PT92166B - Metodo de preparacao de uma forma de dosagem com um reduzido potencial de abuso de droga - Google Patents

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Description

EPÍGRAFE: MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UMA FORMA DE DOSAGEM COM UM
REDUZIDO POTENCIAL DE ABUSO DE DROGA
MEMÓRIA DESCRITIVA
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção relaciona-se com formas de dosagem de substâncias susceptíveis de abuso, tendo um reduzido potencial de abuso de droga. Particularmente, as formas de dosagem desta invenção dirigem-se à administração, no corpo, de substâncias de abuso, por aplicação tópica na pele ou mucosa, ou à libertação da substância de abuso, no corpo, através de uma membrana na forma de dosagem.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O potencial de abuso, pelas vias parentérica e oral de narcóticos e outros fármacos psicoactivos é bem conhecido. Por exemplo, o potencial de abuso de fentanilo, fármaco narcótico sintético, é tão elevado que se tornou na maior causa de morte de anestesistas e trabalhadores hospitalares que têm ace_s so ao fármaco. Com vista a evitar o abuso destas substâncias, propôs-se fornecer formas de dosagem que combinam a substância susceptível de abuso (potencia 1 mente nociva), com uma porção dum antagonista da mesma, suficiente para eliminar o pico asso1 ciado com o abuso da substância, sem eliminar os benefícios te rapêuticos aos quais os fármacos se destinam, quando administrados. Veja-se, por exemplo, as Patentes Americanas N9s
4.457.933, 3.493.557 e 3.773.955, que estão aqui incluídas para referência.
Muitas substâncias susceptíveis de abuso podem ser administradas no organismo por aplicação directa do fármaco na pele ou mucosas, i.e., mucosa nasal, vaginal, oral ou rectal. Elas podem também ser libertados no organismo, a partir de for mas de dosagem avançadas, tais como as descritas nas Patentes Americanas N?s. 4.665.766, 4.588.580, 3.993.073, e 3.845.770, que são aqui incluídas para referência. As composições adequ_a das para a aplicação tópica na pele ou para formar composições reservatório, nas formas de dosagem aperfeiçoadas, acima descritas, podem ser objecto de abuso, e seria claramente desejável ter tais composições ou formas de dosagem disponíveis, de tal modo que o abuso potencial da composição ou forma de dosagem é reduzido, sem diminuir a eficácia terapêutica das substâncias susceptíveis de abuso (potencia 1 mente nocivas) a administrar.
Em conformidade, é um objectivo desta invenção fo_r necer uma composição para aplicação tópica de uma substância susceptivel de abuso, no corpo, cuja composição tem um reduzido potencial de abuso de droga.
E um outro objectivo desta invenção fornecer uma forma de dosagem para administração terapêutica de uma substân2 cia susceptível de abuso, cuja forma de dosagem tem um reduzido potencial de abuso de droga.
E outro objectivo desta invenção fornecer uma forma de dosagem transdérmica de uma substância susceptível de abuso, tendo um reduzido potencial de abuso de droga.
E, além disso, um objectivo desta invenção fornecer métodos para administrar substâncias susceptíveis de abuso no organismo, a partir de composições e dispositivos possuindo um reduzido potencial de abuso.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO potencial de abuso que esta invenção pretende re duzir não é o potencial de abuso associado ao uso ilícito, não prescrito ou recreativo das composições tópicas ou formas de dosagem desta invenção, no mesmo modo de administração como o que é exigido para o seu uso terapêutico. Ao contrário, o potencial de abuso aqui referido relaciona-se com o uso de compo sições tópicas ou composições reservatório do fármaco desta i_n venção, por outras vias de administração tais como a injecção ou ingestão de composições tópicas destinadas a ser aplicadas directamente na pele, ou a remoção da composição reservatório do fármaco, a partir da forma de dosagem, e a injecção ou ingestão da composição reservatório do fármaco.
No seu aspecto mais vasto, esta invenção contempla uma composição de materiais, adaptada para a administração tó3
pica na pele ou mucosas que contêm uma mistura, geralmente num veículo farmaceuticamente aceitável, de uma substância suscepH vel de abuso, em combinação com uma porção de antagonista, para a dita substância susceptível de abuso, suficiente para an£ lar o efeito farmacológico da substânçia susceptível de abuso; a substância susceptível de abuso, estando presente na dita com posição numa forma que é permeável através da pele ou doutra membrana do corpo à qual vai ser aplicada, e o antagonista, e_s tando presente na composição numa forma que é substaneialmente impermeável à pele, ou outra membrana do corpo à qual a compos_i_ ção tópica vai ser aplicada.
Noutro aspecto desta invenção, a composição contendo a substância susceptível de abuso e uma porção de um antagonista suficiente para anular o efeito farmacológico da substância susceptível de abuso, forma a composição reservatório do fármaco de uma forma de dosagem na qual a composição reservatório de fármaco está confinada e separada da superfície do organismo ou fluido, à qual a substância susceptível de abuso vai ser administrada, mediante uma barre i ra , atra vé s da qual a substâri cia susceptível de abuso é libertada, e o antagonista é retido.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 é um corte esquemático de uma das modaH dades desta invenção;
A Figura 2 é um corte esquemático de outra das modalidades desta invenção;
A Figura 3 é um corte esquemático de outra das mod_a lidades desta invenção;
A Figura 4 é um corte esquemático de outra das modalidades desta invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO INCLUINDO 0 SEU MELHOR MÉTODO
As formas de dosagem desta invenção podem ter uma for ma de dosagem conduzida osmoticamente, conforme descrito nas Pa tentes Norte Americanas N?s. 4.655.766 e 3.845.770, estando a substância susceptível de abuso presente no reservatório de fár maco numa forma solúvel, osmoticamente activa, e estando o ant a. gonista presente numa forma insolúvel, osmoticamente inactiva.
As formas de dosagem desta invenção podem também funcionar por difusão, tal como se mostra nas Patentes Norte Americanas N?s 3.993.073 e 4.588.580, com a substância susceptível de abuso estando presente no reservatório do fármaco, numa forma que será permeável ao material que forma a barreira, e estando o antagonista presente numa forma que será impermeável ao material que forma a barreira.
Os fármacos que têm um potencial de abuso incluem os narcóticos naturais e sintéticos e outras substâncias psicoact_i_ vas. São representativos de tais substâncias, sem limitação, agentes analgésicos tais como o fentanilo, o sufentanilo, o ca_r fentanilo, o lofentanilo, o alfentanilo, a hidromorfona, a oxico dona, o propoxifeno, a pentazocina, a metadona, a tilidina, o butorfanol, a buprenorfina, o levorfanol, a codeína, a oximorfo na, a meperidina, a dihidrocodeinona, e a cocaína.
Tal como é aqui utilizado, um antagonista para uma substância susceptível de abuso é uma composição ou composto que actua no receptor para evitar ou diminuir, substanc i almein te, os efeitos farmacológicos da substância susceptível de abuso, ou atrasando, substancialmente, a sua manifestação. Assim, no que diz respeito aos agentes narcóticos naturais e sintéticos, os antagonistas típicos incluem, sem limitação, naloxona, naltrexona, nalbufina, nalorfina e levelorfano.
A quantidade de antagonista necessário para prevenir a ocorrência do efeito farmacológico de uma substância susceptível de abuso, irá variar de substância para substância e de antagonista para antagonista, mas pode ser facilmente determinada a partir da informação disponível sobre o assunto, relativamente à farmacocinética, e à farmacodinâmica de cada substância susceptível de abuso, e de cada antagonista. No caso de abuso de composições de reservatório não usuais, nos casos em que a substância susceptível de abuso tem uma semi-vida significativamente maior no organismo do que o antagonista, o antagonista irá prevenir a ocorrência do efeito farmacológico dura_n te um período de tempo substancial, mas pode, depois disso, per mitir que algum efeito farmacológico se manifeste.
Isto deve-se ao facto das quantidades farmacologicamente eficazes da substância susceptível de abuso poderem perma necer no organismo após os níveis do antagonista terem sido reduzidos abaixo do nível eficaz. Nestas circunstâncias, o pote_n ciai de abuso de droga da forma de dosagem irá, ainda, ser redjj zido pelo atraso substancial entre a injecção ou ingestão da
composição desta invenção, e o aparecimento de efeitos farm_a cológicos indutores de abuso. Se a substância alvo de abu so não produz imediatamente os efeitos pelos quais a mesma está a ser usada, de modo abusivo, o seu potencial de abuso irá, obviamente, ser substancialmente reduzido. Pequenos atrasos no aparecimento dos efeitos indutores de abuso, como de 15 minutos a meia hora, podem reduzir, significativamente, o potencial de abuso, e composições, de acordo com esta invenção, podem facilmente produzir atrasos significativamente maiores do que estes.
Alguns antagonistas , tais como a naltrexona, são eficazes oral e parentericamente, apesar de a semi-vida da via parentérica poder ser muito menor que a semi-vida da via oral. Outros antagonistas, tais como a naloxona, são muito mais eficazeç parentericamente do que oralmente.
A maior parte dos narcóticos são significativamente mais potentes quando administrados parentericamente em vez de oralmente. 0 fentanilo, por exemplo, tem apenas cerca de 1/10 da potência na administração oral, se comparada com a administração parentérica. Assim, o abuso, por via oral, de fentanilo, não é um problema significativo, e pode ser usado um antagonista como a naloxona que é activa especialmente parentericamente. Se, no entanto, uma substância susceptivel de abuso é igualmente activa nas duas vias parentérica e oral, será preferido um antagonista como a naltrexona, ou poderá ser usada uma mistura de antagonistas activos oral ou parentericamen7 —-Γ te, de acordo com esta invenção. Além disso, o abuso intravenoso produz, geralmente, o efeito indutor de abuso, desejado, mais rapidamente e com maior intensidade do que o abuso oral, e é para muitos utilizadores abusivos, a via de administração preferida da substância susceptível de abuso. Assim, o uso de um antagonista inactivo por via oral pode ainda reduzir substancialmente o potencial de abuso das composiçõese formas de dosagem desta invenção.
Em conformidade, tal como é aqui usado, um antag_o nista está presente, nas composições ou formas de dosagem desta invenção, numa ''quantidade anuladora do efeito de abuso se a quantidade de antagonista é suficiente, quando ad_ ministrado por, pelo menos, um modo de abuso potencial diferente daquele pelo qual a composição ou forma de dosagem se destina a ser administrada, para prevenir ou diminuir a ocorrência de efeitos farmaco1ógicos da substância susceptível de abuso ou para atrasar significativamente o aparecimento desses efeitos.
Tal como são aqui usadas, as substâncias suscept_í veis de abuso e os antagonistas são considerados permeáveis através da pele ou mucosas se estiverem presentes na composição ou forma de dosagem como uma entidade química que é capaz de produzir o seu efeito farmacológico pretendido, quando aplicado topicamente na pele ou mucosas, seja por _a plicação directa da composição na pele.ou por aplicação d_u ma forma de dosagem contendo a composição. Do mesmo modo, substâncias susceptiveis de abuso e antagonistas são cons_i_ derados impermeáveis através da pele e mucosas, se estiverem presentes na forma de dosagem como uma entidade química que é incapaz de produzir os seus pretendidos efeitos farmacológicos, quando aplicada topicamente no local de admin istração.
Por exemplo, como referido na Patente N2 4.588.580, o fentanilo e seus derivados são permeáveis através da pele como forma de base do fármaco e são impermeáveis através da pele na forma iónica como por exemplo o citrato de fentanilo, comercialmente disponível. Antagonistas como a naloxona, naltrexona e nalbufina, como se mostra na Patente Americana N2 4.573.995, que é aqui incorporada para referêin cia, são impermeáveis à pele, na ausência dum intensificador de Dermeação apropriado.
Do mesmo modo, as substâncias susceptiveis de abuso e os antagonistas, são considerados permeáveis à barreira formadora da forma de dosagem.se a velocidade de pa_s sagem, da substância susceptível de abuso ou do antagonista, através da barreira é suficiente para permitir que a substância susceptível de abuso ou o antagonista produzam o seu desejado efeito sistémico,a partir do local de administração,e impermeável à barreira se a velocidade de permeação é insuficiente para permitir que a substância susceptível de abuso ou o antagonista produzam os seus efeitos desejados no local de administração.
Referindo agora a Figura 1, a composição 1 para apH cação tópica na pele ou mucosas de acordo com esta invenção tem um veículo 2, farmaceuticamente aceitável, tendo uma quantidade duma substância susceptível de abuso 3, aí dispersa uniformemeri te, numa forma permeável à pele ou mucosas e uma quantidade anu. ladora do efeito de abuso de um antagonista 4, para a dita sub.s tância susceptível de abuso numa forma impermeável à pele e mucosas. A formulação 1 pode ser aplicada directamente na pele ou mucosas, de um recipiente para a mesma.tal como um frasco ou t_u z
bo e depois cobrir, se quizer com uma película de protecção. E preferível, no entanto, quantificar a dose e a área de aplicação, colocando a composição num recipiente impermeável 5 do tamanho apropriado para fornecer uma dose unitária, que possa ser preso à pele com adesivos 6 ou outros meios de ligação apropriados.
Em acção, a composição da Figura 1 irá administrar a substância susceptível de abuso através da pele ou mucosas para produzir o efeito terapêutico desejado e o antagonista não irá afectar significativamente ou diminuir o efeito terapêutico da substância susceptível de abuso. Se, por outro lado, for fej. ta uma tentativa de usar abusivamente a composição 1 por administração por outra via, como oralmente ou por via intra-venosa, o antagonista irá produzir o seu efeito antagonístico e pre venir a ocorrência do efeito induzidor de abuso.
Além da substância susceptível de abuso e do antago nista, a composição 1 pode também conter um intensificador da permeação para a substância susceptível de abuso, que não deve10
rá aumentar significativamente a permeabilidade do antagonista, espessantes e outros aditivos, tudo como é conhecido sobre esta matéria. A composição 1 pode ser formulada como unguento, creme, gel, pasta, solução ou loção, por exemplo.
Em referência à Figura 2 é mostrada a forma de dosagem 10 para administrar uma substância susceptível de abuso à pele ou mucosas, de acordo com esta invenção, na qual a composição de um reservatório tem um reduzido potencial de abuso. A forma de dosagem 10 tem uma composição reservatório do fármaco 11, geralmente na forma dum gel ou veículo polimérico 12,tendo espalhado uniformemente um agente terapêutico 13 susceptível de abuso, e uma quantidade anuladora do efeito de abuso de um antagonista para o mesmo fármaco, 14. A composição 11 está disposta, de preferência, entre uma protecção impermeável 15, um meio de libertação da substância susceptível de abuso, tal como uma membrana controladora da velocidade de libertação 16 e um adesivo permeável à substância susceptível de abuso 17, tudo como já é conhecido no ramo. Uma película de protecção de libertação 18, impermeável à substância susceptível de abuso e ao antagonista, é aplicado à camada adesiva e é removida antes da utilizaçã-O.
Os materiais adequados para serem usados no fabrico das várias camadas são descritos nas Patentes acima indicadas.
Nesta modalidade da i nvenção a substância suscept í vel
de abuso 13 está presente na composição reservatório numa for-
ma que é permeável através da membrana controladora da velocida
de 16. 0 antagonista 14 está presente numa forma que não é per-
meável através da membrana controladora da velocidade 16, nem t
do adesivo 17 nem da pele.
Em actuação, a forma de dosagem 10 irá administrar a substância susceptível de abuso através da pele à velocidade pretendida para o efeito terapêutico, e o antagonista não afectará ou diminuirá significativamente o efeito terapêutico da substância susceptível de abuso. Se, por outro lado, for feita uma tentativa de usar a forma de dosagem 10 dum modo abusivo, por administração da composição reservatório do fármaco 11 atrji vés doutra via, tal como a oral ou a parentérica, o antagonista irá produzir o seu efeito antagonístico e prevenir a ocorrência do efeito induzidor de abuso.
Em referência à Figura 3, a forma de dosagem 20 é mo_s trada para administrar oralmente uma substância susceptível de abuso, oralmente activa. A forma de dosagem 20 tem uma composição reservatório do fármaco 21, contendo um veículo tendo uma substância susceptível de abuso 22,aí dispersa uniformemente, e uma quantidade do efeito de abuso de,pelo menos, um antagonista 23, para a dita substância susceptível de abuso, estando a dita composição encerrada dentro do sistema de libertação 24 da substância susceptível de abuso. A substância susceptível de abuso está presente na composição numa forma que é permeável através dos meios 24,e o antagonista está presente numa forma que é imperme_á vel aos meios 24. Se se deseja prevenir, simultaneamente, o abuso oral e parentérico da composição reservatório, o antagonista 23 deve ser activo oralmente e parentéricamente ou uma mistura de antagonistas activos orais e parentéricos.
Em actuação, a forma de dosagem 20 seria administrada oralmente. A substância susceptível de abuso seria libertada gra dualmente, através dos meios de libertação 24, no tracto gastrc) intestinal, à velocidade controlada pretendida para o efeito tera pêutico,e o antagonista não irá afectar ou diminuir significativamente o efeito terapêutico da substância susceptível de abuso. Se, por outro lado, se tentar usar a composição 21 dum modo abusivo com vista a obter rapidamente o efeito induzidor de abuso, removendo-a da forma de dosagem 20 e ingerindo a composição ou administrando-a através de outra via, tal como intravenosamente, o antagonista irá produzir o seu efeito antagonístico e irá prevenir a ocorrência do efeito induzidor de abuso.
Em referência à Figura 4, mostra-se outra modalidade desta invenção, na qual a forma de dosagem 30 actua com base em princípios osmóticos. Nesta composição, a forma de dosagem 30 tem uma composição reservatório do fármaco 31, tendo uma substância susceptível de abuso osmoticamente activa 32, dispersa no interior de uma quantidade anuladora do efeito de abuso, de pelo menos um antagonista, da dita substância susceptível de abuso, osmoticamente inactivo 33, encerrado dentro dum receptáculo semipermeável 34. 0 receptáculo 34 é permeável à água, impermeável à substância susceptível de abuso e o antagonista é fornecido com uma passagem 35, através da qual a solução da substância su_s ceptível de abuso, formada dentro do receptáculo, pode ser osmoticamente dispensada. A substância susceptível de abuso está presente na composição reservatório do fármaco numa forma solúvel, osmoticamente activa e o antagonista está presente numa forma i
insolúvel, osmoticamente inactiva.
Em actuação, a forma de dosagem 30 irá ser administra da oralmente. Quando a forma de dosagem está em contacto com os fluídos corporais, a água irá passar através do receptáculo semipermeável 34, por osmose, formando uma solução da substância su_s ceptível de abuso 32, que irá ser bombeada para fora da saída 35 à mesma velocidade a que a água passa para dentro da forma de dosagem 30. 0 antagonista, sendo insolúvel, não irá entrar na solução e permanecerá dentro do receptáculo 34. Assim, a substância sus. ceptível de abuso será administrada à velocidade pretendida para o efeito terapêutico e o antagonista não irá afectar ou diminuir significativamente o efeito terapêutico da substância susceptível de abuso. Se, por outro lado, for feita uma tentativa de usar abu sivamente a composição 31, removendo-a da forma de dosagem 30 e ingerindo a composição ou administrando-a através de outra via, tal como parentericamente, o antagonista vai produzir o seu efeito antagonístico e prevenirá a ocorrência do efeito induzidor de abuso.
Tendo a invenção sido assim descrita duma manej. ra geral, os exemplos seguintes ilustram várias modalidades da invenção.
EXEMPLO 1
Os geles aquosos para aplicação tópica na pele, para administrar o fentanilo, substância susceptível de abuso, trans14 dermicamente são preparados a partir duma mistura tendo a segui_n te composição:
Componente
Etanol
Hidroxietilcelulose Fentan i1 o básico Naloxona básica ou
Naltrexona HC1 Agua % por Peso
22,1 1 ,9 1 ,0 1 ,0
20,0 q . b . para 100
Os geles deste exemplo têm quantidades anuladoras do efeito de abuso de antagonistas e podem ser aplicados topicamente na pele para administrar o fentanilo ao corpo sem se administrarem quaisquer quantidades, terapeuticamente significativas, dos antagonistas. 0 etanol é um intensificador da permeação da pele selectivo, porque aumenta significativamente o fluxo de fentanilo através da pele sem produzir nenhum efeito terapeutic_a mente significativo no fluxo do antagonista através da pele.
As semi-vidas parentéricas da naloxona e naltrexona são significativamente inferiores à semi-vida do fentanilo e a naloxona e o fentanilo são relativamente inactivos na administração oral. Assim, os geles contendo naloxona ou naltrexona irão atrasar significativamente o aparecimento dos efeitos induzidos pelo abu so, do fentanilo, no caso de abuso I.V. das composições do exem pio 1. Os geles contendo naltrexona HC1 irão ser também mais ef_i_ cazes do que o gel contendo naloxona, na prevenção do abuso oral das composições do exemplo 1.
EXEMPLO 2
Os dispositivos de libertação transdérmica, tendo uma área de libertação do fármaco de cerca de 10 cm2, são preparados encapsulando, numa máquina seladora pelo calor, rotativa, as óom posições do exemplo 1 entre um suporte impermeável formado a pa_r tir duma película aluminizada de pol iester/copol ímero de etilen_o vinilacetato (EVA) (Scotchpak 1018, disponível a partir da 3M Corporat i on ), e uma película mu 11 i 1 ami nada tendo uma membrana co_n troladora da velocidade, 2 mil EVA (9% de VA), 1,8 mil de um ades_i vo de silicone resistente às aminas (Dow Corning X7 - 2920) e uma película de protecção de libertação de tereftalato de polietileno revestido de fluorocarboneto (Scotchpak 1022) a um carregamento de gel de,aproximadamente, 15 mg/cm2. A taxa de libertação em Steady State de fentanilo, naloxona e naltrexona, a partir de tais sistemas para dentro dum banho aquoso,como determinado a 325C,será aproximadamente como se segue:
Fentanilo 4,0 mcg/cm2/h
Naloxona básica 0 , 15mcg/cm2/h
Naltrexona HC1 0,2 mcg/cm2/h
A taxa de libertação do fentanilo é suficiente para produzir efeitos terapêuticos com a aplicação das formas de dosagem no organismo, e a manutenção dos dispositivos no lugar, durante 24 horas, por exemplo. As taxas de libertação dos antagonistas, no entanto, são insuficientes para produzir alguma redução significativa do efeito benéfico do fentani1 o,quando ad16 ministrado transdermicamente. Mesmo que os antagonistas tenham s_i_ do libertados da forma de dosagem a taxas significativamente elevadas, eles não ser i am antagonisticamente eficazes porque nenhum é permeável à pele, na ausência dum intensificador da permeação.
etanol não é um intensificador da permeação para a naloxona ou para a naltrexona HC1. No entanto, como com as composições do exemplo 1, as composições reservatório usuais e não usuais irão ter um potencial reduzido de abuso, no caso de as composições reservatório serem removidas do dispositivo e usadas dum modo abusivo, como descrito acima.
Apesar desta invenção ter sido descrita no que respe_i_ ta a várias modalidades da mesma, ela não deverá ser interpretada como estando limitada a estes exemplos. Várias modificações podem ser feitas à matéria aqui apresentada, sem se afastar do âmbito desta invenção que é limitada apenas pelas reivindicações anexas.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1- Um método de preparação de uma forma de dosagem para libertar uma substância potencialmente nociva para um local de ab sorção do corpo, possuindo a dita forma de dosagem um reduzido potencial de abuso de droga, caracterizado pelo facto de compre ender as seguintes fases:
    a) a formação de uma mistura de : i) uma substância potencialmente nociva, sob uma forma que é absorvível no local de absorção, e ii) uma quantidade anuladora do efeito de abuso de dro ga de um antagonista da dita substância potencialmente nociva; e
    b) colocação da dita mistura num receptáculo formado de um material que permitirá a libertação da dita substância potenciaj_ mente nociva no local de absorção, e evitará a libertação do antagonista no local de absorção.
  2. 2- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, carac: terizado pelo facto de compreender, além disso, um veículo farmaceut i camente aceitável, no interior do qual estão dispersos a referida substância potencialmente nociva e o antagonista referido.
  3. 3- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, cara£ terizado pelo facto do dito antagonista ser escolhido do grupo das formas impermeáveis da naloxona, naltrexona, nalbufina e le ve1orfano.
  4. 4- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, cara£ terizado pelo facto do dito antagonista ser a naltrexona.
  5. 5- Um método de preparação de uma forma de dosagem para a ad ministração de uma substância potencia 1 mente nociva, para o cor po, tendo a dita forma de dosagem um potencial reduzido de abuso de droga, e sendo caracterizado pelo facto de compreender, em combinação :
    a) meios de libertação de uma substância potenc i a 1 mente noc_i_ va, através dos quais é liberta a dita substância potencia 1 mente nociva,para o corpo; e
    b) um reservatório de fármaco separado do corpo pelos ditos meios de libertação, compreendendo o dito reservatório uma mistura da dita substância potencia 1 mente nociva com uma quantidade anuladora do efeito de abuso de droga, de, pelo menos, um a_n tagonista da dita substância potencia 1 mente nociva:
    i) estando a dita substância potencialmente nociva, pre sente, no dito reservatório, numa forma que é libertável para o corpo através dos referidos meios de libertação; e ii) estando o dito antagonista presente no dito reservatório numa forma que é não libertável através dos ditos meios de libertação.
  6. 6- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 5, carac terizado pelo facto dos ditos meios de libertação compreenderem um material semi-permeável , permeável à água e impermeável à d_[ ta substância potencia 1 mente nociva, e compreendendo o dito antagonista e o dito reservatório de fármaco, uma forma solúvel na água da dita substância potencia 1 mente nociva, e sendo forne cida uma forma insolúvel na água, do dito antagonista e do dito material semi-permeáve1, com meios de descarga para uma solução da dita substância potencia 1 mente nociva.
  7. 7- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 5, carac terizado pelo facto dos ditos meios de libertação serem permeáveis à dita substância potencialmente nociva, e impermeáveis ao dito antagonista.
  8. 8- Um método de preparação de uma forma de dosagem para a ad^ ministração de uma substância potencialmente nociva através da pele ou mucosa, possuindo a dita forma de dosagem um potencial reduzido de abuso de droga, caracterizado pelo facto de compreender:
    a) meios de libertação da substância potencia 1 mente nociva, através dos quais a dita substância potencialmente nociva é liberta para a pele ou mucosa;
    I
    b) um reservatório de fármaco separado da pele ou mucosa pe los ditos meios de libertação, compreendendo o dito reservatório uma mistura da dita substância potencialmente nociva, e uma quantidade anuladora do efeito de abuso de droga de, pelo menos, um antagonista para a dita substância potencialmente nociva;
    i) estando a dita substância potencialmente nociva, pre sente no dito reservatório numa forma que é libertável para a pele através dos ditos meios de libertação; e ii) estando o dito antagonista presente no dito reservató rio sob uma forma que é não libertável, através dos ditos meios de libertação; e
    c) meios para manter o dito reservatório numa relação de libertação da substância potencia 1 mente nociva, para a pele ou mucosa.
  9. 9- Um método de preparação de uma forma de dosagem, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto dos ditos meios de libertação compreenderem um material semi-permeá vel, permeável à água e impermeável à dita substância potencia_l_ mente nociva, e compreendendo o dito antagonista e o dito reser vatório de fármaco uma forma da dita substância potencia 1 mente nociva que é solúvel na água, e uma forma insolúvel na água do dito antagonista, e sendo fornecido o dito material semi-perme^ vel com meios de descarga para uma solução da dita substância potencialmente nociva.
  10. 10- Um método de preparação de uma forma de dosagem, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto de os ditos meios de libertação serem permeáveis à dita substância po
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