HU214876B - Eljárás herpesz-és citomegalo-vírus elleni polikarbamid hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás herpesz-és citomegalo-vírus elleni polikarbamid hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214876B
HU214876B HU9300038A HU3893A HU214876B HU 214876 B HU214876 B HU 214876B HU 9300038 A HU9300038 A HU 9300038A HU 3893 A HU3893 A HU 3893A HU 214876 B HU214876 B HU 214876B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
virus
formula
hydrogen
acid
active ingredient
Prior art date
Application number
HU9300038A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300038D0 (en
HUT63561A (en
Inventor
Alan D. Cardin
Richard Lee Jackson
Michael J. Mullins
Original Assignee
Dow Chemical Co.
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co., Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. filed Critical Dow Chemical Co.
Publication of HU9300038D0 publication Critical patent/HU9300038D0/hu
Publication of HUT63561A publication Critical patent/HUT63561A/hu
Publication of HU214876B publication Critical patent/HU214876B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C08G63/18—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds the acids or hydroxy compounds containing carbocyclic rings
    • C08G63/19—Hydroxy compounds containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/688—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur
    • C08G63/6884—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/692—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus
    • C08G63/6924—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C08G64/08—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/081—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C08G64/08—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/083—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/32—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids from aromatic diamines and aromatic dicarboxylic acids with both amino and carboxylic groups aromatically bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G71/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a ureide or urethane link, otherwise, than from isocyanate radicals in the main chain of the macromolecule
    • C08G71/02—Polyureas

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására őlymódőn, hőgy az ismert módőn előállítőtt (I) általánős képletűpőlikarbamid hatóanyagőt, ahől az általánős képletben R jelentésehidrőgénatőm vagy 1–4 szénatőmős alkil-fenil-csőpőrt; m jelentése 0vagy 1, azzal a feltétellel, hőgy ha m értéke 0, akkőr R jelentésehidrőgénatőm; X jelentése (IX) általánős képletű csőpőrt, ahől R2jelentése hidrőgénatőm vagy egy gyógyászatilag elfőgadható katiőn; nértéke 3 és 20 közötti egész szám; és R3 jelentése –R vagy –X–NH2-csőpőrt, amelyben az R és X jelentése űgyanaz, mint amit az előzőkbendefiniáltűnk; megfelelő hőrdőzóanyaggal és adőtt esetben egyébadalékanyagőkkal összekeverve herpeszvírűs és citőmegalő-vírűs ellenikészítménnyé alakítják. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű polikarbamid hatóanyagot, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilfenil-csoport;
m jelentése 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 0, akkor R jelentése hidrogénatom;
X jelentése (IX) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy egy gyógyászatilag elfogadható kation;
n értéke 3 és 20 közötti egész szám; és
R3 jelentése -R vagy -X-NH2-csoport, amelyben az R és X jelentése ugyanaz, mint amit az előzőkben definiáltunk;
megfelelő hordozóanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve herpeszvírus és citomegalo-vírus elleni készítménnyé alakítják.
—
H 1
1 —N— c—
II
OJ m
H H O
-N-X-N— C-
-N—R.
(I) (ix)
HU 214 876 B
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 214 876 Β
A találmány tárgya eljárás az 1-es és 2-es típusú Herpes Simplex Vírus (azaz HSV1 és HSV2) és a citomegalovírus okozta betegségek kezelésére alkalmas I általános képletű poli(-szubsztituált-fenil-karbamid) hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Világszerte folyik a kutatás az 1-es és 2-es típusú Herpes Simplex Vírus (herpesz szimplex vírus, a továbbiakban: HSV) által okozott fertőzések kezelésére és gyógyítására. Mind az 1-es, mind a 2-es típusú HSV elsődlegesen az ektodermális szöveteket fertőzi meg, mikor is a vírus által okozott fertőzések léziókat okoznak a bőrön, a szájüregben, a vaginán, a szem kötőhártyáján, az idegrendszerben. Az 1-es típusú HSV által okozott fertőzés általában a szájban, az arcon és szemen okoz léziókat. A 2-es típusú HSV (HSV2) által okozott fertőzés általában ivarszervi és végbél léziókat okoz. A kezeletlenül hagyott HSV-fertőzések gyakran vaksághoz, koraszüléshez és agyvelőgyulladáshoz vezetnek. A 2-es típusú HSV által okozott fertőzések járványos méretet öltöttek az USA-ban, a szexuális úton való teqedés következtében. Ebben az országban több mint húszmillió embert érint jelenleg ez a betegség, és az új esetek, valamint a visszafertőzések száma évente meghaladja a félmilliót. A HSV-fertőzések éves költsége a diagnózisok és kezelések miatt jelentős gazdasági veszteséget okoz. A HSV járványügyi ellenőrzése gyenge, mivel a populáció túlnyomó többsége, egészen 90%-ig, átesett már a fertőzésen.
Az 1-es és 2-es típusú HSV-fertőzéseknek a természetes gazdája az ember, ahol a vírus a szoros személyes kontaktus következtében adódik át. Mind az 1-es, mind a 2-es típusú HSV-vírusokkal való fertőzés a nyálkahártya membrán sérülésén keresztül történik. Az egészséges hordozóban a vírus izolálható a könnyből, a nyálból, a vaginális és egyéb szekrécióktól, még akkor is, ha a betegség nem jelentkezik nyíltan. A nyálkahártyában képesek szaporodni, és a regionális nyirokmirigybe terjednek át. Ezek a vírusok alkalmanként a hemopoitetikus rendszert is megfertőzik, és vírusvérűséget okoznak.
A HSV-fertőzések kezelésének nehézségei részben abból erednek, hogy ezek a vírusok képesek egy látens, nyugodt formában létezni. Ha a primer fertőzés lecseng, akkor a vírus általában látens formában marad az érzőideg ganglionokban, ami elroncsolja az ideget a primer fertőzés helyén. Az 1-es típusú HSV által okozott szem vagy orális fertőzések esetében a vírus általában a trigeminális ganglionban marad fenn. A 2-es típusú HSV által okozott fertőzés esetében a vírus általában a keresztcsonti ganglionban marad fenn, amely a genitáliákat és az alhast szolgálja. A HSV vírus látenciájának determinatív periódusa nem ismert, kivéve azt, hogy ez a periódus lezárható hővel, hideggel, napfénnyel, hormonális és emocionális zavarokkal vagy immunszuppressszív anyagokkal, és ez általában a fertőzés újból való megjelenését okozza.
A HSV-fertőzések kezelése nagy általánosságban hatástalan. Számos stratégiát fejlesztettek ki a vírus megállítására. Ezek a hatóanyagok általában a számos specifikus vírus funkció bármelyikét gátolhatják, azaz például (1) az adszorpciót, (2) a burok eltávolítását, (3) a transzkripciót, (4) a fehéije szintézist, (5) a nukleinsav-replikációt és (7) a felszabadulást.
Az ezidáig a HSV-fertőzések kezelésére használt antivirális anyagok legnagyobb része olyan vegyület volt, amely a virális DNS-sel lép kölcsönhatásba. Ilyen vegyület például az Idoxuridin, a citozin-arabinozid, az adenin-arabinozid, és a trifluor-timidin. Ezek az anyagok a gazdaszervezetben is interferálnak a hasonló funkciókkal, és ennek következménye az, hogy általános problémák vannak a sejttoxicitással és a szisztémás alkalmazással az emberben. Jelenleg az aciklovir az előnyös gyógyszer a HSV1 és HSV2 által okozott fertőzések kezelésére, mivel hatásos antivirális anyag, és elhanyagolható a toxicitása. Az, hogy nagyobb dózisokban alacsony az oldhatósága, és rezisztens vírusok jelennek meg, korlátozza ennek a hatóanyagnak a felhasználását.
Számos RNS-t és DNS-t tartalmazó vírus rendelkezik olyan burokkal, amelyekbe a vírus által kódolt glikopeptidek épülnek be. A HSV és a citomegalovírus (CMV) két, ilyen burokkal rendelkező vírus. A gazdasejtnek burokkal rendelkező vírussal való fertőzése először a gazdasejt felszínén lévő különböző receptoroknak és a vírus membránban lévő burok glikoproteineknek a kölcsönhatásán alapul. Ezt követően a vírus és a sejtmembrán fuzionál, és a viriontartalma a gazdasejt citoplazmájába kerül. A vírusnak a glikoproteint tartalmazó burka fontos szerepet játszik mind a virion és a gazdasejt első kölcsönhatásában, mind a virális és gazdasejt membrán későbbi fúziójában. A virális burok a sejtmembránból származónak tűnik, de a specifitása a vírus által kódolt glikopeptidekből származik. Ennek következtében egy olyan inhibitor, amely a vírusspecifikus membránok képződését gátolja, megakadályozhatja a fertőzőképes utódvírusok képződését.
Vizsgálataink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bizonyos polikarbamidok - melyeket eddig AIDS- és ARC-elleni gyógyszerkészítmények hatóanyagként alkalmaztak - Herpeszvírus és citomegalovírus okozta fertőzések kezelésére jó eredménnyel felhasználhatók.
A találmány tárgya tehát eljárás I általános képletű polikarbamidot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport;
m jelentése 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 0, akkor R jelentése hidrogénatom;
X jelentése IX általános képletű csoport, melynél R2 jelentése hidrogénatom vagy egy gyógyászatilag elfogadható kation;
n értéke 3 és 20 közötti egész szám; és
R3 jelentése -R vagy -X-NH2-csoport, amelyben az R és X jelentése ugyanaz, mint amit az előzőkben definiáltunk.
A találmány szerinti készítmények hatóanyagaként alkalmazott polikarbamidok átlagos molekulatömege kisebb, mint 10000, az ismétlődő egységeket karbonil2
HU 214 876 Β csoportok kötik össze, az említett oligomer anionos csoportokat tartalmaz, geometriája túlnyomóan lineáris, amennyiben vizes közegben szabályos távolság áll be az anionos csoportok között. A polikarbamidok gerince előnyösen lineáris, és só formában is lineáris. Különösen előnyösek azok a csoportok, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók.
A „gyógyászatilag elfogadható kation” szakkifejezés jelentése olyan kation, amelynek felhasználása gyógyászati szempontból elfogadható, azaz önmagában nem toxikus. A „gyógyászatilag elfogadható kation” szakkifejezés alatt azokat a kationokat értjük, amelyeknek toxicitása elhanyagolható azon a dózisszinten, amely a kívánt hatás eléréséhez szükséges, és ettől függetlenül nem hordoznak jelentős farmakológiai aktivitást. Példaként megemlítjük, hogy az idetartozó sók kation-komponensei lehetnek alkáli fémek, úgymint nátrium és kálium; alkáli földfémek, úgymint kalcium és magnézium; ammónium; a HA csoportba tartozó könnyűfémek, illetve ilyen például az alumínium is; és a szerves primer, szekunder és tercier aminok, például a trialkilaminok, beleértve a trietilamint, prokaint, dibenzilamint, N’N’-dibenzil-etiléndiamint, dihidroabietilamint, N-(Ci-C4)-alkilpiperidint, és számos más alkalmas amint. A nátrium- és káliumsók előnyösek. A „gyógyászatilag elfogadható” szakkifejezés jelentése az, hogy alkalmas melegvérű állatoknak, főleg embereknek való beadásra, továbbá azt is jelenti, hogy nem toxikus, azaz alkalmas gyógyszerként való felhasználásra, és nem mérgező a melegvérű állatokra. A polikarbamidok gyógyászatilag elfogadható kationjait szokványos ioncserés módszerrel állítjuk elő, vagy úgy, hogy a savat megfelelő bázissal kezeljük.
A jelen találmány szerinti készítmények hatóanyagai kis molekulatömegű, merev gerincű, vízben oldható polikarbamidok, melyekben rendezett aniontávolság van. A „rendezett aniontávolság” szakkifejezés vagy „az anionos csoportok közötti egyenletes távolság” szakkifejezés alatt azt értjük, hogy az anionos csoportok a polimer gerincén olyan távolságban találhatók, amit az alkalmazott kiindulási anyag határoz meg, és az anionos csoportok előfordulását előre megjósolható módon lehet beállítani. Jóllehet nem akarunk semmiféle elmélethez ragaszkodni, de a polikarbamidok anionos csoportjairól azt gondoljuk, hogy ezek azok a részek, amelyek a vírusmembránhoz kötődnek, és ily módon megszakítják a vírus szaporodóképességét.
A „túlnyomóan lineáris geometria” szakkifejezés vizes közegben a vegyület oldatban felvett konfigurációjára utal. A szakirodalomban jól ismert módszer polimermolekulák oldatbeli konfigurációjának meghatározására az alábbi képleten alapul, amelyet Mark-Houwink-egyenletnek neveznek [“Introduction to Physical Polymer Science”, ed. L. H. Sperling, John Wiley and Sons, 81-83 (1985)]:
[éta] = KMa, ahol éta jelentése a belső viszkozitás, M az átlagos molekulatömeg, K egy, a lánckötés dimenziójához kapcsolódó konstans, a pedig a polimer konfiguráció által meghatározott állandó. Egy random gombolyag polimer esetében az [éta] értéke 0,5<α<1,8, míg egy lineáris polimer esetében 0,98<=cí<1 ,8. Ez a képlet az oldat viszkozitását [éta] a molekulatömeggel [M] hozza kapcsolatba. A jelen találmány szempontjából a lineáris polimereket úgy határozzuk meg, mint amelyeknek az „a” értéke nagyobb vagy egyenlő mint 0,9. Egy merev bot polimer esetében az elméleti felső határ 1,8. Egy adott molekulatömegnél magasabb oldatbeli viszkozitást kapunk a lineáris konfigurációval rendelkező polimereknél, mint azoknál a polimereknél, amelyek random gombolyag formában fordulnak elő. További megfontolást képez, hogy az „a” értéke a használt oldószer függvénye. Az „a” értéke egy adott vízoldható polimer esetében különböző lehet különböző sókoncentrációk esetében. A jelen találmány során a sókoncentrációt a szérumban előforduló értékre állítottuk be (körülbelül 80 g/1 NaCl, 4 g/1 KCI).
Az I képletű polikarbamidok előnyösen lineárisak, n értéke 3 és 20 közötti egész szám, előnyösen 3 és 15 közötti egész szám. Az n értéke természetesen közvetlenül kapcsolódik a keletkező polimer molekulatömegéhez. Az lényeges, hogy ezek a polikarbamidok megfelelően alacsony molekulatömegűek legyenek ahhoz, hogy a vese kiválasztó membránján áthaladjanak, de még gátolják a vírust. Az átlagos molekulatömeget a reagensek sztöchiometriája vezérli, ennek értéke (Mn)<10 000, előnyösen 400 és 10 000 között van, még előnyösebben 1000 és 6000 között van.
A jelen találmány szempontjából az alábbiakban ismertetett polikarbamidokat és a fiziológiásán elfogadható sóikat egyenértékűeknek tekintjük. A megfelelő sóképzők közé tartoznak például az alkálifém és alkáli földfém hidroxidok, a karbonátok és bikarbónátok, azaz például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalciumhidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, magnézium-karbonát és a hasonlók, az ammónia, primer, szekunder és tercier aminok, és hasonlók.
Az I képletű vegyületek előnyös változatai azok, amelyeknél
R és R3 4-metilfenil-csoport; m értéke 1, n értéke 3 és 15 között változik.
A polikarbamidokat Kershner eljárásának (4 895 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) módosításával állítottuk elő (amely leírásra a továbbiakban is hivatkozunk, és a későbbiekben részletesen ismertetünk) oly módon, hogy a bifunkciós monomerek közül az egyiknek az egyik részét egy monofunkciós véglezáró monomerrel helyettesítettük, és a reakciót felületaktív anyag távollétében futtattuk. Az átlagos molekulatömeget a reagensek sztöchiometriája szabályozza.
Az I képletű polikarbamidokat az alábbiakban ismertetett különböző reakciókkal állíthatjuk elő.
Az előállítási eljárások egy előnyös változatát a szakirodalomban Kershner, 4824916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása ismerteti, melyet az alábbiakban részletesen leírtunk, megadva a reagenseket és körülményeket is.
Diaminok: Számos különböző alifás és aromás diamin tartozik ide. A diaminokat felépítő hidro3
HU 214 876 Β karbilén kettős gyökök közé tartozhat a metilén, etilén, butilén, izopropilidén, fenilén, bifenilén és egyéb kettős gyökcsoport. A lehetséges szubsztituensek is hasonlóan széles tartományba tartozhatnak, ilyen lehet például a hidroxil, alkenil, alacsony szénatomszámú alkilegység, a karboxilát, szulfonátcsoport és a halogének. A szubsztituensek semleges pH-η, vízben nem szükségszerűen anionosak.
Difünkciós elektrofilek: foszgén (karbonildiklorid), karbinil-dibromid, CljCOCOCl, C13COCO2CC13, alifás és aromás kétbázisú savak, például az oxálsav, malonsav, borkősav, glutársav, adipinsav, szebacinsav, ftálsav, izoftálsav, 2,6-naftilsav di-savhalogenidj ei.
Savkötők: Számos különböző bázis használható, például a nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid és a tributilamin.
Különböző adalékanyagok: különböző felületaktív anyagokat adhatunk hozzá. Az alkalmas felületaktív anyagok nemionos anyagok, például a szorbitánmonolaurát, szorbitán-monosztearát, etilén-glikoldisztearát, polietilén oxi/polipropilén oxi polimer. Ezeket a felületaktív anyagokat nehezen lehet eltávolítani a termékből, ezért a felületaktív anyagok használata nem előnyös.
Oldószerek: Az egy oldószert alkalmazó eljárásokban poláris aprotikus oldószereket használnak, például az Ν,Ν-dimetil-acetamidot és az N,N-dimetilformamidot. Használható a víz és egy második oldószer kombinációja is, például második oldószer lehet a toluol, széntetraklorid, benzol, aceton, diklóretán és hasonlók. A szerves és a vizes oldószerek tipikus aránya körülbelül 0,5 és 2 között változhat.
A szakirodalomban ismertetett eljárás során a savdihalogenidet a többi kiindulási anyag kevertetett oldatához vagy szuszpenziójához adjuk. Néhány esetben a bázist a karbonil-dihalogenid hozzáadásával egyidőben adjuk az elegyhez. A hőmérsékletet 0 °C és 50 °C között tartjuk, előnyösen 20 °C és 30 °C között. A reagensek aránya (a diamin és a sav-dihalogenid moláris aránya) 0,9 és 1,2 között változhat, a lényegében ekvimoláris arány az előnyös.
A reakcióelegyet olyan mértékben keverjük, ami elegendő a reagensek összekeveréséhez. A reakciósebesség részben a fázisok közötti felület nagyságától függ, ezért az erős keverés az előnyös. Erre a célra egy kereskedelmi forgalomban lévő blendert lehet használni.
A jelen találmány szerinti készítményeknél alkalmazott polikarbamidok előállítására használt eljárás a fentiekben ismertetett eljárás módosított változata.
Diaminok: A jelen találmány szerinti diaminok főleg aromás diaminok, az előző részben ismertetett általános képletekkel írhatók le. Ezeket a diaminokat legalább egy olyan csoporttal helyettesítjük, amelynek semleges pH-ionos töltése van, és ez előnyösen egy szulfonát. Monovalens alifás szubsztituensek is megengedettek. Használható alifás kapcsoló csoportok néhány tagja is, amelyek az aromás gyököket összekötik, ilyen például a transzszubsztituált etilén és acetilén. Azok az előnyös diaminok, amelyekben a szén-nitrogén kötések párhuzamosra vannak erőltetve, ilyen például a PDS,
BPDS, StDS és a 2,5-diamino-benzolszulfonsav.
Difünkciós elektrofilek: A polikarbamidok előállításához foszgén karbonil-diklorid és karbonil-dibromid használható, valamint más karbamid prekurzorok, például a karbonil-diimidazol, hexaklór-aceton, C13COCO2CC13, CC13COC1, C13OCOC1 használhatók. A poliamidok előállításához aromás kétértékű savak használhatók, például az izoftálsav és a tereftálsav (TPC), valamint a 2,6-naftildisav. Ezek a kétértékű savak tartalmazhatnak semleges vagy ionos szubsztituenseket, például monovalens alkilcsoportokat metil-, etil- és butil-csoport, valamint ionos csoportokat, úgymint szulfonátokat, foszfátokat és hasonlókat. Egy ilyen ionos töltéssel rendelkező bifunkciós elektrofil lehet a nátrium-2,5-bisz(klórkarbonil) benzolszulfonát (TPCS).
Savkötők: Számos szervetlen bázis használható, például az alkáli fémek vagy kétértékű fémek hidroxidjainak karbonátjai, bikarbonátjai, foszfátjai. A pufferkapacitással rendelkező savkötők az előnyösek, ha az összes bázist a bifunkciós elektrofil hozzáadása előtt adjuk az elegyhez. Szerves bázisok is használhatók, például a trialkil-aminok, de nem előnyösek.
Monofunkciós és lezáró reagensek: Számos ilyen molekulatömeg-korlátozó reagens használható. Az ilyen reagens lehet alifás vagy aromás vegyület, amely a diaminokkal vagy a bifunkciós elektrofilekkel reagál. Az alkalmas monofunkciós reagens lehet például az anilin, metil-anilin, metilamin, etilamin, butilamin, dietilamin, ammónia-N-metilanilin, fenol és a krezol. A monofunkciós, aminnal reagáló reagens lehet például benzoil-klorid, metil-benzoil-klorid, acetil-klorid és a fenil-klórformiát. Ezek a lezáró reagensek tartalmazhatnak ionos szubsztituenseket is, például a kálium-2szulfofenolt vagy a kálium-4-szulfoanilint.
Vegyes adalékanyagok: Felületaktív anyag hozzáadása nem szükséges vagy előnyös, bonyolíthatja az izolálási eljárást.
Oldószerek: Egyetlen oldószer, a víz előnyös, ha a bifunkciós elektrofil az adott hőmérsékleten folyékony. Egy ilyen bifunkciós elektrofil lehet például a foszgén. Ha szilárd, vízben oldhatatlan reagenseket alkalmaznak, akkor kismennyiségű vízben oldhatatlan másik oldószerre is szükség lehet. Ha például tereffaloil-kloridot használunk, akkor minimális mennyiségű diklórmetánt adunk az elegyhez, hogy javítsuk a reagensek közötti érintkezést. Ilyen, víz mellett használt oldószer lehet például a kloroform, széntetraklorid, toluol és a diklórmetán. A szerves oldószer és a víz aránya 0:1, illetve 0:0,1.
Az eljárást olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, ami lehetővé teszi, hogy a reakció lejátszódjon, tipikusan 0 °C és 100 °C között. Az előnyös hőmérséklet 0 °C és 25 °C között van. Ha alacsony forráspontú anyagokat használunk, például foszgént (forráspontja 6 °C), akkor előnyös, ha a hőmérsékletet ezen a hőmérsékleten, vagy a forráspont alatt tartjuk. A nyomás értéke nem lényeges, tipikusan légköri nyomást használunk. A reakció
HU 214 876 Β pH-ját óvatosan tartani kell az optimális eredmény elérése érdekében. Alacsony pH mellett (<6) a reakció nagyon lassú, míg magasabb pH-η (>10) a bifúnkciós elektrofil instabil, a hidroxidok vagy más bázisokkal való támadásra. A pH-értékét előnyösen 7 és 9 között tartjuk.
Ha nem használunk lezáró reagenst, akkor a molekulatömeget úgy szabályozhatjuk, hogy gondosan beállítjuk a reagensek sztöchiometriáját. Mind a diamin, mind a bifunkciós elektrofil használható feleslegben, például 1-100%-os mólfölöslegben. Ez a sztöchiometria okozza, ha bármelyik bifunkciós elektrofil reagens hidrolízis következtében lebomlik, mielőtt a diaminnal reagált volna. Ha például a foszgént használjuk magas pH-η, akkor nagy mennyiség kell belőle, hogy kompenzáljuk a hidroxiddal való gyors reakcióját, amitől lebomlik. Mivel ennek a mellékreakciónak a mértékét nehéz szabályozni, ezért előnyösen egy monofúnkciós véglezáró reagenst használunk a molekulatömeg szabályozására. Jóllehet az említett technikák alkalmasak arra, hogy az átlagos molekulasúlyt szabályozzuk velük, a termékek mégis különböző molekulasúlyú polimerek keverékei, amely keverékekre egy molekulasúly-eloszlás jellemző.
A reagensek hozzáadási sorrendje nem lényeges. Az az előnyös sorrend azonban, ha először a bifúnkciós elektrofilt adjuk a reakcióelegyhez. Ha olyan savkötőket használunk, amelyek nem rendelkeznek puffer-tulajdonságokkal, például a hidroxidok ilyenek, akkor az a legelőnyösebb, ha az elején annyit adunk belőle a reakcióelegyhez, hogy a kívánt pH-t elérjük, majd a maradékot a bifúnkciós elektrofillel együtt adjuk hozzá.
Végezetül, az az előnyös, ha ezeket a polimerizációkat nagy koncentrációk mellett végezzük el. Ez csökkenti az oldószer mennyiségét, amelyet el kell távolítani ahhoz, hogy a terméket izoláljuk. Ezenkívül azért is előnyös, mert bizonyos esetekben a termék kicsapódik a reakcióelegyből a reakció vége felé, és az oldószer egyszerű dekantálásával izolálható. A savkötővel való reakció során keletkező szervetlen só legnagyobb mennyisége ezzel az eljárással eltávolítható. A koncentráció nem kritikus, 0,5 és 50 tömegszázalék között változhat, ahol a százalékérték a diaminnak az oldószer súlyának százalékában kifejezett értéke. Előnyös az 5-20% közötti tartomány.
A termék úgy izolálható, ha a reakcióelegyet olyan oldószerrel csapjuk ki, amelyik vízzel elegyedik, de a terméket csak gyengén oldja. Ilyen oldószer lehet például az aceton, metanol, etanol, izopropanol.
Herpeszvírus-fertőzés kezelése
A jelen találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a polikarbamid antivirális hatóanyagként való alkalmazhatósága úgy demonstrálható, hogy képes gátolni a HSV-vírus növekedését és replikációját. Az alábbiakban használt „eljárás herpesz virális fertőzés kezelésére” szakkifejezés olyan betegre vonatkozik, akit herpeszvírus-fertőzés ért, mindegy, hogy 1-es vagy 2-es típusú, és az említett betegnek az I általános képletű hatóanyagból virálisan hatékony mennyiséget adunk be. Az is nyilvánvaló továbbá, hogy a „virális fertőzés” szakkifejezés bármely olyan állapotra vonatkozik, amikor a vírus az említett beteg sejtjeiben, testében tartózkodik.
Az I általános képletű vegyületek antivirális aktivitását a korábban leírt tarfolt-redukciós vizsgálattal lehet megbecsülni [Tyms et al., Antimicrobial Chemotherapy, 8, 65-72 (1981)]. Röviden, a humán embrionális fibroblaszt sejteket (MRC5) 24 lyukas szövettenyésztő lemezen tenyésztjük Eagles-féle minimál táptalajon (MÉM), amelyet 10% boqumagzat-szérummal egészítünk ki. Amikor az egysejtrétegek félig egybefüggőek, akkor a HG52 HSV2 törzs, vagy a 17i HSV1 törzs 30-50 tarfoltképző egységével oltjuk be [Davidson and Wilkie, J. General Virology, 55, 315-331 (1981)]. Az adszorpciós periódus egy óra szobahőmérsékleten, ezután a fertőzött egysejtrétegeket 2%-os borjúmagzat-szérumot, 0,5% alacsony olvadáspontú agarózt és egy adott koncentrációtartományban az antivirális hatóanyagot tartalmazó réteggel felülrétegezzük. Háromnapos inkubálás után a sejteket 10%-os formalinos sóoldattal fixáljuk, majd 0,3%-os metilénkékkel festjük. A dózishatás-görbéket a tarfoltok átlagos száma és a vegyületek koncentrációjának logaritmusa összefüggése alapján határozzuk meg. Az 50%-os hatásos mennyiséget (ED50) lineáris regressziós számítások alapján határozzuk meg.
Az I képletű polikarbamidok humán HSV-fertőzések kezelésében való alkalmazását nagyon lényegesnek ítéljük. A „beteg” kifejezés alatt az embereket, valamint emlősállatokat, plédául felsőbbrendű emlősöket értünk, birkát, lovat, szarvasmarhát, sertést, kutyát, macskát, patkányt és egeret, A herpeszvírus-fertőzés szakkifejezést minden olyan fertőzésre alkalmazzuk, amelyeket akár az 1-es, akár a 2-es típusú herpeszvírus okoz.
Az I általános képletű vegyületek beadandó mennyisége széles határok között változhat, az alkalmazott dózistól, a kezelés időtartamától, a beteg nemétől és életkorától, a kezelt betegség természetétől és kiterjedtségétől, valamint a kiválasztott szulfátéit oligomertől függően. Emellett a szulfátéit oligomerek más olyan hatóanyagokkal együtt is használhatók, amelyekről ismert, hogy a HSV- és a CMV-fertőzések által okozott tünetek és komplikációk kezelésében alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyület herpeszvírus, illetve citromegalovírus ellen hatásos mennyisége általában 15 mg/kg és 500 mg/kg között változik. Egy egységdózis 25-500 mg hatóanyagot tartalmazhat, és naponta egyszer vagy kétszer kell bevenni. A vegyületet egy gyógyászatilag elfogadott hordozóval adják be szokványos dózisformákban, orálisan, parenterálisan vagy topikálisan alkalmazva az anyagot.
A beadás előnyös útja az orális beadás. Az orális beadáshoz a hatóanyagot szilárd vagy folyadék-készítményekké lehet formulázni, készíthetünk például kapszulákat, tablettákat, pasztillákat, szögletes tablettákat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A szilárd dózisforma lehet egy kapszula, amely szokványos lágy vagy keményburkú zselatinkapszula lehet, amely például felületaktív anyagokat, csúsztatókat, inért töltőanya1
HU 214 876 Β gokat, például laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt tartalmazhat. Egy másik megvalósítási mód szerint a vegyületek szokványos tabletta-alapokkal is tablettázhatók, például laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, kombinálva kötőanyagokkal, például mézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétdobó anyagokkal, amelyeket azért használunk, hogy elősegítsük a tablettának a beadás utáni felbomlását és feloldódását, ilyen például a kukoricakeményítő, alginsav, burgonyakeményítő és a guar mézga, csúszást elősegítő anyagokkal, hogy elősegítsük a tabletta granulálását és megakadályozzuk a tabletta anyagának a tablettázó szerszámokhoz való tapadását, ilyen például a talkum, sztearinsav, kalcium-, magnézium- vagy cinksztearát, festékek, színezőanyagok és ízesítőanyagok, amelyekkel az a cél, hogy a tabletták esztétikai megjelenését javítsuk, és a betegek számára elfogadhatóbbá tegyük. Az orális folyékony dózisformáknál használható megfelelő töltőanyagok közé tartoznak például a hígítóanyagok, például a víz és az alkohol, úgymint az etanol, benzilalkohol, és a polietilén alkoholok, gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyaggal, szuszpendáló anyaggal vagy emulgeáló anyaggal együtt vagy anélkül.
A jelen találmány szerinti készítményt beadhatjuk parenterálisan is, azaz például szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoreálisan, a vegyület injekciózható dózisaiban fiziológiásán elfogadható hígítóanyaggal együtt, amely lehet steril folyadék vagy folyadékok keveréke, például víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukoroldat; egy alkohol, azaz etanol, izopropanol vagy hexadecil alkohol; glikolok, azaz propilénglikol vagy polietilénglikol; glicerin ketálok, azaz 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol; éterek, azaz poli(etilén)-glikol 400, egy olaj, egy zsírsav, zsírsavészter vagy -glicerid, vagy acilezett zsírsav-glicerid gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag hozzáadásával vagy anélkül (ilyen lehet például egy szappan vagy detergens); szuszpendáló ágens, például pektin, karbomerek, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz vagy karboximetilcellulóz, lehet emulgeáló ágens vagy egyéb gyógyászatilag elfogadható adjuváns. A jelen találmány szerinti parenterális formulákban használható jellegzetes olaj lehet például petróleum, állati, növényi vagy szintetikus eredetű, például mogyoróolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, petrolátum és ásványolaj. Az alkalmas zsírsavak közé tartozik az olajsav, sztearinsav és az izosztearinsav. Az alkalmas zsírsavészter lehet például az etiloleát és az izopropilmirisztát. Az alkalmas szappan lehet például zsír alkálifém, ammónium és trietanolamin sói, valamint a megfelelő detergensek lehetnek kationos detergensek, például a dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, az alkilpiridínium-halogenidek és az alkilamin-acetátok; anionos detergensek, például alkil, aril és olefin szulfonátok, alkil, olefin, éter és monoglicerid szulfonátok, valamint szulfoszukcinátok; nemionos detergensek, például a zsírsavamin-oxidok, zsírsavalkanolamidok és polioxietilén-polipropilén kopolimerek; amfoter jellegű detergensek, például alkil-bétaaminopropionátok és 2-alkilimidazolin kvatemer ammóniumsók és ezek keverékei. Konzerváló anyagok és pufferek is előnyösen használhatók. A jelen találmány szerinti parenterális készítmények tipikus módon körülbelül 0,5-25 tömeg/térfogat-százalékot tartalmaznak az I általános képletű szulfátéit oligomerből oldatban. Azzal a céllal, hogy minimalizáljuk vagy elimináljuk az irritációt az injekció helyén, ezek a készítmények tartalmazhatnak egy nemionos felületaktív anyagot, amelynek a hldrofil-lipofil egyensúlya (HLB) 12 és 17 között van. Az ilyen készítményekben a felületaktív anyagok mennyisége 5-15 tömegszázalék között változhat. A felületaktív anyag lehet egyetlen komponens, amely az előbb említett HLB-értékkel rendelkezik, vagy lehet a keveréke két vagy több komponensnek, amely a kívánt HLB-értékkel rendelkezik. A parenterális formulákban használt jellegzetes felületaktív anyag például a polietilén-szorbitán zsírsavészterek osztálya, például a szorbitán-monooleát és az etilénoxidnak hidrofób bázissal képzett nagy molekulasúlyú adduktumai, aholis a hidrofób bázis a propilénoxid és a propilénglikol kondenzációjával keletkezik.
A jelen találmány szerinti készítményt topikálisan is beadhatjuk, és ha így cselekszünk, akkor a hordozó alkalmas módon tartalmazhat oldatot, kenőcsöt vagy gélalapot. Az alap tartalmazhat például egyet vagy kettőt az alábbiakból: petrolátum, lanolin, polietilénglikolok, méhviasz, ásványolaj, hígítóanyagok, például víz és alkohol, valamint emulgeálószereket és stabilizálószereket. A topikális készítmény az I képletű vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható sójából 0,1-10 tömeg/térfogat-százalékot tartalmazhat.
Definíciók
A jelen találmányban használt szakkifejezések meghatározását az alábbiakban adjuk meg:
n jelentése az a szám, amely az átlagos ismétlődés hosszát mutatja a képletekben, a DHPG jelentése Ganciclovir.
a pfu jelentése tarfoltképző egység, az MDL 101 028 jelentése alfa-(R-amino-karbonilamino)-omega-R3-n(X-karbamid), amelyet az I általános képlettel lehet leírni, ahol R jelentése 4-metilfenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése a IX általános képlet, n értéke 6, m értéke 1 és R3 jelentése hidrogénatom.
Az MDL 101 508 jelentése alfa-(R-amino-karbonilamino)-omega-R3-n(X-karbamid), amelyet az I általános képlettel lehet leírni, ahol R jelentése 4-metilfenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése a IX általános képlet, n értéke 9, m értéke 1 és R3 jelentése hidrogénatom.
Az alábbi példákkal a jelen találmány különböző szempontjait világítjuk meg.
1. példa
Az MDL101028 hatása a HCMV replikációjára
MRC5 sejtek egysejtrétegét addig növesztjük, amíg össze nem érnek, 24 lyukas szövettenyésztő edényben. A vírust (AD169/HCMV) adszorbeáltatjuk a vizsgált
HU 214 876 Β
MDL 101508 0,500 g polioxietilén-szorbitán monooleát 2,000 g nátrium-klorid 0,128 g injekciós minőségű víz 20,000 ml vegyület vagy DHPG jelenlétében 2 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az oltóanyagot eltávolítjuk, majd egy agaróz felülrétegezéssel helyettesítjük, amely a hatóanyag megfelelő koncentrációját tartalmazza. 10 napig inkubáljuk 37 °C-on, majd a sejteket 10%-os formaiinban fixáljuk, és az agaróz eltávolítása után metilénkékkel festjük. A tarfoltok számát meghatározzuk, a gátlás százalékát kiszámítjuk, és az ED50 értéket lineáris regressziós elemzés után határozzuk meg.
Vegyület Kon- cent- ráció Tarfoltok száma Átlag Kont- roll %-a
Víruskontroll 212, 204, 182, 199 199 100
Vizsgált vegyület pg/ml 2,4 0, 0, 0, 0 0 0
1,2 0, 0, 0, 0 0 0
0,6 1,0, 1,0 0,5 0,25
0,3 17, 8, 7, 19 12,5 6
0,15 68, 84, 26, 50 57 19
DHPG pg/ml 1,0 14, 30 22 11
0,5 41,41 41 20
0,25 71,59 62 31
0,125 82, 78 80 40
2. példa
A 101 028, 101508 hatása a Í1SV2 replikációjára Verő sejteket addig növesztünk 24 lyukas szövettenyésztő lemezeken, amíg a sejtek összeérnek. A sejteket HSV2-vel fertőzzük 50 pfu/lyuk fertőzési multiplicitással. A fertőzést a hatóanyag különböző koncentrációja mellett, illetve a hatóanyag nélkül végezzük. 2 óra hosszat hagyjuk az abszorpciót lejátszódni szobahőmérsékleten, majd az oltóanyagot eltávolítjuk, és a sejteket agaróz fedőréteggel inkubáljuk, amely a hatóanyag megfelelő koncentrációját tartalmazza. A sejteket 2 napig 37 °C-on inkubáljuk, majd fixáljuk, és metilénkékkel festjük. A tarfoltokat megszámoljuk, és a gátlás százalékát minden egyes hatóanyag-koncentrációra kiszámítjuk. Az egyes hatóanyagok ED50 értékét lineáris regressziós elemzéssel számítjuk ki.
HSV2 HG52 törzs
Vegyület ED50
MDL 101028 (U6) 0,29 pg/ml
MDL 101508 (U9) 0,19 pg/ml
3. példa
Az alábbi összetételű kapszulákat készítjük:
MDL 101028 400 mg talkum 40 mg karboximetil-cellulóz nátriumsója 40 mg keményítő 120 mg
4. példa
Az alábbi összetételű injekciózható dózisokat állítjuk elő:
A találmány egyéb megvalósítási módjai a szakterületen jártas szakemberek számára nyilvánvalóak. A specifikáció és a példák csak illusztráció célját szolgálják, a találmány valódi célját és szellemét az alábbi igénypontok tartalmazzák.

Claims (7)

1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű polikarbamid hatóanyagot, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport;
m jelentése 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 0, akkor R jelentése hidrogénatom;
X jelentése (IX) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy egy gyógyászatilag elfogadható kation;
n értéke 3 és 20 közötti egész szám; és
R3 jelentése -R vagy -X-NH2-csoport, amelyben az R és X jelentése ugyanaz, mint amit az előzőekben definiáltunk;
megfelelő hordozóanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve herpeszvírus (HSV1 és HSV2) és citomegalo-vírus elleni készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű polikarbamidot alkalmazunk, melynél n értéke 3 és 15 közötti egész szám.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű polikarbamidot alkalmazunk, melynél R és R3 jelentése 4-metil-fenil-csoport, m értéke 1, n értéke 3 és 15 között változik, X és R2 jelentése ugyanaz, mint amit az 1. igénypontban meghatároztunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű polikarbamidot alkalmazunk, melynél n értéke 6.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű polikarbamidot alkalmazunk, melynél n értéke 9.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező alfa-(R-aminokarbonil-amino)-omega-R3-n(X-karbamid) vegyületet alkalmazzuk, melynél n értéke 6, m értéke 1, R jelentése 4-metil-fenil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése (IX) általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű polikarbamidot alkalmazunk, melynél n értéke 4.
HU 214 876 Β Int. Cl.6: A 61 K 31/795
«MM H H H 0 | II N- -c- -N- X—N- -C” II oJ m
H
N—R3
R O.S
HU9300038A 1990-07-09 1991-07-08 Eljárás herpesz-és citomegalo-vírus elleni polikarbamid hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214876B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54978290A 1990-07-09 1990-07-09
US07/710,370 US5276182A (en) 1990-07-09 1991-06-10 Process for preparing polyurea oligomers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300038D0 HU9300038D0 (en) 1993-04-28
HUT63561A HUT63561A (en) 1993-09-28
HU214876B true HU214876B (hu) 1998-07-28

Family

ID=27069228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU299/91A HU219229B (en) 1990-07-09 1991-07-08 Policarbamide oligomers, pharmaceutical compositions comprising the same and process for preparation them
HU9300038A HU214876B (hu) 1990-07-09 1991-07-08 Eljárás herpesz-és citomegalo-vírus elleni polikarbamid hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU299/91A HU219229B (en) 1990-07-09 1991-07-08 Policarbamide oligomers, pharmaceutical compositions comprising the same and process for preparation them

Country Status (27)

Country Link
US (9) US5276182A (hu)
EP (2) EP0538373B1 (hu)
JP (2) JP3442072B2 (hu)
KR (2) KR100212336B1 (hu)
CN (1) CN1051096C (hu)
AP (1) AP287A (hu)
AT (2) ATE172477T1 (hu)
AU (2) AU635850B2 (hu)
CA (2) CA2086438C (hu)
CZ (1) CZ288574B6 (hu)
DE (2) DE69129410T2 (hu)
DK (2) DK0538373T3 (hu)
EG (1) EG19652A (hu)
ES (2) ES2124695T3 (hu)
FI (2) FI108041B (hu)
HK (1) HK1009280A1 (hu)
HU (2) HU219229B (hu)
IE (1) IE912375A1 (hu)
IL (1) IL98761A (hu)
MX (1) MX9100123A (hu)
NO (2) NO302827B1 (hu)
NZ (1) NZ238847A (hu)
OA (1) OA10045A (hu)
PT (1) PT98255B (hu)
RU (1) RU2102406C1 (hu)
SK (1) SK283655B6 (hu)
WO (1) WO1992000749A1 (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5670144A (en) * 1990-07-09 1997-09-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Anti-herpes virus and cytomegalovirus polyester oligomers
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
US5312837A (en) * 1991-01-29 1994-05-17 Genelabs Technologies, Inc. Method of treating viral infections with aryl macrocyclic compounds
EP0498095B1 (en) * 1991-02-05 1995-01-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfonic stilbene derivatives in the treatment of viral diseases
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
US5217469A (en) * 1992-01-27 1993-06-08 Moshe Dolev Rotary head spring-loaded tweezer hair removal device
WO1993016992A1 (en) * 1992-02-20 1993-09-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases
JPH08500481A (ja) * 1992-05-11 1996-01-23 リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ウイルスの複製を阻害するための方法および薬剤
US5972699A (en) * 1992-05-14 1999-10-26 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting herpes simplex virus replication
HUT72993A (en) * 1992-08-19 1996-06-28 Merrell Dow Pharma Process to prepare phatmaceutical compns. contg antiangiogenic oligomers
US5460807A (en) * 1992-08-19 1995-10-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiproliferative oligomers
WO1994007507A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for antagonizing inositol 1,4,5-triphosphate
US5384119A (en) * 1993-08-12 1995-01-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage
IL112174A (en) * 1994-01-03 1999-05-09 Merrell Dow Pharma Oligomers of polythioureas pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
KR20000022274A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
CZ425698A3 (cs) 1996-06-27 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Antagonista IL-8 receptoru
EP1148048B1 (en) * 1997-04-10 2005-06-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC Polyaromatic compounds for treating herpes viral infections
US6060235A (en) * 1997-09-19 2000-05-09 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Antiviral polymers comprising acid functional groups and hydrophobic groups
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
EP1591437B1 (en) 1999-05-14 2009-11-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha modulators, syntheses of said modulators and methods of using said modulators
CA2383086A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
WO2001062919A1 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Aurora Biosciences Corporation Modified fluorescent proteins
WO2002038140A2 (en) * 2000-11-09 2002-05-16 Contrimmune Biotechnology Inc Therapeutic uses for ip3 receptor-mediated calcium channel modulators
US7144723B2 (en) * 2000-11-16 2006-12-05 The Regents Of The University Of California Marine actinomycete taxon for drug and fermentation product discovery
EP1360173A2 (en) 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
AU2003296908A1 (en) * 2002-09-27 2004-05-04 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
KR20060026052A (ko) * 2003-06-20 2006-03-22 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션 암, 염증 및 감염성 질환의 치료를 위한 [3.2.0]헤테로사이클릭 화합물 및 그 유사체의 사용방법
ZA200600473B (en) * 2003-06-20 2007-04-25 Univ California Salinosporamides and methods for use thereof
CA2445420A1 (en) * 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
US7619059B2 (en) * 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
US7727752B2 (en) * 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
BRPI0506535A (pt) * 2004-01-23 2007-02-27 Nereus Pharmaceuticals Inc pirroles bis-indole úteis como agentes anti-microbiais
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
EP2025679A3 (en) 2004-04-30 2009-07-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. [3.2.0] Heterocyclic compounds and methods of using the same
MY148329A (en) * 2004-07-05 2013-03-29 Malaysian Palm Oil Board A process for producing oligomers
DK1830838T3 (da) * 2004-12-03 2013-01-21 Dana Farber Cancer Inst Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af neoplastiske sygdomme
AU2006276274B2 (en) 2005-07-21 2012-03-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
JP2011519975A (ja) * 2008-05-12 2011-07-14 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤としてのサリノスポラミド誘導体
US8512824B2 (en) 2008-08-19 2013-08-20 Crysoptix Kk Composition of organic compounds, optical film and method of production thereof
CN103282799B (zh) 2010-07-16 2017-02-08 克里斯奥普提克斯株式会社 一种光学延迟膜及其生产方法
CN102432871B (zh) * 2011-07-25 2014-03-26 中国科学院长春应用化学研究所 聚脲制备方法
EP2868715A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868711A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
ES2637479T3 (es) 2013-10-29 2017-10-13 Dystar Colours Distribution Gmbh Tintes ácidos, proceso para su producción y su utilización
EP2868705A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and their use
EP2868713A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868709A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868703A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and their use
EP2868708A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal-free acid dyes, process for the production thereof and their use
EP2868707A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for their production and use of said dyes
WO2016036674A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Bhupinder Singh Deuterated or a non-deuterated molecule and pharmaceutical formulations
IL251588B1 (en) 2014-10-08 2024-05-01 Pacific Northwest Res Institute Methods and preparations for increasing the potency of antifungal agents
WO2016062322A1 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Henkel Ag & Co. Kgaa Colour protection detergent
EP3209759B1 (en) * 2014-10-21 2018-12-05 Henkel AG & Co. KGaA Anti-grey detergent
RU2635765C1 (ru) * 2016-10-31 2017-11-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Средство, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гриппа
KR101781809B1 (ko) * 2016-12-08 2017-09-27 주식회사 유니피에스 개인 휴대용 단말기의 보안관리용 비닐팩
WO2019191119A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Herbalife International Of America, Inc. Acetylation of polysaccharides
CN110078648B (zh) * 2019-04-25 2021-01-12 上海俪源科技有限公司 一种4,4’-二氨基二磺化二苯砜及其制备方法和应用
US20210330698A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Methods and compositions for inhibiting enveloped viruses using low molecular weight hydrophobically modified polymers

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833744A (en) * 1953-08-27 1958-05-06 Ciba Pharm Prod Inc Polyureas and process of preparing same
GB781479A (en) * 1953-08-27 1957-08-21 Ciba Ltd New polyureas and process for making them
DE1067212B (de) * 1956-06-04 1959-10-15 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von löslichen Polyharnstoffen
CH373467A (de) * 1957-12-23 1963-11-30 Siemens Ag Verfahren zur Prüfung der Beanspruchung von Wechselstromschaltgeräten beim Unterbrechen von Strömen und Anordnung zur Ausübung dieses Verfahrens
US3164571A (en) * 1959-12-31 1965-01-05 Union Carbide Corp Polyureas from n-phenyl, phenylene biscarbamyl halide and a diamine
BE660945A (hu) * 1964-03-12 1965-07-01
US3528949A (en) * 1968-05-07 1970-09-15 Atlas Chem Ind Polymers from ureas and dihalides
FR2105446A5 (en) * 1970-09-07 1972-04-28 Inst Francais Du Petrole Polyamide-imide sulfones - used as cation exchangers and in varnish compsns
US4312855A (en) * 1970-11-16 1982-01-26 Colgate-Palmolive Company Compositions containing aminopolyureylene resin
DE2162963C3 (de) * 1971-12-18 1979-02-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diaminobenzol-2,5-disulfonsäure
US3839294A (en) * 1972-05-01 1974-10-01 Du Pont Sulfonation of diamides of meta-phenylenediamine
FR2212356A1 (en) * 1972-12-29 1974-07-26 Inst Francais Du Petrole Sulphonated imide amide copolymers - used as films membranes, cationic varnishes, ion exchangers, in electrodialysis etc
US3993625A (en) * 1973-05-28 1976-11-23 Toray Industries, Inc. Permselective polymeric membranes of organic polyamide or polyhydrazide
US3978024A (en) * 1973-12-28 1976-08-31 General Electric Company Flame retardant polycarbonate composition
DE2516305A1 (de) * 1975-04-15 1976-10-28 Dynamit Nobel Ag Wasserdispergierbare esterharze
US4107202A (en) * 1977-03-28 1978-08-15 American Cyanamid Company Substituted 4,4'-biphenylylene bis(2-thioureylene)di-naphthalenetrisulfonic acids and salts thereof
GB2001054A (en) * 1977-07-01 1979-01-24 American Cyanamid Co Inhibitors for body fluid proteins
US4756907A (en) * 1978-10-17 1988-07-12 Stolle Research & Development Corp. Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4389521A (en) * 1979-03-26 1983-06-21 Teijin Limited Process for preparing a cyclic amide polar solvent composition
JPS56147822A (en) * 1980-04-17 1981-11-17 Dainippon Ink & Chem Inc Preparation of novel water-soluble or water-dispersible polyester resin
US4328244A (en) * 1980-05-21 1982-05-04 The Dow Chemical Company Novel (((substituted-phenyl)methyl)amino)benzenesulfonic acids and pharmaceutically-acceptable salts thereof
US4349568A (en) * 1980-06-12 1982-09-14 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
DE3026575A1 (de) * 1980-07-12 1982-02-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antitumoral wirkende mittel
US4435394A (en) * 1981-12-17 1984-03-06 Shionogi & Co., Ltd. 3-Sulfonamido-benzophenonimine derivatives useful for treating virus infections
US4471110A (en) * 1982-08-02 1984-09-11 E. I. Dupont De Nemours And Company Polyamide of disulfonated diamine and permselective membrane thereof
DE3345902A1 (de) * 1983-12-20 1985-08-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt In wasser loesliche polymischester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4863735A (en) * 1985-02-19 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity
US4824916A (en) * 1985-03-15 1989-04-25 The Dow Chemical Company Water-insoluble, crosslinked, sulfonated aromatic polyamide
US4604404A (en) * 1985-04-03 1986-08-05 A. H. Robins Company, Inc. Antiviral sulfonated naphthalene formaldehyde condensation polymers
US4783446A (en) * 1985-11-22 1988-11-08 Neushul Mariculture Incorporated Method for the treatment of AIDS virus and other retroviruses
DE3601136A1 (de) * 1986-01-16 1987-07-23 Max Planck Gesellschaft Hemmstoffe der reversen transkriptase fuer prophylaxe und therapie von retrovirus-infektionen in saeugetieren
US4895660A (en) * 1986-07-14 1990-01-23 The Dow Chemical Company Water-soluble aromatic polyamides and polyureas
DE3626309A1 (de) * 1986-08-02 1988-02-18 Stockhausen Chem Fab Gmbh Antivirusmittel
US4897260A (en) * 1987-05-22 1990-01-30 The Rockefeller University Compositions that affect suppression of cutaneous delayed hypersensitivity and products including same
DE3744119A1 (de) * 1987-12-24 1989-07-06 Basf Ag Verwendung von polysulfatierten heparinen
ZA9094B (en) * 1989-01-11 1990-10-31 Merrell Dow Pharma Heparin fraction with anti-hiv activity
JPH0422772A (ja) * 1990-05-16 1992-01-27 Sanden Corp 容量可変型斜板式圧縮機及び斜板
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
US5124149A (en) * 1990-11-07 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Compositions and methods for biocontrol using fluorescent brighteners
FR2669535A1 (fr) * 1990-11-26 1992-05-29 Medgenix Group Sa Utilisation a titre de medicament de macromolecules polysulfonees.
EP0498095B1 (en) * 1991-02-05 1995-01-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfonic stilbene derivatives in the treatment of viral diseases
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
WO1993016992A1 (en) * 1992-02-20 1993-09-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases
US5460807A (en) * 1992-08-19 1995-10-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiproliferative oligomers
US5384119A (en) * 1993-08-12 1995-01-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage

Also Published As

Publication number Publication date
ES2124695T3 (es) 1999-02-16
ES2116295T3 (es) 1998-07-16
JP3187455B2 (ja) 2001-07-11
CN1058959A (zh) 1992-02-26
SK283655B6 (sk) 2003-11-04
NO912672D0 (no) 1991-07-08
EP0467185A2 (en) 1992-01-22
JPH04226521A (ja) 1992-08-17
IL98761A (en) 1995-03-30
DK0467185T3 (da) 1999-06-28
HK1009280A1 (en) 1999-05-28
NO930052L (no) 1993-03-09
FI913298A (fi) 1992-01-10
EP0538373B1 (en) 1998-05-13
EP0467185B1 (en) 1998-10-21
CS212091A3 (en) 1992-10-14
IE912375A1 (en) 1992-01-15
MX9100123A (es) 1992-02-28
AU8286791A (en) 1992-02-04
NO912672L (no) 1992-01-10
AU650281B2 (en) 1994-06-16
KR920002662A (ko) 1992-02-28
US6232349B1 (en) 2001-05-15
US5606108A (en) 1997-02-25
CA2086438C (en) 2002-03-12
DE69130381T2 (de) 1999-03-11
HU912299D0 (en) 1991-12-30
EP0538373A4 (en) 1993-07-21
AU8024291A (en) 1992-01-09
DE69130381D1 (de) 1998-11-26
FI108041B (fi) 2001-11-15
AU635850B2 (en) 1993-04-01
FI930066A (fi) 1993-01-08
HU219229B (en) 2001-03-28
US5571505A (en) 1996-11-05
PT98255A (pt) 1992-05-29
NZ238847A (en) 1994-12-22
WO1992000749A1 (en) 1992-01-23
EP0467185A3 (en) 1992-09-09
CA2086438A1 (en) 1992-01-10
CZ288574B6 (cs) 2001-07-11
JP3442072B2 (ja) 2003-09-02
AP287A (en) 1993-10-16
US5728874A (en) 1998-03-17
US5547992A (en) 1996-08-20
ATE165974T1 (de) 1998-05-15
HU9300038D0 (en) 1993-04-28
HUT62621A (en) 1993-05-28
DE69129410D1 (de) 1998-06-18
US5670143A (en) 1997-09-23
US5276182A (en) 1994-01-04
FI930066A0 (fi) 1993-01-08
KR100208547B1 (ko) 1999-07-15
NO302827B1 (no) 1998-04-27
KR100212336B1 (ko) 1999-08-02
EG19652A (en) 1995-10-31
FI913298A0 (fi) 1991-07-08
AP9100317A0 (en) 1991-10-31
NO930052D0 (no) 1993-01-08
US5707615A (en) 1998-01-13
DK0538373T3 (da) 1998-10-12
PT98255B (pt) 1998-12-31
JPH06500535A (ja) 1994-01-20
US5728731A (en) 1998-03-17
EP0538373A1 (en) 1993-04-28
ATE172477T1 (de) 1998-11-15
HUT63561A (en) 1993-09-28
CA2046491A1 (en) 1992-01-10
IL98761A0 (en) 1992-07-15
DE69129410T2 (de) 1998-12-03
RU2102406C1 (ru) 1998-01-20
OA10045A (en) 1996-10-14
CN1051096C (zh) 2000-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214876B (hu) Eljárás herpesz-és citomegalo-vírus elleni polikarbamid hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US6013251A (en) Narrow poly-and-mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and processes
EP0498095B1 (en) Sulfonic stilbene derivatives in the treatment of viral diseases
HU210257B (en) Process for the preparation of pharmaceutical composition with anti-herpes effect containing castanospermine esters
US5670144A (en) Anti-herpes virus and cytomegalovirus polyester oligomers
AP638A (en) Pharmaceutical formulations comprising polythiourea and method of use thereof.
RU2108345C1 (ru) Водорастворимый, жесткоцепной олигоэфир, способ его получения и композиция на его основе