PL168051B1 - Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PLInfo
- Publication number
- PL168051B1 PL168051B1 PL91304151A PL30415191A PL168051B1 PL 168051 B1 PL168051 B1 PL 168051B1 PL 91304151 A PL91304151 A PL 91304151A PL 30415191 A PL30415191 A PL 30415191A PL 168051 B1 PL168051 B1 PL 168051B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- iii
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N1CC(=O)C(=O)NC1=O FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- -1 3-n-butoxy-2-carbamoyloxypropyl Chemical group 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC(O)COCCCC)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000796522 Olene Species 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych piry- midynotrionu o wzorze (I), w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja grupe C1-7alki- lowa, fenylowa lub diallilowa, a R oznacza grupe o wzorze -CH2CH(OCONH2)-CH2OX, w którym X oznacza grupe C 1-5-alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze (II), w którym R 1, R2 i X maja wyzej podane znacze- nie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem dwu- chlorowcofosfinylu lub chlorowcosulfonylu z otrzymaniem zwiazku o wzorze (III), w któ- rym R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze -SO2Y lub wzorze -POY2, w którym Y oznacza atom chlorowca, po czym zwiazek o wzorze (III) poddaje sie hydrolizie. Wzór (I) PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu. Wynalazek dotyczy również nowych pochodnych N-dihydroksyfosforylopirymidynotrionu, które mogą być użyteczne jako rozpuszczalne w wodzie pro-leki niektórych związków pirymidynotrionowych.
1-/3-n-butoksy-2-karbamoiloksypropylo/-5-etylo-5-ffnylo-/1H,3H,5H/-pirymidyno-2,4,6trion, związek znany i nazywany tutaj i w dalszej części opisu febarbamate został uprzednio sporządzony i opisany w Helvetica Chimica Acta, XLIV, str. 105- 113, 1960 oraz w brytyjskich opisach patentowych nr 1581 834 i nr 2 137999. Publikacje te opisują związki pośrednie i ich wytwarzanie. Sposoby wytwarzania zawsze wiązały się z alkilowaniem 5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu przez tworzenie soli sodowej odpowiedniej pochodnej malonylomocznika i poddanie jej reakcji ze środkiem alkilującym odpowiadającym związkowi, którego celem jest otrzymanie na ogół z l-chlorowco-2-karbamoiloksy-3-alkoksypropanem a zwykle związkiem chlorowym. W wyniku tego procesu zawsze otrzymuje się mieszaninę niezmienionego materiału wyjściowego, pochodnej N'-monopodstawionego-5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu i pochodnej N,N'-dwupodstawionego 5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu.
Takie pochodne opisane są w brytyjskim opisie patentowym nr 1 193438. Jednakże reakcja zachodząca w niejednorodnej masie o wysokiej lepkości jest trudna do prowadzenia i zużywa się w niej znaczną ilość wyjściowego l-chlorowco^-karbamoiloksy-S-alkoksypropanu na nie dające się
168 051 uniknąć wytwarzanie niepożądanej N,N'-dwupodstawionej pochodnej. Substrat nie jest łatwy do otrzymania. Proces jego wytwarzania jest czasochłonny i trudny do przeprowadzenia i nawet mimo rygorystycznego oczyszczania zawsze zawiera około 2% izomerycznego 1-chlorowco-2-alkoksy3-karbamoiloksy-propanu.
Obecnie, opracowano sposób alternatywny, który umożliwia wytwarzanie produktu zasadniczo pozbawionego zanieczyszczeń. Ponadto, nowy sposób zapewnia znaczną ekonomiczność i ułatwienie w obsłudze podczas produkcji febrabamate i jego pochodnych.
Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu o wzorze (I), w którym R1 i R 2 takie same lub różne oznaczają grupę C1- 7alkilową, fenylową lub diallilową, a R oznacza grupę o wzorze -CH2CH/OCONH2/-CH2OX, w których X oznacza grupę C-^alkilową, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (II), w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu lub chlorowcosulfonylu z otrzymaniem związku o wzorze (III), w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę o wzorze -SO 2Y lub wzorze -POY 2, w których Y oznacza atom chlorowca, po czym związek o wzorze (III) poddaje się hydrolizie.
Związek o wzorze (II) poddaje się reakcji z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu i otrzymany produkt początkowo hydrolizuje się w obecności mieszaniny wody i chlorowanego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem związku o wzorze (IV), w którym R1, R 2 i X mają wyżej podane znaczenie, a następnie prowadzi dalszą hydrolizę z otrzymaniem związku o wzorze (I), w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane wyżej.
Korzystnie hydrolizie poddaje się związek o wzorze (III), w którym Y oznacza atom chloru. 1-/3-n-butoksy-2-karbamoiloksypropylo/-5-etylo-5-fcnylo-/1,3H,5H/-pirymidyno-2,4,6,-trion wytwarza się korzystnie, wychodząc z substratu o wzorze (II), który uzyskuje się na drodze reakcji związku o wzorze (V), w którym R1 i R2 oznaczają grupę etylową lub fenylową, ze związkiem o wzorze (VI) lub wzorze (VIa), w których X oznacza grupę butylową, a Hal oznacza atom chlorowca, w obecności 0,01 - 0,1 równoważnika molowego zasady organicznej jeżeli stosuje się związek o wzorze (VI) albo 1,0 równoważnika molowego zasady organicznej jeżeli stosuje się związek o wzorze (VIa).
Związki pośrednie o wzorze (III), które są nowe, stanowią charakterystyczną cechę wynalazku. Mogą one być wyodrębnione lub mogą być hydrolizowane in situ dając związki o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej. Korzystnie Y oznacza atom chloru.
Reakcję związków o wzorze (II) z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu lub chlorowcosulfonylu można prowadzić w roztworze, korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, pożądanie w węglowodorze aromatycznym takim jak toluen lub w węglowodorze chlorowcowanym takim jak chlorek metylenu, przy użyciu w zasadzie równomolowych ilości reagentów w temperaturze pomiędzy -10°C a 50°C. Reakcja zachodzi do końca na ogół w przeciągu 1-5 godzin, zwykle w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
W przypadku pochodnych N-dwuchlorowcofosfinylowych reakcja hydrolizy może być dogodnie prowadzona w mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w organicznym rozpuszczalniku węglowodorowym takim jak toluen lub cykloheksan i wodzie przy pH 4-6 i w temperaturze w zakresie 40-110°C, zwykle w około 70°C. Czas reakcji znacznie się różni w zależności od stosowanych warunków od 1 do 24 godzin, ale zwykle wymagane jest 6 godzin, przy pH około 5,5 i w temperaturze około 70°C.
W przypadku pochodnych N-chlorowcosulfonylowych hydroliza jest znacznie szybsza i zwykle dobiega końca w ciągu około 1 godziny w temperaturze około 40°C.
Stwierdzono, że obecność chlorowanego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorek metylenu lub chloroform, inhibituje rozszczepianie wiązania N-P i, że dalsze produkty pośrednie, a więc nowe związki o wzorze (IV), w którym R1 i R2 i X mają znaczenie podane powyżej, mogą być wyodrębniane z dobrą wydajnością. W przeciwieństwie do związków o wzorze (I) substancje te są łatwo rozpuszczalne w wodzie, zwłaszcza w postaci ich soli. Takie związki o wzorze (IV) stanowią dalszy aspekt wynalazku. Wyodrębnione związki o wzorze (V) mogą być przekształcone w związki o wzorze (I) przez dodanie wody w warunkach opisanych powyżej w celu hydrolizy pochodnych N-dwuchlorowcofosfinylowych.
168 051
Związki według wynalazku mogą być stosowane w preparatach do podawania jako pro-leki w dowolny dogodny sposób, ale zwłaszcza w postaci do iniekcji lub kompozycji o regulowanym uwalnianiu. Składnik aktywny umieszcza się w ampułkach lub innych sterylnych pojemnikach w postaci proszku i rozpuszcza krótko przed użyciem w odpowiednim sterylnym rozpuszczalniku.
Szczególne własności związków według wynalazku mogą być wykorzystane do sporządzania kompozycji o regulowanym uwalnianiu, w postaci częściowo rozpuszczalnych soli lub zaabsorbowane na żywicach lub w dowolnej innej postaci. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki lub zarobki mogą być z łatwością dobrane przez farmaceutów.
Związki o wzorze (II) zostały opisane w Helvetion Chimica Acta, XLIV, str. 105 - 113,1960. Wytwarzane są one przez reakcję soli sodowej 5,5-dwupodstawionego malonylomocznika z 1-chloro-2-hydroksy-3-alkoksypropanem. Opisane postępowanie jest wysoce pracochłonne i mało praktyczne z punktu widzenia skali przemysłowej, z tym czas ogrzewania i potrzebę kilkakrotnej destylacji pod obniżonym ciśnieniem, aby otrzymać produkt o odpowiedniej czystości. Sposób wytwarzania opisany w tej publikacji pozwala otrzymać mieszaninę produktów a uzyskiwane wydajności są niskie.
Obecnie opracowano także proces wytwarzania związków o wzorze (II), w którym unika się wielu problemów związanych z wcześniejszym postępowaniem i który zapewnia produkt umożliwiający uniknięcie problemów w dalszym postępowaniu.
Zakresem wynalazku jest objęty sposób wytwarzania związków o wzorze (II) zdefiniowanym powyżej, który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze (V), w którym R1 i R 2 mają znaczenia podane powyżej, ze związkiem o wzorze (VI) lub (VIa), w którym X ma znaczenie podane powyżej a Hal oznacza atom chlorowca, w obecności około 0,01-0,1 molowego równoważnika zasady organicznej, gdy stosuje się związek o wzorze (VI) lub około 1,0 molowego równoważnika zasady organicznej, gdy stosuje się związek o wzorze (VIa).
Zasadę najkorzystniej dobiera się tak, aby posiadała pkB wyższe od około 10 w wodzie. Ponadto przez dobór zasady organicznej, która również pełni funkcję rozpuszczalnika lub przynajmniej wspomaga rozpuszczanie reagentów, można dużo łatwiej prowadzić reakcję w jednorodnym środowisku co daje znaczące korzyści przy prowadzeniu procesu na skalę przemysłową. Jako korzystne zasady stosuje się aminy alifatyczne, aryloalifatyczne lub aromatyczne ewentualnie podstawione grupami hydroksylowe lub dalszymi aminowymi, trójalkiloaminy, przy czym najkorzystniejsza jest trójetyloamina.
Reakcję dogodnie prowadzi się w protonowym rozpuszczalniku organicznym takim jak niższy alkanol np. etanol lub n-butanol, lub w rozpuszczalniku nieprotonowym takim jak amid, np. dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid, lub w rozpuszczalnikach opisanych powyżej, które obejmują również odpowiednią zasadę lub w ich dowolnej odpowiedniej mieszaninie.
Reakcję tę na ogół prowadzi się w temperaturze w zakresie 20-150°C, korzystnie 70°C i wymagany jest czas reakcji 2-48 godzin, korzystnie 6 godzin.
Otrzymane związki o wzorze (II) można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej sposobami opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1581834.
Jako jeszcze dalszą zaletą tego postępowania stwierdzono, że przez zmianę proporcji wyjściwego wolnego kwasu barbiturowego w stosunku do ilości środka alkilującego można znacznie poprawić udział produktu N-monopodstawionego. Kosztem niepożądanego produktu N,Ndwupodstawionego. Korzystne jest użycie nadmiaru wyjściowego kwasu barbiturowego, od stosunku molowego 1:1 aż do 3:1 wyjściowego kwasu barbiturowego: środka alkilującego, korzystnie 1: 1 - 2: 1. W najkorzystniejszym wykonaniu opracowano sposób wytwarzania związków o powyższym wzorze (I), który obejmuje użycie związków o wzorach (V) i (VI) jako materiałów wyjściowych i w którym zastosowano kolejno każdy z opisanych powyżej etapów procesu przez związki o wzorach (II) i (III).
Proces w całości szczególnie dobrze nadaje się do wytwarzania w dużej skali przemysłowej fabarbamate (związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza etyl, R2 oznacza fenyl a R oznacza grupę
168 051
3-n-butoksy-2-karbamoiloksypropylową) i jego pochodnych jedynie przy zastosowaniu klasycznych operacji takich jak ekstrakcje, krystalizacje, filtracje i odparowania.
Różne aspekty i wykonania wynalazku zostaną obecnie opisane i dalej zilustrowane w następujących przykładach, nie ograniczających zakresu wynalazku.
Przykład I. Febarbamate.
Roztwór 1-/3-n-butoksy-2-hydroksypropylo/-5-etylo-5-fenylo-/1H,3H,5H/-pirymidyno-2,4,6-trionu (10,83 g, 0,03 mola) w 20 ml chlorku metylenu wkroplono do mieszanego roztworu izocyjanianu chlorosulfonylu (4,65 g, 0,033 mola) w 20 ml chlorku metylenu w temperaturze poniżej 30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym dodano lodowatej wody (100 ml). Po ustaniu energicznej reakcji ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 40°C.
Następnie warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 X 100 ml), osuszono i odparowano otrzymując tytułowy związek (11,2 g, 92,4%) w postaci szklistego ciała stałego, zawierającego 3% wyjściowego związku (za pomocą HPLC). Produkt rekrystalizowano z acetonitrylu otrzymując febarbamate (8,5 g, 70,1%), temperatura topnienia 104°C. Czystość 99,0% co najmniej.
Przykład II. Febarbamate.
Roztwór 1-/3-n-butoksy-2-hydroksypΓopylo/-5-etylo-5-fenylo-/1H,3H,5H/-pirymidyno-2,4,6-trionu (10,83 g, 0,03 mola) w (20 ml) wkroplono do mieszanego roztworu izocyjanianu dichlorofosfinylu (5,3 g, 0,033 mola) w toluenie (20 ml), w temperaturze poniżej 30°C.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie dodano lodowatej wody (100 ml). Po ustaniu energicznej reakcji pH roztworu doprowadzono do 5 za pomocą roztworu wodorotlenku sodu.
Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez 6 godzin, ochłodzono, fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (3 X 50 ml), osuszono i odparowano otrzymując związek tytułowy (10,8 g, 89%) w postaci szklistego ciała stałego, zawierającego 3% produktu wyjściowego (za pomocą HPLC).
Przykład III. Febarbamate.
Roztwór kwasu N-fosforowego faberbamate (5g, 0,0113 mola) w wodzie (50 ml) pokryto warstwą toluenu (25 ml) i pH doprowadzono do 5,5 za pomocą roztworu węglanu sodu. Mieszaninę mieszano energicznie przez 6 godzin w temperaturze 70°C. Warstwę organiczną oddzielono, pzemyto wodą (2 X 25 ml), osuszono i odparowano otrzymując febarbamate (3,8 g, 93%); czytość za pomocą HPLC 97,5%.
Przykład IV. 1-/3-n-butoksy-2-karbamoiloksypropylo/-5,5-dipropylo-/1H,3H,5H/-pirynidyno-2,4,6-trion.
Roztwór 1-/3-n-butoksy-2-/N-dihydroktyfosforylo/karbamoiloksypropylo/-5,5-dipropylo'1H,3H,5H/-pirymidyno-2,4,6-trionu (10 g, 0,0254 mola) w wodzie (75 ml) pokryto warstwą oluenu (25 ml) i pH doprowadzono do 5,5 za pomocą roztworu węglanu sodu. Następnie mieszaiinę reakcyjną energicznie mieszano przez 6 godzin w temperaturze 70°C, warstwę organiczną >ddzielono, przemyto wodą (2 X 25 ml), osuszono i odparowano otrzymując związek tytułowy
8,2 g, 99%); czystość 94% (za pomocą HPLC). Krystalizacja z metanolu dała 6,8 g (74,6%) >roduktu o temperaturze topnienia 105°C.
II
C
HN
I
R-| R2
Wzór (I)
OH
HN NCH2CHCH2OX
R-| R2
Wzór (Ut) £ OCONHZ hn xnch2chch2ox
C G f xo
Rj R2
Wzór (®)
O
II
C
OCONHPO(OH)2 nch2chch2ox
HN I o O Ri R2
Wzór (IV)
168 051
ĆH2<H-CH2Wzor (VI)
II
HN NH i- I .C cf V R1 ^R2 Wzór (V)
OH
0X Hal-CH2-CH-CH2-OX
Wzór (VIa)
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu o wzorze (I), w którym Ri i R2 takie same lub różne oznaczają grupę Ci-7alkilową, fenylową lub diallilową, a R oznacza grupę o wzorze -CH 2CH(OCONH 2)-CH 2ΟΧ, w którym X oznacza grupę Ci- 5-alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze (II), w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu lub chlorowcosulfonylu z otrzymaniem związku o wzorze (III), w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę o wzorze -SO2Y lub wzorze -POY 2, w którym Y oznacza atom chlorowca, po czym związek o wzorze (III) poddaje się hydrolizie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (II) poddaje się reakcji z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu i otrzymany produkt początkowo hydrolizuje się w obecności mieszaniny wody i chlorowanego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem związku o wzorze (IV), w którym R1, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, a następnie prowadzi dalszą hydrolizę z otrzymaniem związku o wzorze (I), w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że hydrolizie poddaje się związek o wzorze (III), w którym Y oznacza atom chloru, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 4. Sposób według zatrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-/3-nbutoksy-2-karbamoiloksypropylo/-5-etylo-5-fenylo-/1H,3H,5H/-pirymidyno-2,4,6-trion, stosuje się substrat o wzorze (II), wytwarzany na drodze reakcji związku o wzorze (V), w którym R1 i R2 oznaczają grupę etylową lub fenylową, ze związkiem o wzorze (VI) lub wzorze (VII), w których X oznacza grupę butylową, a Hal oznacza atom chlorowca w obecności 0,01-0,1 równoważnika molowego zasady organicznej jeżeli stosuje się związek o wzorze (VI) albo 1,0 równoważnika molowego zasady organicznej jeżeli stosuje się związek o wzorze (VIa).
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek o wzorze (V) stosuje się w stosunku molowym do związku o wzorze (VI) lub o wzorze (VIa) mieszczącym się w zakresie 1:1 do 3:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909002890A GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL168051B1 true PL168051B1 (pl) | 1995-12-30 |
Family
ID=10670669
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292559A PL165990B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL |
| PL91304151A PL168051B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292559A PL165990B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262402A (pl) |
| EP (1) | EP0466887B1 (pl) |
| JP (1) | JPH04505460A (pl) |
| KR (1) | KR920701173A (pl) |
| CN (2) | CN1034806C (pl) |
| AT (1) | ATE113589T1 (pl) |
| BG (1) | BG60269B2 (pl) |
| CA (1) | CA2049991A1 (pl) |
| CS (1) | CS31191A3 (pl) |
| DE (1) | DE69104920T2 (pl) |
| DK (1) | DK0466887T3 (pl) |
| ES (1) | ES2065002T3 (pl) |
| GB (1) | GB9002890D0 (pl) |
| GE (1) | GEP19970892B (pl) |
| HR (1) | HRP950155A2 (pl) |
| HU (2) | HUT64077A (pl) |
| IE (1) | IE62606B1 (pl) |
| LT (1) | LT3316B (pl) |
| LV (1) | LV10259B (pl) |
| PL (2) | PL165990B1 (pl) |
| PT (1) | PT96694B (pl) |
| RO (1) | RO109334B1 (pl) |
| RU (1) | RU2050353C1 (pl) |
| TW (1) | TW216792B (pl) |
| WO (1) | WO1991012244A1 (pl) |
| YU (1) | YU47836B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2107064A1 (de) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung von Triamiden aus Ammoniak und Amido-Dichloriden |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2876225A (en) * | 1959-03-03 | Manufacture of therapeutic substances | ||
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con | ||
| US2051846A (en) * | 1936-08-25 | Production of barbituric acid | ||
| US814496A (en) * | 1904-11-08 | 1906-03-06 | Firm Of E Merck | Process of making barbituric acids. |
| GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
-
1990
- 1990-02-08 HU HU93285A patent/HUT64077A/hu unknown
- 1990-02-08 GB GB909002890A patent/GB9002890D0/en active Pending
-
1991
- 1991-02-05 TW TW080100904A patent/TW216792B/zh active
- 1991-02-05 CA CA002049991A patent/CA2049991A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-05 AT AT91903577T patent/ATE113589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 ES ES91903577T patent/ES2065002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 EP EP91903577A patent/EP0466887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 DE DE69104920T patent/DE69104920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 PL PL91292559A patent/PL165990B1/pl unknown
- 1991-02-05 DK DK91903577.4T patent/DK0466887T3/da active
- 1991-02-05 PL PL91304151A patent/PL168051B1/pl unknown
- 1991-02-05 US US07/768,852 patent/US5262402A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 JP JP3503730A patent/JPH04505460A/ja active Pending
- 1991-02-05 WO PCT/EP1991/000253 patent/WO1991012244A1/en not_active Ceased
- 1991-02-05 KR KR1019910701274A patent/KR920701173A/ko not_active Ceased
- 1991-02-05 RO RO148583A patent/RO109334B1/ro unknown
- 1991-02-05 HU HU913183A patent/HU207722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 RU SU915001934A patent/RU2050353C1/ru active
- 1991-02-07 YU YU21791A patent/YU47836B/sh unknown
- 1991-02-07 IE IE40991A patent/IE62606B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 PT PT96694A patent/PT96694B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-08 CN CN91101394A patent/CN1034806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-08 CS CS91311A patent/CS31191A3/cs unknown
- 1991-11-07 BG BG95434A patent/BG60269B2/xx unknown
-
1992
- 1992-12-09 LV LVP-92-273A patent/LV10259B/en unknown
-
1993
- 1993-06-03 LT LTIP612A patent/LT3316B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 GE GEAP19931231A patent/GEP19970892B/en unknown
-
1995
- 1995-03-28 HR HR950155A patent/HRP950155A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-12 CN CN95106059A patent/CN1121070A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| US4208521A (en) | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones | |
| FI59991C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| US5216161A (en) | Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| HU195183B (en) | Process for producing alpha-(o-chlorphenyl)-aminomethylene-beta-formilamino-propionitrile | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| KR900006837B1 (ko) | 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US5266697A (en) | Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| PL168051B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL | |
| KR100262283B1 (ko) | N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 및 그의 제조방법 | |
| CZ22496A3 (en) | Process for preparing substituted 4,6-diamino-5-c process for preparing substituted 4,6-diamino-5-cyanpyrimidines and their intermediates yanpyrimidines and their intermediates | |
| EP0042628A2 (en) | Process for the manufacture of imidocarbonates | |
| US5011927A (en) | Preparation of 2-amino-4-fluoropyrimidine derivatives | |
| US4980469A (en) | Preparation of oxyguanidines | |
| US6340757B1 (en) | 6-(1-fluoroalkyl)-4-pyrimidones and processes for producing the same | |
| KR870002019B1 (ko) | 아민유도체의 제조방법 | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| WO1990006918A1 (en) | A process for the preparation of 2,4- or 2,4,5-substituted 6-hydroxypyrimidines | |
| JP2991832B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JPS5962593A (ja) | ３―置換―５，７―ジクロルトリアゾロピリミジン誘導体 | |
| US4536574A (en) | Preparation of 2-alkylthiomethyl-4-hydroxypyrimidines | |
| US3758474A (en) | Hyl-7-hydroxy pyrimidines process for the production of-2-aryl-3-imino s triazolo n4,3-ae-5-meprocess for the production of-2-aryl-3-imino s triazolo (4,3-a)-5-met | |
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| US4659822A (en) | Process for the preparation of 2-cyanoamino-1,3,5-triazines | |
| IE49932B1 (en) | Synthesis of 2-isopropylamino-pyrimidine |