CS31191A3 - Pyrimidinetrione derivatives, process of their preparation, their use and a pharmaceutical comprising them - Google Patents
Pyrimidinetrione derivatives, process of their preparation, their use and a pharmaceutical comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- CS31191A3 CS31191A3 CS91311A CS31191A CS31191A3 CS 31191 A3 CS31191 A3 CS 31191A3 CS 91311 A CS91311 A CS 91311A CS 31191 A CS31191 A CS 31191A CS 31191 A3 CS31191 A3 CS 31191A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 2
- FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N1CC(=O)C(=O)NC1=O FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 3-n-butoxy-2-carbamoyloxypropyl Chemical group 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC(O)COCCCC)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZHGMMBZJWHGND-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-3-chloropropan-2-ol Chemical compound CCCCOCC(O)CCl IZHGMMBZJWHGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ONDMKQWGMAVUNZ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CN ONDMKQWGMAVUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N propylbarbital Chemical compound CCCC1(CCC)C(=O)NC(=O)NC1=O RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
-Ι-
ο < ο C0 ΧλI - s >
ο C0 D’ ο ΰθ
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby pyrimidintrionovýchderivátů, které je možno použít jako léčiva. Vynález seřovněž týká~něktěrých nových K-dihydroxýfo sforylpýr imidin- 'trionových derivátů, které jsou prekursory těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Febarbamát, tj. l-(3-n-butoxy~2-karbamoyloxypropyl)--5-ethyl-5-fenyl-(lH,3H,5H/pyrimidin-2,4,6-trion je známásloučenina, která byla popsána například v publikaci Helve-tica Cnimica Acta, XLIV, str. 105 až 113, 1960 a v britskýchpatentových spisech S. 1 581 834 a 2 137 999. Tyto publika-ce popisují také příbuzné sloučeniny a způsob jejich výroby.
Tento způsob vždy zahrnoval alkylaci 5,5-disubstituovaného pyrimiďintrionu tvorbou sodné soli příslušného derivátu ma-__ lónylmočoviny. který byl pak uveden do reakce.s alkylačnía ,; činidlem, odpovídajícím požadované sloučenině, obvykle l-halogen-2-karbamoyloxy-3-alkoxypropanu, obvykle šlo ochlorovanou sloučeninu. Při tomto postupu se vždy získásměs nezreágovaných výchozích látek, N'-mono substituované- | ho 5,5-disubstituovaného pyrimidintrionu a N,N*-disubsti- r inP**,, * iii.witw 1 -T-·'·: ·Λ- —·*»ιίίίΓ· ·*·*—» tuovaného 5,5-disubstituovaného pyrimidintrionu.
Deriváty tohoto typu jsou popsány v britském paten- | tovém spisu č, 1 193 438. Reakce se provádí v heterogenním, vysoce viskozním prostředí, probíhá obtížně, a velké množství výchozího l-halogen-2-karbaooyloxy-3-alkoxypropanu se spo-třebuje při tvorbě nežádoucího N,N'-disubstituovaného deri-vátu. Tento výchozí materiál se nesnadno získává, přípravaje náročná na čas. a i při pracném čištění tento materiálvždy obsahuje přibližně 2 % isomerního l-'nalogen-2-alkoxy--3-karbamoyloxypropanu. .... ... ............... .. . . _.... .... ________________.... - 2
Podstata vynálezu
Nyní byl nalezen jiný postup, který umožňuje získá-ní v podstatě neznečištěného produktu. Mimoto je tento no-vý postup hospodárnější a snadněji se provádí za získánífebarbaoátu a jeho derivátů.
I
Předmětem vynálezu je způsob výroby pyrimidintrio-nových derivátů obecného vzorce I 0 ti
R, R, (I) ·«** kde Ρχ a R2, stejné, nebo různí znamenají alifatický, aralifatie-ký nebo arylový zbytek a „R znamenárskupinuta.-CH2CH{OCONH2)-CH2OX,i v .níž - znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
postup spočívá v tom, Se se uvede do reakce sloučeninaobecného vzorce II
(II) R, R, 'Y1 " · kde Rp R2 a X mají svrchu uvedený význam,
s ďihalogenfosfinylisokyanátem nebo s halogensulfonyliso-kyanátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III 0
TI
HN
OCOKHZ .1
KCH„CHCH,OX I έ 2 0=0 c- 0=0 ÍIII) kde
Rp R^ á~X mají^ švrchu^uvedený^význam- a:------------------------------------- Z znamená skupinu -SC^Y nebo -POY2, v níž Y znamená ........atom-halogenu ,. · s následnou hýdrolýzou sloučeniny obecného vzorce III..
Meziprodukty obecného vzorce III jsou nové sloučeni-ny a tvoří rovněž část podstaty vynálezu. Je možno je izo-lovat nebo je možno je hydrolyzovat in šitu za vzniku slou-čeniny obecného vzorce I. S výhodou znamená Y atom chloru.
Reakce sloučenin obecného vzorce II s dihalogen-fosfinylisokyanátem nebo halogensulfonylisokyanátem semůže provádět v roztoku, s výhodou v bezvodém organickémrozpouštědle, zvláště aromatickém uhlovodíku, jako toluenunebo halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu připoužití v podstatě ekvimolárních množství reakčních slo-žek při teplotě 10 až 50 °C. Reakce trvá obvykle 1 až 5hodin, typicky 1 hodinu při teplotě místnosti.
V případě N-dihalogenfosfinylových derivátů sehydrolýza snadno provádí ve směsi rozpouštědel, s výhodouv organickém uhlovodíku, jako toluenu nebo cyklohexanu a - 4 - vodě při teplotě 40 až 110, typicky 70 °C a pH 4 až 6.
Doba reakce závisí na použitých podmínkách, reakce trvá1 až 24 hodin, typicky přibližně 6 hodin při pH 5,5 ateplotě přibližně 70 °C.
I V případě použití K-halogensulfonyloyých,derivátůprobíhá hydrolýza rychleji a’je obvykle ukončena i za hodinupři teplotě 40 °C.
Bylo zjištěno, Žě přítomnost chlorovaného organické-ho rozpouštědla, jako methylenchloridu nebo chloroformuzpůsobí inhibici rozštěpení vazeb N-P a dále bylo zjištěno,že nové meziprodukty obecného vzorce IV OCONHPO(OH), Hřr nch2ckch2ox (IV) ..... —„ a „ X. ma ri í A s vr ch u-uvedený^význam - -
je možno izolovat s dobrým výtěžkem. Na rozdíl od slouče-nin obecného vzorce I jsou tyto látky snadno rozpustné vevodě, zejména ve formě solí. Sloučeniny obecného vzorce IV ;; rovněž tvoří část podstaty vynálezu. Izolované sloučeniny | obecného vzorce IV je možno převést na sloučeniny obecného | vzorce I přidáním vody za svrchu uvedených podmínek pro hydrolýzu N-dihalogenfosfinylových derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávatjako prekursory účinných látek jakýmkoliv způsobem, avšaks výhodou pro injekční podání nebo ha prostředky s řízeným - 5 - uvolňováním účinné látky. Účinná složka může být v ampulíchnebo sterilních lahvičkách v práškové formě, určená pro roz-puštění vhodným, sterilním rozpouštědlem krátce před použitím. • * ·
Specifické vlastnosti účinných látek umožňují' připra- ’ * v vit farmaceutické prostředky s řízéným uvolňováním ve forměčástečně rozpustných solí nebo ve.formě, absorbované napryskyřice nebo v jakékoliv jiné známé formě. Při zpracová-ní je možno užít obvyklá farmaceutická ředidla nebo pomocnélátky.
Sloučeniny obecného vzorce II byly popsány v publi-kaci Helvetica Chimica Acta, XLIY, str. 105 až 113, 1960* V této publikaci bylo také. popsáno, Že sloučeniny je možnozískat reakcí sodné soli 5,5-disubstituované malonylmoČovi- "h5r's"r-‘chror-2=hydr:o'xyr3-s'Ikoxypropane.m’i“TentO“postup-je;·----------- vysoce pracný a z tohoto důvodu nevhodný pro průmyslové vy-užití vzhledem k dlouhé době zahřívání a k nutnosti něko-likanásobné destilace za sníženého tlaku k získání produktu • .Ϊ—J* ·»- w « I rr b. 1U win» · —_ —· ftl « WA3-- » s vhodnou čistotou. Je zřejmé.,, že mimoto tento postup, po-škýTuje “směs "produktů při poměrně-nízkém výtěžku·.- -·
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce IIje možno získat jiným způsobem, který odstraňuje řadu pro-blémů, spojených s prováděním známého.postupu a který po-skytuje produkt, který je možno výhodně použít pro dalšízpracování.
Vynález se proto týká také způsobu výroby sloučenin "obecného vzorce II tak, že se uvede do reakce sloučenina,obecného vzorce V
(V) kde a Hg ^ají svrchuse sloučeninou obecného
A ch2-ch-ch2-ox (VI) uvedený význam, ' vzorce VI nebo Via
OH
I
nebo Hal-CH2-CH-CH2-OX (Via) •ř? kde X má svrchu uvedený význam a'Hal znamená atom halogenu, .<· ' * f’· 1; i' ’ —--------za-př-í-t-omnos-t-i—př-i-bl-i-žně-O-,-Ol— až— 0rl— mo-lární-ho-ek-v-i-va-l-ent-u---- anorganické baze v případě použití sloučeniny obecného vzor-ce VI nebo přibližně 1,0 mdlárního ekvivalentu organickébaze v případě použití sloučeniny obecného vzorce Via. * 'Ju .. —Bazeřse^s·»výhodou, volí. takr aby^bylo/zajištěno, ve *.vodě pkB vyšší než 10. Mimoto by tato baze měla být vole- —‘-na tak, aby organická baze byla současně reakčním rozpouš-tědlem nebo alespoň napomáhá rozpuštění reakčních složek atím zajišíovala snadnější průběh reakce v homogenním pro- 0 středí, což je velkou výhodou pro provádění způsobu v prů- j myslovém měřítku. Výhodnými bázemi jsou alifatické, arali- fatické nebo aromatické aniný ,‘;ípopřípadě substituovanéhydroxylovou skupinou nebo další aminoskupinou, trialkyl-aminy a zvláště.triethylaminy. —--------- ,......... Reakce se - s-výhodou- provádí-v . protickém.-organickém rozpouštědle, jako nižším alkanolu, například ethanolu - 7 - nebo n-butanolu, nebo v aprotickém rozpouštědle jako amidu,například dioethylformamidu nebo dimethylacetamidu nebo vesvrchu uvedených rozpouštědlech s obsahem vhodné baze nebov jakékoliv vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Reakční teplota se obvyklé pohybuje v rozmezí 20 až150, s výhodou 70 QC, reakční- doba je 2 až 48 hodin, s vý-hodou 6 hodin. Získané slouěeninj* obecného vzorce II je možno z re-akění směsi izolovat způsobem, popsaným v britském patento-.vém spisu Č. 1 581 834. .........Další -výhodou^tohoip^pp^tupu^je skutečnost, že změ-nami podílu výchozí volné kyseliny barbiturové k množstvíalkylaěního činidla je možno podstatně zlepšit podíl K-mono-s ub st i t uováného' prcďukt u~na—úkor-nežádo.uc.í ho N ,.N- di s ub st i-tuovaného produktu? Je'výhodné*užít přebytek výchozí, kyse^líny barbiturové od molárního poměru 1 : 1 až 3 ; 1, s vý-hodou 1 : 1 až 2 : 1 vzhledem k alkylačnímu činidlu. V nejvýhodnějším provedení je mošno získat sloučeni-nu obecného vzorce I při použití sloučenin obecných vzorůV a VI jako výchozích látek, přičemž se postupně postup provádí přes meziprodukty obecných vzorců II a III. »
Celý postup je zvláště vhodný pro výrobu sloučeninyobecného vzorce I, v němž R^ znamená ethyl, R? je fenyl a" R je 3-n-butoxy-2-karbamoyloxypropylová skupina, tj. provýrobu febarmátu a jeho derivátu v průmyslovém měřítkupouze při použití základních postupů, jako jsou extrakce,krystalízace, filtrace a odpařování. ...
Praktické provedení způsobu podle vynálezu budeosvětleno v následujících příkladech. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 1- í 3-n-butoxy-2-hydroxypropyl )-5-.ethyl-5-fenyl- (1H, 3H, 5H)-pyrimidin-2,4,6-trion
Roztok 69,6'gi 0,3 molu fenobarbitalu ve 150 ml^^.ethanolu s obsahem 2,02 g, 0,02 molu triethylaminu se mí*- chá 6 hodin s 26,0 g, 0,2 molu butylglycydyletheru (Mercka Co.) při 70 C. Pak se reakční směs vlije do 500 ml vodya vysrážený produkt se extrahuje 200 ml toluenu při 70 °C.
Toluenová vrstva se oddělí, promyje se 200 ml 3^ vodné ky-seliny sírové a nechá se stát přes noc při teplotě 4 °C.
Vy srážený fenobarbital se odfiltruje a filtrát se extrahu-· 'ř ί je 5 x 100 ml 5% vodného uhličitanu sodného. Organická,vrstva se pak extrahuje 2 x 200 ml 1M vodného hydroxidusodného, vodné vrstvy se spojí, promyjí 100 ml toluenu a -----pH-se—upraví—na—3Hcyseld-nou-'-sí;rovou-=-*-Vysréžený-produkt-~se-:- -------extrahuje—lSO-srl^tOluenuT^organická-vrstva-se-odd^Tí—vy^--:--- suší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 40,1 gvýsledné látky ve výtěžku 55 %. Čistota produktu při HPLCje 99 $, teplota tání. 92 °C. 9
MM^MMMMMarpr.í klad d 2« it* imflW»' W» -r—»<»»»— n—X—"M ’ —ri-(3-n-butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethyl-5-fenyl-(lH,3H,5H)------— “ pyrimidin-2,4,6-trion l Roztok 69,6 g, 0,3 molu fenobarbitalu v 60 ml dimethyl- í formamidu s obsahem 20,2 g, 0,2 molu triethylaminu se míchá 6 hodin s 33,2 g, 0,2 molu l-chlor-3-n-butoxy-2-propanolupři 70 °C. Pak se reakční směs vlije do 500 ml 3% kyselinysírové a vysrážený produkt se extrahuje 200 ml toluenu při70 °C. Toluenová vrstva .se oddělí·, promyje se 200 ml 3% vod- .......- -né^kyseliny- sírové^a -nechá· stát" přes noc-při 4 °C» Vysráže-................. · ný fenobarbital se odfiltruje a filtrát se extrahuje 5 x lOOml - 9 - 5# vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva sepak extrahuje 2 x 200 ni 1M vodného roztoku hydroxidu sod-ného, vodné vrstvy se spojí, promyjí 100 ml toluenu a pHse upraví-na 3 kyselinou sírovou. Vy srážený produkt se ex-trahuje 150 ml toluenu, organická vrstva se oddělí, vysušía odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 53 % získá ř33,5.g výsledné.látky, čistota při HPLC je 96»5 4* Příklad 3
Febarbamát '
Roztok 10,83 g, 0,3 molu l-(3-n-butoxy-2-hydroxy-propyl)-5-ethyl-5-fenyl-(lH,3H,5H)-pyriiaidin-2,4,6-trionuve^'"207'ml^methyl-enehloridu_se^p,o.-,kapkéch_přidá k~míchanémuroztoku 4,65 g, 0,033-tnolu chlorsulfonylisokyanátu ve 20 mltnethylenchloridu při teplotě nižší než 30 °C. Re akční směsse Ϊ hodinu iňí čhá "při~ťepTot‘ě místnosti- -a- pak- - se- -přidá. 100 ml směsi' vody“Vledové’ drti." Po ukončení energické re-- , ' akce se re akční- - -směs -1 -hodinu.-zahříy á _na 4.9 . .9 .·
Pak .se organická vrstva oddělí, promyje 2 x 100 mlvody, vysuší a odpaří, Čímž se ve výtěžku 92,4 % získá 11,2 g, výsledné látky jako sklovitá pevná látka, která®obsahuje podle HFLC ještě 3 % výchozí látky. Produkt senechá překrysťalovat z acetonitrilu, Čímž se ve výtěžků 70,1 % získá 8,5 g febarmátu s teplotou tání 104 °C. Čis-tota produktu je alespoň 99,0 . .... _____ r - Příklad 4
Pebarbaaát -
Roztok 10,83 g, 0,03 molu l-(3-n-butoxy-2-hydroxy-propyl)-5-ethyl-5-řenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trionuve 20 ml toluenu, se po kapkách přidá k míchanému roztoku - 10 5,3 g, 0,033 molu dichlorfosfinylisokyanátu ve 20 ml to-luenu při teplotě nižší než 30 °C.
Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnostia pak se přidá 100 ml směsi vody a ledové drti. Po odezněníbouřlivé reakce se pH roztoku upraví na 5 přidáním roztokuhydroxidu" sodného'." " "' , ' - -
Pak se reakční směs 6 hodin míchá při teplotě 70 °C,pak se zchladí, organická fáze se oddělí, promyje se 3 x 50ml vody, vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 89 % získá 10.8 g výsledného produktu jako sklovitá pevná látka, kte-rá podle výsledkd HPLC obsahuje ještě přibližně 3 % výcho-zího produktu. .
Po překrystalování z acetonitrilu se ve výtěžku 66.8 % získá 8,1 g febarbamátu s teplotou tání 104 °C.Čistota je alespoň 99,0 %>, ----příklad-? ’ “ l-[3-n-butoxy-2-(I{-dihydroxyfosf.oryl)-karbamoyloxypropyl]--5-ethyl-5-fenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, (kyselina febarbamát-N-fosfore.čná)
Roztok 10,83 gt 0,03 molu l-(3~n-butoxy-2-hydroxy-- -^propyl)-5-ethyl-5-fenyl~(lH,3H,?H)-pyrimidin-2-,4,6-trionuve 20 ml methylenchloridu se po kapkách přidá k míchanému $· roztoku 5,3 g, 0,033 molu dichlorfesfinylisokyanátu ve \ 20 ml methylenchloridu. Teplota se udržuje pod 30 C. Re- í akční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 100 ml směsi vody a ledové drti. Pak se směs ještě1 hodinu energicky míchá, načeš se odpaří za sníženého tla-ku. Získaný olej se extrahuje 2 x 50 ml etheru, organickávrstva se oddělí, promyje se 2 x 200 ml vody, vysuší a od- “' ...... ' paří, čímž se ve výtěžku 8? % získá'11,3 g produktu s'čis- totou 95 % při HFLC. 11 - IR-spektrum (KBr disc): 3239 (Široký pás), 2963, 2877, 1756,1739, 1697, 1443, 1367, 1207, 1109, 1032, 950, 892, 820, 776, 722, 695, 557 cm"1. Příklad 6 ř . s t - Febarbamát
Roztok 5 g, 0,0113 molu kyseliny z příkladu 5 v 50 ml vody se převrství· 25 ml toluenu á'pH se upraví na 5,5 při------------------- dáním roztoku uhličitanu sodného. Směs se 6 hodin energickymíchá při 70 °C. Organická vrstva se oddělí,-prOrayje -se . 2 x 25 ml vody, vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 33 %získá 3,8 g febarbamátu s čistotou 97,5 % (HPLC). Příklad 7 1- (3-n-butoxyr2rhydroxypropyl )^5,5-dipropýi- (ÍH, 3ΗΪ5Η')-..... pyrimidin-2,4,6-trion
Roztok 30,8 g, 0,15 molu 5,5-dipropyl-(lH,3H,5H)-'pyrimiďin-2,4,6-trionu ve 30. ml dimethylformamidu. s obsahem2,02 g, 0,2 molu triethylaminu se smísí s 13 g, 0,1 molubutylglycydyletheru. Roztok se zahřívá 6 hodin na 60 °C,pak.se zředí. l'50.ml vody a extrahuje 2 x 50 ml toluenu.Organická vrstva se oddělí, promyje 2 x 100 ml vody, vy-suší a extrahuje 6 x 10.0 ml 5% vodného uhličitanu sodného.Toluenová fáze se pak extrahuje 2 x 100 ml 1M vodného ·*hydroxidu sodného, vodná fáze se oddělí, promyje 100 mltoluenu a pH se upraví na 3 kyselinou sírovou. Vyloučenýolejovitý produkt se extrahuje 100 ml toluenu, organickávrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž seve výtěžku 51,6 % získá 16,3 g produktu s čistotou 96,5 %při HFLC. - 12 -
Příklad S 1- (3-n-butoxy-2-(N-dihydroxyfosforyl)karbamoyloxypropyl)--5,5-dípropyl-ClH,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion
Roztok 12,52 mg, 0,04 molu l-(3-n-butoxy-2-hydroxy-’-propyl)-5?5-dipropýl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2',4,’6-trioau ve ” 20 ml methylenchloridu se pc kapkách přidá k míchanému roz-toku 7 g, 0,044 molu dichlorfosforinylisokyanátu ve 20 mlmethylenchloridu při teplotě pod 30 °Ó. Reakční směs se mí-chá 1 hodinu při teplotě místnosti, přidá se 100 ml chladnévody, směs se energicky 1 hodinu míchá a pak se částečně od-paří za,sníženého tlaku a vyloučená olejovitý kapalina se ·extrahuje etherem. Organická vrstva se oddělí, promyje20 ml vody, vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 81 % získá 12,8 g sklovité výsledné látky s čistotou 95,5 % (HPLC). IR-spektrum (KBr diec): 3247 (Široký pás), 2968, 2935, 2877,1752, 1722, 1694, 1443, 1356, 1207, 1104, 1055, 1024, 950, __-δ8ΐ-,_8-2θ3-7-76τ-69-2—497~cmr^--:- Příklad 9 1— (3-h-butoxy-2-karbamoyloxypropyl)-5,5-dipropyl- (1H,3H,'5'H)-pyrimidin-2,4,6-trion ~~-,l.....----------------- Ϊ.· ---,).wW -IW ]f --t - ~
Roztok 10 g, 0,0254 molu l-(3-n-butoxy-2-;-(H-dihydro- **“· xyřo sforylJkarbamoyloxypropy1)- 5,5-dipropy1-(1H,3H,5H) pyr i-midin-2,4,6-trionu v 75 ml vody se převrství 25 ml toluenu S a pH se upraví na 5,5 při použití roztoku uhličitanu sod- t ? ného. Reakční směs se pak 6 hodin energicky míchá při tep- í o *' lotě 70 C, organická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 25 ml vody, vysuší a odpaří, čímž se získá ve výtěžku 90 % celkem 8,2 g produktu s čistotou $4% (HPLC)..· Kry stalí žací z metha-nolu se ve výtěžku 74,6 % získá 6,8 g produktu s teplotoutání 105 °C. - 13 - Příklad 10 ’
Disodná sůl febarbamát-N-fosforeSné kyseliny
Roztok 4S4 g, 0,01 eoIu febarbamát-Ň-fosfořečná‘"ky-·-seliny a 0,8 g, 0,02 molu hydroxidu sodného ve 20 ml netha-holu se odpaří., za sníženého tlaku na vodní lázni s teplotou30 °C. Odparek se nechá krystalizovat ze 4 al bezvodéhomethanolu, čínž se vé výtěžku 47 % získá 2,2 g produktu ’ "s" teplotou tání 136-· až .1.38.„°C.______
Kjj I- .>1 ··· · 't
Claims (9)
- I1. Nové pyrimidintrionové deriváty obecného vzorce III 0 IIOCONHZ |JCH2CHCH2QX V b' o (III) kde. a R2, stejné nebo různé, znamenají alifatickou, aralifa----------t-i-cko u— me b o—a-r-y-l-ov o ti-sk-u p-i-n u-;----=-- Z znamená skupinu obecného vzorce -SO2Q, kde Q znamenáatom halogenu nebo skupinu obecného vzorce -POY2, kdeY znamená atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu a X znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, »jakož i, soli* *těcbto*látek,»*v*nichž'.*Y*znamená~hydroxylovou:skupinu.
- 2. Nové pyrimidintrionové deriváty obecného vzorce III * podle nároku 1, vyznačující se t í. m , že Z y znamená skupinu -50„Q, v níž Q znamená atom halogenu nebo . í ? skupinu -P0Y2, v níž Y znamená atom halogenu.
- 3. Nové pyrimidintrionové deriváty obecného vzorce IIIpodle nároku 1, vyznačující se t í m , že Z znamená skupinu -PQ(0H)2.
- 4. Způsob výroby nových pyrimidintrionových derivátů í II - obecného vzorce III podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že se uvede do reakce sloučenina obecnéhovzorce II(II) !> ....... kde jednotlivé· symboly ma jí význam, uvedený .v. nároku. 1, _______________________... s dihalogenfosfinylisokyanátem nebo dihalogensulfonyliso-kyanátem za vzniku sloučenin obecného vzorce III podle náv niku ’'2', riácěž.....še popřípadě’ ž'fškaj'í šlóúčeniny obecného vzorce III,'"v němž Z znamená skupinu -POY2 kde Y je hydroxý- * ” - lová-skupina-hydrol-ýz-ou z-a-pří-tom π os ti směsi vody. a chlo.ro-,. ...... ... váného organického rozpouštědla, sloučeniny, získané reakcí sloučeniny, obecného vzorce IIs dihalogenfosfinylisokyanátem.
- 5. Způsob podlé nároku 4, v y z., n a. č. u j í c í . s etím, že Q nebo Y znamená atom chloru.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5 pro výrobu sloučenin '«i obecného vzorce III, v y z n ačující setím,' * 7 že se k reakci užije sloučenina obecného vzorce II, při-pravená reakcí 'sloučeniny obecného vzorce V III Ao tt(v) kde a R2 mají význam, uvedený v nároku 1,se sloučeninou obecného vzorce VI nebo Via n 0H CH2-CH-CH2QX nebo Hal-CH^-CH-EH^-QX (VI) (Via) kde X má význam, uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, . . za přítomnosti 0,01 až 0,1 molárního ekvivalentu organické.......... b aze.v. případě, „že^e.uži je. s louče ni n a ja b ecn é h o .;iv z o rc e JZI > ψ ~ ....... nebo za přítomnosti 1,0 molárního ekvivalentu baze v prí-^padě, že se užije sloučenina obecného vzorce Via. *
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačujícísetím, že molární poměr sloučeniny obecného vzorce V kesloučenině obecného vzorce VI nebo Via je v rozmezí 1:1až 1 : 3.
- 8. Použití sloučenin obecného vzorce III pro výrobusloučenin obecného vzorce I IV - o II c. (I) kde Rj a mají význam-, uvedený v nároku1!’ a...... R znamená skupinu -CH2CH(0C0NH^-CH20X, kde X znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, postupuje se.tak, že se sloučenina obecného vzorce IIIhydrolyzuje. _____,9. .„Použití, sloučenin,Obecriého .vzorce-ΠΙ -podle nároku 8; při němž se užije sloučeniny vzorce III, připravené způsobem'--podle nároku 4 nebo 5. 10. „Použití sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 9, při němž se sloučenina obecného vzorce II získá reakcísloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorceVI nebo Via podle nároků 6 nebo 7......................
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující __ se tím, ‘že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninuobecného vzorce III podle nároku Γ, v níž Y znamená hydroxylo-vou skupinu nebo její sůl, přijatelnou z.farmaceutického hle-diska ve směsi.s farmaceutickým nosičem, pomocnou látkou neboředidlem, 'I ’ :'<„ .! - . ,/.. ' Zastupuje: JUOr, Zdaňka KOREJZGVÁ , advokátka
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909002890A GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS31191A3 true CS31191A3 (en) | 1992-02-19 |
Family
ID=10670669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91311A CS31191A3 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-08 | Pyrimidinetrione derivatives, process of their preparation, their use and a pharmaceutical comprising them |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262402A (cs) |
| EP (1) | EP0466887B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04505460A (cs) |
| KR (1) | KR920701173A (cs) |
| CN (2) | CN1034806C (cs) |
| AT (1) | ATE113589T1 (cs) |
| BG (1) | BG60269B1 (cs) |
| CA (1) | CA2049991A1 (cs) |
| CS (1) | CS31191A3 (cs) |
| DE (1) | DE69104920T2 (cs) |
| DK (1) | DK0466887T3 (cs) |
| ES (1) | ES2065002T3 (cs) |
| GB (1) | GB9002890D0 (cs) |
| GE (1) | GEP19970892B (cs) |
| HR (1) | HRP950155A2 (cs) |
| HU (2) | HUT64077A (cs) |
| IE (1) | IE62606B1 (cs) |
| LT (1) | LT3316B (cs) |
| LV (1) | LV10259B (cs) |
| PL (2) | PL165990B1 (cs) |
| PT (1) | PT96694B (cs) |
| RO (1) | RO109334B1 (cs) |
| RU (1) | RU2050353C1 (cs) |
| TW (1) | TW216792B (cs) |
| WO (1) | WO1991012244A1 (cs) |
| YU (1) | YU47836B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2107064A1 (de) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung von Triamiden aus Ammoniak und Amido-Dichloriden |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2876225A (en) * | 1959-03-03 | Manufacture of therapeutic substances | ||
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con | ||
| US2051846A (en) * | 1936-08-25 | Production of barbituric acid | ||
| US814496A (en) * | 1904-11-08 | 1906-03-06 | Firm Of E Merck | Process of making barbituric acids. |
| GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
-
1990
- 1990-02-08 GB GB909002890A patent/GB9002890D0/en active Pending
- 1990-02-08 HU HU93285A patent/HUT64077A/hu unknown
-
1991
- 1991-02-05 DE DE69104920T patent/DE69104920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 RU SU915001934A patent/RU2050353C1/ru active
- 1991-02-05 JP JP3503730A patent/JPH04505460A/ja active Pending
- 1991-02-05 RO RO148583A patent/RO109334B1/ro unknown
- 1991-02-05 KR KR1019910701274A patent/KR920701173A/ko not_active Ceased
- 1991-02-05 AT AT91903577T patent/ATE113589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 PL PL91292559A patent/PL165990B1/pl unknown
- 1991-02-05 US US07/768,852 patent/US5262402A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 WO PCT/EP1991/000253 patent/WO1991012244A1/en active IP Right Grant
- 1991-02-05 DK DK91903577.4T patent/DK0466887T3/da active
- 1991-02-05 PL PL91304151A patent/PL168051B1/pl unknown
- 1991-02-05 CA CA002049991A patent/CA2049991A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-05 ES ES91903577T patent/ES2065002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 TW TW080100904A patent/TW216792B/zh active
- 1991-02-05 HU HU913183A patent/HU207722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 EP EP91903577A patent/EP0466887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-07 PT PT96694A patent/PT96694B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 IE IE40991A patent/IE62606B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 YU YU21791A patent/YU47836B/sh unknown
- 1991-02-08 CN CN91101394A patent/CN1034806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-08 CS CS91311A patent/CS31191A3/cs unknown
- 1991-11-07 BG BG095434A patent/BG60269B1/bg unknown
-
1992
- 1992-12-09 LV LVP-92-273A patent/LV10259B/en unknown
-
1993
- 1993-06-03 LT LTIP612A patent/LT3316B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 GE GEAP19931231A patent/GEP19970892B/en unknown
-
1995
- 1995-03-28 HR HR950155A patent/HRP950155A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-12 CN CN95106059A patent/CN1121070A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5917041A (en) | Chloropyrimidine intermediates | |
| US6312538B1 (en) | Chemical compound suitable for use as an explosive, intermediate and method for preparing the compound | |
| RU2071474C1 (ru) | Производные 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила или их фармацевтически приемлемые соли | |
| EP0073328A1 (en) | Novel pyrimidine and s. triazine derivatives with antilipidemic activity | |
| KR101821847B1 (ko) | Ｎ-술포닐-치환된 옥신돌의 제조 방법 | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| US3979408A (en) | 2-(Pyrrol-1-yl)amino-4,5-dihydro-1H-imidazole derivatives | |
| CS31191A3 (en) | Pyrimidinetrione derivatives, process of their preparation, their use and a pharmaceutical comprising them | |
| US4638075A (en) | Herbicidal sulfonamides | |
| CS208463B2 (en) | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions | |
| IE47232B1 (en) | Soluble derivatives of 2,4-diamino-pyrimidines | |
| Elnagdi et al. | Reactions with cyclic amidines II. The behaviour of cyclic amidines toward ethoxycarbonyl and aroyl isothiocyanates | |
| Shutalev et al. | 4-Hydroxy-4-methyl-5-tosylhexahydropyrimidin-2-imines: synthesis and different dehydration pathways | |
| US3223729A (en) | 3-allylhydantoic acid | |
| US3957785A (en) | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives | |
| EP0188225B1 (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides derived from substituted 2-amino-1,2,4 triazolo (1,5-a) pyrimidines and novel intermediates provided therein | |
| SU576045A3 (ru) | Способ получени производных пиримидина | |
| Elgemeie et al. | A convenient synthesis of pyrazolo [3, 4-c] pyrazoles using some novel α-cyanoketene dithioacetals | |
| BRPI0418135B1 (pt) | Processo para a preparação de triazolpirimidinas, bem como seu uso | |
| Khodairy | Synthesis of polyfused thieno (2, 3-b) thiophenes Part 3: Synthesis of thienopyrimidinotetrazole, thienopyrimidinotriazepine, thienopyrimidinotriazine, thienopyrimidinotriazole and pyrazolylthienopyrimidine derivatives | |
| USRE28865E (en) | Selective dehalogenation | |
| CS226949B1 (cs) | Způsob výroby substituovaných 4-Iiydroxy-5-formyíaininapyriinidinů | |
| PL216586B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu | |
| Łażewska et al. | Convenient way of synthesis and crystal structure of 1-[(5-chloro-1 H-indol-2-yl) carbonyl]-4-methylpiperazine, a histamine H 4 receptor antagonist. | |
| AU5395900A (en) | Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists |