PT96694B

PT96694B - Processo para a preparacao de derivados de pirimidinatriona

Info

Publication number: PT96694B
Application number: PT96694A
Authority: PT
Inventors: Jindrich Vachta; Karel Valter; Bernard Siegfried; Stephane Hugentobler
Original assignee: Sapos Sa
Priority date: 1990-02-08
Filing date: 1991-02-07
Publication date: 1998-07-31
Also published as: PL168051B1; IE62606B1; YU21791A; DE69104920D1; HU207722B; DE69104920T2; GB9002890D0; US5262402A; RO109334B1; CN1121070A; BG60269B1; PT96694A; CN1054592A; CS31191A3; DK0466887T3; KR920701173A; HU9300285D0; ATE113589T1; CN1034806C; CA2049991A1

Description

DESCRIGÃO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de pirimidinetriona. Refere-se também a derivados novos de N-di-hidroxi-fosforil-pirimidinetriona que podem ser adequados como pró-fármacos solúveis em água de determinados compostos de pirimidinetriona.

composto, 1-(3-n-butoxi-2-carbamo-il-oxi-propil)-5-etil-5-fenil-[lH,3H,5H)pirimidina-2,4,6-triona, conhecido e, a seguir, designado como febarbamato foi já anteriormente preparado e descrito ver por exemplo, Helvetica Chimie Acta, XLIV, p.p. 105-113, 1960 e Pedidos de Patente Britânicos Ns. 1 581 834 e Ns. 2 137 999. Estas publicações descrevem os compostos referidos e a sua preparação. O método de preparação envolve sempre a alquilação de uma pirimidinetriona 5,5-di-substituída por formação de sal

de sódio do derivado adequado de malonil-ureia e reacção deste com o agente de alquilação correspondente ao composto que se deseja preparar geraimente um l-halo-2-carbamo-il-oxi -3-alcoxi-propano, e normalmente o composto cloro. Um tal processo proporciona sempre uma mistura do material de partida constante, o derivado da pirimidinetriona N'-mono-substituída 5,5-di-substituída e o derivado da pirimidinetriona N,N'-di-substituída 5,5-di-substituída. Tais derivados são descritos no Pedido de Patente Britânico Ns. 1 193 438. A reacção, sendo realizada numa massa heterogénea, altamente viscosa, é, no entanto, difícil de se processar e uma quantidade considerável do material de partida l-halo-2-carbamo-il-oxi-3-alcoxi-propano é consumida na formação não evitável do derivado N,N'-di-substituído indesejável. Este material de partida não é fácil de obter, é de preparação difícil e demorada e, mesmo apesar da purificação rigorosa contém sempre, aproximadamente, 2% do l-halo-2-alcoxi-3-carbamo-il-oxi-propano isomérico.

Descobriu-se agora um processo alternativo que permite a produção de um produto essencialmente não contaminado. Em adição o novo procedimento proporciona aperfeiçoamentos significativos na economia e facilidade de manipulação na produção do febarbamato e seus derivados.

De acordo com um aspecto desta invenção proporciona-se um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)

II

R '2 (I)

em que

R-L e R₂, que podem ser iguais ou diferentes, representam grupos alifáticos, aralifáticos ou arilo, e

R representa um grupo -CH₂CH(OCONH₂)-CH₂OX em que

X representa um grupo alquilo (C^-Cg), que consiste na reação de um composto de fórmula (II)

OH

NCH₂CHCH₂OX (II)

Rl

R, em que

R]^ e R₂ e X são como definidos anteriormente,com um isocia nato de di-halo-fosfinilo ou de halo-sulfonilo para se obter um composto da fórmula (III)

HN

OCONHZ

I

NCH₂CHCH₂OX (III)

R, ^R2

em que

R₃ e R₂ e X são como definidos anteriormente, e

Z representa um grupo de fórmula -SO₂Y ou -POY₂ em que

Y representa um átomo de halogéneo, seguida da hidrólise do composto da fórmula (III).

Os compostos intermediários da fórmula III são considerados novos, constituem um aspecto adicional desta invenção, e podem ser isolados ou ser hidrolisados in si tu para proporcionar compostos da fórmula (I) como anteriormente definido. De preferência, Y representa um átomo de cloro.

A reacção dos compostos da fórmula (II) com um isocianato de di-halo-fosfinilo ou um isocianato de halo-sulfonilo pode realizar-se em solução,de preferência num solvente orgânico anidro, desejavelmente um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, utilizando quantidades essencialmente equimolares dos reagentes a uma temperatura compreendida entre -10s e 50^c. A reacção completa requer geralmente de 1 a 5 horas normalmente 1 hora, à temperatura ambiente. No caso dos desenhos de N-di-halo-fosfinilo a reacção de hidrólise pode ser, convenientemente, realizada numa mistura de solventes, de preferência um solvente hidrocarboneto orgânico, tal como, tolueno ou ciclo-hexano, e água a pH 4 a 6 e a uma temperatura na gama de 40 sc a 110sc, normalmente, a aproximadamente 702C. O tempo de reacção varia muito, dependendo das condições utilizadas, de 1 a 24 horas, mas, normalmente, são necessárias aproximadamente 6 horas a um pH aproximadamente 5,5 e a aproximadamente 70^ec.

No caso dos derivados N-halo-sulfonilo a hidrólise é mais rápida, e completa-se normalmente em aproximadamente 1 hora, a aproximadamente 402C. Verificou-se que a presença de um solvente orgânico clorado, tal como, cloreto de metileno ou clorofórmio, inibe a separação

I

das ligações N-P e que mais intermediários, considerados novos, da fórmula (IV)

II

OCONEPO(OH)₂

HN «CE CHCH OX 2 2 (IV)

R.

em que e ϊ<2 θ X são como definidos anteriormente, podem ser isolados com bom rendimento. Em contraste com os com postos da fórmula (I) estas substâncias são rapidamente, solúveis em água, especialmente na forma dos seus sais. Tais compostos da fórmula (IV) constituem um aspecto adicional desta invenção. Os compostos isolados da fórmula (V) podem converter-se nos compostos da fórmula (I) por adição de água, sob condições, como anteriormente descrito, para a hidrólise dos derivados do N-di-halo-fosfinilo.

Os compostos de acordo com esta invenção podem ser formulados para administração como pró-fármacos por qualquer via conveniente, mas com particular vantagem, para injecções e composições de libertação controlada. 0 ingrediente activo pode estar presente sob a forma de pó em ampolas ou noutros recipientes estéreis e ser dissolvido num solvente estéril conveniente, imediatamente antes da uti lização.

As propriedades particulares destes compostos, de acordo com esta invenção, podem também ser uti lizadas para formular composições de libertação controlada na forma de sais parcialmente solúveis ou absorvidas em re-

sinas ou em qualquer outra forma conhecida na especialidade. Os diluentes ou excipientes adequados, farmaceuticamente aceitáveis podem, com facilidade, ser seleccionados, por qualquer especialista.

Os compostos da fórmula (II) foram descritos como sendo preparados (Helvetica Chimica Acta, XLIV, pp. 105-113, 1960) por reacção do sal de sódio da maio nil-ureia 5,5-di-substituída com l-cloro-2-hidróxi-3-alcóxi-propano. O procedimento descrito é altamente trabalhoso e quase impraticável a uma escala comercial, atendendo aos tempos, de aquecimento envolvidos e à necessidade de várias destilações, sob pressão reduzida, para se obter um produto de pureza adequada. É de notar que a preparação descrita nesta referência proporciona uma mistura de produtos e os rendimentos obtidos eram baixos. É agora também possível delinear um processo para a preparação de compostos da fórmula (II) que evita vários dos problemas associados com o procedimento anterior e que proporciona um produto que permite evitar os problemas nos procedimentos subsequentes. De acordo com um aspecto desta invenção, proporciona-se um processo para a preparação dos compostos da fórmula (II), como anteriormente definidos, constituído pela reacção de um composto da fórmula (V)

II

X^C X HN NH

(V)

W.IILIEUP.I «ηπτ em que

R-^ e R₂, são, como definido anteriormente, com um composto da fórmula (VI) ou (VI a) /\

CH₂-CH-CH₂-OX OU Hal-CH₂-CH-CH₂-0X (VI) (Via) em que

X é como definido anteriormente e

Hal é um átomo de halogéneo, na presença de aproximadamen te 0,01 a 0,1 equivalentes molares de uma base orgâni ca quando se utiliza um composto da fórmula (VI), ou aproximadamente 1,0 equivalentes molares de uma base orgânica, quando se utiliza um composto da fórmula (Via).

A base utilizada pode, de preferência, ser seleccionada de modo a possuir um pKB maior do que aproximadamente 10 em água. Além disso, seleccionando uma base orgânica que possa também funcionar como um solvente para a reacção, ou pelo menos ajudar a solubilização dos rea gentes, pode efectuar-se uma reacção muito mais suave, em meio homogéneo que possui vantagens de processamento significativas, numa escala de produção comercial. São preferidas, como bases, as aminas alifãticas, aralifáticas ou aro máticas opcionalmente substituídas por grupos hidroxilo ou amino, sendo preferidas as tri-alquil-aminas e particularmente tri-etil-amina. A reacção pode, desejavelmente, realizar-se num solvente prótico orgânico, tal como, um alcanol inferior, por exemplo, etanol ou n-butanol, ou um solvente aprótico, tal como, uma amida, por exemplo, di-metil-formamida ou di-metil-acetamida, ou os descritos anteriormente que podem também incluir uma base adequada ou uma qualquer sua mistura adequada.

A temperatura utilizada nesta reacção está geralmente, compreendida entre 20 e 1502C, de preferência, 70sc, e é necessário um tempo de reacção de 2-48 horas, de preferência 6 horas.

Os compostos de fórmula (II) obtidos podem ser isolados a partir da mistura de reacção por métodos descritos no Pedido de Patente Britânico Ne.1581834. Ainda como uma vantagem adicional deste procedimento, verificou-se por variação da proporção do material de partida ácido barbitúrico livre, relativamente à quantidade do agente de alquilação a proporção do produto N-mono-substituído pode ser essencialmente melhorada, à custa do produto N,N-di -substituído não desejado. É preferível utilizar um excesso do material de partida ácido barbitúrico, numa proporção molar de, pelo menos, 1:1 até 3:1 do material de partida ãcido barbitúrico: agente de alquilação, de preferência 1:1 a 2:1. Numa forma de realização preferida, proporciona-se um proces so global para a preparação dos compostos de fórmula (I) anterior que consiste na utilização de compostos das fórmulas (V) e (VI) como materiais de partida, e no qual cada fase do processo anteriormente descrita para os compostos das fórmulas (II) e (III) se utiliza sequencialmente. O processo global é particularmente apropriado para uma produção em grande escala de febarbamato, (o composto da fórmula (I) em que R-j_ é etilo, R₂ é fenilo e R é um grupo 3-n-butoxi-2-carbamo-il-oxi-propilo) e seus derivados utilizando apenas operações clássicas tais como extracções, cristalizações, filtrações e evaporações.

Os vários aspectos e formas de realização desta invenção vão ser descritos e ilustrados, adicionalmente, nos Exemplos seguintes, não limitativos.

EXEMPLOS

Exemplo 1

1-(3-n-Butoxi-2-hidroxi-propil)-5-etil-5-fenil-(ÍH,3H,5H)-pirimidina-2,4,6-triona.

Agitou-se uma solução de fenobarbitol (69,6g, 0,3 moles) em etanol (150 ml) contendo tri-etil-amina (2,02g; 0,02 moles) com éter butil-glicidílico (26,Og

0,2 moles) (disponível da Merck & Co.) durante 6 horas a 702C. Verteu-se depois a mistura de reacção em água (500 ml) e extraiu-se o produto precipitado com tolueno (200 ml) a 7osc.Separou-se a camada de tolueno, lavou-se com ácido sulfúrico aquoso a 3% (200 ml) e deixou-se repousar durante a noite a 4^0. Filtrou-se o fenobarbitol precipitado e extraíu-se o filtrado com carbonato de sódio aquoso a 5% (5 x 100 ml) . Extraíu-se depois a camada orgânica com hidróxido de sódio aquoso IM (2 x 200 ml) , recolheram-se as camadas aquosas, lavaram-se com tolueno (100 ml) e ajustou-se o pH a 3 com ácido sulfúrico. Extraíu-se o produto precipitado com tolueno (150 ml) , separou-se a camada orgânica, secou-se e evaporou-se, sob pressão reduzida, para produzir o composto em epígrafe (40,1 g, 55%); pureza por HPLC 99%,

p.f. 92sc.

Exemplo 2

Agitou-se uma solução de fenobarbitol (69,6g, 0,3 moles) em di-metil-formamida (60 ml) contendo tri-etil-amina (20,2g, 0,2 moles) com l-cloro-3-n-butoxi-2-propanol (33,2g, 0,2 moles) durante 6 horas a 702C. Verteu-se depois a mistura de reacção em ácido sulfúrico a 3% (500 ml) e extraíu-se o produto precipitado com tolueno (200 ml) a 70sc. Separou-se a camada de tolueno, lavou-se com ácido sulfúrico aquoso a 3% (200 ml) e deixou-se ficar durante a noite a 42C. Filtrou-se o fenobarbitol precipitado e extraíu-se o filtrado com carbonato de sódio aquoso a 5% (5 x 100 ml). Extraíu-se depois a camada orgânica com hidróxido de sódio aquoso a IM (2 x 200 ml) , recolheram-se as camadas aquosas, lavaram-se com tolueno (100 ml) e ajustou-se o pH a 3 com ácido sulfúrico. Extraíu-se o produto precipitado com tolueno (150 ml) , separou-se a camada orgânica, secou-se e evaporou-se, sob pressão reduzida, para produzir o

composto em epígrafe (38,5 g, 53%); pureza por HPLC

96,5%.

Exemplo 3 Febabarmato

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de l-(3-n-buto xi-2-hidroxi-propil)-5-etil-5-fenil-(ÍH,3H,5H)-pirimidina-2,4,6-triona (10,83g, 0,03 moles) em 20 ml de cloreto de metileno, a uma solução agitada de isocianato de cloro sulfonilo (4,65g, 0,033 moles) em ml de cloreto de metileno a uma temperatura abaixo de 302C. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora temperatura ambiente e, em seguida, adicionou-se água gelada (100 ml). Depois de ter terminado uma re acção vigorosa, aqueceu-se a mistura de reacção duran te 1 hora a 40 s.

Separou-se depois a camada orgânica,lavou-se com água (2 x 100 ml) , secou-se e evaporou-se para produzir o composto em epígrafe (11,2g, 92,4%) como um sólido vítreo, contendo 3% do composto de partida (por HPLC). Recristalizou-se o produto a partir de acetonitrilo para produzir o febarbamato (8,5g, 70,1%),

p.f. 104^QC.

Pureza de 99,0%, pelo menos.

Exemplo 4 Febarbamato

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de l-(3-n-buto xi-2-hidroxi-propil)-5-etil-5-fenil-(ÍH,3H,5H)-pirimidina-2,4,6-triona (10,83g, 0,03 moles) em 20 ml a uma solução agitada de isocianato de di-cloro-fosfinilo (5,3g, 0,033 moles) em tolueno (20 ml) a uma temperatura abaixo de 30ec. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente e depois adicionou-se água gelada (100 ml) . Depois de ter terminado uma reacção vigorosa ajustou-se o pH da solução a 5 utilizando uma solução de hidróxido de sódio. Agitou-se em seguida, a mistura de reacção a 702C durante 6 horas, arrefeceu-se, separou-se a fase orgânica, lavou-se com ãgua (3 x 50 ml) secou-se e

evaporou-se para produzir o composto em epigrafe (10,8g, 89%) como um sólido vítreo contendo aproximadamente 3% do produto de partida (por HPLC).

A recristalização a partir do acetonitrilo produziu o febarbamato (8,lg, 66,8%),

p.f. 104²C.

Pureza de pelo menos 99,0%.

Exemplo 5

1-[3-n-Butoxi-2-(N-di-hidroxi-fosforil)-carbamo-il-oxi-propil]-5-etil-5-fenil-(1H,3H,5H)-pirimidina-2,4,6-triona, (ácido N-fosfórico de Febarbamato). Adícionou-se, gota a gota, uma solução de l-(3-n-buto xi-2-hidroxi-propil)-5-etil-5-fenil-(1H,3H,5H)-pirimidina-2 ,4,6-triona (10,83g, 0,03 moles) em cloreto de metileno (20 ml) a uma solução agitada de isocianato de di-cloro-fosfínilo (5,3g, 0,033 moles) em cloreto de metileno (20 ml) . Manteve-se a temperatura abaixo dos 30²C. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e, depois adicionou-se ãgua gelada (100 ml) Agitou-se esta mistura vigorosamente durante 1 hora e evaporou-se parcialmente sob pressão reduzida. Extraiu-se o óleo precipitado com éter (2 x 50 ml), separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 x 200 ml) secou-se e depois evaporou-se para produzir o composto em epígrafe (11,3g, 85%); pureza por HPLC 95%.

IV: 3239 (largo),2963, 2877, 1756, 1739, 1697, 1443, 1367

1207, 1109, 1032, 950, 892, 820, 776, 722, 695, 557 cm-1 (disco de KBr)

Exemplo 6

Febarbamato

Separou-se uma solução de ácido N-fosfórico de febarbamato (5 g; 0,0113 moles) em água (50 ml) em camadas, com tolueno (25 ml) e ajustou-se o pH a 5,5 utilizando uma solução de carbonato de sódio. Agitou -se vigorosamente a mistura durante 6 horas a 702C. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 x

ml), secou-se e evaporou-se para produzir febarbamato (3,8 g, 93%), pureza por HPLC 97,5%).

Exemplo 7

1-(3-n-Butoxi-2-hidroxi-propil)-5,5-di-propil-(IH,3Η^_ 5H)-pirimidina-2,4,6-triona.

Misturou-se uma solução de 5,5-di-propil-(IH,3H, 5H) -pirimidina-2,4,6-triona (30,8 g, 0,15 moles) em di-metil-formamida (30 ml) contendo tri-etil-amina (2,02 g, 0,2 moles) com éter butil-glicifílico (13 g, 0,1 moles). Aqueceu-se a mistura a 602C durante 6 horas. Em seguida diluíu-se a solução com água (150 ml) e extraiu-se com tolueno (2 x 50 ml) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 x 100 ml) secou-se e extraiu-se com carbonato de sódio aquoso a 5% (6 x 100 ml) . Extraiu-se depois a fase tolueno com hidróxido de sódio aquoso IM (2 x 10 ml) , separaram-se as camadas aquosas, lavaram-se com tolueno (100 ml) e agitou-se o pH a 3 com ácido sulfúrico. Extraiu-se o produto oleoso precipitado com tolueno (100 ml), separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se para produzir o composto em epígrafe (16,3 g, 51,6%); pureza por HPLC 96,5%.

Exemplo 8

1-(3-n-Butoxi-2-(N-di-hidroxi-fosforil)carbamo-il-oxi-propil)-5,5-di-propil-(IH,3H,5H)-pirimidina-2,4,6-triona.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de l-(3-n-butoxi-2-hidroxi-propil)-5,5-di-propil-(IH,3H,5H)-pirimidina-2,4,5-triona (12,52 mg, 0,04 moles) em cloreto de metileno (20 ml) a uma solução agitada de isocianato de di-cloro-fosforinilo (7g, 0,044 moles) em cloreto de metileno (20 ml) a uma temperatura abaixo de 30^aC. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e depois adicionou-se água fria (100 ml). Depois agitou-se vigorosa mente esta mistura durante 1 hora, evaporou-se parcialmente sob pressão reduzida e extraíu-se o óleo

precipitado com éter. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (20 ml), secou-se e evaporou-se para produzir o composto em epígrafe como um sólido vítreo (12,8 g; 81%); pureza por HPLC 95,5%.

IV: 3247 (largo), 2968, 2935, 2877, 1752,1722, 1694,1443,

1356, 1207, 1104, 1055, 1024, 950, 881, 820, 776,692, 497, cm-1 (disco KBr).

Exemplo 9

1-(3-n-Butoxi-2-carbamo-il-oxi-propil)-5,5-di-propil-(ÍH,3H,5H)-pirimidina-2,4,6-triona.

Separou-se uma solução de 1-(3-n-butoxi-2-(N-di-hidro xi-fosforil)-carbamo-il-oxi-propil)-5,5-di-propil-(ÍH,3H,5H)-pirimidina-2,4,6-triona (10 g; 0,0254 moles) em água (75 ml), em camadas, com tolueno (25 ml) e ajustou-se o pH a 5,5 utilizando uma solução de carbonato de sódio. Agitou-se depois, vigorosamente, a mistura de reacção durante 6 horas a 70^0, separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 x 25 ml) , secou-se e evaporou-se para produzir o composto em epígrafe (8,2 g, 90%); pureza 94% (por HPLC). A cristalização em metanol produziu 6,8 g (74,6%) do produto;

p.f. 1052C.

Exemplo 10

N-fosfato de di-sódio febarbamato

Evaporou-se uma solução de ácido N-fosfórico de febarbamato (4,4 g, 0,01moles) e hidróxido de sódio (0,8, 0,02 moles) em metanol (20 ml), sob pressão reduzida (temperatura do banho 30^0). Cristalizou-se o resíduo a partir do metanol anidro (4 ml) para produzir do pro-duto em epígrafe (2,2 g; 47%), p.f. 136-1382C.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1- Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I

S»

NR (I)

C em que

R^ e R₂, que podem ser iguais ou diferentes, representam grupos alifáticos, aralifáticos ou arilo, e

R representa um grupo -CH₂CH(OCONH₂)-CH₂OX na qual

X é grupo alquilo (C^-Cg), caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (II)

II / ^c \

OH 1 (II) c

^R1 ^R2 em que

R_x e R₂ e X são como definido anteriormente,com um isocia nato de di-halo-fosfinilo ou halo-sulfonilo para se obter um composto da fórmula geral (III)

II OCONHZ z l

HN NCH₂CHCH₂OX (III)

R, em que e r₂ e X são como definido anteriormente, e

Z é um grupo de fórmula -SO₂Y ou -POY₂ em que

Y é um átomo de halogéneo, por em seguida se hidrolisar o composto da fórmula (III).

- 2ã Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II com um isocianato de di-halofosfinilo em que o produto é inicialmente hidrolisado na presença de uma mistura de água e solvente orgânico clorado para produzir um composto de fórmula geral IV.

oconhpoíoh)₂

SN

NCH₂CHCB₂OX .c cz <3 \ z' c

(IV) em que

R₂ e R₂ e X são como definido anteriormente, e por se hidrolizar em seguida para proporcionar o composto de fórmula (I).

_ ₃a _

Processo de acordo com a reivindica ção 1 ou 2, caracterizado por Y ser um ãtomo de cloro.

_ ₄a _

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula IV quando preparado de acordo com a reivindicação 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

_ ₅a _

Processo para a preparação de um composto de fórmula (II) como definido na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula V (V) em que

Rj_ e Rpr são, como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula (V) ou (Via) ch₂-ch-ch₂-ox (VI) tf fi' :^tf fi'

OH

I

OU Hal-CH₂-CH-CH₂-0X (Via) em que

X é como definido na reivindicação 1 e

Hal é um átomo de halogéneo, na presença de aproximadamen te 0,01 a 0,1 equivalentes molares de uma base orgâni ca quando se utiliza um composto de fórmula (VI), ou aproximadamente 1,0 equivalentes molares de uma base orgânica quando se utiliza um composto de fórmula (Via).

- 6§ Processo de acordo com a reivindica ção 7, caracterizado por a proporção molar entre um composto de fórmula V e um composto de fórmula (VI) ou (Via) está com preendida entre 1:1 e 3:1.

- 7ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3 para a preparação de febarbamato caracterizado por o material de partida de fórmula (II) é preparado de acordo com as reivindicações 5 ou 6.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 8 de Fevereiro de 1990 sob o ns. 9002890.

Lisboa, 7 de Fevereiro de 1991

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIMIDINATRIONA

A invenção refere-se a um processo para a preparaçao de um composto de fórmula geral (I)

II / c \

HN SR (i) o<^ ' o c

^B1 ^R 2 que compreende fazer-se reagir um composto de fórmula geral (II)

II °^H