HUT64077A - Process for producing pyrimidinetrione derivatives - Google Patents
Process for producing pyrimidinetrione derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64077A HUT64077A HU93285A HU28590A HUT64077A HU T64077 A HUT64077 A HU T64077A HU 93285 A HU93285 A HU 93285A HU 28590 A HU28590 A HU 28590A HU T64077 A HUT64077 A HU T64077A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- halogen
- preparation
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 halogen sulfonyl isocyanate Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N1CC(=O)C(=O)NC1=O FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC(O)COCCCC)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XMGMDMPUNASRBN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5,5-dipropyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCOCC(O)CN1C(=O)NC(=O)C(CCC)(CCC)C1=O XMGMDMPUNASRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCOCC1CO1 YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RWNUSVWFHDHRCJ-UHFFFAOYSA-N 1-butoxypropan-2-ol Chemical compound CCCCOCC(C)O RWNUSVWFHDHRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N propylbarbital Chemical compound CCCC1(CCC)C(=O)NC(=O)NC1=O RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás pirimidin-trion-származékok előállítására, beleértve olyan új N-dihidroxi-foszforil-pirimidin-trion-származékok előállítását, amelyek egyes pirimidin-tr ion-származékok vízoldható prodrogjaként alkalmazhatók .
Az l-(3-n-butoxi-2-karbamoil-oxi-propil)-5-etil-5-fenil-(1H,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-triont, amely febarbamát néven ismert, és az alábbiakban így említjük, például Helvetica Chimica Acta, XLIV, 105-113. (1960), valamint a 1 581 834 és a 2 137 999 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetik. Ezeken az irodalmi helyeken rokon vegyületeket és azok előállítását is ismertetik. Az előállítási eljárások mindegyike magában foglalja az 5,5-diszubsztituált pirimidin-tr ion alkilezését oly módon, hogy a megfelelő malonil-karbamid-szármázék nátriumsóját képezik, és ezt az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő alkilezőszerrel - általában egy l-halogén-2-karbamoil-oxi-3-alkoxi-propánnal, leggyakrabban a klórszármazékkal - reagáltatják. Az ilyen eljárással mindig a vátozatlan kiindulási vegyület, az N'-monoszubsztituált-5,5-diszubsztituált-pirimidin-trion-származék és az N,N'-diszubsztituált-5,5-diszubsztituált-pirimidin-trion-származék keverékét kapják.
Ilyen származékokat ismertet az 1 193 438 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A reakció, amelyet heterogén, nagy viszkozitású közegben végeznek, nehezen kezelhető, és a nemkívánt Ν,Ν'-diszubsztituált származék elkerülhetetlen képzéséhez jelentős mennyiségű kiindulási l-halogén-2-karbamoil-oxi-3-alkoxi-propánt fogyaszt. Ez a kiindulási vegyület • ·
- 3 nehezen hozzáférhető, előállítása időigényes és bonyolult, és még a szigorú előírások mellett végrehajtott tisztítás ellenére is mindig tartalmaz kb. 2% l-halogén-2-alkoxi-3-karbamoil-oxi-propán izomert.
Kísérleteink során kidolgoztunk egy olyan eljárást, amely lényegében véve szennyezetlen termék előállítását teszi lehetővé. Ezenkívül ezzel az eljárással jelentősen javul a gazdaságosság, és egyszerűsödik a febarbamát és származékainak az előállítása.
A találmány tárgya tehát eljárást (I) általános képletű vegyületek - ahol
Rl és R2 azonos vagy eltérő, jelentése alifás, aralifás vagy aromás csoport,
Z jelentése -SO2Q vagy -POY2 általános képletű csoport, ahol
Q jelentése halogénatom,
Y jelentése halogénatom vagy hidroxilesöpört,
X jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport -, valamint az Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek sóinak előállítására.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) (II) általános képletű vegyületet, ahol R^,
R2 és X jelentése a fenti, dihalogén-foszfinil- vagy halogénszulfonil-izocianáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R^, R2 és X jelentése a fenti, Z jelentése -POY2 általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom, víz és klórozott szénhidrogén jelenlétében hidrolizáljuk, vagy
b) θ9Υ (V) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2
jelentése a fenti, 0,01-0,1 mólekvivalens szerves bázis jelenlétében egy (VI) vagy (Vla) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol Rlr R2 és X jelentése a fenti, dihalogén-foszfinilvagy halogén-szulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rf, R2 és X jelentése a fenti, Z jelentése -POY2 általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom, víz és klórozott szénhidrogén jelenlétében hidrolizáljuk.
A (II) általános képletű vegyületek és a dihalogén-foszfinil- vagy halogén-szulfonil-izocianát reakcióját oldatban, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, célszerűen aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, lényegében véve ekvimoláris mennyiségű reagenst alkalmazunk. A reakció általában 1 és 5 óra közti időt, tipikusan 1 órát vesz igénybe, általában szobahőmérsékleten dolgozunk.
Az N-dihalogén-foszfinil-származékok esetében a hidrolízist szokásosan oldószerelegyben, előnyösen szénhidrogén, például toluol vagy ciklohexán és víz elegyében, 4 és 6 közötti pH-értéknél, 40 °C és 60 °C közötti, tipikusan kb. 70 °C-on hajtjuk végre. A reakcióidő erősen függ a feltételektől, rendszerint 1-24 óra; 5,5 pH-értéknél és 70 °C körüli hőmérséklet esetén tipikusan kb. 6 óra.
Az N-halogén-szulfonil-származékok esetében a hidrolízis gyorsabb, kb. 40 °C-on tipikusan 1 órán belül teljesen végbemegy.
Úgy találtuk, hogy egy klórozott szerves oldószer, mint például metilén-klorid vagy kloroform jelenléte gátolja az N-P kötések felhasadását, és jó kitermeléssel izolálhatok az olyan új (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj, R2 és X jelentése a fenti, és Z jelentése -PO(OH)2 képletű csoport. Ezek az anyagok könnyen oldódnak vízben, különösen sóik formájában.
A találmány szerinti vegyületek prodrogként történő adagolás céljára bármely alkalmas módon, előnyösen injekcióként vagy szabályozott hatóanyagleadású kompozícióként való felhasználáshoz megfelelően formálhatók. A hatóanyagot por formájában ampullákban vagy egyéb steril tárolóedényben, amely közvetlenül a felhasználás előtt megfelelő steril oldószerben feloldható, állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek különleges tulajdonsága kihasználható a szabályozott hatóanyagleadású készítményekben, amelyek részben oldható sók formájában, gyantára adszorbeált vagy más ismert formában állíthatók elő. Az alkalmas, farmakológiailag elfogadható hígító- és vivőanyagokat a szakterületen jártas szakemberek egyszerűen kiválaszthatják.
A (II) általános képletű vegyületeket és előállításukat a Helvetica Chimica Acta, XLIV, 105-113. old. (1960) irodalmi helyen ismertetik, amelynek értelmében úgy állíthatók elő, hogy 5,5-diszubsztituált-malonil-karbamid-nátriumsót 1-klór-3-hidroxi-3-alkoxi-propánnal reagáltatnak. Az ismertetett eljárás igen munkaigényes és gazdaságtalan a szükséges fűtési idő és a megfelelő tisztaságú termék előállításához szükséges többszöri, csökkentett nyomáson történő lepárlás miatt. Emellett az ismertetett eljárással termékek keveréke állítható elő, és a kitermelés alacsony.
Kidolgoztunk egy eljárást a (II) általános képletű vegyíiletek előállítására, amely az ismert eljárásokkal járó problémákat kiküszöböli, és amellyel olyan terméket állítunk elő, amely lehetővé teszi a problémák elkerülését a következő eljárásban.
A (II) általános képletű vegyűletek előállítását oly módon végezzük, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, egy (VI) vagy a (Vla) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése a fenti és Hal egy halogénatomot jelöl, a (VI) általános képletű vegyület esetén körülbelül 0,01 - 0,1 mól szerves bázis jelenlétében, illetve a (Vla) általános képletű vegyület esetén körülbelül 1,0 mól szerves bázis jelenlétében.
Báziskén előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek pkB-értéke vízben 10 fölötti. Emellett, ha olyan szerves bázist alkalmazunk, amely a reakcióban oldószerként szerepel, vagy legalábbis segít feloldani a reagenseket, homogén közegben sokkal simábban tudjuk a reakciót végrehajtani, ami ipari méretek között jelentős előnyt jelent. Bázisként előnyösen alifás, aralifás vagy aromás aminokat alkalmazhatunk, amelyek adott esetben hidroxil- vagy további aminocsoportokkal lehetnek helyettesítve, legelőnyösebbek a trialkil-aminok, különösen a trietil-amin.
A reakciót előnyösen protikus oldószerben, így például rövid szénláncú alkoholban, pl. etanolban vagy n-butanolban, • .**. **! · · · ··· ·· ···· ·
- Ί vagy egy aprotikus oldószerben, így például egy amidban, pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy egy fent említett, alkalmas bázisként alkalmazott amidban vagy ezek alkalmas keverékében hajtjuk végre.
A reakciót általában 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 °C-on, 2-48 óra alatt, előnyösen 6 óra alatt hajtjuk végre.
A kapott (II) általános képletű vegyületeket a reakciókeveréből az 1 581 834 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel nyerhetjük ki.
A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a kiindulási szabad barbitursav és az alkilezőszer arányának változtatásával az N-monoszubsztituált termék aránya a nemkívánt Ν,Ν-diszubsztituált termék mennyiségének rovására javítható. Előnyös, ha a kiindulási barbitursavat fölöslegben, például az alkilezőszerre számítva legalább 1:1 és 3:1 közötti mólarányban, előnyösen 1:1 és 2:1 közötti mólarányban alkalmazzuk.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa l-(3-n-Butoxi-2-hidroxi-propil)-5-etil-5-fenil-(1H,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trion
69,6 g fenobarbital (0,3 mól) 150 ml etanollal készült oldatát, amely trietil-amint is tartalmazott, 26,0 g (0,2 mól) butil-glicidil-éterrel (forgalmazza Merek and Co.) 6 órán keresztül 70 °C-on kevertük. A reakciókeveréket ezután 500 ml vízbe öntöttük, és a kicsapódott terméket toluollal • · • · ·
- 8 (200 ml) 70 °C-orT extraháltuk. A toluolos fázist elkülönítettük, 3 %-os kénsawal (200 ml) mostuk, és egy éjszakán át 4 °C-on állni hagytuk. A kicsapódott fenobarbitalt leszűrtük, és a szűrletet nátrium-karbonát 5 %-os vizes oldatával (5 x 100 ml) extraháltuk. A szerves fázist ezután nátrium-hidroxid 1 mol/l-es vizes oldatával (2 x 200 ml) extraháltuk, a vizes fázist összegyűjtöttük, toluollal (100 ml) mostuk, és a pH-t kénsawal 3 értékre állítottuk. A kicsapódott terméket toluollal (150 ml) extraháltuk, a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 40,1 g (55 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, tisztasága HPLC-vel mérve 99 %, o.p.: 92 °C.
2. példa l-(3-n-butoxi-2-hidroxi-propil)-5-etil-5-fenil-(1H,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trion
69,6 g fenobarbital (0,3 mól) 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, amely 20,2 g (0,2 mól) trietil-amint is tartalmazott 33,2 g (0,2 mól) l-klór-3-n-butoxi-2-propanollal 6 órán keresztül 70 °C-on kevertünk. A reakciókeveréket ezután 500 ml 3%-os kénsavba öntöttük, és a kicsapódott terméket toluollal (200 ml) 70 °C-on extraháltuk. A toluolos fázist elkülönítettük, 3 %-os kénsawal (200 ml) mostuk, és éjszakán át 4 °C-on állni hagytuk. A kicsapódott fenobarbitalt leszűrtük, és a szűrletet nátrium-karbonát 5 %-os vizes oldatával (5 x 100 ml) extraháltuk. A szerves fázist ezután nátrium-hidroxid 1 mol/l-es vizes oldatával (2 x 200 ml) extraháltuk, a vizes fázist összegyűjtöttük, toluollal (100 ml) mostuk, és a pH-t kénsawal 3 értékre állítottuk. A ki··· • · · · Β ·..· · · ί • . ·*· · ·
..· ..···:· ;
- 9 csapódott termékét toluollal (150 ml) extraháltuk, a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 38,5 g (53 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, tisztasága HPLC-vel mérve 96,5 %.
3. példa
Febarbamát
10,83 g (0,03 mól) 1-(3-n-butoxi-2-hidroxi-propil)-5-etil-5-fenil-(lH,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trion 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát 30 °C alatti hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadtuk 4,65 g (0,033 mól) klór-szulfonil-izocianát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, majd jéghideg vizet (100 ml) adtunk hozzá. Miután az élénk reakció megszűnt, a reakciókeveréket 1 órán keresztül 40 °C-on melegítettük.
A szerves fázist elkülönítettük, vízzel (2 x 100 ml) mostuk, szárítottuk és bepároltuk, így 11,2 g (92,4 %) cím szerinti vegyületet kaptunk üvegszerű anyag formájában, amely 3 % kiindulási vegyületet tartalmazott (HPLC-vel mérve) . A terméket acetonitrilből átkristályosítottuk, így
8,5 g (70,1%) febarbamátot kaptunk, o.p. 104°C. A végső tisztaság 99,0 %.
4. példa l-[3-n-Butoxi-2-(N-dihidroxi-foszforil)-karbamoil-oxi-propil]-5-etil-5-fenil-(1H,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trion (Febarbamát-N-foszforsav)
10,83 g (0,03 mól) l-(3-n-butoxi-2-hidroxi-propil)-5-etil-5-fenil-(lH,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trion 20 ml metilén-
-kloriddal készült oldatát keverés közben cseppenként hozzáadtuk 5,3 g (0,033 mól) diklórfoszfinil-izocianát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, majd jéghideg vizet (100 ml) adtunk hozzá. A keveréket 1 órán keresztül erősen kevertük, majd csökkentett nyomáson részben bepároltuk. A kicsapódott olajat dietil-éterrel extraháltuk (2 x 50 ml), a szerves fázist elkülönítettük, vízzel (2 x 200 ml) mostuk, szárítottuk és ezután bepároltuk, így 11,3 g (85 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, tisztasága HPLC-vel mérve 95 %.
IR-spektrum: 3239 (széles), 2963, 2877, 1756, 1739, 1697, 1443, 1367, 1207, 1109, 1032, 950, 892, 820, 776, 722, 695, 557 cm-1 (KBr lemez).
5. példa
1-(3-n-Butoxi-2-hidroxi-propil)-5,5-dipropil-(1H,3H,5H) -pirimidin-2,4,6-trion
30,8 g (0,15 mól) 5,5-dipropil-(1H,3H,5H)—pirimidin-2,4,6-trion 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, amely 2,02 g trietil-amint is tartalmazott, összekevertük 13 g (0,1 mól) butil-glicidil-éterrel. A keveréket 6 órán keresztül 60 °C-on melegítettük. Az oldatot ezután felhígítottuk 150 ml vízzel, és toluollal (2 x 50 ml) extraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel (2 x 100 ml) mostuk, szárítottuk, és 5 %-os nátrium-karbonát oldattal extraháltuk (6 x 100 ml). Ezután a toluolos fázist 1 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldattal extraháltuk (2 x 100 ml), a vizes fázist elkülönítettük, toluollal mostuk (100 ml), és a pH-t kénsav• ··
- 11 val 3-ra állítottuk be. A kicsapódott olajos terméket 100 ml toluollal extraháltuk, a szerves fázist elkülönítettük, vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk, így 16,3 g (51,6 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, tisztasága HPLC-vel mérve
96.5 %.
6. példa
1-(3-n-Butoxi-2-(N-dihidroxi-foszforil)-karbamoil-oxi-propil)-5,5-dipropil-(1H,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trion 12,52 mg (0,04 mól) l-(3-n-butoxi-2-hidroxi-propil)-5,5-dipropil-(lH,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trion 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát 30 °C alatti hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként hozzáadtuk 7 g (0,044 mól) diklór-foszfinil-izocianát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, ezután 100 ml hideg vizet adtunk hozzá. Ezt az elegyet 1 órán át erősen kevertük, csökkentett nyomáson részben bepároltuk, és a kivált olajat dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel (20 ml) mostuk, szárítottuk és bepároltuk, így 12,8 g (81 %) cím szerinti vegyületet kaptunk üvegszerű anyag formájában, tisztasága HPLC-vel mérve
95.5 %.
7. példa
Febarbamát-N-foszfát-dinátriumsó
4,4 g (0,01 mól) febarbamát-N-főszfórsav és 0,8 g (0,02 mól) nátrium-hidroxid 20 ml etanollal készült oldatát csökkentett nyomáson bepároltuk (fürdő hőmérséklete 30 ’C). A maradékot 4 ml vízmentes metanolból átkristályosítva 2,2 g (47 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, o.p. 136-138°c.
• ·«· • ·**. *** · · · ··· ·· ..· ···· ·
- 12 Szabadalmi igénypontok
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - aholR1 és R2 azonos vagy eltérő, jelentése alifás, aralifás vagy aromás csoport,Z jelentése -SO2Q vagy -POY2 általános képletű csoport, aholQ jelentése halogénatom,Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport,X jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport -, valamint az Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (H) általános képletű vegyületet, ahol Rlr R2 és X jelentése a fenti, dihalogén-foszfinil- vagy halogén-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rlr R2 és X jelentése a fenti, Z jelentése -POY2 általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom, víz és klórozott szénhidrogén jelenlétében hidrolizáljuk, vagyb) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, 0,01-0,1 mólekvivalens szerves bázis jelenlétében egy (VI) vagy (Vla) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, és a kapott (II) általános képletű vegyületet ahol Rlr R2 és X jelentése a fenti, dihalogén-foszfinil- vagy halogén-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí, R2 és X jelentése a fenti, Z jelentése -POY2 általános képletű csoport, ahol Y jelentése • «·*- 13 halogénatom, víz ‘és klórozott szénhidrogén jelenlétében hidrolizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése -SO2Q vagy -POY2 általános képletű csoport, ahol Y és Q jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése -P0(0H)2 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q és Y jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű és a (VI), illetve (Vla) általános képletű vegyületeket 1:1 és 3:1 közötti mólarányban alkalmazzuk.
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Rlr R2 és X jelentése az 1. igénypont szerinti, és Y jelentése hidroxilcsoport, vagy annak farmakológiailag elfogadható ····- 14 sóját a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, hígító- és/vágy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909002890A GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300285D0 HU9300285D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT64077A true HUT64077A (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=10670669
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU93285A HUT64077A (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Process for producing pyrimidinetrione derivatives |
| HU913183A HU207722B (en) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Process for producing pyrimidine-trione derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913183A HU207722B (en) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Process for producing pyrimidine-trione derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262402A (hu) |
| EP (1) | EP0466887B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04505460A (hu) |
| KR (1) | KR920701173A (hu) |
| CN (2) | CN1034806C (hu) |
| AT (1) | ATE113589T1 (hu) |
| BG (1) | BG60269B2 (hu) |
| CA (1) | CA2049991A1 (hu) |
| CS (1) | CS31191A3 (hu) |
| DE (1) | DE69104920T2 (hu) |
| DK (1) | DK0466887T3 (hu) |
| ES (1) | ES2065002T3 (hu) |
| GB (1) | GB9002890D0 (hu) |
| GE (1) | GEP19970892B (hu) |
| HR (1) | HRP950155A2 (hu) |
| HU (2) | HUT64077A (hu) |
| IE (1) | IE62606B1 (hu) |
| LT (1) | LT3316B (hu) |
| LV (1) | LV10259B (hu) |
| PL (2) | PL165990B1 (hu) |
| PT (1) | PT96694B (hu) |
| RO (1) | RO109334B1 (hu) |
| RU (1) | RU2050353C1 (hu) |
| TW (1) | TW216792B (hu) |
| WO (1) | WO1991012244A1 (hu) |
| YU (1) | YU47836B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2107064A1 (de) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung von Triamiden aus Ammoniak und Amido-Dichloriden |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2876225A (en) * | 1959-03-03 | Manufacture of therapeutic substances | ||
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con | ||
| US2051846A (en) * | 1936-08-25 | Production of barbituric acid | ||
| US814496A (en) * | 1904-11-08 | 1906-03-06 | Firm Of E Merck | Process of making barbituric acids. |
| GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
-
1990
- 1990-02-08 HU HU93285A patent/HUT64077A/hu unknown
- 1990-02-08 GB GB909002890A patent/GB9002890D0/en active Pending
-
1991
- 1991-02-05 TW TW080100904A patent/TW216792B/zh active
- 1991-02-05 CA CA002049991A patent/CA2049991A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-05 AT AT91903577T patent/ATE113589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 ES ES91903577T patent/ES2065002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 EP EP91903577A patent/EP0466887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 DE DE69104920T patent/DE69104920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 PL PL91292559A patent/PL165990B1/pl unknown
- 1991-02-05 DK DK91903577.4T patent/DK0466887T3/da active
- 1991-02-05 PL PL91304151A patent/PL168051B1/pl unknown
- 1991-02-05 US US07/768,852 patent/US5262402A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 JP JP3503730A patent/JPH04505460A/ja active Pending
- 1991-02-05 WO PCT/EP1991/000253 patent/WO1991012244A1/en not_active Ceased
- 1991-02-05 KR KR1019910701274A patent/KR920701173A/ko not_active Ceased
- 1991-02-05 RO RO148583A patent/RO109334B1/ro unknown
- 1991-02-05 HU HU913183A patent/HU207722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 RU SU915001934A patent/RU2050353C1/ru active
- 1991-02-07 YU YU21791A patent/YU47836B/sh unknown
- 1991-02-07 IE IE40991A patent/IE62606B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 PT PT96694A patent/PT96694B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-08 CN CN91101394A patent/CN1034806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-08 CS CS91311A patent/CS31191A3/cs unknown
- 1991-11-07 BG BG95434A patent/BG60269B2/xx unknown
-
1992
- 1992-12-09 LV LVP-92-273A patent/LV10259B/en unknown
-
1993
- 1993-06-03 LT LTIP612A patent/LT3316B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 GE GEAP19931231A patent/GEP19970892B/en unknown
-
1995
- 1995-03-28 HR HR950155A patent/HRP950155A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-12 CN CN95106059A patent/CN1121070A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| DE69516847T2 (de) | Chlorpyrimidine als zwischenprodukte | |
| HU217773B (hu) | Eljárás dihalogén-pirimidin-származékok előállítására | |
| DE69132276T2 (de) | Verfahren zur herstellung von nukleotiden | |
| US6350877B1 (en) | Manufacturing process | |
| US20090043098A1 (en) | Method for Preparation of Optionally 2-Substituted 1,6-Dihydro-6-Oxo-4-Pyrimidinecarboxylic Acids | |
| HUP0200839A2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU227696B1 (en) | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| HUT64077A (en) | Process for producing pyrimidinetrione derivatives | |
| IE47232B1 (en) | Soluble derivatives of 2,4-diamino-pyrimidines | |
| HU225245B1 (en) | Process for producing heterocyclic compounds | |
| HUT63396A (en) | Method for producing 4,6-dialkoxi-pyrimidine derivatives | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| HUT59687A (en) | Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid | |
| EP0066442B1 (en) | Chemical process | |
| HU206499B (en) | Process for producing amino-pyrimidine derivatives | |
| US6348605B1 (en) | Process for preparing 3-hydroxymethyl chromen-4-ones | |
| HU213539B (en) | Process for preparation of 2-substituted-5-chlorimidazole-4-carbaldehydes | |
| GB2080300A (en) | Substituted Pyrimidin-2-ones the Salts thereof, Processes for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing them | |
| JPS61205266A (ja) | ４‐アルコキシ‐６‐アルキル‐２‐シアンアミノ‐１，３，５‐トリアジン類 | |
| GB2104508A (en) | Improved process for the preparation of 2,4,-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine | |
| JPH08225572A (ja) | Ｂｍｓ １８００４８および類似体を大量生産するための改良法 | |
| HU200990B (en) | Process for production of optically active intermediers of 1-(4-fluor-phenil)-2-methil-amin-prophane | |
| CS226949B1 (cs) | Způsob výroby substituovaných 4-Iiydroxy-5-formyíaininapyriinidinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |