CS226949B1

CS226949B1 - Způsob výroby substituovaných 4-Iiydroxy-5-formyíaininapyriinidinů

Info

Publication number: CS226949B1
Application number: CS782782A
Authority: CS
Inventors: Antonin Rndr Csc Cerny; Jiri Ing Csc Krepelka
Original assignee: Cerny Antonin; Krepelka Jiri
Priority date: 1982-11-03
Filing date: 1982-11-03
Publication date: 1984-04-16

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 4-faydroxy-5-formylaminopyriniidinů obecného vzorce I

f/J ve kterém R značí atom vodíku, aminoskupiniu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V obecném vzorci I jsou zahrnuty všechny tautoimerní formy substituovaných 4-hydroxy-5-formylaminopyrimidinů, například v případě, že R značí atom vodíku, 3,4-dihydro-4-oxo-5-formylaminopyrimidin a 4,5-dihydro-4-oxo-5-formylaminopyrimidin; v případě, že R značí hydroxylovou skupinu nebo merkaptoskupinu, jsou v obecném vzorci I zahrnuty i příslušné 2-oxo- a 2-thioxosloučeniny.

Většina sloučenin obecného vzorce I je známa, jejich příprava je však značně komplikovaná (viz například postup popsaný Μ. P. V. Boarlandovou a J. F. W. McOmiem, J. Chem. Soc. 1942 (1952), používající jako výchozí látky ethylester N-ethoxykařbonylglycirau]. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými meziprodukty pro přípravu substituovaných 4-hydroxy-5-aminopyrimitdinů.

Nyní byl nalezen jednoduchý způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I za použití snadno přístupné soli esteru N,C-diformylglycinu s alkalickým kovem níže uvedeného obecného vzorce V jako výchozí látky.

Podle dosavadních postupů se C-formylace glycinu provádí po předchozím chránění aminoskupiny glycinu acetylací benzoylací nebo ethoxykarbonylací. Při způsobu podle vynálezu se tento dvoustupňový postup podstatně zjednoduší neboť chránění aminoskupiny (ve formě řormylaminoderivátu) a C-formylace esteru glycinu se provádějí současně, v jednom stupni.

Substituované 4-hydroxy-5-fo'rmylaminopyrimidiny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tím způsobem, že se v prvním stupni ester glycinu obecného vzorce II

NH2CH2COOR¹ (II), ve kterém R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, uvede do reakce s alkyl-formiátem obecného vzorce III

HCOOR² (III), ve kterém R² značí methylovou nebo ethylovou skupinu, v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu obecného vzorce IV

R²OM (IV), ve kterém R² má shora uvedený význam a M značí atom alkalického kovu, za vzniku soli esteru N,C-dif.ormylglycinu s alkalickým kovem obecného vzorce V

Η H 7 ¹ ' i 4 O-C=C—COOR 1 NHCOH	+ M <—	—>	(-J Vc=c^z ^H nhcoh^or
»»» G—'

ÍVJ ve kterém R¹ a M mají shora uvedený význam a ve druhém stupni se získaná sůl obecného vzorce V -uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VI

NH2 /

R-C (VI),

NH ve. kterém R má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

V prvním stupni se N,C-formylace esteru glycinu obecného vzorce II provádí působením minimálně dvou ekvivalentů mravenčanu obecného vzorce III v přítomnosti jednoho ekvivalentu alkoholátu obecného vzorce IV, výhodně methylátu sodného, při teplotě v rozmezí od 0° do 80 °C, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 5 až 24 hodin. Reakce se provádí buď v prostředí inertního rozpouštědla, jako ethanolu, methanolu, benzenu, toluenu nebo etheru, nebo- s výhodou bez prostředí, a vyloučená pevná sůl obecného vzorce V se po eventuálním zředění reakční směsi ethyletherem izoluje -odfiltrováním.

Ve druhém stupni se kondenzace soli obecného vzorce V se sloučeninou vzorce VI provádí ve vodě nebo v prostředí nižšího alkoholu výhodně methanolu nebo ethanolu, popřípadě v přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, jako hydroxidu sodného nebo- draselného, nebo alkoholátu -obecného vzorce IV, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po teplotu varu reakční směsi. Vzniklý produkt obecného vzorce I se izoluje po oddestilování rozpouštědla rozmícháním odparku s vodou a úpravou při směsi na hodnotu asi 4 až 7.

Podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

4-Hydroxy-5-formylaminopyrimidin

a) Do směsi ethylesteru glycinu (71,3 g; 0,69 mol) s mravenčanem ethylnatým (127,6 g; 1,72 mol) se za míchání a chlazení vodou, při teplotě 15 až 20 °C, vnese během asi 1 h methylát sodný (87,2 g; 0,69 mol). Reakční směs se míchá 5 h při teplotě místnosti a pak se ponechá stát přes noc. Ke vzniklé suspenzi se přidá bezvodý ethylether (500 ml) a vyloučená sodná sůl ethylesteru N,C-diformylglycinu se odfiltruje; t.

t. 149 až 155 °C, UF spektrum (v methanolu j: A_rnax 267 nm (log ε 3,61).

b) Do roztoku methylátu sodného, připraveného rozpuštěním sodíku (9,0 g; 0,392 mol) v methanolu (170 ml) se vnese formamidinacetát (40,8 g; 0,392 mol) a sodná sůl ethylesteru N,C-diformylglycinu (71,0 g; 0,392 mol) a -suspenze se míchá 15 h při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí za horka ve vodě (300 ml), roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, pH filtrátu se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) na pH 6, směs se odstaví do ledničky (+5 °C) ^a vyloučený produkt se odfiltruje. Po překrystalizování surové látky z vody se získá v nadpisu uvedená sloučenina o t. t. 260 až 264 °C; UF spektrum: λ max 284 nm (logs 3,97) a 254 nm (loge 3,91) v 0,1 M HC1; 285 nm (log ε 3,83) a 245 (log ε 3,95 v 0,1 M NaOH.

Příklad 2

2-Methyl-4-hydroxy-2-formylaininopyriniidin

K suspenzi sodné soli ethylesteru N,C-diformylglycinu (13,22 g; 0,073 mol) [připravená způsobem podle příkladu la)] v methanolu (30 ml) se přidá acetamidin (3,83 g; 0,066 mol) a směs se míchá 12 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí za hoťka ve vodě a roztok se zfiltruje s aktivním uhlím. Po ochlazení se z filtrátu vyloučí

2,12 g (výtěžek 21 %) produktu, který po překrystalizování z vody poskytne v nadpisu uvedenou sloučeninu; t. t. nad 300 °C za rozkladu. UF spektrum (A max, log s}: 291 (3,99), 285 (3,99), 256 nm (3,89) v 0,1 M HC1, 50°/o methanol; 292 (3,89), 248,5 nm (3,98) v 0,1 M NaOH, 50% methanol. Příklad 3

2-Amina-4-hydroxý-5-formylaminopyrimidin

Do roztolku methylátu sodného, připraveného vnesením sodíku (0,7 g; 0,03 mol) do methanolu (40 ml), se za míchání vnese hydrochlorid guanidinu (2,8 g; 0,03 mol) a po 10 min se přidá sodná sůl ethylesteru N.C-diřormylglycinu (5,44 g; 0,03 mol). Reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo' oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí za horka ve vodě a roztok se zfiltruje s aktivním uhlím. Filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) napH 6 a vyloučený produkt (1,2 g; výtěžek 26 %) se přefcryetalizuje z vody; t. t. nad 350 °C za rozkladu. UF spektrum (A max, log ε): 282 (3,92), 244nm (4,03) νΟ,ΙΜ HC1; 286 (3,84), 241 nm (3,91) v 0,1 M NaOH.

Příklad 4

2,4-Dlhydroxy-5-formyl'aminopyrimidin

Do roztoku methylátu sodného, připraveného rozpuštěním sodíku (0,9 g; 39,2 mmol) v methanolu (20 mlj se vnese močovina (2,36 g; 39,2 mmol) a sodná sůl ethylesteru N,C-diformylglycinu (7,1 g; 39,2 mmol] a směs se míchá 24 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí za horka ve vodě (50 ml), pH se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : lj na hodnotu 6 a vyloučený produkt se po ochlazení odfiltruje. Získá se monohydrát v nadpisu uvedené sloučeniny o· 1.1. nad 300 °C za rozkladu. UF spektrum (A max, log ε): 291 (3,84), 235 nm (4,01) v 0,1 M HC1, 50% methanol; 282 (3,85), 235 nm 3,98) v 0,1 M NaOH,

50% NaOH.

Příklad 5

2-Eithylthio-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidin

K roztoku sodné soli ethylesteru N,C-diformylglycinu (18,1 g; 0,1 mol) ve vodě (25 mlj se přidá roztok ethylthiouroniumbromidu (18,5 g; 0,1 mol) a hydroxidu draselného (5,61 g; 0,1 mol) ve vodě (25 ml) a směs se nechá stát 24 h při teplotě místnosti. Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 se vyloučí bezbarvý produkt, který se po ochlazení odfiltruje. Po překrystalizování z vodného ethanolu (1 : 1) se získá v nadpisu uvedená sloučenina, t. t. 268 až 270 °C; UF spektrum (A max, log ε): 296 (4,04), 235,5 nm (4,01) v 0,1 M HG1; 296 (3,95), 259 (3,93) v 0,1 M NaOH.

Příklade >

2-Merkapto-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidin

K suspenzi sodné soli ethylesteru N,C-diformylglycínu (13,2 g; 0,073 mol) v methanolu (30 ml) se za míchání přidá thiomočovina (5,02 g; 0,066 mol) a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po zpracování reakční směsi stejným způsobem jako v příkladu 3 a přečištění surového produktu (2,36 g, výtěžek 21 %) jeho přesrážením z roztoku ve zředěném amoniaku kyselinou chlorovodíkovou se získá v nadpisu uvedená sloučenina o t. t. nad 350 °C za rozkladu. UF spektrum (A max, logsj; 315 (4,17), 287 (4,14), 222 nm (4,10) v 0,1 M HC1, 50% methanol; 310 (4,00), 275 (4,01), 225 nm (4,14) v 0,1 M NaOH, 50% methanol.

Příklad 7

2-Methoxy-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidin

Do 10 M roztoku hydroxidu sodného (10 ml; 0,1 mol) se za míchání a chlazení vodou při tepíótě 25 až 30 °C, vnese hydrogensulfát 0-methylisomočoviny (8,61 g; 0,05 mol ] a pak se přidá roztok sodné soli ethylesteru N.C-difonmylglyclnu (9,6 g; 0,055 mol) ve vodě (12 mlj. Reakční směs, ze které se postupně vylučuje krystalická látka, se míchá 8 h při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Po okyselení na pH 6 se vyloučená látka odfiltruje a surový produkt (4,75 g; výtěžek 56 %) se překrystalizuje z vody. Získá se monohydrát v nadpisu uvedené sloučeniny o t. 1.185 až 187 ^CC. UF spektrum (A max, log ε): 277 (3,85), 244 nm (3,96) v 0,1 M HC1, 50% methanol; 286 (3,88), 246 nm (3,94) v 0,1 M NaOH, 50% methanol.

Claims

PREDMET kynalezu

Způsob výroby substituovaných 4-hydroxy-5-formylaminopyrimidinů obecného vzorce I

OH

NHCOH (I) ve kterém R značí atom vodíku, amínoskupinu, hydroxylovou skupinu, -alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se v prvním stupni ester glycinu obecného- vzorce II

NH2CH2COOR¹ (II), ve kterém R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, uvede do reakce s al•kyl-formiátem obecného vzorce III

HCOOR² (III), ve kterém, R² značí methylovou nebo ethylovou skupinu, v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu obecného vzorce IV

R²OM (IV), ve kterém R² má shora uvedený význam a M značí atom alkalického kovu, za vzniku soli esteru N,C-diformylglycinu s alkalickým kovem obecného vzorce V _O-C=C-COOR • I

NHCOH

0.

^C-C-C''

H‘ (-) ,0

NHCOH

OR ve kterém R¹ a M mají shora uvedený význam, a ve druhém stupni se získaná sůl obecného vzorce V uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VI (V?

ve kterém R má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

R—C

NH2 (VI),

NH