PT94503B

PT94503B - Processo para a preparacao de hetero-arilamino- e hetero-ariloxi-piridinaminas e de composicoes que os contem

Info

Publication number: PT94503B
Application number: PT94503A
Authority: PT
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein; Russel Richard Lee Hamer; Brian S Freed; Larry Davis; Gordon Edward Olsew
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-06-28
Filing date: 1990-06-27
Publication date: 1997-02-28
Also published as: NZ234249A; FI903215A0; US4983615A; AU634553B2; KR0162644B1; ATE169622T1; CA2019957C; DE69032550T2; EP0405425B1; IE902329L; EP0405425A3; NO902862L; DK0405425T3; PT94503A; JPH03115263A; AU5784690A; NO902862D0; CA2019957A1; IL94877A; KR910000707A

Description

FARMACÊUTICAS QUE OS CONT&I

INVENTORES: Richard Charles Effland, Joseph Thomas Klein, Gordon Edward Olsen, Larry Davis, Russell Richard Lee Hamer e Brian Scott Freed, residentes nos E.U.A..

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4Q da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

- Estados Unidos da América - 28 de Junho de 1989 e 21 de Março de 1990, sob os nSs de série 372,509 e 496,723 respectivamente.

Descrição referente à oatente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, indus trial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Richard Charles Effland, Joseph Thomas Klein, Gordon Edward Olsen, Larry

I Davis, Russel Richard Lee

Hamer e Brian Scott Freed, residentes nos E.U.A.) para PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE

HETERO-ARILAMINO-E HETEROARILOXI-PIRIDINAMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

QUE OS CONTÊM¹.¹

DESCRIÇÃO

A oresente invenção refere-se a compostos de fórmula geral Ia

(0)_n em que n representa o inteiro 0 ou 1;

X representa o átomo de oxigénio ou o grupo NR , sendo R_ohidrogénio, alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo.

R reoresenta hidrógénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; e R^ representa

—»J>

H

em qus R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; m representa o inteiro 1 ou 2; e cada grupo R₄ renresenta independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; e Y renresenta hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluoro-metilo; sendo esses comoostos úteis como agentes anti-inflamatórios para o tratamento tônico de diversas dermatoses incluindo, por exemolo, as dermatitides exógenas, por exemolo, queima3

duras solares, dermatites fotoalérgicas, urticária, dermatite por contacto, dermatite alérgica), dermatitidas endógenas (cor exemnlo, dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite numular), dermatitidas de etiologia desconhe cida (por exemplo, dermatite exfoliativa generalizada) e outras doenças cutâneas com uma componente inflamatória (por exemplo, a psoríase).

Considera-se também englobado no âmbito da presente invenção compostos de fórmula geral Ib em que n,

X e possuem as significações definidas antes, os quais são úteis para as mesmas aplicações dermatológicas referidas antes e são também precursores directos dos compostos de fórmula geral I.

(Ib) salvo quando indicado ou especificado de outra forma, aoli car-se-ão as definições que se seguem em toda a memória descritiva e reivindicações anexas.

termo alquilo inferior significa um gruno alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. Sâo exemplos dos referidos grupos alquilo inferior os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butil e os grupos pentilo e hexilo de cadeia linear θ ramificada.

O termo halogéneo significa átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo.

termo arilo refere-se a um grupo fenilo opcionalmente mono-substituído com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior,átomos de halogéneo ou um gruno trifluoro-metilo.

Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas, uma determinada fórmula ou designação química engloba todos os estereoisómeros e todos os isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos em que esses compostos possam existir.

E nossivel preoarar os compostos da nresente invenç3o utilizando um ou vários nassos de síntese adiante definidos.

Ao longo da descrição dos passos de síntese, os símbolos R, R^, R^, R^, R^, X, Y, m e n possuem as correspondentes significações já apresentadas salvo quando especificado ou indicado de outro modo, e todas as outras notações possuem as resnectivas significações definidas na primeira vez que anareceram, salvo quando esnecificado ou indicado de outro modo.

PASSO A:

Faz-se reagir um composto de fórmula III em que Hal representa F ou CL, de preferência F, com um composto de fórmula IV em que M representa Na, K ou Li para proporcionar um composto de fórmula V.

(III) (ν)

Esta reacçSo efectua-se tipicamente num solvente tal como o etanol, a dimetil-formanida, o dimetil-sulfóxido ou a N-metil-pirrolidona, a uma temperatura aproximadamente compreendida entre 0 e 15O2C.

composto 3-fluoro-4-nitropiridina-N-óxido, o qual pertence ao grupo de compostos de fórmula III, foi descrito nor Talik e Talik, Roczniki Chemii, volume 38,

777 (1964). O composto 4-cloro-3-nitropiridina, o qual pertence também ao grupo de compostos de fórmula III, foi descrito por Talik, e outros, Roczniki Chemii, volume 43 (5), 923(1969).

PASSO B:

Faz-se reagir um composto de fórmula III com um composto de fórmula VI para proporcionar um composto de fórmula VII.

(VII)

Esta reacção efectua-se tiDicamente na oresença de um solvente adequado tal como o etanol, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido ou a N-metil-pirrolidona, a uma temperatura cooreendida aproximadamente entre O e 15O2C.

PASSO Ci

Faz-se reagir um composto de fórmula VII com um composto de fórmula Rg-Hal, em que Rg representa um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo e Hal representa bromo ou cloro, por um processo vulgar conhecido na especialidade, para propor cionar um composto de fórmula VIII.

(VIII)

PASSO D;

Faz-se a hidrogenação selectiva de um composto de fórmula IX, o qual se obtem a mártir dos oassos A, B ou C mara Oronorcionar um coirroosto de fórmula X.

A hidrogenação selectiva efectua-se tioicamente com o auxílio de um catalizador adequado tal como Pd/C,

Pt/C ou PtO₂ num meio adequado tal como o etanol a uma temoeratura compreendida aproximadamente entre 202 e 80°C.

PASSO E;

A hidrogenação catalítica de um cornoosto de fórmula IX efectua-se preferencialmente por um processo idêntico ao descrito no passo D anterior, com a excepção de o período de reacção ser mais longo ou de a temperatura de reacção ser mais elevada, para proporcionar um cornoosto de fórmula XI.

(IX) + η₂

R.

Em vez de se utilizar um composto de fórmula XI na reacção anterior, também é possível utilizar um composto de fórmula X e efectuar a hidrogenação por um processo essencialmente idêntico ao descrito anteriormente nara se obter um composto de fórmula XI.

PASSO F:

Faz-se reagir um composto de fórmula XII obtido em qualquer dos passos D, E ou G, com um composto de fórmula R^-Hal, em que representa alquilo inferior, aril -alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo e Hal representa bromo ou cloro, por um processo vulgar conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula XIII.

(XII) (XIII)

PASSO G:

Faz-se a redução de um comnosto de fórmula IX com um reagente de titânio (O) oor um orocesso vulgar conhecido na especialidade, oara orooorcionar um composto de fórmula XI.

(XI)

Preoara-se tioicamente o reagente de titânio (0) oor combinação com um agente redutor tal como o hidreto de alumínio—lítio ou magnésio metálico, para orooorcionar tetracloreto de titânio num solvente etéreo tal como o tetra-hidrofurano, o éter dietílico, o éter di-isoprooílico, ou o 1,2,dimetoxi-etano.

Os comoostos de fórmula I e fórmula II de acor do com a oresente invenção são úteis como agentes para o tratamento tónico de diversas doenças da oele tal como as anteriormente referidas. AS actividades dermatológicas dos conroostos da oresente invenção são confirmadas recorrendo aos métodos que se seguem.

MÉTODOS DE ENSAIO DERMATQLOGICO

Edema da nata induzido pela Fosfolipase A^ (EPIF)

Determinou-se a capacidade dos compostos para evitar o edema da nata induzido pela fosfolipase das naja naja (veneno de serpente) em ratos macho da estirna Wistar (100-125 g). Injectou-se fosfolipase A (PAj (3 unidades/pata) isolada ou com O,1M do comnosto de ensaio, na região sub-platar da nata anterior esquerda do rato. Imediatamente após a injecção e também duas horas anós a administração mergulhou-se a pata núm banho de mercúrio tendo-se medido o volume deslocado pela pata com um registador adequado, utilizando um transdutor. (Padrão: hidrocortisona, DE_5Q=O,46 M) . See Giessler, A.J. et al. Agents and actions, vol. 10, Trends in inflammation Research (1981); p.195.

Ensaio com Fosfolipase In Vitro (PLA^)

Neste ensaio quantificou-se a capacidade de um composto nara modular a actividade da PLA, (clivagem da 14

C-dioalmitoil-fosfotidil-colina na posição 2 nara proporcionar '''^C-ácido palmítico) . A mistura de reacção continha tampão Tris (25 mM), PH 8, O, cloreto de cálcio (2,0 mM), albumina do soro de bovino (0,5 mg), dipalmitoil-fosfotidil-colina (8 x 10~^M), (^C-palmitoil)dinalmitoil-fosfotidil-colina (6 x 10 cpm), PLA₂ do pâncreas do porco (3,2 unidades) e o composto de ensaio. Efectuou-se a reacção à temperatura de 372C num incubador agitado. Temperou-se a' mistura de reacção e adicionou-se-lhe um padrão interno para determinar a recuperação de amostras. Com as amostras carregou-se colunas fez-se a eluição com etanol e depois mediu-se a radioactividade. (padrão: quinacrina, ^CI5O⁼³·^{5 x 10_4} · ^{See F}eyen, J.H.M.,et al., Journal of

Chromatography 259 (1983), op.338-340

Edema da orelha Induzido nelo Ácido Araquidónico (EOAA)

O objectivo deste ensaio consiste em determinar a canacidade de um comoosto aplicado tonicamente, nara evitar o edema da orelha do ratinho induzido por anlicaçSo tópica de ácido araquidónico. Utilizou-se ratinhos fêmea da estime Suiça Webster os quais receberam o veiculo ou o comnosto de ensaio (1,0 mg/orelha) em ambas as orelhas (10 ul na sunerfície exterior e interior das orelhas). Decorridos 30 minutos, aplicou-se o ácido araquidónico à orelha direita de todos os grupos (.4 mg/orelha) e à orelha esquerda aplicou-se acenas veículo. Decorrida mais'uma hora crocedeu-se ao sacrifício dos ratinhos e com um ounção (4mm) extraiu-se uma amostra de cada orelha. Para cada animal determinou-se a diferença de peso entre cada amostra idêntica da orelha esquerda e da orelha direita, nara se avaliar a actividade. (Padr3o: indometacina, DE^₀= 1,5 mg/orelhé. See Young, J.M. et al., Invest. Dermatol., 80, (1983) , pp 48-52.

Edema da orelha Induzido nelo TPA (EO.TPA) objectivo deste ensaio consiste em determinar a caDacidade de um composto aplicado topicamente evitar o edema da orelha induzido nela aplicação tópica do TPA (acetato de 12-miristato de forbol). Utilizou-se ratinhos fêmeas da estirne Suiça Webster aos quais se aplicou tonicamente TPA (10 mg/orelha) sobre a orelha direita e veículo sobre a orelha esquerda. Aolicou-se em ambas as orelhas o comnosto de ensaio. Decorridas 5 horas os animais foram sacrificados com um punç3o (4mm) extraiu-se uma amostra de cada orelha. Determinou-se a diferença de neso entre

as amostras idêntica da orelha esquerda e da orelha direita para cada animal, para se avaliar a actividade. (PadrSo: hidrocortisona, DE^_Q=47 |ig/orelha) . See Young, J.M. et al. , J. Invest. Dermatol., 80(1983), pp. 48-52.

Síntese do ADN Cerat-inácito de Origem Humana, em

Cultura ( ADN In Vitro)

Determinou-se o efeito de um composto sobre a proliferação dos ceratinócitos da epiderme humana em cultura. Após a incubação com um comoosto de ensaio durante 24 horas, as culturas foram marcadas radioactivamente para 3 horas utilizando 5 p Ci de H-timidina. Para insoecção do

ADN orocedeu-se à extracção das culturas sucessivamente com ácido tricloro-acético e com etanol e depois dissolveu-se com NaOH. Determinou-se a incorporação radioactiva da H—5

-timidina no ADN. (Padrão: indometacina, ΟΙ^θ=3,8 x 10 M) .

Síntese do ADN da Epiderme (ADN In Vivo)

A influência dos compostos sobre a proliferação de pele foi avaliada determinando-se a inibição ou a estimulação da síntese do ADN. Tratou-se topicamente ratinhos sem nelo da estirne HRS/J por aplicação de um comoosto ou apenas de veículo sobre a região dorsal. Decorridas 24 ho3 ras administrou-se H-timidina (25 pCi) por injecção intraperitoneal. Decorrida mais 1 hora os animais foram sacrificados e removeu-se a pele da região dorsal. Por um processo a quente senarou-se a epiderme da derme. Removeu-se a m~ -timidina não incoroorada lavando sucessivamente com ácido tricloro-acético e com etanol. Fez-se a centrifugação das amostras a 2 000 rom e eliminou-se os sobrenadantes. AS películas de eoiderme foram deoois extraídas com ácido tricloro-acético quente e procedeu-se à análise dos sobrenadan ~

tes para investigar a incorporação de H-timidina por con13

tagem de cintilização e do ADN total através de um ensaio colorimétrico normalizado. (Padrão: indometacina DE_e_=l,75 □ O mg/animal). Ver Lowe, N.J., et al.,Arch.Dermatol., 117 (1981), od, 394-8; e Burton, K., Biochem. J. 62 (1956), pp. 315-22.

quadro 1 representa as actividades dermatológicas para alguns dos compostos da presente invenção.

QUADRO I

Composto EPIF» PLA^S EOAA EOTPA AD& ADN.

(0.1 Μ) (0.01M) (lmg) (10 pg) ln. vivo in vitro (2. 5mg) (50 pM)

N^-óxido de -71%

N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-5-amina

N⁵-6xido de -41% -66%

1-metil—N—

-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-5amina

N-(3-nitro- -36%

-4-piridinil)-lH-indol-5-amina

-30%

N -óxido de N-(4-nitro-3-piridinil) -lH-indol-7-amina

N -óxido de N-(4-nit.ro-3-piridinil)-1H-indazol-5-amina

N^-óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)—1H— -indazol-6— -amina

1-óxido de N-(indan-5-il)-4-nitro-3-piridinamina

1-óxido de N-(indan-1— -il) —4-nitro-3-piridina mina

N-(4-amino- -67%

-3-p iridinil)-1H-indol-5-amina

N-(4-amino- -42% -62%

-3-piridinil-lH-indol-5-amina

N-(3-amino- -82% —37%

-4-piridinil)-lH-indol-5-amina

3- (lH-indol- -62% -34% -50% -42% -37%

5-il)-oxil-4niridinamina

1-acetil-N-(4-amino-3-OÍridinil)-2,3-diidro-lH-indol-5-amina

4-£(lH- -52%

-indol-5-il)-oxi^-3—piridinamina

N³ — (indan-5-ii)-3,4-piridinamina

N^-óxido de -45% N-(4-amino-3-niridini±)-lH-indol-7-amina

-36%

-49% -75%

-38%

N-(4-amino-3-piridinil) -ΙΗ-indazol-6-amina

-3 5%

-57% * Diferença no edema versus controlo

Os exeirolos de corrroostos da presente invenção englobam:

N—(4-amino-3-piridinil)-lH-indol-5-amina;

N-(4-amino-3-piridinil)-1-metil-lH-indol-5-amina;

N-(3-amino-4-oiridinil)-lH-indol-5-amina;

3- QlH-indol-5-il) oxj7J-4-piridinamina;

1-acetil-N-(4-amino-3-niridini1)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-amina;

4- QlH-indol-5-il)oxi]-3-piridinamina;

N -(indan-5-il)-3,4-oiridina-diamina?

N-(4-amino-3-oiridinil)-lH-indazol-5-amina;

N -óxido de N-(4-amino-3-piridinil)-IH-indol-7-amina;

N-(4-amino-3-oiridinil)-lH-indol-7-amina;

N-(4-amino-3—r>iridinil) -ÍH—indazol-6-amina;

N —óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-5-amina;

N —óxido de 1-metil-N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-5-amina;

N-(3-nitro-4-oiridinil)-lH-indol-5-amina;

N⁷-óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-7-amina;

N -óxido de l-acetil-2,3-di-hidro-N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-5-amina;

N^-óxido de N.-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indazol-5-amina; N⁶-óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indazol-6-amina;

1-óxido de N-(indan-5-il)-4-nitro—3-piridinamina;

1-óxido de N-(indan-l-il)-4-nitro-3-piridinamina; N⁵-óxido de 5- (4-nitro-3-piridinil)oxi -lH-indol;

5- (3-nitro-4-piridinil)oxi -lH-indol;

N—(4—amino-3-piridinil)-2-metil-lH-indol-5-amina;

N^-óxido de N-(4-amino-3-piridinil)-2-metil-lH-indol-5-amina;

N-(4-amino-3-piridinil)-2,3-dimetil-lH-indol-5-amina;

N-(4-amino-3-piridinil)-7-cloro-2,3-dimetil-lH-indol-5amina;

N -óxido de N-(4-amino-3-piridinil)-2,3-dimetil-lH-indol

-5—amina;

N-(4-amino-3-piridinil)-N,2,3-trimetil-lH-indol-5-amina; N-(4-amino-3-piridinil)-2,3-dimetil-7-iodo-lH-indol-5-amina;

N-(4-amino-3-piridinil)-7-cloro-2-etil-3-metil-lH-indol-5-amina;

N-(4-amino-3-piridinil)-7-c lor o-3-etil-2-meti3>-lH-indol -5-amina;

N-(4-amino-3-piridinil)-2,3-dimeti1-7-trif lu.oro-metil-1H -indol-5-amina;

N—(4-amino—3-piridinil)-2,3-dimetil-7-metoxi-lH-indol-5-amina;

N-(4-amino-3-piridinil)-3-isopropil-2-metil-lH-indol-5-amina;

N_(4-amino-3-piridinil)-7-cloro-2-meti1-lH-indol-5-amina; N-(4-amino-3-oiridinil)-7-cloro-lH-indol-5-amina; N-(4-amino-3-oiridinil)-7-metil-lH-indol-5-amina;

I

N-(4-amina-3-OÍridinil)-3-etil-lH-indol-5-amina; e N-(4-amino-3-r>iridinil) -7—bromo—2,3-dimetil-lH-indol-5-amina.

No sentido de melhor ilustrar a presente invenção apresenta-se os exemplos que se seguem:

EXEMPLO 1

N^-óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-ΙΗ-indol—5-amina i

ι

Durante 1 hora aqueceu-se à temperatura de 8O2C uma soluçSo de 1-óxido¹ de 3-fluoro-4-riitr©piridina (5 g) e de IH—indol—5-amina (4,2 g), em 100 ml de etanol e depois arrefeceu-se e filtrou-se o produto para pronorcionar 8 g de um sólido, decomnosição a 2442C. Fez-se a recristalização de 3 g a oartir de acetonitrilo para nroporcionar 2,6 g de um sólido, decomnosiçSo a 244-2452C.

Talik e Talik,	Roczniki	Chemii 38,	777 (1964).
ANALISE:
Calculado para ^ci3^Hi_O ^N4°3	57.77%C	3.73%H	20.74%N
Encontrado:	57.99%C	3.66%H	20.91%N

EXEMPLO 2

N^-óxido de l-metil-N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-lndol-5—amina

Durante 30 minutos aqueceu-se em banho de vapor uma solução de 1-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina (6g) e de i-metil-lH-indol-5-amina (5,5 g) em 125 ml de etanol e depois arrefeceu-se, diluiu-se com éter e filtrou-se para proporcionar 10 g de um sólido, decomposição a 232—2342C.

Fez-se a recristalização de para proporcionar 2,2 g de -2382C.	3 gramas a partir de agulhas, decomposição	etanol a 237-
ANALISE:
Calculado para ^cj_4^H]_2^N4^3^:	59.15%C 4.25%H	19.71%N
Encontrado:	59.31°/oC 4.20%H	19.71%N

EXEMPLO 3

N-(3-nitro-4-piridinil)-IH-indo1-5-amina

A 150 ml de etanol absoluto adicionou-se 1H—indo1-5-amina (8,06 g) , 4-cloro-3-nitropiridina (10,0 g) e trietil-amina (8,5 ml),e aqueceu-se esta mistura à temperatura de 602C e agitou-se durante duas horas. Arrefeceu-se a mistura, evaporou-se o etanol e extraiu-se o resíduo com uma mistura de água/acetato de etilo. Tratou-se com Na₉C0₉(solução aquosa) e ajustou-se o p para 10. Recolheu-se a camada orgânica, extraiu-se a camada aquosa novamente com acetato de tilo e fez-se a combinação das camadas orgânicas e depois lavou-se com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgS0₄ anidro).

Após a filtração evaporou-se o solvente para se obter um sólido (14,2 g) o qual foi submetido a eluição com 5% de acetato de etilo/DCM em coluna de gel de sílica, por cromatografia intermitente. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um sólido (6,1 g). Fez-se a recristalização de 2,0 g deste material a partir de etanol absoluto para proporcionar 1,2 g de um sólido, p.f. 204-2O62C.

ANALISE;

Calculado para ^α13Η₁θΝ₄Ο₂: 61.41%C 3.96%H 22.04%N

Encontrado; 61.41%C 3.96%H 22.00%N

EXEMPLO 4

Π

N -óxido de N-(4-nitro-3-pirldinil)-lH-indol-7-amina

A 200 ml de etanol adicionou-se 1—óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina-l-óxido (6,0 g) e lH-indol-7-amina (5,5 g). Após agitação à temperatura de 85ec durante 4 horas, arrefeceu-se a mistura, recolheu-se o precipitado, lavou-se o metanol e secou-se à temperatura de 602C duran-

te a noite para proporcionar	9,9 g de um	sólido,	p. f. 2502'
ANALISE;
Calculado nara ^ci3^hiqN₄O₃;	57.78%C	3.73%H	20.7 3%N
Encontrado;	57.37%C	3.54%H	20.40%N

EXEMPLO 5

N -óxido de l-acetil-2.3-di-hidro-N-(4-nitro-3-piridlnil)21

ΙΗ-indoX—5-amina

Durante 2 horas agitou-se ao refluxo uma solução de 1-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina (4,5 g) e de l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-amina (5g) em 100 ml de etanol e depois arrefeceu-se e filtrou-se para proporcionar

8,5 g de cristais, decomposição a 239-24O2C. Fez-se a recristalização de 4 g a partir de acetonitrilo/éter para se obter 3 g de cristais, decomoosição a 255-256eC.

ANALISE;

Calculado para ^αΐ5^Η14^Ν4θ₄ϊ 57.32%C 4.49%H 17.83%N

Encontrado; 57.26%C 4.49%H 17.69%N

EXEMPLO 6

Ν'

-óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indazol-5-amina

Durante duas horas manteve-se ao refluxo uma mistura de 1-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina (6g) e de lH-indazol-5-amina (5,2 g) em 150 ml de etanol e depois arrefeceu-se, diluiu-se com éter e filtrou-se para proporcionar 10 g de um sólido. Fez-se a recristalização de uma oorção de 3,5 g a oartir de etanol para proporcionar 3,0 g de um sólido, decomnosição a 250ec.

ANALISE;

Calculado para ^C12^H9^N5°3^: 53.13%C 3.34%H 25.83%N

Encontrado; 52.84%C 3.34%H 25.36%N

N—óxido de N-(4-nitro-3-niridinil)-lH-indazol-6-amina

A 100 ml de etanol adicionou-se 1-óxido de 3-fluoro-4-nitronirIdina (6,0 g) e lH-indazol-6-amina (5,5g) e aqueceu-se esta mistura à teiroeratura de 7O2C e agitou-se durante 4 horas. Filtrou-sè a mistura para oronorcionar um sólido (9,5 g) o qual recristalizou a partir de metanol para proporcionar 6,0 g de um sólido, p. f. 247-248SC (decomposição).

ANALISE:

Calculado para C₁₂H₉N₅O₃: 53.14%C 3.34%H 25.82%N

Encontrado: 52.96%C 3.17%H 25.72%N

EXEMPLO 8

1-óxido de N-(indan-5-il)-4-nitro-3--piridinamina

Durante 2 h oras agitou-se ao refluxo uma solução de 1-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina (±2 g) e de indan-5-amina (10 g) em 200 ml de etanol e depois arrefeceu-se, diluiu-se com éter e filtrou-se para proporcionar 19 gramas de um sólido, o.f. 195°C. Fez-se a recristalização de 4 gramas a partir de etanol para proporcionar 2,6 g de cristais, o.f. 194-195ec.

ANALISE:

Calculado nara ^C14^H13^N3O₃: 61.98%C 4.83%H 15.49%N

Encontrado: 62.01%C 4. 89%H 15.42%N

1-óxido de N-(indan-l-il)-4-nitro-3-piridinamina

Durante 1 hora agitou-se ao refluxo uma solução de 1-óxido de 3-f luoro-4-nitrooiridina-l-óxido (5,6 g) e de indan-l-amina (6g) em 100 ml de etanol e depois arrefeceu-se e concentrou-se até se obter 12 g de um sólido. Purificou-se este sólido por cromatografia intermitente (sílica, 10% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 9,2 g de um sólido, p.f. 137-1382C. Fez-se a recristalização de 2,7 g a partir de etanol tendo-se obtido uma amostra analítica de 2,5 gramas de cristais, p.f. 141-1422C.

ANALISE:

Calculado para ^C14^H13N₃O₃: 61.98%C 4.83%H 15.49%N

Encontrado: 62.11%C 4.89%H 15.59%N

EXEMPLO 10 óxido de 5/74-nitro-3-piridinil)oxiZ-lH-indol

Adicionou-se lentamente uma solução de 5-hidroxi-indol (4,8 g) em 20 ml de dimetil-formamida a uma suspensão de hidreto de sódio (0,9 g) em 5 ml de dimetil-forma mida, arrefecida com gelo. Anós a formação do anião adicionou-se uma solução de 1-óxido de 3-fluoro-4-nitroniridina (5,7 g). Decorrida uma hora de reacção agitou-se a mistura com água/gelo, extraiu-se com clorofórmio e filtrou-se. Lavou-se o extracto orgânico com égua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSC>₄ anidro), filtrou-se e concentrou-se para se obter 3,5 g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente (sílica

20% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 2,2 g de um sólido, decomposição a 2O8-21OSC. Combinouse este produto com 2 g do oduto obtido noutra condensação e fez-se a recristalização a partir de etanol para proporcionar 3 g de produto final, decomposição a 216-2182C.

ANALISE;

Calculado para ^/βΗ^Ν^Ο^: 57.57%C

Encontrado; 57.41%C

EXEMPLO 11

3.34%H 15.49%N

3.36%H 15.39%N

5-/_T3-nitro-4-piridinil) oxi/-lH-indol

A uma solução de 5-hidroxi-indol (7,45 g) em 100 ml de DMF adicionou-se K₂CO₃ (10,4 g). Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente e depois adicionou-se gota a gota umá solução de 4-cloro-3-nitropiridina (11,89 g) em 50 ml de DMF. Deixou-se a reacção evoluir durante 24 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em água e extràiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica e com uma solução saturada de NaCL e secou-se sobre MgSO^. Após a filtração evaporou-se o solven te para proporcionar um óleo (15,4 g). Fez-se a eluição deste material com 5% de acetato de etilo/DCM em coluna de gel de sílica por CLER. Concentrou-se as fracções desejadas para se obter 1,35 g de um sólido, p.f. 182-184ec.

EXEMPLO 12

N-(4-amino-3-pjridinll)-lH-indol-5-amlna

Durante 6 horas hidrogehou-se à pressão de

5

345 x 10 Pa (50 Psi) uma mistura de N -óxido de N-(4-nitro

-3-oiridinil)-lH-indol-5-amina, (7,8 g) em 500 ml de dcanol contendo óxido de platina (1,25 g) e depois filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente (silica, 20% de metanol em dicloro-metano) oara proporcionar 6 g de um sólido, p.f. 83-902C. Destilou-se duas vezes três gramas desse sólido num aparelho de Kugelrohr (24O-25O2C à pressão de 0,01 mm Hg) oara proporcionar 2,4 g de um sólido, 138-14O2C.

ANALISE:

Calculado oara ^ci3^Hi2^N4^:	69.62%C	5.39%H	24.99%N
Encontrado:	69.21%C	5.47%H	24.80%N
	EXEMPLO 13

N-(4-amino-3-oirldinil)-l-metil-lH-indol-5-amina

Durante 24 horas hidrogenou-se à pressão de r

345 x 10 Pa (50 Psi) uma suspensão de N -óxido de 1-metil-N-(4-nitro-3-oiridinil)-lH-indol-5-amina, (6,8 g) em 250 ml de etanol contendo 0,4 g de óxido de platina e deoois filtrou-se através de Celite e concentrou-se até se obter 3,5 g de um óleo. Purificou-se esse óleo por CLER (sílica, 20% de metanol em acetato de etilo) para proporcionar 2,5 g de um sólido, p.f. 167-16920. Este sólido recristalizou a partir de acetonitrilo/éter para orooorcionar 1,1 g de um sólido, o.f. 168-1692C.

ANALISE:

Calculado oara C₁₄H₁₄N₄: 70.57%C 5.92%H 23.51%N

Encontrado: 70.44%C 5.96%H 23.39%N

EXEMPLO 14

Ν - (3-amino-4-t>iridinil) -ÍH-indol-5-amina

A uma massa de 10% de Pd/C (1,0 g) em 10 ml de metanol adicionou-se uma solução de N-(3-nitro-4-niridinil)_ -lH-indol-5-amina (4,0 g) em 230 ml de metanol e hidrogeβ nou-se esta mistura à pressão de 345 x 10 Pa (50 Psi) num aoarelho de Parr. Depois de se completar a reacção filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o filtrado para se obter um sólido (3,9 g). Fez-se a eluição deste material com 20% de metanol/DCM em coluna de gel de sílica, por CLER. Concentrou-se as fracçães desejadas para proporcionar um sólido (2,45 g) o qual recristalizou a partir de etanol/ógua (10:1) para proporcionar 1,8 g de um sólido,

o. f. 159-1612C.

ANALISE:

Calculado para C₁₃H₁₂N₄: 69.62%C 5.39%H 24.98%N

Encontrado: 69.63%C 5.46%H 25.07%N

EXEMPLO 15

3/TlH-indol-5-ii)oxi7-4-piridinamina

Durante 25 horas hidrogenou-se à pressão de 345 x 10^ Pa (50 Psi) uma suspensão de N^-óxido de 5- £“(4-nitro-3—niridinil)oxi_7-lH-indol (10 g) em 250 ml de etanol contendo 0,4 g de PtO_{2 e} deoois filtrou-se através de Celite e concentrou-se para proporcionar 9 g de um óleo por CLER (sílica, 10% de metanol em acetato de etilo) nara proporcionar 3 g de um sólido. Este sólido recristalizou a partir de acetonitrilo para proporcionar 2,4 g de cristais,

p. f. 17O-172SC.

ANALISE:

Calculado nara C₁₃H_nK₃O: 69.32%C 4.92%H 18.65%N

Encontrado: 69.28%C 4.80%H 18. 57%N

EXEMPLO 16

1-acetil-N-(4-amino-3-niridinil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-amina

Durante 2 dias hidrogenou-se à pressão de

5

414 x 10 Pa (60 Psi) uma suspensão de N -óxido de 1-acetil -2,3-di-hidro-N-(4-nitro-3-niridinil)-lH-indol-5-amina (13g) em 250 ml de etanol contendo 0,5 g de PtO₂ ^e depois filtrou -se através de Celite e concentrou-se para se obter 9 g de um sólido. Puruficou-se este sólido por CLER (sílica; 20% de metanol em acetato de etilo) para proporcionar 4 g de um sólido. Combinou-se este sólido com 1 g do produto obtido numa redução anterior e purificou-se novamente por CLER (sílica; 20% de metanol em acetato de etilo) para proporcio nar 5 g de um sólido, n.f. 212-21420. Este sólido recristalizou a oartir de acetonitrilo nara proporcionar 4 g de um sólido, n.f. 212-214°C.

ANALISE:

Calculado nara ^C15H₁₆N₄O: 67.15%C 6.01%H

Encontrado: 66.84%C 5.95%H

20.88%N

20.80%N

EXEMPLO 17

4-/”(lH-indol-5-il)oxi_7-3-piridinamina

A uma massa de 10% de Pd/C (1,0 g) em 10 ml de etanol adicionou-se uma soluçSo de 5-/~ ( 3-nitro-4-r iridinil)oxi_7-lH-indol (3,7 g) em 240 ml de etanol e agitou-se num ararelho de Parr durante 1 hora. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado oara prororcionar um óleo (3,lg) o qual foi submetido a eluição com acetato de etilo em coluna de gel de sílica nor CLER. Concentrou-se as fracções desejadas oara se obter um óleo o qual solidificou em renou so nronorcionando 2,6 g, r.f. 155-1572C.

ANALISE?

Calculado rara 69.32%C

Encontrado: 69.13%C

EXEMPLO 18

4.92%H 18.65%N

4.94%H 18.46%N

N - ( indan-5Í;ll) -3,4-riridina-diamina

Durante 24 horas hidrogenou-se à pressão de 414 x 10 Pa (60 Psi) uma soluçSo de 1-óxidó de N-(indan-5-il)-4-nitro-3-riridinamina (10 g) em 250 ml de etanol contendo 0,4 g de PtC>2 e denois filtrou-se através de Celite e concentrou-se oara nrororcionar 10 g de um óleo. Purificou-se este óleo ror cromatografia intermitente (silica; 5% de metanol em acetato de etilo) rara prororcionar 8,3 g de um óleo esresso. Este óleo cristalizou em éter dietílico para rro^orcionar 5,5 g de um sólido, r.f. 109-110eC.

ANALISE:

Calculado rara C., .H. .-N-:

lo 3

Encontrado:

74.64%C

74. 81%C

6.71%H

6. 72%H

18. 65%N

18.71%N

Ν-(4-amino-3-οiridinil)-lH-indazol-5-amina

Durante 60 horas hidrogenou-se à pressão de

5

414 x 10 Pa (60 Psi) uma susnensão de N -óxido de N-(4-nitro-3-niridinil)-lH-indazol—5-amina, (7g) em 250 ml de etanol contendo 0,5 g de óxido de olatina e deoois filtrou-se através de Celite e concentrou-se para pronorcionar 3,3 g de um sólido. Purificou-se este sólido por CLER (silica; 25% de metanol em dicloro-metano) para orooorcionar 2,1 g de um sólido. Este sólido recristalizou duas vezes a oartir de acetonitrilo oara orooorcionar 1,5 g de cristais, o.f. 198-1992C.

ANALISE:

Calculado oara ^C]_2^H11^N5^:

63.98%C

4.9 2%H

31.10%N

Encontrado:

63.66%C

4.88%H

30.94%N

EXEMPLO 20

N -óxido de N-(4-amino-3-oiridinil)-lH-indol-7-amina

A 250 ml de etanol contidos numa garrafa de hidrogenaçao de Parr com a caoacidade de 500 ml adicionou-se N -óxido de N-(4-nitro-3-oiridinil)-lH-indol-7-amina, (5,0 g) e 0,4 g de PtO₂. Depois de se ter agitado à temoeratura ambiente durante 22 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 345 x 10 Pa (50 Psi), filtrou-se a mistura e'concentrou-se até se obter 4,8 g de uma esnuma.

Fez-se a eluição desta espuma em coluna de gel de silica utilizando 30% de metanol/DCM, por CLER. Combinou-se as fracções desejadas e concentrou-se para proporci30

onar 2,8 g de um sólido, d.	f. 25O2C.
ANALISE:
Calculado nara ^Ci3^Hi2^N4^O:	64.99%C	5.03%H	23.32%N
Encontrado:	64.57%C	5.12%H	22.78%N

EXEMPLO 21

Ν-(4-amino-3-piridlnil)-ÍH-indo!-7-amina

A 250 ml de etanol contidos numa garrafa de hidrogenação de Parr com a capacidade de 500 ml adicionou-se N -óxido de N-(4-amino-3—piridinil)-lH-indol-7-amina, (2,8 g) e 0,3 g de Pt^· Agitou-se a mistura à temoeratura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio à prêssão de 345 x 10 Pa (50 Psi), durante 1 hora e dèpoia filtrou-se e concentrou-se para se obter um óleo (2,7 g). Fez-se a eluição deste óleo em coluna de gel de silica utilizando 30% de metanol/DCM, nor CLER. Combinou-se as fracções desejadas e concentrou-se nara nronorcionar 2,1 g de um sólido, n.f. 68-702C.

ANALISE;

Calculado nara C₁₃H₁₂N₄; 69.62%C 5.40%H 24.985N

Encontrado: 68.98%C 5.48%H 24.79%N

EXEMPLO 22

N-(4—amino-3-niridinll)-ΙΗ-indazo1-6-amina

A uma quantidade de PtO_o (0,3 g) em 10 ml de 6 etanol adicionou-se N -óxido de N-(4-nitro-3-niridinil)31 tWTCHkMWm·

-lH-indazol-6-amina (2,0 g) em 240 ml de etanol e depois q

hidrogenou-se num anarelho de Parr à pressão de 414 x 10 Pa (60 Psi), durante 20 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se nara se obter um óleo (2,1 g). Fez-se a elui· ç3o deste material com 20% de metanol/DCM em coluna de gel de sílica oor CLER. Concentrou-se as fracções desejadas oara proporcionar um sólido (0,7 g), o qual recristalizou a oartir de acetonitrilo oara orooorcionar 0,5 g de um sólido, o.f. 214-216ec.

ANALISE:

Calculado para ^c12^Hn^N5^: 63.99%^c 4.92%H 31.09%N

Encontrado: 64.16%C 4.92%H 31.23%N

EXEMPLO 23

Etanolato de N-(4-amino-3-piridinil)-2-metil-lH-indol-5-amina

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de 502C uma mistura de N-óxido de 4-nitro-3-fluoropiridina (5,4 g) e de 5-amino-2-metil-indol (5,0 g) em 100 ml de etanol absoluto totalmente desgasifiçado e depois arrefeceu-se lentamente oara a temoeratura de OeC. Recolheu-se o precipitado e secou-se ao ar para proporcionar 9,0 g de N⁵-óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-2-metil-lH-indol-5-amina, na forma de pó. Extraiu-se este pó com 135 ml de isopropanol e hidrogenou-se à temperatura de 50eC, sobre catalizador constituído por 3% de platina-em-cafvão, à oressão de 345 χ 10³ Pa (50 Psi), na presença de hidróxi de lítio (0,26 g). A filtração e a concentração proporcionaram 8,0 g de um sólido que recristalizou a partir de 32 ml de etanol tendo proporcionado 4,9 g de cristais. Depois

fez-se e destilação azeotrópica reoetidamente com etanol absoluto e secou—se a temperatura de 85sC para proporcionar 2,4 g de cristais, p.f. 96-989C.

ANALISE;

Calculado nara ^ci6^H2o^N4°^! 67.58%C 7.09%H 19.70/N

Encontrado; 67.50%C 7.05%H 19.88%N

EXEMPLO 24

Hemi-hidrato de N -óxido de N-(4-amino-3-piridinil)-2-metil-lH-indol-5-amina

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de 50eC uma mistura de N-óxido de 4-nitro-3-fluoropiridina (5,4 g) e de 5-amino-2-metil-indol (5,0 g) em 100 ml de etanol absoluto completamente desgasifiçado e depois arrefeceu-se Ientamente para a temperatura de Oec. Recolheu-se o precipitado e secou-se ao ar para proporcionar 8,2 g de N -óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-2-metil-lH-indol-5-amina, na forma de pó. Removeu-se este pó com 255 ml de etanol absoluto e hidrogenou-se à temperatura ambiente sobre catalizador constituído por 3% de platina-em-carvão, à pressão de 345 χ 10³ p_a (50 Psi). A filtração e a concentração proporcionaram 6,4 g de um sólido o qual foi purificado por CLER (7;3; dicloro-metano/metanol) para nroporcionar 3,0 g de um pó o qual recristalizou a partir de metanol/éter para proporcionar 1,8 g de cristais, p.f. 178-180 (com libertação de gés).

ANALISE;

Calculado para C^^H^N^O. Ο. δΗ^Ο: 63.86%C 5.74%H 2i.24%N

Encontrado:

63.70%C 5.85%H 20.84%N

EXEMPLO 25

Etanolato de N-(4-amino-3-piridinil)-2,3-dimetil-lH-indol-5-amina

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de 502C uma mistura de N-óxido de 4-nitro-3-fluoropiridina (4,2 g) e de 5-amino-2,3-dimetil-indol (4,2 g) em 100 ml de etanol absoluto eompletamente desgasifiçado e depois arrefeceu-se lentamente para a temperatura de 02C. Reco-lheu-se o precipitado e secou-se ao ar para proporcionar 7,3 g de N^-óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-2,3-dimetil-lH-indol-5-amina, na forma de pó. Removeu-se este pó com 225 ml de isopropanol e hidrogenou-se à temperatura de 5O2C sobre catalizador constituído por'3% de olatina-em-carvão à pressão de 345 x 10^ Pa (50 Psi), na presença de hidróxido de lítio (0,21 g). A filtração e a concentração proporcionaram 4,7 g de um sólido o qual recristalizou duas vezes a partir de metanol para proporcionar 2,4 g de cristais. Fez-se a destilação azeotrópica deste material repetidamente com etanol absoluto e secou-se à temperatura de 85ec para proporcionar 1,4 g de cristais, p.f. 112-1152Ç

ANALISE:

Calculado para C₁₇H₂₂N₄O: 68.43%C 7.43%H 18.78%N

Encontrado: 68.31%C 7.50%H 18.61%N

EXEMPLO 26

N-(4-amino-3-piridinil)-7-cloro-2,3-dimetil-lH-indol-5-amina ••..tr*·*!’¹;.?'*-·

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de 502C uma mistura de N-óxido de 4-nitro-3-fluoroniridina (1,2 g) e de 5-amino-7-cloro-2,3-dimetil-indol (l,4 g) em etanol absoluto totalmente desgasifiçado e depois arrefece u-se lentamente para a temperatura de 02C. Recolheu-se o precinitado e secou-se ao ar para proporcionar 2,37 g de N^-óxido de N-(4-nitro-3-niridinil)-7-cloro-2,3-dimetil-lH-indol-5-amina, na forma de oó.

Adicionou-se este nó, em diversas norçÔes, a uma massa de nó de titânio, preparada a partir de 2,28 g de tetracloreto de cloreto de titânio e de 0,45 g de hidreto de alumínlo-lítio, em tetra-hidrofurano, à temperatu ra de 02C. Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Temperou-se a mistur de reacção com uma solução diluída de hidróxido de amónio e extraiu-se com clorofórmio. A evaporação do solvente proporcionou um sólido o qual foi purificado por cromatografia intermitente para proporcionar 1,2 g de um pó, o.f. 108-1102C.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1« Processo nara a prenaraçSo de um comnosto da fórmula I em que n é 0 ou 1;

X é ou NR^,sendo R₂ hidrogénio, alquilo inferior ou alquil inferior-carbonilo; Z é NC>₂ ou NHR;

em que R é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo infe rior ou alquil inferior-carbonilo; e em que Rg é hidrogénio, alquilo inferior, ou alquil inferior-carbonilo; m é 1 ou 2, cada é independentemente hidrogénio ou alquilo ou alquilo inferior; e Y é hidrogénic halogéneo, alquilo inferior, ou trifluorometilo; ou se um seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado oor

a) se fazer reagir um conroosto da fórmula III (III) em que Hal é F ou Cl e n é como definido anteriormente com um conroosto da férmula R^-OH ou R^-OM, em que R, é como definido anteriormente e M é ^i, Na ou K, nara proporcionar um composto da fórmula I, em que e n são como definidos anteriormente, X é O e Z é NC^, ^ou

b) se fazer reagir um conroosto da fórmula III com R^-NH2 em que R.^ é como definido anteriormente, roara nronorcionar um comnosto de fórmula I em que R, e n são como definido anteriormente, X é NH e Z é NC^,

c) se fazer reagir oncionalmente um conroosto da fórmula I, em que R^ e n são como definido anteriormente, X é NH e Z é NC>₂, com um composto da fórmula R₂-Hal em que Hal é Cl ou Br e é alquilo inferior ou alquilo inferior-carbonilo, para proporcionar um composto da fórmula I, em que R^ e n são como definido anteriormente, X é NR₂, sendo R₂conto definido anteriormente e Z é NC>₂,

d) opcionalmente se hidrogenar selectivamente um composto da fórmula I, em que R^ e X são como definido anteriormente, n é 1, e Z é NC>₂, ^nara proporcionar um composto da fórmula I, em que R₁ e X são como definido anteriormente, n é 1, e Z é NH₂, ou

e) opcionalmente se hidrogenar cataliticamente um composto da fórmula I, em que R^ e X são como definido anteriormente, n é 1 e Z é NC>₂, para proporcionar um composto da fórmula I, em que X e R^ são como definido anteriormente, n é O e Z é NH₂,

f) opcionalmente se fazer reagir um composto da fórmula I, em que X, R^ e n são como definido anteriormente, e Z é NH₂, com um composto da fórmula R-Hal, em que R ó alquilo inferior, aril-alquilo inferior, ou alquil inferior-carboniio e Hal é Br ou Cl para proporcionar um composto da fórmula I, em que X, R^ e n são como definido anteriormente e Z é NHR em que R é como definido anteriormente,

g) opcionalmente se reduzir um composto da fórmula I, em que R^ e X são como definido anteriormente, n é 1 e Z é NC>₂, com um reagente de titânio (O) para proporcionar um comnosto da fórmula I em que R^ e X são como definido ante riormente, n é O e Z é NH .

- 2S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser 0 ou NH e Z ser NC>₂ ou NH_2<

- 3s Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado nor ser em que Y é hidrogénio ou halogêneo?- e R_3# R₄ são como definido anteriormente.

- 4· Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado nor Y ser hidrogénio ou cloro, R^ ser hidrogé nio, metilo ou acetilo e R^ ser hidrogénio ou metilo.

- 5« Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 0 e Z ser NH^.

Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado nor se obter N-(4-amino-3-piridinil)-lH-indol -5-amina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen te aceitável.

- 7sProcesso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter 3-/” (lH-indol-5-il)-oxi_J⁷-4-piridinamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 89 Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 1 e Z ser NOg.

_ gs _

Processo de acordo com a reivindicação 8, ca5 racterizado por se obter N -óxido de N-(4-nitro-3-piridinil) -lH-indazol-5-amina.

- 10« Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, um composto de fórmula I quando orenarado de acordo com a reivindicação 1.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 28 de Junho de

1989 e em 21 de Março de 1990, sob os números de Série

372,509 e 496,723, resoectivamente.

Lisboa, 27 de Junho de 1990 0 AGENTE CTIC;_L 3A PECPEI2DAEL ΣΕΙΕΙΤΕ