RO109334B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati de pirimidinstriona si intermediari pentrtu realizarea procedeului - Google Patents
Procedeu pentru prepararea unor derivati de pirimidinstriona si intermediari pentrtu realizarea procedeului Download PDFInfo
- Publication number
- RO109334B1 RO109334B1 RO148583A RO14858391A RO109334B1 RO 109334 B1 RO109334 B1 RO 109334B1 RO 148583 A RO148583 A RO 148583A RO 14858391 A RO14858391 A RO 14858391A RO 109334 B1 RO109334 B1 RO 109334B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- derivatives
- pyrimidintrion
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N1CC(=O)C(=O)NC1=O FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMCNMCTVBXZMN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-isocyanatophosphinine Chemical compound ClC1=CC=PC(N=C=O)=C1Cl OJMCNMCTVBXZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3-n-butoxy-2-carbamoyloxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de pirimidintrionă, cu formula generală (I):
o
II
HN^^NR
în care, IȚ și R2, care pot fi identici sau diferiți, reprezintă grupe alifatice cu 1-5 atomi de carbon, aralifatice sau arii și R reprezintă o grupare -CH2CH(OCONH2)-CH2OX în care, X este o grupă alchil cu 1-5 atomi de carbon, precum și la intermediari pentru realizarea procedeului.
Se cunosc procedee pentru prepararea derivaților de pirimidintrionă cu formula generală:
în care, Rj și R2 sunt radicali alchil, acid alifatic și R3 este o grupare -CH2CH (OCONH2)-CH2OX în care, X este hidrogen, alchil prin tratarea unui compus cu formula generală I, în care, R3 este hidrogen, cu un agent de alchilare cu formula R3Hal în care, R3 are semnificațiile de mai sus și Hal este un atom de halogen, în prezența a 2 moli acid cu un randament de 50% (Brevet European 0125046). în acest procedeu se obține întotdeauna un amestec de material de plecare neschimbat, derivatul N-monosubstituit-5,5disubstituit de pirimidintrionă și derivatul N,N’-disubstituit 5,5-disubstituit de pirimidintrionă.
Asemenea derivați sunt descriși și în specificația de brevet GB nr. 1193438. Reacția fiind realizată într-o masă foarte vâscoasă, heterogenă, este totuși dificil de mânuit și o mare parte din materialul inițial de l-halo-2carbamoiloxi-3-alcoxi propan se consumă la formarea inevitabilă de derivați N,N’-disubstituiți nedoriți. Acest material inițial nu este ușor de obținut, și chiar în ciuda purificărilor riguroase conțin totdeauna cca 2% propan 1 -halo-2-alcoxi-3-carbamoiloxi izomeric.
Un obiect al invenției îl constituie un procedeu pentru prepararea derivaților de pirimidintrionă cu formula generală (I) de mai sus, prin tratarea unui compus cu formula (II):
o OH hn/C'xnch2chchzox
I I («) ο^~χθ*ο
Ri ^R2 în care, R1; R2 și X au semnificațiile date anterior, cu un dihalofosfinil izocianat pentru a obține un compus cu formula (III):
o OCONHZ II I
HN^^NCHjCHCHPX
I I (ΠΙ)
R< R?
în care, RH R2 și X au semnificațiile de mai sus, iar Z este o grupă cu formula -SO2Y sau -PO2Y în care, Y este un atom de halogen, urmată de hidroliza compusului cu formula (III), în prezența unui amestec de apă cu solvent organic clorurat, pentru a produce un compus cu formula (IV):
o OCONHPO(OH)2
I
HNZ ^NCHjCHCHjOX
în care, R1; R2 și X au semnificațiile de mai sus, urmată de hidroliză pentru a da compusul cu formula (I).
Un alt obiect al invenției îl constituie intermediarii pentru realizarea procedeului, compuși cu formula generală (III):
o OCONHZ 11 i
HNX xNCH2CHCH;OX
O-M’o <nI)
Ri ^R2 în care, R,, R2 și Z pot fi identici sau diferiți și reprezintă grupe alifatice cu 1-5 atomi de carbon, aralifatice sau arii și R reprezintă o grupă CH2CH(OCONH2)-CH2OX în care, X este o grupă alchil cu 1-5 atomi de carbon sau derivați de pirimidintrionă cu formula generală (IV):
O OCONHPO(OH)2
HNx'C'xNCH2CHCH2OX O-U-O <IV)
Ri ^R2 în care, Rj și R2 ce pot fi identici sau diferiți, reprezintă grupe alifatice cu 1-5 atomi de carbon, aralifatice sau arii, iar R reprezintă o grupă -CH2CH(OCONH2)-CH2OX în care, X este o grupă alchil cu 1-5 atomi de carbon.
Derivați de pirimidintrionă cu formula (III), pot fi utilizați ca pro-medicamente în amestec cu un suport acceptabil farmaceutic, excipient sau diluant.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează un procedeu de preparare a derivaților de pirimidintrionă, cu formula (I) de mai sus, în stare pură.
Compușii intermediari de formula (II) pot fi izolați, sau pot fi hidrolizați in situ pentru a asigura compuși de formula (I) cum s-au definit mai sus. De preferat, Y este un atom de clor. Reacția compușilor de formula (II) cu un izocianat de halosulfinil sau dihalofosfinil se poate realiza în soluție, de preferat, într-un solvent organic anhidru, de dorit, o hidrocarbură aromatică cum ar fi toluenul sau o hidrocarbură halogenată, cum ar fi clorură de metilen, folosind cantități echimolare efectiv ale reactivilor la o temperatură între -10 și 50°C. Reacția completă necesită, în general, 1 până la 5 h, timp de o oră la temperatura camerei. în cazul derivaților N-dihalofosfinil reacția de hidroliză poate fi condusă adecvat de solvenți, de preferat, un amestec de hidrocarbură organică, cum ar fi toluenul sau ciclohexanul, și apa la pH de 4 la 6 și la temperatura în domeniul de la 40 la 110°C, de obicei la circa 70°C. Timpii de reacție variază mult depinzând de condițiile folosite de la 1 la 24 h, dar de obicei circa 6 h la un pH de circa 5,5 și până la circa 70°C necesare. în cazul derivaților de N-halosulfinil hidroliză este mai rapidă și este de obicei realizată în circa o oră la circa 40°C.
Prezența solventului organic clorinat, cum ar fi clorură de metilen sau cloroformul, inhibă despărțirea legăturilor N-P și să se poată izola alți intermediari, considerați noi, de formula (IV):
O OCONHPO(OH)2 hnxC''nch2chch2ox 1 1 <iv> ° o
Ri R2 în care, R,. R2 și X sunt cum s-au definit mai sus, cu randament bun. în contrast cu compușii de formula (I) aceste substanțe sunt ușor solubile în apă, în special, sub forma sărurilor lor. Asemenea compuși cu formula (IV) conțin un alt aspect al invenției. Compuși izolați de formula (IV) pot fi transformați în compuși de formula (I) prin adiția de apă, în condițiile cum s-au descris mai sus, pentru hidroliză derivațiilor N-dihalofosfinil.
Se dau, în continuare, 7 exemple de rezolvare, a invenției.
Exemplul 1. Prepararea febarbamatului
O soluție de l-(3-«-butoxi-2-hidroxipropil)-5-etil-5-feniI( 1Η, 3H, 5H)-pirimidină-
2,4,6-trionă (10,83 g, 0,02 mol) în 20 ml clorură metilen s-a adăugat cu picătura într-o soluție agitată de (4,65 g, 0,033 mol) izocianat de clorosulfonil în 20 ml de clorură metilen, la o temperatură sub 30°C. Amestecul de reacție a fost agitat pentru o oră la temperatura camerei și apoi s-a adăugat apă răcită cu gheață (100 ml). După o reacție viguroasă care a încetat, amestecul de reacție a fost încălzit pentru o oră la 40°C.
Stratul organic a fost apoi separat, se spală cu apă (2x100 ml), se usucă și se evaporă pentru a da (11,2 g, 92,4%) compusul din titlul, ca un solid vitros conținând 3% din compusul inițial (prin HPLC). Produsul a fost recristalizat din acetonitril pentru a da febarbamat (8,5 g, 70,1%), punct de topire 104°C. Puritatea cel puțin 99,0%.
Exemplul 2. Prepararea febarbamatului
O soluție de (10,83 g, 0,03 mol) l-(3/2-butoxi-2-hidroxipropil)-5-etil-fenil(lH,3H,5H)-pirimidin-2,4,6,trionă în 20 ml se adaugă cu picătura într-o soluție agitată de (5,3 g, 0,03 mol) diclorofosfonilizocianat în ml toluen la o temperatură sub 30 °C. Amestecul de reacție a fost agitat pentru o oră la temperatura camerei și apoi se adaugă 100 ml de apă răcită cu gheață. După ce reacția viguroasă a încetat, pH-ul soluției a fost i ajustat la 5 folosind o soluție de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție a fost apoi agitat la 70°C, timp de 6 h, răcit, faza organică separată, spălată cu apă (3x50 ml) uscată și evaporată pentru a da compusul din titlu (10,8 g, 89%) ca un solid lucios, conținând aproxi mativ 3% din produsul inițial (prin HPLC). Recristalizarea din acetonitril a dat febarbamat (8,1 g, 66,8%), punct de topire 104°C. Puritatea cel puțin 99%.
Exemplul 3. Prepararea l[-3-nbutoxi-2-(N-dihidroxifosforil)-carbamoiloxipropil]-5-etil-5-feml-(lH, 3H, 5H)-pirimidină-
2,4,6-trinonei, (acid N-fosforic febarbamat)
O soluție de (10,83 g, 0,03 mol) 1(3«-butoxi-2-hidroxipropil)-5-etil-fenil(lH,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trinona în 20 ml clorură de metilen s-au adăugat cu picătura într-o soluție agitată de (5,3 g, 0,03 mol) diclorfosfinil izocianat în 20 ml clorură de metilen. Temperatura a fost menținută sub 30°C. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei pentru o oră și apoi s-a adăugat 100 ml apă răcită cu gheață. Amestecul a fost agitat viguros pentru o oră și parțial evaporat la presiune redusă. Uleiul precipitat a fost extras cu eter (2x50 ml) stratul organic separat, spălat cu 2 x 200 ml.apă, uscat și apoi evaporat pentru a da (11,3 g, 85%) compusul din titlu: puritate prin HPLC 95%.
IR: 3239(larg, 2963, 2877, 1756, 1739, 1697, 1443, 1367, 1207, 1109, 1021,950, 892, 820, 776, 722, 695, 557 cm'1 (disc KBr).
Exemplul 4. Prepararea febarbamatului
O soluție de (5 g 0,0113 mol) acid Nfosforic febarbamat în 50 ml apă a fost stratificată cu 25 ml toluen și /?H-ul ajustat la
5,5 folosind o soluție de carbonat de sodiu, Amestecul a fost agitat puternic 6 h, la 70°C. Stratul organic a fost separat, spălat cu (2x25 ml) apă, uscat și apoi evaporat pentru a da (3,8 g, 93%) febarbamat : puritate cu HPLC 97,5%.
Exemplul 5. Prepararea 1 -[3-n-butoxi2-(N-dihidroxifosforil)-carbamoiloxi-propilJ-
5,5-dipropil-(l Η, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6-trione O soluție de (11,52 mg, 0,04 mol) 1(3-n-butoxi-2-hidroxi-propil)-5,5-dipropil(lH,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trionă în (20 ml) clorură de metilen s-a adăugat cu picătura într-o soluție agitată de (7 g, 0,044 mol) diclorofosforinil izocianat în (20 ml) clorură de metilen la o temperatură sub 30°C. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei pentru o oră și apoi s-a adăugat apă rece (100 ml). Acest amestec a fost atunci agitat puternic pentru o oră, parțial evaporat la presiune redusă și uleiul precipitat a fost extras cu eter. Stratul organic a fost separat pentru a da (12,8 g, 81%) compusul din titlu ca un solid sticlos ; puritate HPLC 95,5%.
IR: 3247(larg), 2968, 2935, 2877, 1752, 1722, 1649, 1443, 1356, 1207, 1104, 1055, 1024, 950, 881, 820, 776, 692, 497, cm1 (disc KBr).
Exemplul 6. Preparareal-(3-n-butoxi2-carbamoiloxipropil)-5,5-dipropil(1H, 3H, 5H)-pirimidin-2,4,6, trionei
O soluție de (10 g, 0,0254 mol) l-(3rc-butoxi-2-(N-dihidroxifosforil)-carbamoiloxipropil)-5,5-dipropil-(lH,3H,5H)-pirimidin-
2,4,6-trionă în (75 ml) apă a fost stratificată cu (25 ml) toluen și pH-ul ajustat la 5,5 folosind o soluție de carbonat de sodiu. Amestecul de reacție a fost apoi agitat pentru 6 h, la 70°C, stratul organic separat, spălat cu (2x25 ml) apă, uscat și evaporat pentru a da (8,2 g, 90%) compusul din titlu; puritatea 94% (prin HPLC). Cristalizarea în metanol a dat 6,8 g, 74,6% produs; punct de topire 105°C.
Exemplul Ί. Prepararea N-fosfat febarbamatului disodic
O soluție de (4,4 g, 0,01 mol) acid Nfosforic febarbamat și (0,8 g, 0,02 mol) hidroxid de sodiu în (20 ml) metanol a fost evaporat la presiune scăzută (temperatura băii 30 °C). Reziduul a fost cristalizat din 4 ml metanol anhidru pentru a da (2,2 g, 47%) produsul titlu, punct de topire 136-138°C.
Intermediarii cu formula generală (III) pot fi formulați pentru administrarea ca promedicament în orice mod adecvat, dar cu avantaj special pentru injectare și compoziții cu eliberare-controlată. Ingredientul activ poate fi prezentat sub formă de pudră în fiole sau în alte containere sterile și dizolvat într-un solvent steril adecvat, puțin înaintea folosirii.
Proprietățile speciale ale acestor compuși, conform invenției, pot fi, de asemenea, folosite pentru a formula compoziții cu eliberare-controlată sub formă de săruri solubile parțial sau absorbite pe rășini sau în orice altă 5 formă cunoscută în tehnologie. Se pot selecta cu ușurință diluanți acceptabili farmaceutic corespunzători sau excipiente de către oricine e familiarizat cu tehnologia.
Claims (4)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea unor derivați de pirimidintrionă cu, formula 15 generală (I):(I) oIIHNX XNR în care , RH R2 și X au semnificațiile de mai sus, iar Z este o grupă cu formula -SO2Y sau -PO2Y în care Y este un atom de halogen, urmată de hidroliza compusului cu formula (III) în prezența unui amestec de apă cu solvent organic clorurat, pentru a produce un compus cu formula (IV):O OCONHPO(OH)2HNX ^NCHjCHCHjOX o^c^oR> R2 (IV) în care, R1( R2 și X au semnificațiile de mai sus, urmată de hidroliză pentru a da compusul cu formula (I).
- 2. Intermediari, pentru realizarea procedeului de preparare a derivaților de pirimidintrionă, cu formula generală (I), caracterizați prin aceea că sunt derivați de pirimidintrionă cu formula generală (III):în care, R, și R2, care pot fi identici sau 25 diferiți, reprezintă grupe alifatice cu 1-5 atomi de carbon, aralifatice sau arii și R reprezintă o grupă -CH2CH(OCONH2)-CH2OX în care, X este o grupa alchil cu 1-5 atomi de carbon, caracterizat prin aceea că se tratează un 30 compus cu formula (II):O OCONHZIHNX 'S'NCH2CHCH2QXRi ^R2 (III)HNX ^NCHjCHCHjPX o->-c-oR: R2 (II) în care, Rlț R2 și X au semnificațiile date 40 anterior, cu un dihalofosfinil izocianat pentru a obține un compus cu formula (III): în care, Rb R2, X și Z pot fi identici sau diferiți și reprezintă grupe alifatice cu 1-5 atomi de carbon, aralifatice sau arii și R reprezintă o grupă -CH2CH(OCONH2)-CH2OX, în care X este o grupă alchil cu 1-5 atomi de carbon.
- 3. Intermediari, pentru realizarea procedeului de preparare a derivaților de pirimidintrionă cu formula generală (I), caracterizați prin aceea că sunt derivați de pirmidintrionă cu formula generală (IV):O OCONHZ 11 IHNX ^-NC^CHCHzOX (III) o OCONHPO(OH)2Η N N CH2CH CHsOX (IV) în care , R, și R2 ce pot fi identici sau diferiți reprezintă grupe alifatice cu 1-5 atomi de carbon, aralifatice sau arii, iar R reprezintă o grupă -CH2CH(OCONH2)-CH2OX în care, X este o grupă cu 1-5 atomi de carbon. 5
- 4. Derivați de pirimidintrionă, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că pot fi utilizați ca pro-medicament în amestec cu un suport acceptabil farmaceutic, excipient sau diluat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909002890A GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
| PCT/EP1991/000253 WO1991012244A1 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO109334B1 true RO109334B1 (ro) | 1995-01-30 |
Family
ID=10670669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO148583A RO109334B1 (ro) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Procedeu pentru prepararea unor derivati de pirimidinstriona si intermediari pentrtu realizarea procedeului |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262402A (ro) |
| EP (1) | EP0466887B1 (ro) |
| JP (1) | JPH04505460A (ro) |
| KR (1) | KR920701173A (ro) |
| CN (2) | CN1034806C (ro) |
| AT (1) | ATE113589T1 (ro) |
| BG (1) | BG60269B2 (ro) |
| CA (1) | CA2049991A1 (ro) |
| CS (1) | CS31191A3 (ro) |
| DE (1) | DE69104920T2 (ro) |
| DK (1) | DK0466887T3 (ro) |
| ES (1) | ES2065002T3 (ro) |
| GB (1) | GB9002890D0 (ro) |
| GE (1) | GEP19970892B (ro) |
| HR (1) | HRP950155A2 (ro) |
| HU (2) | HUT64077A (ro) |
| IE (1) | IE62606B1 (ro) |
| LT (1) | LT3316B (ro) |
| LV (1) | LV10259B (ro) |
| PL (2) | PL168051B1 (ro) |
| PT (1) | PT96694B (ro) |
| RO (1) | RO109334B1 (ro) |
| RU (1) | RU2050353C1 (ro) |
| TW (1) | TW216792B (ro) |
| WO (1) | WO1991012244A1 (ro) |
| YU (1) | YU47836B (ro) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2107064A1 (de) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung von Triamiden aus Ammoniak und Amido-Dichloriden |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2876225A (en) * | 1959-03-03 | Manufacture of therapeutic substances | ||
| US2051846A (en) * | 1936-08-25 | Production of barbituric acid | ||
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con | ||
| US814496A (en) * | 1904-11-08 | 1906-03-06 | Firm Of E Merck | Process of making barbituric acids. |
| GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
-
1990
- 1990-02-08 HU HU93285A patent/HUT64077A/hu unknown
- 1990-02-08 GB GB909002890A patent/GB9002890D0/en active Pending
-
1991
- 1991-02-05 HU HU913183A patent/HU207722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 ES ES91903577T patent/ES2065002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 JP JP3503730A patent/JPH04505460A/ja active Pending
- 1991-02-05 KR KR1019910701274A patent/KR920701173A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-02-05 WO PCT/EP1991/000253 patent/WO1991012244A1/en active IP Right Grant
- 1991-02-05 PL PL91304151A patent/PL168051B1/pl unknown
- 1991-02-05 EP EP91903577A patent/EP0466887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 US US07/768,852 patent/US5262402A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 PL PL91292559A patent/PL165990B1/pl unknown
- 1991-02-05 AT AT91903577T patent/ATE113589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 DE DE69104920T patent/DE69104920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 TW TW080100904A patent/TW216792B/zh active
- 1991-02-05 DK DK91903577.4T patent/DK0466887T3/da active
- 1991-02-05 RO RO148583A patent/RO109334B1/ro unknown
- 1991-02-05 CA CA002049991A patent/CA2049991A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-05 RU SU915001934A patent/RU2050353C1/ru active
- 1991-02-07 PT PT96694A patent/PT96694B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 IE IE40991A patent/IE62606B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 YU YU21791A patent/YU47836B/sh unknown
- 1991-02-08 CS CS91311A patent/CS31191A3/cs unknown
- 1991-02-08 CN CN91101394A patent/CN1034806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-07 BG BG95434A patent/BG60269B2/xx unknown
-
1992
- 1992-12-09 LV LVP-92-273A patent/LV10259B/en unknown
-
1993
- 1993-06-03 LT LTIP612A patent/LT3316B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 GE GEAP19931231A patent/GEP19970892B/en unknown
-
1995
- 1995-03-28 HR HR950155A patent/HRP950155A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-12 CN CN95106059A patent/CN1121070A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3773257B2 (ja) | 置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法 | |
| US4434290A (en) | Pyrido (4,3-B) carbazoles substituted in the 1 position by a polyamine chain | |
| CS265248B2 (en) | Process for preparing analogs of rebeccamycine | |
| KR20050017110A (ko) | 사이클린-의존성 키나제의 억제제 및 그 용도 | |
| IE62858B1 (en) | Substituted flavonoid compounds their salts their manufacture and medicines containing these materials | |
| AU606621B2 (en) | Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| US3962443A (en) | Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof | |
| HU206200B (en) | Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system | |
| EP0305093A1 (en) | Imidazo(1,2-b)pyridazine derivatives | |
| CA2162530C (en) | Novel crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation | |
| EP0239476B1 (fr) | Dérivés du pyridoindole, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| HU214584B (hu) | Eljárás dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-onok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
| HU194227B (en) | Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RO109334B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unor derivati de pirimidinstriona si intermediari pentrtu realizarea procedeului | |
| Ramirez et al. | Reaction of Heterocyclic Polycarbonyl Compounds with Phosphite Esters. Alloxan and Parabanic Acid1, 2 | |
| US2839532A (en) | Pyridazone compounds and process of | |
| KR970001490B1 (ko) | 신규 아미노알킬 치환 헤테로환 황화합물 | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| CS208463B2 (en) | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions | |
| CZ280490A3 (en) | Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof | |
| US3723466A (en) | Tricyclic compounds |