DE68909056T2

DE68909056T2 - Dosierform zum vermeiden von missbrauch.

Info

Publication number: DE68909056T2
Application number: DE89912183T
Authority: DE
Inventors: Victor Goetz; Eun Lee
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1989-10-23
Publication date: 1994-01-05
Anticipated expiration: 2009-10-24
Also published as: AU621952B2; IE63251B1; EP0441833B1; GR1000380B; US5236714A; IE893455L; KR0142205B1; ES2017195A6; WO1990004965A1; EP0441833A1; CA1336488C; GR890100636A; PT92166B; PT92166A; DE68909056D1; NZ231001A; JP2744102B2; AU4500489A; JPH04501412A; KR900701274A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Dosisformen für mißbräuchlich verwendbare Substanzen, die ein verringertes Potential zur mißbräuchlichen Verwendung aufweisen. Insbesondere ist beabsichtigt, mit den Dosisformen der vorliegenden Erfindung die mißbräuchlich verwendbare Substanz an den Körper durch topische Aufbringung auf die Haut oder Schleimhaut oder Freisetzen der mißbräuchlich verwendbaren Substanz an den Körper durch eine Membran an der Dosisform zu verabreichen.
Das Potential zur mißbräuchlichen Verwendung narkotisierend wirkender oder in anderer Weise psychoaktiver Arzneimittel entweder auf oralem Weg oder auf parenteralem Weg ist wohlbekannt. Beispielsweise ist das Potential zur mißbräuchlichen Verwendung bei dem synthetischen, narkotisierend wirkenden Arzneimittel Fentanyl so hoch, daß diese mißbräuchliche Verwendung eine Haupttodesursache bei Anästhesisten und anderen Mitarbeitern im Krankenhaus ist, die Zugang zu dem Arzneimittel haben. Um einer mißbräuchlichen Verwendung dieser Substanzen vorzubeugen, wurde vorgeschlagen, Dosisformen bereitzustellen, in denen die mißbräuchlich verwendbare Substanz mit einer ausreichenden Menge einer Antagonistensubstanz zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz kombiniert ist, um das hohe Risiko, das mit der mißbräuchlichen Verwendung der Substanz verbunden ist, zu eliminieren, ohne die anderen therapeutischen vorteilhaften Seiten zu eliminieren, derentwegen die Arzneimittel zu verabreichen beabsichtigt sind. Hierzu wird beispielsweise auf die US-Patente Nr. 4,457,933, 3,493,657 und 3,773,955 verwiesen.
Viele mißbräuchlich verwendbare Substanzen können an den Körper durch direkte Aufbringung des Arzneimittels auf die Haut oder Schleimhaut verabreicht werden, d. h. auf die Nasalschleimhaut, Vaginalschleimhaut, Oralschleimhaut oder Rektalschleimhaut. Sie können auch an den Körper aus fortgeschrittenen Dosisformen verabreicht werden, beispielsweise den Dosisformen, die in den US-Patenten 4,665,766, 4,588,580, 3,993,073 und 3,845,770 beschrieben sind. Zubereitungen, die für eine topische Aufbringung auf die Haut oder zur Bildung von Reservoirzubereitungen in den verbesserten Dosisformen geeignet sind, wie sie oben beschrieben wurden, könnten mißbräuchlich verwendet werden. Es wäre selbstverständlich wünschenswert, daß solche Zubereitungen oder Dosisformen in einem Zustand vorlägen, in dem das Potential zur mißbräuchlichen Verwendung der Zubereitung oder Dosisform verringert ist, ohne die therapeutische Wirksamkeit der zu verabreichenden, mißbräuchlich verwendbaren Substanz zu vermindern. Es ist dementsprechend eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Stoffzubereitung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz zur topischen Aufbringung auf den Körper bereitzustellen, wobei die Zubereitung ein niedriges Potential zur mißbräuchlichen Verwendung aufweist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Dosisform für die therapeutische Verabreichung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz bereitzustellen, wobei die Dosisform ein niedriges Potential zur mißbräuchlichen Verwendung aufweist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine transdermale Dosisform einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz bereitzustellen, die ein niedriges Potential zur mißbräuchlichen Verwendung aufweist.
Das Potential zur mißbräuchlichen Verwendung, das die vorliegende Erfindung zu verringern beabsichtigt, ist nicht das Potential zur mißbräuchlichen Verwendung, das mit der unerlaubten Anwendung, der nicht der Verschreibung entsprechenden Anwendung oder der zur Unterhaltung bestimmten Anwendung der topischen Zubereitung oder Dosisform der vorliegenden Erfindung in derselben Verabreichungsweise verbunden ist, wie sie bei der therapeutischen Verwendung intendiert ist. Statt dessen bezieht sich der Begriff "Potential zur mißbräuchlichen Verwendung", wie er in der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen angesprochen wird, auf die Verwendung der topischen Zubereitungen oder Arzneimittelreservoir-Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung auf anderen Verabreichungswegen wie beispielsweise die Verabreichung durch Injektion oder Aufnahme einer topischen Zubereitung, von der beabsichtigt ist, daß sie direkt auf die Haut aufgebracht wird, oder die Entfernung der Arzneimittelreservoir-Zubewitung von der Dosisform und die Injektion oder Aufnahme der Arzneimittelreservoir-Zubereitung.
In ihrem breitesten Aspekt zieht die vorliegende Erfindung eine Stoffzubereitung für die topische Verabreichung auf die Haut oder Schleimhaut in Betracht, die eine Mischung - typischerweise in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger - einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz in Kombination mit einer Menge einer Antagonistensubstanz zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz umfaßt, die ausreichend ist, daß sie im wesentlichen diepharmakologische Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz unwirksam macht wobei die mißbräuchlich verwendbare Substanz in der Zubereitung in einer Form zugegen ist, die die Haut oder eine andere Körpermembran, auf die sie aufgebracht werden soll, durchdringen kann, und wobei die Antagonistensubstanz in der Zubereitung in einer Form zugegen ist, die die Haut oder eine andere Körpermembran, auf die die topische Zubereitung aufgetragen werden soll, im wesentlichen nicht durchdringen kann, wobei die Verabreichung der Zubereitungen auf irgendeinem anderen Eintrittsweg in den Körper wie beispielsweise auf oralem Weg oder auf intravenösem Weg verursacht oder ermöglicht, daß die Antagonistensubstanz ihre antagonistische Wirkung entfaltet und dabei die eine mißbräuchliche Verwendung induzierende Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz verhindert.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung bildet eine Zubereitung, die die mißbräuchlich verwendbare Substanz und eine Menge einer Antagonistensubstanz für diese Substanz enthält, die ausreichend ist, um die pharamakologische Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz im wesentlichen unwirksam zu machen, die Arzneimittelreservoir- Zubereitung einer Dosisform, in der die Arzneimittelreservoir-Zubereitung eingeschlossen ist und von der Körperoberfiäche oder einer Flüssigkeit, an die die mißbräuchlich verwendbare Substanz verabreicht werden soll, durch eine Barriereschicht getrennt ist, durch die die mißbräuchlich verwendbare Substanz freigesetzt wird und die Antagonistensubstanz nicht freigesetzt wird.
Es wird Bezug auf die Zeichnungen genommen, worin
Figur 1 ein schematischer Querschnitt durch eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist;
Figur 2 ein schematischer Querschnitt durch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist;
Figur 3 ein schematischer Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist; und
Figur 4 ein schematischer Querschnitt durch noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist.
Die Dosisform der vorliegenden Erfindung kann eine unter osmotischer Wirkung betriebene Dosisform umfassen, wie sie in den US-Patenten 4,655,766 oder 3,845,770 beschrieben ist. Die mißbräuchlich verwendbare Substanz ist dabei in dem Arzneimittelreservoir in einer löslichen, osmotisch aktiven Form zugegen, und die Antagonistensubstanz ist in einer unlöslichen, osmotisch nicht aktiven Form zugegen. Die Dosisformen der vorliegenden Erfindung können auch auf Diffusionsprinzipien beruhen, wie sie in den US-Patenten Nr. 3,993,073 und 4,588,580 gezeigt sind, wobei die mißbräuchlich verwendbare Substanz in dem Arzneimittelreservoir in einer Form zugegen ist, die das die Barriereschicht bildende Material durchdringen kann, und die Antagonistensubstanz in einer Form zugegen ist, die das die Barriereschicht bildende Material nicht durchdringen kann.
Arzneimittel, die ein Potential zur mißbräuchlichen Verwendung aufweisen, schließen natürliche und synthetische Narkotika und andere psychoaktive Substanzen ein. Repräsentative Beispiele derartiger Substanzen sind - ohne daß dies als Beschränkung aufzufassen ist-schmerzstillende Mittel wie beispielsweise Fentanyl, Sufentanil, Carfentanil, Lofentanil, Alfentanil, Hydromorphon, Oxycodon, Propoxyphen, Pentazocin, Methadon, Tilidin, Butorphanol, Buprenorphin, Levorphanol, Codein, Oxymorphon, Me(r)peridin, Dihydrocodeinon und Cocain.
Entsprechend der Verwendung in der vorliegenden Beschreibung ist eine Antagonistensubstanz (Antagonist) zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz eine Verbindung oder Zubereitung, die auf den Empfänger in der Weise wirkt, daß sie die pharmakologischen Wirkungen der mißbräuchlich verwendbaren Substanz verhindert oder wesentlich verringert oder deren Symptome wesentlich verzögert. In Bezug auf natürliche und synthetische Narkotika schließen also typische Antagonistensubstanzen - ohne daß dies als Beschränkung aufgefaßt werden soll - Naloxon, Naltrexon, Nalbuphin, Nalorphin und Levallorphan ein.
Die Menge an Antagonistensubstanz, die erforderlich ist, um das Auftreten der pharmakologischen Wirkung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz zu verhindern, ist von Substanz zu Substanz und von Antagonistensubstanz zu Antagonistensubstanz verschieden, kann jedoch in einfacher Weise aus Informationen bestimmt werden, die dem Fachmann im Hinblick auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten der speziellen, mißbräuchlich verwendbaren Substanz und der speziellen Antagonistensubstanz verfügbar sind. Im Fall einer mißbräuchlichen Verwendung der unbenutzten Reservoirzubereitungen unter den Umständen, bei denen die mißbräuchlich verwendbare Substanz eine wesentlich längere Halbwertszeit im Körper aufweist, als die Antagonistensubstanz, verhindert die Antagonistensubstanz das Auftreten der pharmakologischen Wirkung für eine erhebliche Zeitdauer. Danach kann es jedoch möglich sein, daß sich in gewissem Umfang eine pharmakologische Wirkung einstellt.
Dies ist darauf zurückzuführen, daß pharmakologisch wirksame Mengen der mißbräuchlich verwendbaren Substanz im Körper zurückbleiben können, nachdem sich die Konzentrationen der Antagonistensubstanz unter das wirksame Konzentrationsniveau verringert haben. Unter diesen Umständen ist das Potential zur mißbräuchlichen Verwendung der Dosisform immer noch wegen der erheblichen Verzögerung zwischen der Aufnahme oder Injektion der Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung und dem ersten Auftreten der eine mißbräuchliche Verwendung induzierenden pharmakologischen Wirkungen verringert. Wenn die mißbräuchlich verwendete Substanz nicht umgehend die Wirkungen hervorruft, für die sie mißbräuchlich verwendet wurde, ist ihr Potential zur mißbräuchlichen Verwendung offensichtlich erheblich verringert. Verzögerungen beim ersten Auftreten der eine mißbräuchliche Verwendung induzierenden Wirkungen, die so kurz sind wie 15 min bis 1/2 h, können das Potential zur mißbräuchlichen Verwendung signifikant verringern. Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können leicht Verzögerungszeiten hervorrufen, die erheblich länger sind als die oben angegebenen.
Bestimmte Antagonistensubstanzen wie beispielsweise Naltrexon sind wirksam sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung, obwohl die Halbwertszeit bei parenteraler Verabreichung viel kürzer ist als die Halbwertszeit bei oraler Verabreichung. Andere Antagonisten wie beispielsweise Naloxon sind viel wirksamer bei parenteraler als bei oraler Verabreichung.
Die meisten Narkotika sind auch erheblich wirksamer bei parenteraler Verabreichung als bei oraler Verabreichung. Beispielsweise ist Fentanyl bei oraler Verabreichung nur etwa ein Zehntel so wirksam wie bei parenteraler Verabreichung. Daher ist bei Fentanyl eine mißbräuchliche Verwendung durch orale Aufnahme kein siginifikantes Problem, und es kann eine Antagonistensubstanz wie beispielsweise Naloxon verwendet werden, die vornehmlich bei Verabreichung auf parenteralem Weg wirksam ist. Wenn jedoch eine mißbräuchlich verwendbare Substanz sowoht bei Verabreichung auf oralem als auch bei Verabreichung auf parenteralem Weg aktiv ist, ist eine Antagonistensubstanz wie beispielsweise Naltrexon bevorzugt, oder es könnte eine Mischung aus bei oraler Verabreichung wirksamen und bei parenteraler Verabreichung wirksamen Antagonistensubstanzen erfindungsgemäß verwendet werden. Außerdem führt die mißbräuchliche intravenöse Verwendung im allgemeinen viel schneller und mit größerer Intensität zu der gewüschten, eine mißbräuchliche Verwendung induzierenden Wirkung als die orale Verabreichung und ist für viele mißbräuchliche Verwender der bevorzugte Weg der Verabreichung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz. So kann die Verwendung eines oral inaktiven Antagonisten das Potential zur mißbräuchlichen Verwendung der Zubereitungen und Dosisformen der vorliegenden Erfindung immer noch wesentlich reduzieren.
Demgemäß ist eine Antagonistensubstanz, wie sie erfindungsgemäß verwendet wird, in den Zubereitungen oder Dosisformen der vorliegenden Erfindung in einer Menge zugegen, die eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam macht, wenn die Menge an Antagonistensubstanz bei Verabreichung auf wenigstens eine Art der potentiellen mißbräuchlichen Verwendung, die eine andere Art als die ist, durch die es beabsichtigt ist, daß die Zubereitung oder Dosisform verabreicht wird, ausreichend groß ist, um das Auftreten der pharmakologischen Wirkungen der mißbräuchlich verwendbaren Substanz zu verhindern oder zu verringern oder signifikant das Eintreten dieser Wirkungen zu verzögern.
Wie im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet, ist davon auszugehen, daß mißbräuchlich verwendbare Substanzen und Antagonistensubstanzen die Haut oder Schleimhaut durchdringen können, wenn sie in der Zubereitung oder Dosisform als chemische Einheit zugegen sind, die ihre beabsichtigte pharmakologische Wirkung erzeugen kann, wenn die Zubereitung topisch auf die Haut oder Schleimhaut entweder im Wege einer direkten Aufbringung der Zubereitung auf die Haut oder im Wege der Aufbringung einer Dosisform, die die Zubereitung enthält, aufgebracht wird. In gleicher Weise ist davon auszugehen, daß mißbräuchlich verwendbare Substanzen und Antagonistensubstanzen die Haut oder Schleimhaut nicht durchdringen können, wenn sie in der Dosisform als chemische Einheit vorliegen, die nicht in der Lage ist, die beabsichtigte pharmakologische Wirkung zu erzeugen, wenn sie topisch an der Stelle der Verabreichung aufgebracht wird.
Beispielsweise können, wie in dem US-Patent 4,588,580 gezeigt ist, Fentanyl und seine Derivate in der basischen Form des Arzneimittels durch die Haut hindurchtreten und in ionischer Form, beispielsweise in Form des im Handel erhältlichen Fentanylcitrats, nicht durch die Haut hindurchdringen. Antagonisten wie beispielsweise Naloxon, Naltrexon und Nalbuphin können, wie in dem US-Patent 4,573,995 gezeigt ist, die Haut in Abwesenheit eines geeigneten Mittels zur Verstärkung der Permeation nicht durchdringen.
In gleicher Weise ist davon auszugehen, daß mißbräuchlich verwendbare Substanzen und Antagonistensubstanzen die Barriereschicht, die eine Dosisform bildet, durchdringen können, wenn die Permeationsgeschwindigkeit der mißbräuchlich verwendbaren Substanz oder Antagonistensubstanz durch die Barriereschicht ausreichend ist, um zu ermöglichen, daß die mißbräuchlich verwendbare Substanz oder die Antagonistensubstanz ihre gewünschte systemische Wirkung von der Stelle der Verabreichung aus entfaltet, und daß die Substanzen die Barriereschicht nicht durchdringen können, wenn die Geschwindigkeit der Permeation nicht ausreichend ist, zu erlauben, daß die mißbräuchlich verwendbare Substanz oder die Antagonistensubstanz die gewünschte Wirkung an der Stelle der Verabreichung entfalten.
Es wird nun Bezug auf Figur 1 genommen. Eine Zubereitung 1 für eine topische Anwendung auf der Haut oder Schleimhaut gernäß der vorliegenden Erfindung umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 2, der einheitlich dispergiert eine Menge einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz 3 in einer Form, die die Haut oder Schleimhaut durchdringen kann, und eine eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machende Menge einer Antagonistensubstanz 4 zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz in einer Form umfaßt, die die Haut oder Schleimhaut nicht durchdringen kann. Die Zubereitung 1 kann unmittelbar auf die Haut oder Schleimhaut aus einem Behältnis für diese Substanz wie beispielsweise aus einer Flasche oder einer Tube aufgebracht werden und danach - sofern erwünscht - mit einer Schutzbeschichtung abgedeckt werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Dosis und den Bereich der Anwendung quantitativ dadurch festzulegen, daß man die Zubereitung in einem undurchlässigen Behälter 5 der korrekten Größe anordnet, um eine Einheitsdosis bereitzustellen, die auf der Haut durch Klebemittel 6 oder andere geeignete Befestigungsmittel gehalten werden kann.
Beim Einsatz verabreicht die Zubereitung von Figur 1 die mißbräuchlich verwendbare Substanz durch die Haut oder Schleimhaut unter Herbeiführung der beabsichtigten therapeutischen Wirkung, und die Antagonistensubstanz beeinflußt oder verringert die therapeutische Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz nicht signifikant. Wenn andererseits ein Versuch gemacht würde, die Zubereitung 1 durch Verabreichung auf irgendeinem anderen Eintrittsweg in den Körper, beispielsweise oral oder intravenös, mißbräuchlich zu verwenden, würde die Antagonistensubstanz ihre antagonistische Wirkung entfalten und das Auftreten der die mißbräuchliche Verwendung induzierenden Wirkung verhindern.
Zusätzlich zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz und der Antagonistensubstanz kann die Zubereitung 1 auch ein Mittel zur Verstärkung der Permeation der mißbräuchlich verwendbaren Substanz enthalten, das die Durchlässigkeit für die Antagonistensubstanz, Verdickungsmittel und andere Additive, wie sie alle dem Fachmann bekannt sind, nicht signifikant erhöhen sollte. Die Zubereitung 1 kann beispielsweise in Form einer Salbe, einer Creme, eines Gels, einer Paste, einer Lösung oder einer Lotion vorliegen.
Es wird nun auf Figur 2 Bezug genommen. Darin ist eine Dosisform 10 zur Verabreichung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz auf die Haut oder Schleimhaut gemäß der vorliegenden Erfindung gezeigt, worin die Reservoirzubereitung ein verringertes Potential zur mißbräuchlichen Verwendung aufweist. Die Dosisform 10 umfaßt eine Arzneimittelreservoir-Zubereitung 11, typischerweise in Form eines Gels oder eines polymeren Trägers 12, der einheitlich dispergiert ein mißbräuchlich verwendbares therapeutisches Mittel 13 und eine eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machende Menge einer Antagonistensubstanz 14 zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz umfaßt.
Die Zubereitung 11 ist vorzugsweise zwischen einer undurchlässigen Stützschicht 15, einer Einrichtung zur Freisetzung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz wie beispielsweise einer die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnden Membran 16 und einer für die mißbräuchlich verwendbare Substanz durchlässigen Klebstoffschicht 17 angeordnet, wobei all dies so ist, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Ein für die mißbräuchlich verwendbare Substanz und die Antagonistensubstanz undurchlässiges Abziehpapier 18 wird auf die Klebstoffschicht aufgebracht und wird vor der Verwendung entfernt. Geeignete Materialien zur Verwendung bei der Herstellung der verschiedenen Schichten sind in den oben angegebenen Patenten beschrieben.
In dieser Ausführungsform der Erfindung ist die mißbräuchlich verwendbare Substanz 13 in der Reservoirzubereitung in einer Form zugegen, die durch die die Geschwindigkeit regelnde Membran 16 hindurchtreten kann. Die Antagonistensubstanz 14 ist in einer Form zugegen, die weder durch die die Geschwindigkeit regelnde Membran 16, noch durch die Klebstoffschicht 17, noch durch die Haut hindurchtreten kann.
Beim Einsatz verabreicht die Dosisform 10 die mißbräuchlich verwendbare Substanz durch die Haut mit einer Geschwindigkeit, wie sie für eine therapeutische Wirkung beabsichtigt ist, und die Antagonistensubstanz beeinträchtigt oder verringert die therapeutische Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz nicht signifikant. Wenn andererseits ein Versuch gemacht würde, die Dosisform 10 durch Verabreichung einer Arzneimittelreservoir- Zubereitung 11 auf irgendeinem anderen Eingangsweg in den Körper wie beispielsweise auf oralem oder intravenösem Weg mißbräuchlich zu verwenden, würde die Antagonistensubstanz ihre Antagonistenwirkung entfalten und das Auftreten der die mißbräuchliche Verwendung induzierenden Wirkung verhindern.
Es wird nun auf Figur 3 Bezug genommen. Darin ist eine Dosisform 20 zur oralen Verabreichung einer oral wirksamen, mißbräuchlich verwendbaren Substanz gezeigt. Die Dosisform 20 umfaßt eine Arzneimittelreservoir-Zubereitung 21, die einen Träger umfaßt, der darin einheitlich dispergiert eine mißbräuchlich verwendbare Substanz 22 und eine eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machendeMenge wenigstens einer Antagonistensubstanz 23 zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz enthält, wobei die Zubereitung in eine Einrichtung 24 zur Freisetzung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz eingeschlossen ist. Die mißbräuchlich verwendbare Substanz ist in der Zubereitung in einer Form zugegen, die durch die Einrichtung 24 hindurchtreten kann, und die Antagonistensubstanz ist in einer Form zugegen, die die Einrichtung 24 nicht durchdringen kann. Wenn es erwünscht ist, sowohl eine orale als auch eine parenterale mißbräuchliche Verwendung der Reservoirzubereitung zu verhindern, sollte die Antagonistensubstanz 23 entweder eine bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksame Antagonistensubstanz oder eine Mischung aus bei oraler und parenteraler Verabreichung wirksamen Antagonistensubstanzen sein.
Im Einsatz wird die Dosisform 20 oral verabreicht. Die mißbräuchlich verwendbare Substanz wird durch die Freisetzungseinrichtung 24 schrittweise mit geregelter Geschwindigkeit, wie sie für eine therapeutische Wirkung beabsichtigt ist, an den Gastrointestinaltrakt abgegeben, und die Antagonistensubstanz beeinträchtigt oder verringert die therapeutische Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz nicht signifikant. Wenn andererseits ein Versuch gemacht würde, die Zubereitung 21 mißbräuchlich zu verwenden, um schnell die eine mißbräuchliche Verwendung induzierende Wirkung zu erreichen, indem man die Zubereitung von der Dosisform 20 entfernt und die Zubereitung aufnimmt oder sie über irgendeinen anderen Eingangsweg in den Körper wie beispielsweise auf intravenösem Weg verabreicht, entfaltet die Antagonistensubstanz ihre antagonistische Wirkung und verhindert das Auftreten der die inißbräuchliche Verwendung induzierenden Wirkung.
Es wird nunmehr auf Figur 4 Bezug genommen. Darin ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gezeigt, in der die Dosisform 30 auf der Grundlage osmotischer Prinzipien arbeitet. In dieser Ausführungsforin umfaßt die Dosisform 30 eine Arzneimittelreservoir-Zubereitung 31, die eine osmotisch wirksame, mißbräuchlich verwendbare Substanz 32 umfaßt, die in einer eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machenden Menge wenigstens einer osmotisch nicht aktiven Antagonistensubstanz 33 zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz dispergiert ist, die in einer semipermeablen Umhüllung 34 eingeschlossen ist. Die Umhüllung 34 ist durchlässig für Wasser, undurchlässig für die mißbräuchlich verwendbare Substanz und die Antagonistensubstanz und ist mit einem Auslaß 35 versehen, durch den die Lösung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz, die innerhalb der Umhüllung gebildet wird, osmotisch abgegeben werden kann. Die mißbräuchlich verwendbare Substanz ist in der Arzneimittelreservoir-Zubereitung in einer löslichen, osmotisch aktiven Form zugegen, und die Antagonistensubstanz ist in einer unlöslichen, osmotisch nicht aktiven Form zugegen.
Bei der Anwendung wird die Dosisform 30 oral verabreicht. Wenn die Dosisform in Kontakt mit Körperflüssigkeiten steht, tritt Wasser durch Osmose durch die semipermeable Umhüllung 34 hindurch und bildet eine Lösung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz 32, die aus der Auslaßöffnung 35 mit derselben Geschwindigkeit hinausgepumpt wird, mit der Wasser in die Dosisform 30 eintritt. Die Antagonistensubstanz, welche unlöslich ist, geht nicht in Lösung und bleibt innerhalb der Umhüllung 34. So wird die mißbräuchlich verwendbare Substanz mit der für eine therapeutische Wirkung beabsichtigten Geschwindigkeit verabreicht, und die Antagonistensubstanz beeinträchtigt oder verringert die therapeutische Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz nicht signifikant. Wenn andererseits ein Versuch gemacht würde, die Zubereitung 31 in der Weise mißbräuchlich zu verwenden, daß man sie aus der Dosisform 30 entfernt und die Zubereitung aufnimmt oder sie durch irgendeine andere Eintrittsöffnung, beispielsweise auf intravenösem Weg, verabreicht, entfaltet die Antagonistensubstanz ihre antagonistische Wirkung und verhindert das Auftreten der eine mißbräuchliche Verwendung induzierenden Wirkung.
Die Erfindung wurde insoweit allgemein beschrieben. Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel 1

Wäßrige Gele für eine topische Anwendung auf der Haut zur Verabreichung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz Fentanyl auf transdermalem Weg wurden aus einer Mischung mit der folgenden Formulierung hergestellt: Komponente Gew.-% Ethanol Hydroxyethylcellulose Fentanyl (basische Form) Naloxon (basische Form) oder Naltrexon . HCl Wasser Rest
Die Gele dieses Beispiels enthalten eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machende Mengen der Antagonistensubstanzen und können topisch auf die Haut aufgebracht werden, um Fentanyl an den Körper zu verabreichen, ohne eine therapeutisch signifikante Menge der Antagonistensubtanzen zu verabreichen. Ethanol ist eine selektiv, die Permeation durch die Haut verbessernde Substanz insofern, als sie signifikant den Durchfluß von Fentanyl durch die Haut erhöht, ohne eine therapeutisch signifkante Wirkung auf den Durchfluß der Antagonistensubstanzen durch die Haut zu erzeugen. Die Halbwertszeiten von Naloxon und Naltrexon bei parenteraler Verabreichung sind signifikant kürzer als die Halbwertszeit von Fentanyl. Naloxon und Fentanyl sind relativ inaktiv bei oraler Verabreichung. Die Naloxon oder Naltrexon enthaltenden Gele verzögern also signifikant das Eintreten der eine mißbräuchliche Verwendung induzierenden Wirkung des Fentanyls in dem Fall einer mißbräuchlichen Verwendung durch intravenöse Verabreichung der Zubereitungen von Beispiel 1. Die Naltrexon . HCl enthaltenden Gele sind also wirksamer bei der Verhinderung der mißbräuchlichen Verwendung der Zubereitungen von Beispiel 1 bei oraler Verabreichung als das Naloxon enthaltende Gel.

Beispiel 2

Es wurden Vorrichtungen für eine transdermale Arzneimittelabgabe mit einer Arzneimittel- Freisetzungsfläche von etwa 10 cm² hergestellt, indem man in einer Dreh-Wärmeversiegelungsvorrichtung die Zubereitungen von Beispiel 1 in Taschen aus einer undurchlässigen Stützschicht, die aus einem aluminisierten Polyester-Ethylen-Vinylacetat-Copoylmerfilm (EVA), der von der Firma 3M Corporation unter dem Warenzeichen Scotchpak 1018 erhältlich ist, und einem Multilaminatfilm einbrachte, der die geschwindigkeitsregelnde Membran (51 u EVA (9 % VA) und 46 u eines aminbeständigen Siliconklebers (Firma Dow Corning, X7 2920)) und ein mit einem Fluorkohlenstoff überzogenes Polyethylenterephthalat-Abziehpapier umfaßte, das im Handel unter dem Warenzeichen Scotchpack 1022 mit einer Gelbeladung von etwa 15 mg/cm² erhältlich ist. Die Geschwindigkeit der Freisetzung von Fentanyl, Naloxon und Naltrexon aus solchen Systemen in ein Wasserbad im stationären Zustand (steady state), bestimmt bei 32 ºC, war in etwa wie folgt:
- Fentanyl 4,0 ug/cm²/h
- Naloxon (basische Form) 0, 15 ug/cm²/h
- Naltrexon . HCl 0,2 ug/cm²/h.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Fentanyl ist ausreichend, um bei Anwendung der Dosisformen auf den Körper und Halten der Vorrichtungen an Ort und Stelle für eine Zeit von beispielsweise 24 h therapeutische Wirkungen zu erzielen. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten der Antagonistensubstanzen sind jedoch nicht ausreichend, um eine signifikante Verringerung der nützlichen Wirkung des Fentanyls bei transdermaler Verabreichung zu erzeugen. Selbst wenn die Antagonistensubstanzen aus der Dosisform mit signifikant höheren Geschwindigkeiten freigesetzt würden, wären sie nicht im Sinne einer antagonistischen Wirkung wirksam, da keine der beiden Substanzen in Abwesenheit eines Mittels zur Verbesserung der Permeation durch die Haut durchtreten kann. Ethanol ist ein Mittel zur Verbesserung der Permeation weder für Naloxon noch für Naltrexon . HCl. Bei den Zubereitungen von Beispiel 1 weisen jedoch die nichtgebrauchten und gebrauchten Reservoirzubereitungen ein verringertes Potential zur mißbräuchlichen Verwendung auf, wenn die Reservoirzubereitungen von der Vorrichtung entfernt und in mißbräuchlicher Weise verwendet würden, wie dies oben beschrieben ist.
Obwohl die vorliegende Erfindung in Bezug auf verschiedene Ausführungsformen der Erfindung beschrieben wurde, sollte dies nicht als Beschränkung der Erfindung auf dieser Ausführungsformen verstanden werden. Verschiedene Modifikationen können an der in der Beschreibung offenbarten Marterie durchgeführt werden, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen. Dieser wird nur durch die folgenden Patentansprüche bestimmt.

Claims

1. Stoffzubereitung für die Verabreichung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz durch Aufbringung der Zubereitung auf die Haut oder Schleimhaut, wobei die Zubereitung ein verringertes Potential zur mißbräuchlichen Verwendung aufweist und eine Mischung aus

(a) einer Menge einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz in einer Form, die die Haut oder Schleimhaut, auf die sie aufgebracht werden soll, durchdringen kann; und

(b) einer eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machenden Menge wenigstens einer Antagonistensubstanz zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz in einer Form, die die Haut oder Schleimhaut, auf die sie aufgebracht werden soll, nicht durchdringen kann;

umfaßt, wobei die Verabreichung der Zubereitung auf anderem Eintrittsweg in den Körper wie beispielsweise auf oralem Wege oder auf intravenösem Wege verursacht oder ermöglicht, daß die Antagonistensubstanz ihre antagonistische Wirkung entfaltet und dabei die eine mißbräuchliche Verwendung induzierende Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz verhindert.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, welche außerdem einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt, in dem die mißbräuchlich verwendbare Substanz und die Antagonistensubstanz dispergiert sind.

3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Antagonistensubstanz gewählt ist unter nichtpermiierenden Formen von Naloxon, Naltrexon, Nalbuphin und Levallorphan.

4. Zubereitung nach Anspruch 1, Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin die Antagonistensubstanz Naltrexon ist.

5. Dosisform (20) zur Verabreichung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz (22) an den Körper, wobei die Dosisform (20) ein verringertes Potential für eine mißbräuchliche Verwendung aufweist und in Kombination umfaßt

(a) eine eine mißbräuchliche Substanz freisetzende Einrichtung (24), durch die die mißbräuchlich verwendbare Substanz (22) an den Körper freigesetzt wird; und

(b) ein Arzneimittelreservoir (21), das vom Körper durch die Freisetzungseinrichtung (24) getrennt ist, wobei das Reservoir (21) eine Mischung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz (22) und einer eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machenden Menge wenigstens einer Antagonistensubstanz (23) zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz (22) umfaßt;

(i) wobei die mißbräuchlich verwendbare Substanz (22) in dem Reservoir (21) in einer Form zugegen ist, die über die Freisetzungseinrichtung (24) an den Körper freigesetzt werden kann; und

(ii) die Antagonistensubstanz (23) in dem Reservoir in einer Form zugegen ist, die über die Freisetzungseinrichtung (24) nicht freigesetzt werden kann;

worin eine Entfernung der Mischung aus dem Arzneimittelreservoir (21) und eine Verabreichung der Mischung auf irgendeinem anderen Eingangsweg in den Körper wie beispielsweise durch Einnahme oder auf intravenösem Wege verursacht oder ermöglicht, daß die Antagonistensubstanz (23) ihre antagonistische Wirkung entfaltet und dadurch die eine mißbräuchliche Verwendung induzierende Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz (22) verhindert.

6. Dosisform nach Anspruch 5, worin die Freisetzungseinrichtung (24) ein semipermeables Material umfaßt, das durchlässig für Wasser und undurchlässig für die mißbräuchlich verwendbare Substanz (22) und die Antagonistensubstanz (23) ist, und wobei das Arzneimittelreservoir eine wasserlösliche Form der mißbräuchlich verwendbaren Substanz und eine in Wasser unlösliche Form der Antagonistensubstanz umfaßt, und wobei das semipermeable Material mit einer Auslaßeinrichtung für eine Lösung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz versehen ist.

7. Dosisform nach Anspruch 5, worin die Freisetzungseinrichtung (24) durchlässig ist für die mißbräuchlich verwendbare Substanz (22) und undurchlässig ist für die Antagonistensubstanz (23).

8. Dosisform (10) für die Verabreichung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz (13) durch die Haut oder Schleimhaut, wobei die Dosisform (10) ein verringertes Potential für eine mißbräuchliche Verwendung aufweist und umfaßt:

(a) eine Einrichtung (16) zur Freisetzung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz, durch die die mißbräuchlich verwendbare Substanz (13) an die Haut oder Schleimhaut freigesetzt wird;

(b) ein Arzneimittelreservoir (11), das von der Haut oder Schleimhaut durch die Freisetzungseinrichtung (16) getrennt ist, wobei das Reservoir (11) eine Mischung einer mißbräuchlich verwendbaren Substanz (13) und einer eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machenden Menge wenigstens einer Antagonistensubstanz (14) zu der mißbräuchlich verwendbaren Substanz (l3) umfaßt,

(i) wobei die mißbräuchlich verwendbare Substanz (13) in dem Reservoir (11) in einer Form zugegen ist, die an die Haut durch die Freisetzungseinrichtung (16) freigesetzt werden kann; und

(ii) die Antagonistensubstanz (14) in dem Reservoir (11) in einer Form zugegen ist, die nicht durch die Freisetzungseinrichtung (16) freigesetzt werden kann; und

(c) eine Einrichtung, um das Reservoir (11) in einer die mißbräuchlich verwendbare Substanz freisetzenden Beziehung zur Haut oder Schleimhaut zu halten;

wobei die Verabreichung der Mischung auf irgendeinem anderen Eingangsweg in den Körper wie beispielsweise auf oralem Wege oder intravenösem Wege verursacht oder ermöglicht, daß die Antagonistensubstanz die antagonistische Wirkung entfaltet und dabei die eine mißbräuchliche Verwendung induzierende Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz (13) verhindert.

9. Dosisform (10) nach Anspruch 8, worin die Freisetzungseinrichtung (16) ein semipermeables Material umfaßt, das für Wasser durchlässig ist und für die mißbräuchlich verwendbare Substanz (13) und die Antagonistensubstanz (14) undurchlässig ist, und wobei das Arzneimittelreservoir (11) eine wasserlösliche Form der mißbräuchlich verwendbaren Substanz (13) umfaßt und das semipermeable Material mit Einrichtungen zum Auslaß einer Lösung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz (13) versehen ist.

10. Dosisform (10) nach Anspruch 8, worin die Freisetzungseinrichtung (16) für die mißbräuchlich verwendbare Substanz (13) durchlässig ist und für die Antagonistensubstanz (14) undurchlässig ist.

11. Dosisform (10) für die Verabreichung von Fentanyl (13) durch die Haut oder Schleimhaut, wobei die Dosisform (10) ein verringertes Potential für die mißbräuchliche Verwendung aufweist und in Kombination umfaßt:

(a) eine Fentanyl freisetzende Einrichtung (16), durch die Fentanyl (10) an die Haut oder Schleimhaut abgegeben wird;

(b) eine Reservoireinrichtung (11), die von der Haut oder Schleimhaut durch die Freisetzungseinrichtung (16) getrennt ist, wobei das Reservoir (11) eine Mischung aus Fentanyl (13) und einer eine mißbräuchliche Verwendung unwirksam machenden Menge wenigstens einer Antagonistensubstanz (14) zu Fentanyl umfaßt;

(i) wobei Fentanyl (13) in dem Reservoir (11) in einer Form zugegen ist, die an die Haut oder Schleimhaut über die Freisetzungseinrichtung (16) freigesetzt werden kann; und

(c) eine Einrichtung (17), um das Reservoir (11) in einer die mißbräuchlich verwendbare Substanz (13) freisetzenden Beziehung zu der Haut oder Schleimhaut zu halten;

wobei die Verabreichung der Mischung auf irgendeinem anderen Eingangsweg in den Körper wie beispielsweise auf oralem Wege oder auf intravenösem Wege verursacht oder ermöglicht, daß die Antagonistensubstänz (14) ihre antagonistische Wirkung entfaltet und dabei die eine mißbräuchliche Verwendung induzierende Wirkung der mißbräuchlich verwendbaren Substanz (13) verhindert.

12. Dosisform nach Ansprnch 11, worin die Antagonistensubstanz (14) gewählt ist aus Naloxon und Naltrexon.

13. Dosisform nach Anspruch 11 oder l2, worin die Freisetzungseinrichtung (16) ein Ethylenvinylaeetat-Copolymer umfaßt.

14. Zubereitung (1) nach Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, worin die mißbräuchlich verwendbare Substanz gewählt ist aus Fentanyl, Sufentanil, Carfentanil, Löfentanil, Alfentanil, Hydromorphon, Oxycodon, Propoxyphen, Pentazocin, Methadon, Tilidin, Butorphanol, Buprenorphin, Levorphanol, Codein, Oxymorphon, Me(r)peridin, Dihydrocodeinon und Cocain.

15. Zubereitung (1) nach Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 14, worin die Antagonistensubstanz gewählt ist aus Naloxon, Naltrexon, Nalbuphin, Nalorphin und Levallorphan.

16. Dosisform (10, 20) nach Ansprüchen 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, worin die mißbräuchlich verwendbare Substanz (13, 22) gewählt ist aus Fentanyl, Sufentanil, Carfentanil, Löfentanil, Alfentanil, Hydromorphon, Oxycodon, Propoxyphen, Pentazocin, Methadon, Tilidin, Butorphanol, Buprenorphin, Levorphanol, Codein, Oxymorphon, Me(r)peridin, Dihydrocodeinon und Cocain.

17. Dosisform (13, 22) nach Ansprüchen 5, 6, 7, 8, 9,10 oder 16, worin die Antagonistensubstanz (14, 23) gewählt ist aus Naloxon, Naltrexon, Nalbuphin, Nalorphin und Levallorphan.