42 г (Mn 4000).
Характеристическая вязкость составляла 4,23 дл/г в воде.
Биологические данные
Пример I
Способность анти-ВИЧ-олигомера для предупреждения образования синцитиев и экспрессия антигена Р24-вирусного ядра с использованием JM-клеток и вирусного штамма GB8.
Для того чтобы показать, что олигомер настоящего изобретения блокирует Т-клетки CDU+(JM), подвергали воздействию клинического изолята ВИЧ-1, GB8. Сначала вирус инкубировали с олигомером в течение 15 мин, а затем добавляли клетки. После 2-часовой адсорбции вирусный инокулят удаляли, а клетки промывали три раза для удаления следов введенного вируса. Противовирусную активность определяли после 3-дневной инкубации путем построения графической зависимости среднего числа синцитиев, обнаруженных в четвертичных культурах от log10 концентрации анионного полимера или других испытуемых соединений. Способность олигомера также измеряли путем анализа на антиген вирусного ядра (Р24 тест-Абботт) в надосадочной жидкости. В качестве положительного контроля использовали гепарин, декстрансульфат ГSDU, ATZ или ddC данные, которые приведены в табл. 8.
В указанных таблицах:
N.D не обнаружено
N.A. не анализировались
Пример II
Инфицирование вирусом JM-клеток осуществляли в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. JM-клетки (1•105) и 50-100 синцитийобразующих единиц вируса (GB8) добавляли в дублированные лунки планшеты для тканевых культур, содержащих 1 мл объемов среды для выращивания без лекарственного средства с содержанием лекарственного средства. Планшету инкубировали в течение 2 дней при 37oC, а затем анализировали на присутствие синцитиев. В то же время клетки промывали и культуральную среду заменяли. Затем инкубировали еще два дня, бесклеточные супернатанты собирали и анализировали на концентрацию антигена Р24-вирусного ядра с использованием анализа CoulterTM на ВИЧ-антиген. Результаты анализа приводятся в табл. 9 10.
В указанных таблицах:
N.D. не обнаружено,
N.A. не анализировали.
Пример III
Способность различных анти-Вич-олигомеров к предупреждению гибели вирус-индуцированных клеток с использованием МТ4- клеток и штамма PF.
Различные олигомеры растворяли в RPMI-среде, а затем анализировали на анти-ВИЧ-активность путем удвоенных разведений растворов на 96-луночной планшете для микротирования. Затем к каждой лунке добавляли 5•104 клеток и 100 TCID 50 вируса, и планшеты инкубировали в течение 7 дней при 37oC. Затем к каждой лунке добавляли МТТ, и планшеты инкубировали еще 2 ч. Голубые кристаллы формазана растворяли, используя кислый изопропан, и измеряли поглощение при 540 нм. Результаты представлены в табл. 11.
Пример IY
Исследование способности к предварительной обработке клеток различными олигомерами и к блокированию инфицирования ВИЧ-1 с использованием JM-клеток и GВ8-штамма ВИЧ-1.
JM-клетки предварительно обрабатывали в течение ночи при 37oC различными соединениями при 20 мкг/мл или оставляли необработанными. Клетки промывали 3 раза в RPMI-среде, и затем инфицировали ВИЧ-1 (GB8) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем клетки опять промывали 3 раза в RPMI-среде, ресуспендировали в свежей среде для их распределения в дублированных лунках, и инкубировали при 37oC. Через 2 дня подсчитывали синцитии, а бесклеточные супернатанты собирали и анализировали на присутствие антигена вирусного ядра Р24, используя анализ на ВИЧ-антиген CoulterTМ. Результаты представлены в табл. 12.
Пример Y
Исследование способности анти-ВИЧ-1-олигомеров к предупреждению образования синцитиев и экспрессия антигена Р24-вирусного ядра с использованием различных вирусных штаммов (GB8 и RF) и клеток (JM и С8 166).
Клетки инфицировали штаммом RF или GB8 в течение 24 ч при 37oC при множественности инфекции 0,001. Клетки промывали три раза для удаления остаточного вируса, а затем снова помещали на свежую культуральную среду. После чего клетки обрабатывали указанными концентрациями испытуемых соединений через 24 и 48 ч после инфицирования (p. i.) Через указанное количество дней (p. i. ) определяли уровни синцитиев и Р24 описанными выше способами. Результаты представлены в табл. 13 15.
Результаты табл. 13 показывают, что вирус-индуцированные цитопатологические изменения, такие как образование синцитиев, могут быть ингибированы, даже если соединения вводятся в уже инфицированные клетки. Эти результаты также показывают, что анионные олигомеры действуют по механизму блокирования связывания вируса с поверхностным белком клеток CD 4.
Результаты табл. 14 показывают, что олигомеры настоящего изобретения являются эффективными против различных вирусных штаммов и различных типов клеток, даже если эти олигомеры добавляют через 24 ч после инфицирования вирусом.
Результаты этих исследований показали, что олигомеры примера 1А очищают культуры от синцитиев, стабилизируют от инфекции и снижают уровни антигена вируса в клетках, зараженных вирусом.
Пример YI
Протокол: С8166-клетки инфицировали ВИЧ (штаммом PF) в течение 1 ч при комнатной температуре до получения множественности инфекции приблизительно 0,01 инф.ед. на клетку. Затем клетки промывали три раза, ресуспендировали в свежей среде и распределяли по дублированным лункам, содержащим различные концентрации испытуемого соединения. После выдерживания в течение 2 дней при 37oC клетки исследовали на присутствие синцитиев, а супернатант анализировали на антиген Р24-вирусного ядра, используя метод анализа на ВИЧ-антиген Coulter.
Пример YII
JM-клетки инфицировали ВИЧ (штаммом GB8) и получали приблизительно 200 синцитий/1•105 клеток через 3 дня после заражения; инфицирование вирусом проводили в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем клетки промывали и ресуспендировали в свежей среде, распределяли по дублированным лункам планшеты для тканевой культуры, содержащим различные концентрации испытуемых соединений. Через 3 дня клетки исследовали, синцитии подсчитывали, а супренатант анализировали на антиген Р24-вирусного ядра с использованием метода ВИЧ-Ag- анализа Coulter.
Несмотря на проиллюстрированные и описанные выше конкретные варианты осуществления настоящего изобретения специалистам очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается изложенными вариантами и что возможны различные его изменения и модификации, не выходящие, однако, за рамки существа и объема нижеследующей формулы изобретения.

Claims (16)

1. Водорастворимый, жесткоцепный полиамидный олигомер, имеющий мол.м. менее 10000 и содержащий повторяющиеся звенья, соединенные карбонильными связывающими группами, причем указанный олигомер имеет анионные группы, расположенные с определенными упорядоченными интервалами, причем олигомер представлен формулой I
Figure 00000028

где Х -
Figure 00000029
Figure 00000030

или
Figure 00000031

Х3 -
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035

или
Figure 00000036

n целое число 3 15;
R2 водород или фармацевтически приемлемый катион;
R6 H2N-X-NH-, R2O-, RNH-, фенил, где Х имеет значения, определенные выше;
R атом фодорода, С1 С4-алкильную группу, фенильную группы или фенильную группу, замещенную от 1 до 2R' группами и до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома хлора, брома или С1 С4-алкильной группы;
R7 атом водорода
или
Figure 00000037

или
Figure 00000038

Y означает
-С-С-,
Figure 00000039

или
Figure 00000040

где R имеет указанные выше значения.
2. Олигомер по п.1, в котором повторяющееся звено имеет две или более анионные группы.
3. Олигомер по п.1, который существует в виде фармацевтически примелемой соли.
4. Олигомер по п. 1, среднечисловая мол. м. которого составляет 500 - 10000.
5. Олигомер по п. 4, среднечисловая мол.м. которого составляет 1000 - 6000.
6. Олигомер по п.1, в котором R6 фенил; R7 - метилбензоил; n 3 15; Х3 -
Figure 00000041

Figure 00000042

и R2 имеет значения, приведенные в п.1.
7. Олигомер по п. 6, который представляет собой BPDS/TPC/MBC и имеет полное название поли{имино-[2,2'- дисульфо(1,1'-бифенил)-4,4'-диил]-иминокарбонил-1,4-фениленкарбонил} альфа-{ [(4-метилфенил)амино] карбонил}-омега[(4-метилфенил)амино-] и имеет формулу I, приведенную в п.1, где R6 R-C(O)-NH-X-NH; R7 4-метилбензоил; R2 водород; R 4-метилфенил; Х3 п-фенилен; Х -
Figure 00000043

где n является таким, как в п.1.
8. Олигомер по п.7, где n 6.
9. Олигомер по п.7, где n 3.
10. Олигомер по п.7, где n 9.
11. Способ получения водорастворимого, жесткоцепного полиамидного олигомера, имеющего мол.м. менее 10000 и содержащего повторяющиеся звенья, соединенные карбонильными связывающими группами, причем упомянутый олигомер имеет анионные группы, расположенные с определенными упорядоченными интервалами, характеризующегося структурной формулой по п.1, по которому проводят взаимодействие диамина формулы
H2N-Z-NH2
где Z представляет собой
Figure 00000044

Figure 00000045

или
Figure 00000046

с дигалоидангидридом формулы
Figure 00000047

где Hal хлор, бром или иод;
Z имеет приведенные выше значения,
при молярном соотношении диамина и дигалоидангидрида 0,9 1,2 при перемешивании в присутствии акцептора кислоты, либо в полярном апротонном растворителе, либо в комбинированном растворителе, состоящем из воды и органического растворителя, при 0 50oС.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что диамин и дигалоидангидрид взаимодействуют в присутствии монофункционального регулятора молекулярного веса.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-СПИД (ВИЧ) свойствами и включающая активное начало и наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество водорастворимого полиамидного олигомера по пп.1 10.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого полиамидного олигомера она содержит олигомер по п.6.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого полиамидного олигомера она содержит олигомер по п.8.
16. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя она содержит детергент.
Приоритет по пунктам:
09.07.90 по пп.1 12;
10.06.91 по пп.13 18.
SU5052865A 1990-07-09 1992-09-09 Водорастворимый, жесткоцепный полиамидный олигомер, способ его получения и фармацевтическая композиция RU2102406C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54978290A 1990-07-09 1990-07-09
US549782 1990-07-09
US710370 1991-06-10
US07/710,370 US5276182A (en) 1990-07-09 1991-06-10 Process for preparing polyurea oligomers

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5001066 Division RU2099360C1 (ru) 1990-07-09 1991-07-08 Водорастворимый жесткоцепный олигомер - олигомочевина и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2102406C1 true RU2102406C1 (ru) 1998-01-20

Family

ID=27069228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5052865A RU2102406C1 (ru) 1990-07-09 1992-09-09 Водорастворимый, жесткоцепный полиамидный олигомер, способ его получения и фармацевтическая композиция

Country Status (27)

Country Link
US (9) US5276182A (ru)
EP (2) EP0538373B1 (ru)
JP (2) JP3442072B2 (ru)
KR (2) KR100212336B1 (ru)
CN (1) CN1051096C (ru)
AP (1) AP287A (ru)
AT (2) ATE165974T1 (ru)
AU (2) AU635850B2 (ru)
CA (2) CA2086438C (ru)
CZ (1) CZ288574B6 (ru)
DE (2) DE69130381T2 (ru)
DK (2) DK0538373T3 (ru)
EG (1) EG19652A (ru)
ES (2) ES2124695T3 (ru)
FI (2) FI108041B (ru)
HK (1) HK1009280A1 (ru)
HU (2) HU219229B (ru)
IE (1) IE912375A1 (ru)
IL (1) IL98761A (ru)
MX (1) MX9100123A (ru)
NO (2) NO302827B1 (ru)
NZ (1) NZ238847A (ru)
OA (1) OA10045A (ru)
PT (1) PT98255B (ru)
RU (1) RU2102406C1 (ru)
SK (1) SK283655B6 (ru)
WO (1) WO1992000749A1 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5670144A (en) * 1990-07-09 1997-09-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Anti-herpes virus and cytomegalovirus polyester oligomers
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
US5312837A (en) * 1991-01-29 1994-05-17 Genelabs Technologies, Inc. Method of treating viral infections with aryl macrocyclic compounds
DE69106493T2 (de) * 1991-02-05 1995-06-29 Merrell Dow Pharma Sulfonische Stilbenderivate zur Behandlung von Viruserkrankungen.
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
US5217469A (en) * 1992-01-27 1993-06-08 Moshe Dolev Rotary head spring-loaded tweezer hair removal device
CA2130360C (en) * 1992-02-20 1998-06-09 Allan D. Cardin Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases
WO1993023569A1 (en) * 1992-05-11 1993-11-25 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting viral replication
US5972699A (en) * 1992-05-14 1999-10-26 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting herpes simplex virus replication
NZ254646A (en) * 1992-08-19 1997-06-24 Merrell Dow Pharma Inhibition of angiogenesis by administration of a polyamide and a polyurea
US5460807A (en) * 1992-08-19 1995-10-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiproliferative oligomers
WO1994007507A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for antagonizing inositol 1,4,5-triphosphate
US5384119A (en) * 1993-08-12 1995-01-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage
IL112174A (en) * 1994-01-03 1999-05-09 Merrell Dow Pharma Oligomers of polythioureas pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
US6133319A (en) * 1996-06-27 2000-10-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0915651A4 (en) 1996-06-27 2001-10-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1148048B1 (en) * 1997-04-10 2005-06-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC Polyaromatic compounds for treating herpes viral infections
US6060235A (en) * 1997-09-19 2000-05-09 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Antiviral polymers comprising acid functional groups and hydrophobic groups
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
PT1178952E (pt) 1999-05-14 2007-12-04 Univ California Novos moduladores da interleucina-1 e do factor alfa de necrose tumoral, síntese dos referidos moduladores e métodos de utilização dos referidos moduladores
AU7353300A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
EP1259608B1 (en) 2000-02-23 2009-08-12 Life Technologies Corporation Modified fluorescent proteins
ATE358486T1 (de) * 2000-11-09 2007-04-15 Contrimmune Biotechnology Inc Verwendung von xestospongin c zur behandlung oder vorbeugung einer hiv-infektion
JP4395549B2 (ja) * 2000-11-16 2010-01-13 ザ レジェンツ オブ ザ ユニヴァースティ オブ カリフォルニア 薬物及び発酵生成物の発見のための海洋放線菌分類群
JP2004532187A (ja) 2001-01-25 2004-10-21 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 三置換カルボサイクリックサイクロフィリン結合化合物とその用途
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
US7112581B2 (en) * 2002-09-27 2006-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
US8217072B2 (en) * 2003-06-20 2012-07-10 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
US20050049294A1 (en) * 2003-06-20 2005-03-03 Michael Palladino Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
CA2445420A1 (en) * 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
US7619059B2 (en) * 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
KR20060132698A (ko) * 2004-01-23 2006-12-21 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션 항균제로 유용한 비스-인돌 피롤
US7276530B2 (en) 2004-04-30 2007-10-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. [3.2.0] Heterocyclic compounds and methods of using the same
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
MY148329A (en) * 2004-07-05 2013-03-29 Malaysian Palm Oil Board A process for producing oligomers
CN103230394B (zh) * 2004-12-03 2016-04-20 达纳-法伯癌症研究公司 治疗肿瘤性疾病的化合物及其用途
WO2007015757A2 (en) 2005-07-21 2007-02-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
WO2009140287A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Salinosporamide derivatives as proteasome inhibitors
US8512824B2 (en) 2008-08-19 2013-08-20 Crysoptix Kk Composition of organic compounds, optical film and method of production thereof
KR101869112B1 (ko) 2010-07-16 2018-06-19 크리소프틱스 케이케이 광학 위상차 필름 및 그의 제조 방법
CN102432871B (zh) * 2011-07-25 2014-03-26 中国科学院长春应用化学研究所 聚脲制备方法
EP2868705A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and their use
EP2868715A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868711A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868713A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868707A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and use of said dyes
EP2868703A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and their use
EP2868709A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
WO2015062939A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Dystar Colours Distribution Gmbh Acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868708A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal-free acid dyes, process for the production thereof and their use
CA2959965A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Bhupinder Singh Pharmaceutical formulations comprising tetrahydrocurcumin and lipids
CA2963923A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pacific Northwest Research Institute Methods and compounds for increasing the potency of antifungal agents
WO2016062322A1 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Henkel Ag & Co. Kgaa Colour protection detergent
EP3209759B1 (en) * 2014-10-21 2018-12-05 Henkel AG & Co. KGaA Anti-grey detergent
RU2635765C1 (ru) * 2016-10-31 2017-11-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Средство, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гриппа
KR101781809B1 (ko) * 2016-12-08 2017-09-27 주식회사 유니피에스 개인 휴대용 단말기의 보안관리용 비닐팩
EP3773612A4 (en) 2018-03-28 2022-01-12 Herbalife International of America, Inc. ACETYLATION OF POLYSACCHARIDS
CN110078648B (zh) * 2019-04-25 2021-01-12 上海俪源科技有限公司 一种4,4’-二氨基二磺化二苯砜及其制备方法和应用
US20210330698A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Methods and compositions for inhibiting enveloped viruses using low molecular weight hydrophobically modified polymers

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB781479A (en) * 1953-08-27 1957-08-21 Ciba Ltd New polyureas and process for making them
US2833744A (en) * 1953-08-27 1958-05-06 Ciba Pharm Prod Inc Polyureas and process of preparing same
DE1067212B (de) * 1956-06-04 1959-10-15 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von löslichen Polyharnstoffen
CH373467A (de) * 1957-12-23 1963-11-30 Siemens Ag Verfahren zur Prüfung der Beanspruchung von Wechselstromschaltgeräten beim Unterbrechen von Strömen und Anordnung zur Ausübung dieses Verfahrens
US3164571A (en) * 1959-12-31 1965-01-05 Union Carbide Corp Polyureas from n-phenyl, phenylene biscarbamyl halide and a diamine
BE660945A (ru) * 1964-03-12 1965-07-01
US3528949A (en) * 1968-05-07 1970-09-15 Atlas Chem Ind Polymers from ureas and dihalides
FR2105446A5 (en) * 1970-09-07 1972-04-28 Inst Francais Du Petrole Polyamide-imide sulfones - used as cation exchangers and in varnish compsns
US4312855A (en) * 1970-11-16 1982-01-26 Colgate-Palmolive Company Compositions containing aminopolyureylene resin
DE2162963C3 (de) * 1971-12-18 1979-02-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diaminobenzol-2,5-disulfonsäure
US3839294A (en) * 1972-05-01 1974-10-01 Du Pont Sulfonation of diamides of meta-phenylenediamine
FR2212356A1 (en) * 1972-12-29 1974-07-26 Inst Francais Du Petrole Sulphonated imide amide copolymers - used as films membranes, cationic varnishes, ion exchangers, in electrodialysis etc
US3993625A (en) * 1973-05-28 1976-11-23 Toray Industries, Inc. Permselective polymeric membranes of organic polyamide or polyhydrazide
US3978024A (en) * 1973-12-28 1976-08-31 General Electric Company Flame retardant polycarbonate composition
DE2516305A1 (de) * 1975-04-15 1976-10-28 Dynamit Nobel Ag Wasserdispergierbare esterharze
US4107202A (en) * 1977-03-28 1978-08-15 American Cyanamid Company Substituted 4,4'-biphenylylene bis(2-thioureylene)di-naphthalenetrisulfonic acids and salts thereof
GB2001054A (en) * 1977-07-01 1979-01-24 American Cyanamid Co Inhibitors for body fluid proteins
US4756907A (en) * 1978-10-17 1988-07-12 Stolle Research & Development Corp. Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4389521A (en) * 1979-03-26 1983-06-21 Teijin Limited Process for preparing a cyclic amide polar solvent composition
JPS56147822A (en) * 1980-04-17 1981-11-17 Dainippon Ink & Chem Inc Preparation of novel water-soluble or water-dispersible polyester resin
US4328244A (en) * 1980-05-21 1982-05-04 The Dow Chemical Company Novel (((substituted-phenyl)methyl)amino)benzenesulfonic acids and pharmaceutically-acceptable salts thereof
US4349568A (en) * 1980-06-12 1982-09-14 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
DE3026575A1 (de) * 1980-07-12 1982-02-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antitumoral wirkende mittel
US4435394A (en) * 1981-12-17 1984-03-06 Shionogi & Co., Ltd. 3-Sulfonamido-benzophenonimine derivatives useful for treating virus infections
US4471110A (en) * 1982-08-02 1984-09-11 E. I. Dupont De Nemours And Company Polyamide of disulfonated diamine and permselective membrane thereof
DE3345902A1 (de) * 1983-12-20 1985-08-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt In wasser loesliche polymischester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4863735A (en) * 1985-02-19 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity
US4824916A (en) * 1985-03-15 1989-04-25 The Dow Chemical Company Water-insoluble, crosslinked, sulfonated aromatic polyamide
US4604404A (en) * 1985-04-03 1986-08-05 A. H. Robins Company, Inc. Antiviral sulfonated naphthalene formaldehyde condensation polymers
US4783446A (en) * 1985-11-22 1988-11-08 Neushul Mariculture Incorporated Method for the treatment of AIDS virus and other retroviruses
DE3601136A1 (de) * 1986-01-16 1987-07-23 Max Planck Gesellschaft Hemmstoffe der reversen transkriptase fuer prophylaxe und therapie von retrovirus-infektionen in saeugetieren
US4895660A (en) * 1986-07-14 1990-01-23 The Dow Chemical Company Water-soluble aromatic polyamides and polyureas
DE3626309A1 (de) * 1986-08-02 1988-02-18 Stockhausen Chem Fab Gmbh Antivirusmittel
US4897260A (en) * 1987-05-22 1990-01-30 The Rockefeller University Compositions that affect suppression of cutaneous delayed hypersensitivity and products including same
DE3744119A1 (de) * 1987-12-24 1989-07-06 Basf Ag Verwendung von polysulfatierten heparinen
ZA9094B (en) * 1989-01-11 1990-10-31 Merrell Dow Pharma Heparin fraction with anti-hiv activity
JPH0422772A (ja) * 1990-05-16 1992-01-27 Sanden Corp 容量可変型斜板式圧縮機及び斜板
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
US5124149A (en) * 1990-11-07 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Compositions and methods for biocontrol using fluorescent brighteners
FR2669535A1 (fr) * 1990-11-26 1992-05-29 Medgenix Group Sa Utilisation a titre de medicament de macromolecules polysulfonees.
DE69106493T2 (de) * 1991-02-05 1995-06-29 Merrell Dow Pharma Sulfonische Stilbenderivate zur Behandlung von Viruserkrankungen.
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
CA2130360C (en) * 1992-02-20 1998-06-09 Allan D. Cardin Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases
US5460807A (en) * 1992-08-19 1995-10-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiproliferative oligomers
US5384119A (en) * 1993-08-12 1995-01-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R.M. Ottenbvite. Biocogical Activies Pocymevs, Amev. Chem. Soc. Symp. Sev., N 182, p.p.205-220, ed. C.H. Cavvahev, C.G.Gebelini, 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
US6232349B1 (en) 2001-05-15
JP3187455B2 (ja) 2001-07-11
FI913298A (fi) 1992-01-10
ATE172477T1 (de) 1998-11-15
CA2086438C (en) 2002-03-12
IE912375A1 (en) 1992-01-15
FI108041B (fi) 2001-11-15
CS212091A3 (en) 1992-10-14
EG19652A (en) 1995-10-31
ES2124695T3 (es) 1999-02-16
US5728731A (en) 1998-03-17
KR100208547B1 (ko) 1999-07-15
DK0538373T3 (da) 1998-10-12
JPH06500535A (ja) 1994-01-20
AP9100317A0 (en) 1991-10-31
KR920002662A (ko) 1992-02-28
NO302827B1 (no) 1998-04-27
NO930052L (no) 1993-03-09
HU219229B (en) 2001-03-28
US5728874A (en) 1998-03-17
JPH04226521A (ja) 1992-08-17
DE69129410D1 (de) 1998-06-18
FI930066A (fi) 1993-01-08
CN1051096C (zh) 2000-04-05
JP3442072B2 (ja) 2003-09-02
EP0538373B1 (en) 1998-05-13
FI913298A0 (fi) 1991-07-08
ES2116295T3 (es) 1998-07-16
US5547992A (en) 1996-08-20
DE69130381D1 (de) 1998-11-26
DK0467185T3 (da) 1999-06-28
AU650281B2 (en) 1994-06-16
HK1009280A1 (en) 1999-05-28
HUT62621A (en) 1993-05-28
US5670143A (en) 1997-09-23
HU214876B (hu) 1998-07-28
ATE165974T1 (de) 1998-05-15
MX9100123A (es) 1992-02-28
US5571505A (en) 1996-11-05
CA2086438A1 (en) 1992-01-10
AU8286791A (en) 1992-02-04
HU912299D0 (en) 1991-12-30
AU8024291A (en) 1992-01-09
EP0467185B1 (en) 1998-10-21
EP0538373A4 (en) 1993-07-21
NO912672D0 (no) 1991-07-08
AU635850B2 (en) 1993-04-01
KR100212336B1 (ko) 1999-08-02
DE69130381T2 (de) 1999-03-11
EP0467185A3 (en) 1992-09-09
NO912672L (no) 1992-01-10
US5707615A (en) 1998-01-13
FI930066A0 (fi) 1993-01-08
AP287A (en) 1993-10-16
HUT63561A (en) 1993-09-28
NO930052D0 (no) 1993-01-08
NZ238847A (en) 1994-12-22
SK283655B6 (sk) 2003-11-04
CN1058959A (zh) 1992-02-26
EP0467185A2 (en) 1992-01-22
DE69129410T2 (de) 1998-12-03
IL98761A (en) 1995-03-30
CZ288574B6 (cs) 2001-07-11
HU9300038D0 (en) 1993-04-28
CA2046491A1 (en) 1992-01-10
PT98255A (pt) 1992-05-29
EP0538373A1 (en) 1993-04-28
OA10045A (en) 1996-10-14
IL98761A0 (en) 1992-07-15
US5606108A (en) 1997-02-25
US5276182A (en) 1994-01-04
WO1992000749A1 (en) 1992-01-23
PT98255B (pt) 1998-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2102406C1 (ru) Водорастворимый, жесткоцепный полиамидный олигомер, способ его получения и фармацевтическая композиция
RU2160746C2 (ru) Узкополи- и монодисперсный водорастворимый олигомер, способ его получения, фармацевтический препарат, способ ингибирования активности вирусов
RU2099360C1 (ru) Водорастворимый жесткоцепный олигомер - олигомочевина и способ его получения
KR100362343B1 (ko) 폴리티오우레아를함유하는제약제제및그의사용방법
HUT72414A (en) Process for producing oligomeres and pharmaceutical compositions containing them
MXPA94005969A (en) Oligomers their uses and formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050709