LT3316B - Process for preparing pyrimidinetrione derivatives - Google Patents
Process for preparing pyrimidinetrione derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- LT3316B LT3316B LTIP612A LTIP612A LT3316B LT 3316 B LT3316 B LT 3316B LT IP612 A LTIP612 A LT IP612A LT IP612 A LTIP612 A LT IP612A LT 3316 B LT3316 B LT 3316B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- chch
- process according
- Prior art date
Links
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N1CC(=O)C(=O)NC1=O FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 N'-mono-substituted 5,5-disubstituted pyrimidine Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC(O)COCCCC)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCOCC1CO1 YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamate Chemical compound [Na+].NC([O-])=O KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RSEQDQIMVQFBSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCN1C(=O)CC(=O)N(CCC)C1=O RSEQDQIMVQFBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAKITCMBOHHQU-UHFFFAOYSA-N 2-butoxypropan-2-ol Chemical compound CCCCOC(C)(C)O DKAKITCMBOHHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMCNMCTVBXZMN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-isocyanatophosphinine Chemical compound ClC1=CC=PC(N=C=O)=C1Cl OJMCNMCTVBXZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVMJCZEGXWFIO-UHFFFAOYSA-N C1N=CC=CN1P(=O)(O)O Chemical compound C1N=CC=CN1P(=O)(O)O LBVMJCZEGXWFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBSBKSGPSFPSLQ-UHFFFAOYSA-N [1-butoxy-3-(2,4,6-trioxo-5,5-dipropyl-1,3-diazinan-1-yl)propan-2-yl] carbamate Chemical compound CCCCOCC(OC(N)=O)CN1C(=O)NC(=O)C(CCC)(CCC)C1=O MBSBKSGPSFPSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Šis išradimas siejamas su pirimidintriono darinių gavimo būdu. Išradimas taip pat siejamas su naujais Ndihidroksifosforil pirimidintriono dariniais, kurie gali būti naudingi kaip tam tikrų pirimidintriono junginių pradinės vandenyje tirpios vaistinės medžiagos.
Junginys 1- (3-n-butoksi-2-karbamoiloksipropil)-5-etil5-fenil-(lH, 3H, 5H)pirimidin-2,4,6-trionas žinomas ir toliau vadinamas febarbamatu pirma buvo pagamintas ir aprašytas, pvz.: Helvetica Chimica Actą, XLIV, p.p. 105-113, 1960 ir GB patentų Nr. 1 581 834 ir Nr. 2 137 999 aprašymuose. Šiose publikacijose taip pat aprašyti giminingi junginiai bei jų gavimo būdas. Gavimo būdas visais atvejais buvo susijęs su 5,5-pakeisto pirimidintriono alkilinimu, gaunant atitinkamo malonilūrijos darinio natrio druską ir ją veikiant tokiu alkilinino reagentu, kuris atitiktų norimą gauti junginį - dažniausia tai būna 1 -halogen-2karbamoiloksi-3-alkoksi propanas ir paprastai chloro junginys. Toks procesas visada duoda pastovų pradinių medžiagų N'-monopakeisto 5,5-dipakeisto pirimidintriono darinio ir N, N'-dipakeisto ir 5,5-dipakeisto pirimidintriono darinio mišinį.
Tie dariniai aprašyti GB patento Nr. 1 193 438 aprašyme. Nors reakcija vykdoma heterogeninėje aukšto klampumo masėje, tačiau ją sunku valdyti, ir žymus pradinės medžiagos l-halogen-2-karbamoiloksi-3-alkoksi propano kiekis neišvengiamai sueikvojamas nepageidaujamo N, N'-dipakeisto darinio pasigaminimui. Šios pradinės medžiagos gaunamos nelengvai, reikalauja daug laiko sąnaudų, sunkiai sintetinamos, ir, nežiūrint kruopštaus gryninimo, visada turi 2% halogen-2-alkoksi-3-karbamoiloksipropano.
ternatyvus gamybos būdas, įgalinantis gauti iš esmės neužterštą produktą. Be to, šios naujosios metodikos izomerinio 1Surastas aiLT 3316 B suteikia žymius pranašumus ekonomikos ir febarbamato bei jo darinių gavimo paprastumo atžvilgiu.
Vienas šio išradimo aspektas yra junginio, turinčio (I) formulę
O
JI hn
NR I I (I) kurioje RT ir R2, kurie gali būti tokie patys ar skirtingi, yra alifatinė, arilalifatinė arba arilo grupės, o R yra grupė - CH2CH (OCONH2) -CH2OX, kurioje X yra Cį.5 alkilo grupė, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginys, turintis (II) formulę
HN
I
O
H /cx
OH i nch2chch,ox (II)
R.
kurioje Rx, R2 ir X yra apibrėžti anksčiau, reaguoja su dihalogenfosfinilo arba halogensulfonilo izocianatu ir gauna junginį turintį (III) formulę
H ,c
OCONHZ mch2chch3ox
HM o
(III) kurioje Rlf R2 ir X yra apibrėžti anksčiau, o Z yra grupė, turinti formulę -SO2Y arba -POY2, kurioje Y yra halogeno atomas, o po to (III) formulę turintį junginį hidrolizuoj a.
Tarpiniai (III) formulę turintys junginiai, manoma, yra nauji, ir jie suteikia papildomą požymį išradimui ir gali būti išskirti, arba hidrolizinti in situ, gaunant anksčiau apibrėžtus (15 formulę turinčius junginius. Rekomenduojama, kad Y būtų chloro atomas.
(II) formulės junginių reakciją su dihalogenfosfinilo ar halogensulfonilo izocianatu galima vykdyti tirpale, geriau bevandeniniame organiniame tirpiklyje, pageidautina aromatiniame angliavandenilyje, tarkim toluene, halogenintame angliavandenilyje, pvz., metileno chloride, naudojant ekvivalentinius reagentų kiekius temperatūros intervale - 10 - 50°C. Reakcija paprastai trunka 1-5 vai., paprastai 1 valandą kambario temperatūroje.
Tuo atveju, kai naudojami N-dihalogenfosfinilo dariniai, hidrolizę galima tinkamai atlikti tirpiklių mišinyje, geriau organinio angliavandenilio tirpiklio, pvz., tolueno ar cikloheksano, ir vandens, kurio pH 46, temperatūra 40-110°C, paprastai apie 70°C. Reakcijos laikas labai priklauso nuo atlikimo sąlygų ir trunka 1LT 3316 B valandas, bet paprastai reakcija užtrunka apie 6 valandas.
Naudojant N-halogensulfonilo darinius, hidrolizė vyksta greičiau ir paprastai būna baigta po 1 valandos 40°C temperatūroje.
Chlorinto organinio tirpiklio, tokio kaip metileno chlorido arba chloroformo, dalyvavimas slopina N-P jungčių trūkimą, ir gali būti išskirti tarpiniai junginiai su gera išeiga, kurie, manoma, yra nauji ir turi (IV) formulę
C OCONHPO{OHK . / K |
HN K’CH.CHCH3OX (IV)
HN
kurioje Rx, R2 ir X apibrėžti anksčiau. Skirtingai nei (I) formulės junginiai, šios medžiagos, ypač druskos pavidale, yra pakankamai tirpios vandenyje. Tokie (IV) formulę turintys junginiai apima dar vieną išradimo aspektą. Išskirtus (IV) formulės junginius galima pervesti į (I) formulę turinčius junginius, pridedant vandens, palaikant anksčiau aprašytos N-dihalogenfosfinilo junginių hidrolizės sąlygas.
Junginiai, gauti pagal šį išradimą, gali būti naudojami kaip vaistinės medžiagos bet kuriuo patogiu būdu, bet ypač palanku naudoti injekcijoms ir kompozicijoms su reguliuojamu vaistų išsiskyrimu. Aktyvus komponentas gali būti pateikiamas kaip miltelių pavidalu ampulėse arba kitokiame steriliame įpakavime ir ištirpinamas tinkamame steriliame tirpiklyje prieš pat naudojimą.
Šio išradimo junginių ypatingos savybės gali būti taip pat panaudojamos kompozicijoms su reguliuojamu vaistų išskyrimu dalinai tirpių druskų arba absorbuotų ant dervų pavidalu, arba bet kuriuo kitu žinomu būdu. Bet kuris šios srities specialistas lengvai gali parinkti priimtiną tinkamą farmacijos atžvilgiu tirpiklį ar užpildą.
(II) formulę turinčių junginių gavimo būdas aprašytas (Helvetica Chimica Actą, XLIV, p.p. 105-113, 1960) 5,5dipakeistos malonilurijos natrio druskos ir 1-chlor3hidroksi-3-alkoksi propano reakcija.
Aprašyta metodika reikalinga nepaprastai daug darbo ir visiškai nepraktiška pramonės mastu dėl kaitinimo trukmės ir keleto kartų distiliavimo sumažintame slėgyje pakankamo švarumo produkto gavimui. Būtina pabrėžti, kad šioje nuorodoje aprašytas gavimo būdas numato produktų mišinį ir gautas išeigas labai žemas.
Siūlomas (II) formulę turinčio junginio gavimo būdas, kuriame išvengta tų problemų, kurios susiję su anksčiau minėta metodika ir pagal kurį išvengiama tolimesnio produkto apdirbimo problemų.
Sutinkamai su dar vienu išradimo aspektu, teikiamas anksčiau apibrėžtų (II) formulę turinčių junginių gavimo būdas, kuris apima (V) formulę turinčio junginio
O
II
HN NH
I i <v>
c c c° xc/ -o / \ R, Λ kurioje R! ir R2 apibrėžti anksčiau, reakciją su (VI) arba (VIa) formulę turinčiu junginiu
| 6 | ||
| 0 / \ ch2-ch-ch2-ox | OH 1 ar Hal-CH2-CH-CH2-OX | |
| (VI) | (VIa) | |
| kuriose X apibrėžtas | anksčiau, | o Hal yra halogeno |
| atomas, dalyvaujant | 0.01-0.1 | molinių ekvivalentų |
| organinės bazės, kai n | audoj amas | (VI) formulę turintis |
| junginys, arba apie 1.0 | moliniam | ekvivalentui organinės |
| bazės, naudojant (VIa) | formulę turintį junginį. | |
| Pageidautina, kad būtų | naudoj ama | organinė bazė, kurios |
pKB vandenyje didesnė negu 10. Be to, parinkus organinę bazę, kuri veikia ir kaip reakcijos tirpiklis ar bent padeda reagentų tirpimui, galima ramesnė reakcijos homogeninėje terpėje eiga, o tai turi svarbius technologijos pranašumus pramonės gamyboje. Bazėmis rekomenduojami alifatiniai, arilalifatiniai arba aromatiniai aminai, pasirinktinai pakeisti hidroksilu ar papildomomis amino grupėmis, iš kurių ypač rekomenduojami trialkilaminai, o geriausiai trietilaminas.
Pageidautina reakciją vykdyti protoniniame organiniame tirpiklyje, tarkim, žemesniame alkoholyje, pvz., etanolyje ar n-butanolyje arba aprotoniniame tirpiklyje, tarkim amide, dimetilacetamide; taip aprašytas tinkamas bazes, kokiame minėtų tirpiklių mišinyje.
pvz dimetilformamide ar galima naudoti anksčiau arba reakciją vykdyti bet x 0
Šioje reakcijoje naudojama temperatūra 20-150 C, geriausiai 70°C, reakcijos trukmė 2-48 valandos, geriausiai 6 valandos.
Gauti (II) formulę turintys junginiai gali būti išskirti iš reakcijos mišinio GB patente Nr. 1 581 834 aprašytais metodais.
Dar vienas šio būdo privalumas yra tas, kad keičiant pradinės medžiagos laisvos barbituro rūgšties ir alkilinimo reagento santykį, galima esminiai pakeisti gautų medžiagų N-monopakeisto darinio ir nepageidaujamo N,N-dipakeisto darinio santykį. Pirmenybė teikiama pradinės medžiagos barbituro rūgšties pertekliniam kiekiui, kurios molinis santykis su alkilinimo reagentu rekomenduojamas nuo 1:1 iki 3:1, geriausiai nuo 1:1 iki 2:1.
Tinkamiausias šio išradimo įgyvendinimas yra bendras (I) formulę turinčių junginių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad kaip pradines medžiagas naudoja (V) ir (VI) formules turinčius junginius, ir atliekamos visos aprašytos gavimo stadijos su tarpiniais (II) ir (III) formules turinčiais junginiais.
Šis gavimo būdas ypač tinkamas febarbamato ((I) formulę turinčio junginio, kurioje R! - etilas, R2 - fenilas, R - grupė. 3-n-butoksi-2-karbamoiloksipropil) ir jo darinių gamyboje dideliu mastu, naudojant tik klasikines operacijas, tokias kaip ekstrakcija, kristalizacija, filtracija ir garinimas.
Išradimo įvairūs aspektai ir įgyvendinimai aprašomi ir papildomai iliustruojami sekančiais išradimo neapribotais pavyzdžiais.
PAVYZDŽIAI
PAVYZDYS
1-(3-n-butoksi-2-hidroksipropil)-5-etil-5-fenil-(1H,
3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trionas.
Fenobarbitalio (69.6 g, 0.3 mol) tirpalą etanolyje (150 ml), turinčio trietilamino (2.02 g, 0.02 mol), maišo 70°C temp. 6 valandas su butilglicidilo eteriu (26,0 g. 0.2 mol) (Menck and Co firmos). Po to reakcijos- mišinį išpila į vandenį (500 ml) , o susidariusias nuosėdas 70°C temperatūroje ekstrahuoja toluenu (200 ml) . Tolueno sluoksnį atskiria, plauna 3% sieros rūgštimi (200 ml) ir palieka parai 4°C temp. Nusėdusį fenolbarbitalį filtruoja, filtratą ekstrahuoja 5% vandeniniu natrio karbonatu (5x100 ml) . Organinį sluoksnį ekstrahuoja 1M natrio hidroksido vandeniniu tirpalu (2x200 ml), surinktas vandens frakcijas plauna toluenu (100 ml) ir sieros rūgštimi rūgština iki pH 3. Nuosėdas ekstrahuoja toluenu (150 ml) , organinį sluoksnį atskiria, džiovina, garina sumažintame slėgyje ir gauna 40.1 g (55,0%) pavadinime nurodyto junginio, kurio lyd. temp. 92°C, grynumas pagal AESC (aukšto efektyvumo skysčių chromatografija) 99%.
PAVYZDYS
1-(3-n-butoksi-2-hidroksipropil)-5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trionas
69.6 g (0,3 mol) fenobarbitalo tirpalo dimetilformamide (0.2 mol) trietilamino g (0.2 mol) l-chlor-3-ηreakcijos mišinį pila į tirpalą ir iškritusias (60 ml), turinčio 20.2 g 6 valandas maišo 70°C su 33.2 butoksi-2 propanolio. Po to 500 ml 3% sieros rūgšties nuosėdas ekstrahuoja 70°C temperatūroje 200 ml tolueno. Tolueno fazę atskiria, plauna 200 ml 3% vandeniniu
Λ sieros rūgšties tirpalu ir palieka Iškritusį į nuosėdas fenobarbitalį parai 4 C. filtruoja ir filtratą ekstrahuoja 5% natrio karbonato tirpalu (5x100 ml). Po to organikos fazę ekstrahuoja moliariniu natrio hidroksido vandeniniu tirpalu (2x200 ml) , surenka vandens fazes, plauna jas toluenu (100 ml) ir rūgština sieros rūgštimi iki pH 3. Iškritusią i nuosėdas medžiagą ekstrahuoja 150 ml tolueno, atskiria organikos sluoksnį, džiovina, garina sumažintame slėgyje ir gauna 38.5 g 53% pavadinime nurodyto junginio, kurio grynumas pagal AESC 96.5%.
PAVYZDYS
Febarbamatas
1-(3-n-butoksi-2-hidroksipropil-5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-triono (10.83 g, 0.3 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) lašina į maišomą žemesnės negu 30°C chlorosulfonilo izocianato (4.65 g, 0.033 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml). Reakcijos mišinį maišo 1 valandą kambario temperatūroje, po to į ją pripila 100 ml ledinio vandens. Kai pasibaigia energinga reakcija, mišinį kaitina 40°C apie 1 valandą. Tada organikos sluoksnį atskiria, plauna vandeniu (2x100 ml) , džiovina, garina sumažintame slėgyje ir gauna pavadinime nurodytą junginį (11.2 g, 92.4%), kuris yra stikliška medžiaga ir turi 3% pradinės medžiagos (pagal AESC). Gautą medžiagą perkristalina iš acetonitrilo ir gauna 8.5 g, 70% febarbamato, kurio lyd. temp. 104°C, grynumas ne mažesnis negu 99.0%.
PAVYZDYS
Fei 'b ama tas l-( n-butoksi-2-hidroksipropil-5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-oirimidin-2,4,6-triono (10.83 g, 0.03 mol) tirpalą 20 ml tirpiklio lašina į mažesnės negu 30°C temperatūros maišomą dichlorfosfinilo izocianato (5.3 g, 0.033 mol) tirpalą toluole (20 ml).
Reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 1 valandą, po to įpila 100 ml ledinio vandens. Kai baigiasi energinga reakcija, reakcijos mišinį šarmina natrio hidroksido tirpalu iki pH 5.
Po to reakcijos mišinį maišo 6 vai. 70°C, aušina, atskiria organinę fazę, plauna vandeniu (3x50 ml), džiovina, garina ir gauna stiklišką kietą pavadinime nurodytą medžiagą (10.8 g, 89%), kuri turi apie 3% pradinės medžiagos (pagal AESC).
Perkristalinus iš acetonitrilo, gauna 8.1 g, 66.8% febarbamato lyd. temp. 104°C, grynumas ne mažesnis negu 99.0%.
PAVYZDYS
1-(3-n-butoksi-2-(N-dihidroksifosforil)-karbamoiloksipropil)-5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6trionas, (Febarbamat-N-fosforo rūgštis).
1-(3n-butoksi-2-hidroksipropil)-5-etil-5-fenil-(1H, 3H,
5H)-pirimidin-2,4,6-triono (10.83 g, 0.03 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) lašina į maišomą dichlorfosfinilo izocianato (5.3 g, 0.33 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) , kurio temperatūra žemesnė negu 30°C. Reakcijos mišinį kambario temperatūroje maišo 1 valandą, po to įpila 100 ml ledinio vandens. Šį mišinį energingai 1 vai. maišo ir sumažintame slėgyje dalinai nugarina. Nusėdusią alyvą ekstrahuoja eteriu (2x50 ml), atskiria organinį sluoksnį, plauna vandeniu (2x200 ml), džiovina ir nugarinus gauna pavadinime nurodytą medžiagą (11.3 g, 85%), kurios grynumas 95% (pagal AESC).
IR: 3239 (plati juosta), 2963, 2877, 1756, 1739, 1697,
1443, 1367, 1207, 1109, 1032, 950, 892, 820, 776, 722,
695, 557 cm 1 (KBr diskas) .
PAVYZDYS
Febarbamatas
Febarbamatas-N-fosforo rūgšties (5 g, 0.0113 mol) vandeninį (50 ml) tirpalą sumaišo su 25 ml tolueno ir natrio karbamato tirpalu reguliuoja pH iki 5.5. Mišinį energingai maišo 6 valandas 70°C. Atskiria organinį sluoksnį, plauna vandeniu (2x25 ml) , džiovina ir nugarinus gauna febarbamatą (3.8 g, 93%); grynumas 97% (pagal AESC).
PAVYZDYS
1-(3-n-butoksi-2-hidroksipropil)-5.5-dipropil-(1H, x3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trionas.
5.5 dipropil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trioną (30.8 g, 0.15 mol), ištirpintą 30 ml dimetilformamido, turinčio trietilamino (2.02 g, 0.2 mol), maišo su butilglicidilo eteriu (13 g, 0.1 mol) . Mišinį 6 vai. maišo 60°C, po to skiedžia vandeniu (150 ml) ir ekstrahuoja toluenu (2x50 ml) . Organikos sluoksnį atskiria, plauna vandeniu eks ahuoja 5% vandeniniu Tolueno fazę tirpalu (2x100 plauna toluenu (100 ml) pH iki 3. Iškritusią medžiagą ekstrahuoja (2x100 ml), džiovina ir natrio karbonato tirpalu ekstrahuoja 1 M ml) , atskirtus ir sieros rūgštimi į nuosėdas alyvos toluenu (100 ml), (6x1 ml) hidro ido šluoki ,us reguli oja pavida.o natrio vandens atskiria organinį sluoksnį, plauna vandeniu, džiovina ir išgarinus gauna pavadinime nurodytą medžiagą (16.3 g, 51.6%), kurios grynumas pagal AESC 96.5%.
PAVYZDYS
1-(3-n-butoksi-2-(N-dihidroksifosforil)karbamoiloksipropil)-5,5-dipropil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6trionas.
1-(3-n-butoksi-2-hidroksi-propil)-5,5-dipropil(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2, 4,5-triono (12.52 mg, 0.04 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) lašina į maišomą dichlorfosforinilo izocianato (7 g, 0.044 mol) tirpalą metileno chloride (20 ml) žemesnėje negu 30°C. Reakcijos mišinį 1 vai. maišo kambario temperatūroje, po to įpila 100 ml šalto vandens. Šį mišinį energinai maišo 1 vai., dalinai nugarina sumažintame slėgyje ir iškritusią į nuosėdas alyvos pavidalo medžiagą ekstrahuoja eteriu. Atskiria organini sluoksnį, plauna vandeniu (20 ml), džiovina ir po išgarinimo gauna pavadinime nurodytą stiklišką medžiagą (12.8 g, 81%); grynumas pagal AESC 95.5%.
IR: 3247 (plati juosta), 2968, 2935, 2877, 1752, 1722,
1694, 1443, 1356, 1207, 1104, 1055, 1024, 950, 881,
820, 776, 692, 497, cm 1 (KBr diskas) .
PAVYZDYS
1-(3-n-butoksi-2-karbamoiloksipropil)-5,5-dipropil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trionas.
Ant 1-(3-n-butoksi-2-(N-dihidroksifosforil)-karbamoiloksipropil)-5,5-dipropil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6triono (10 g, 0.0254 mol) tirpalo vandenyje (75 ml) užpila tolueno (25 ml) sluoksnį ir natrio karbamato tirpalu koreguoja pH iki 5.5. Reakcijos mišiną energingai maišo 6 valandas 70°C, atskiria organinį sluoksnį, plauna vandeniu (2x25 ml), džiovina ir po išgarinimo gauna pavadinime nurodytą medžiagą (8.2 g, 90%) , kurios grynumas (pagal AESC) 94%, o perkristalinus iš metanolio, gauna 6.8 g (74.6%) produkto, kurio lyd. temp. 105°C.
PAVYZDYS
Dinatrio febarbamato n-fosfatas.
Febarbamato N-fosforo rūgšties (4.4 g, 0.01 mol) ir natrio hidroksido (0.8 g, 0.02 mol) tirpalą metanolyje (20 ml) garina sumažintame slėgyje (vonios temperatūra
30°C). Gautas nuosėdas kristalina iš bevandenio metanolio (4 ml) ir gauna pavadinime nurodytą medžiagą (2.2 g, 47%, lyd. temp. 136-138°C) .
Claims (9)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginio, turinčio (I) formulę,O-IIHN NR (I)R, kurioje Rx ir R2 gali būti tokie patys arba skirtingi, 5 yra alifatinė, arilalifati'nė arba arilo grupės, o R yra-CH2CH (OCONH2) -CH2OX grupė, kurioje X yra Cr.5 alkilo grupė, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginys, turintis (II) formulęOH / OH / \ fHN NCH3CHCHjOX (II)CM -cR.R.kurioje Rlz R2 ir X apibrėžti anksčiau, reaguoja su 10 dihalogenfosfinilo ar halogensulfonilo izocianatu ir gauna (III) formulę turinti junginįHNI-iCOCONHZ INCHaCHCH,OXI (III) kurioje Rlf R2 ir X apibrėžti anksčiau, o Z yra grupė, turinti formulę -SO2Y arba -POY2, kur Y yra halogeno atomas, o po to seka (III) formulę turinčio junginio hidrolizė.
- 2. Gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad (II) formulę turintis junginys reaguoja su dihalogenfosfinilo izocianatu, gautą medžiagą iš karto hidrolizuoj a, dalyvaujant vandens ir chlorinto organinio tirpiklio mišiniui, ir gauna (IV) formulę turintį junginįOCONHPCKOH),IHN MCHjCHCH2OXI I-<c xcz °Z XR. R.(IV), kurioje Rlr R2 ir X apibrėžti' anksčiau, o po to seka hidrolizė ir gauna (I) formulę turintį junginį.
- 3. Gavimo būdas pagal 1 ar 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y yra chloro atomas.
- 4. Junginys, turintis (III) formulę,O fiOCONHZ /C\ | HN MCH-CHCH,OX °*cs xC<0 z \I (III), kurioje Rlf R2, X ir Z apibrėžti 1 punkte.
- 5. Junginys, turintis (IV) formulę,O IIOCONHPCKOH),HN I ° xc/Z \NCH3CHCH3OXI c-.(IV), kurioje Rlz R2 ir X apibrėžti 1 punkte, ir jo druskos
- 6. Farmacinė kompozicija, naudojama kaip pirminė vaistinė medžiaga, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį įeina (IV) formulę turintis, 5 punkte apibrėžtas junginys arba farmacijai priimtina šio junginio druska mišinyje su farmacijai priimtinu užpildu, vaistų formavimo medžiaga arba skiedikliu.
- 7. Junginio, turinčio (II) formulę, apibrėžto 1 punkte gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad (V) formulę turintis junginysO it /cxHN NH •o (V)R.kurioje R: ir R2 apibrėžti 1 punkte, reaguoja su (VI) ar (VIa) formulę turinčiu junginiuO / \ ch2-ch-ch2-oxOHI ar Hal-CH2-CH-CH2-OX (VI) (VIa) kuriose X apibrėžtas atomas, dalyvaujant organinės bazės, kai junginį, arba apie 1 bazės, naudojant (VIa)1 punkte, o Hal yra halogeno 0.01-0.1 molinių ekvivalentų naudoja (VI) formulę turintį 0 molinį ekvivalentą organinės formulę turintį junginį.
- 8. Gavimo būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad (V) formulę turinčio junginio ir (VI) arba (VIa) formulę turinčio junginio molinis santykis10 yra nuo 1:1 iki 3:1.
- 9. Junginio, turinčio I formulę,O-ll /cxNN NROR.O (I) kurioje Rx yra etilas, R2 yra fenilas, R yra 3-nbutoksi-2-karbamoiloksipropilas, gavimo būdas pagal15 vieną kurį punktų nuo 1 iki 3, besiskiriantis tuo, kad (II) formulę turinčios medžiagos gavimui pradinę medžiagą sintetina pagal 7 ar 8 punktą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909002890A GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP612A LTIP612A (en) | 1994-12-25 |
| LT3316B true LT3316B (en) | 1995-06-26 |
Family
ID=10670669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP612A LT3316B (en) | 1990-02-08 | 1993-06-03 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262402A (lt) |
| EP (1) | EP0466887B1 (lt) |
| JP (1) | JPH04505460A (lt) |
| KR (1) | KR920701173A (lt) |
| CN (2) | CN1034806C (lt) |
| AT (1) | ATE113589T1 (lt) |
| BG (1) | BG60269B1 (lt) |
| CA (1) | CA2049991A1 (lt) |
| CS (1) | CS31191A3 (lt) |
| DE (1) | DE69104920T2 (lt) |
| DK (1) | DK0466887T3 (lt) |
| ES (1) | ES2065002T3 (lt) |
| GB (1) | GB9002890D0 (lt) |
| GE (1) | GEP19970892B (lt) |
| HR (1) | HRP950155A2 (lt) |
| HU (2) | HUT64077A (lt) |
| IE (1) | IE62606B1 (lt) |
| LT (1) | LT3316B (lt) |
| LV (1) | LV10259B (lt) |
| PL (2) | PL165990B1 (lt) |
| PT (1) | PT96694B (lt) |
| RO (1) | RO109334B1 (lt) |
| RU (1) | RU2050353C1 (lt) |
| TW (1) | TW216792B (lt) |
| WO (1) | WO1991012244A1 (lt) |
| YU (1) | YU47836B (lt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2107064A1 (de) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung von Triamiden aus Ammoniak und Amido-Dichloriden |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2051846A (en) * | 1936-08-25 | Production of barbituric acid | ||
| US2876225A (en) * | 1959-03-03 | Manufacture of therapeutic substances | ||
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con | ||
| US814496A (en) * | 1904-11-08 | 1906-03-06 | Firm Of E Merck | Process of making barbituric acids. |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
-
1990
- 1990-02-08 HU HU93285A patent/HUT64077A/hu unknown
- 1990-02-08 GB GB909002890A patent/GB9002890D0/en active Pending
-
1991
- 1991-02-05 ES ES91903577T patent/ES2065002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 HU HU913183A patent/HU207722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 PL PL91292559A patent/PL165990B1/pl unknown
- 1991-02-05 DE DE69104920T patent/DE69104920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 AT AT91903577T patent/ATE113589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 US US07/768,852 patent/US5262402A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 EP EP91903577A patent/EP0466887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 RO RO148583A patent/RO109334B1/ro unknown
- 1991-02-05 KR KR1019910701274A patent/KR920701173A/ko not_active Ceased
- 1991-02-05 PL PL91304151A patent/PL168051B1/pl unknown
- 1991-02-05 WO PCT/EP1991/000253 patent/WO1991012244A1/en not_active Ceased
- 1991-02-05 TW TW080100904A patent/TW216792B/zh active
- 1991-02-05 CA CA002049991A patent/CA2049991A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-05 DK DK91903577.4T patent/DK0466887T3/da active
- 1991-02-05 RU SU915001934A patent/RU2050353C1/ru active
- 1991-02-05 JP JP3503730A patent/JPH04505460A/ja active Pending
- 1991-02-07 YU YU21791A patent/YU47836B/sh unknown
- 1991-02-07 IE IE40991A patent/IE62606B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 PT PT96694A patent/PT96694B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-08 CN CN91101394A patent/CN1034806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-08 CS CS91311A patent/CS31191A3/cs unknown
- 1991-11-07 BG BG095434A patent/BG60269B1/bg unknown
-
1992
- 1992-12-09 LV LVP-92-273A patent/LV10259B/en unknown
-
1993
- 1993-06-03 LT LTIP612A patent/LT3316B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 GE GEAP19931231A patent/GEP19970892B/en unknown
-
1995
- 1995-03-28 HR HR950155A patent/HRP950155A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-12 CN CN95106059A patent/CN1121070A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HÄRING M.: "Synthese neuer lokalanästhetisch wirksamer ortho-substituierter Benzoesäure- und Carbaminsäureester 3. Mitteilung über Lokalanästhetika", HELVETICA CHIMICA ACTA, 1960, pages 105 - 113 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| DE69516847T2 (de) | Chlorpyrimidine als zwischenprodukte | |
| JPS6354714B2 (lt) | ||
| US5216161A (en) | Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| LT3316B (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives | |
| EP1075473B1 (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| DE60029803T2 (de) | Verfahren für die herstellung von 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazolen und deren zwischenprodukte | |
| JPH0121141B2 (lt) | ||
| JP3252502B2 (ja) | Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法 | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| WO1999044969A1 (en) | Methods for highly selectively o-alkylating amide compounds with the use of copper salts | |
| DE69424274T2 (de) | 2-alkoxy-4-hydrazinopyrimidin verbindungen und ihre verwendung zur herstellung von 5-alkoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-3(2h)-thion verbindungen | |
| KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| EP0066442B1 (en) | Chemical process | |
| US3997537A (en) | Process of preparing 2-amino-4-hydroxy-5(and/or 6)-alkyl substituted pyrimidines | |
| PL189248B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu | |
| JP2657150B2 (ja) | ベンジルピリミジン誘導体 | |
| HU206499B (en) | Process for producing amino-pyrimidine derivatives | |
| HU198949B (en) | Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides | |
| HU185298B (en) | Process for producing cimetidine | |
| GB2104508A (en) | Improved process for the preparation of 2,4,-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine | |
| HU200990B (en) | Process for production of optically active intermediers of 1-(4-fluor-phenil)-2-methil-amin-prophane | |
| JP2001328983A (ja) | 二置換ニトログアニジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19970603 |