PT91021A - Processo para a preparacao de derivados alquilaminocarbonil-aminodiol de amino--acidos, uteis como agentes anti-hipertensivos - Google Patents

Description

C: —’*

Lis ronpcsco; irib:.do:“£G de ^sniní são conhecidos por

3q · ·. . :: c n s j d zv a u :o; d0 oope0: x a 1 interesos os co^pooteo · do poprioiliccs úteis coes agentes inibidores de ren.rs.

A renina :· uma enzima p^cteol ítica produzida s segrega- da para dentro de fluxo sanguíneo das células jus t ag 1 omeru 1 ares do rim» No fluxo n a.rg · : a renina cliva a ma lijaçáo up ri. d = c a na proteína anqiotensinuqên i.e do ·:· ~ - para p^cduzir um decapeptí-ueo conhecida cama a'Oi ti -oju I» Uma segunda enzima conhecida como enzima con-rersors da snqir tsnsina, cliva a angictensina I para produzir o octapeptideo conhecido como anqitsnsina II» A angiotensina II é um poten te iqsnte vascconstrictor responsável pe».a vcuuluí?x ti· -- xu xe ca prcxçxG caroxovascu-i. ar» i mn sido f ei. tas tentativac pana controla?' a hipertensão por bloquea— mento da acçáo da 'eniro ou r bloqueamento da fonação de angiotensina 11 no corpo com irxpi dores da enzima conversora da ang i tensina I»

As classe c de ccm...... .. publicados corno inibidores da acçao da renina. sobra o · g . 'U -... u : ... inuluen antinurpos de reruna, pepstatina e seca snálcqn:; , fosfol1pidos, análogos de ang io tensinogér xo» análogo··- '· · de pré-renina s aldeídos peptidicos,

Utí; papei::! ao isolado a partir de actlncmyces foi referido coma um inibidor cie ssparii l--gr ot-eases tais como neppsina, ca tapo j na D e renina [Umezaaa et al:, am ] .____Antibiot „ íTéquio), 235259-202 (i?20)j.. Este G&ptidec, conhecido como pepsta t ina, gíostrou reduzir a presslo sanguínea ín viva apôs a injecçlo de reteria de porro em ra Ζίιζ^-Ά·* n e rez t ο.τ· i z ?.d >? s EGrose et al, Science. 173. 636 :1,971,13= A pspstalina apressa ta as desvantagens cia balata solubi!iaatís e tíe inibireis as proteaaes ácidas, para alé» da renins, Foram tei batizadas pepetatlnas modificadas muna tentativa para awipentar a especificidade para a renlna humana rslativament® a outras enzimas f í si logicamente importantes* Embora algum grsa d© especificidade tenha sido conseguidoB esta aproximação conduziu a hep te- e octapeptideos de pamo molecular bastante mais elevado CBc-ger a-t a_L,? Hature,, 303,, 81 1199313 s os peptideos de peso molecular ©levado são garalments considerados indesejáveis coso medicamentos, por causa da ahsorçSo gastrointes-tinal ser prejudicada e a estafei!idade no plasma ser comprometi^ da*

Tem ©ides referidos aldeídos peptidicos curtos como i n i h i d o r e s d s Commun, ? 116,, (1934)3., Taís do mesmo modo renina tKofaaku ai ai. Biochi». . Blophvs» ..Rea» 729 (1964)1 Castro et £j_, FEP9.....Lett. - 167. 273 composto© tSm uffl grupa aldeído C—terminal e seria® instáveia An vivo*

TS® sido descritos cuires campcstas pspiídilieos ccsno inifaicksr©© de reoína* 0 pedido de PE NauÍ2S*762s publicada em 18 de Besembra de i*?Q4s descreve campos tos dipeptidicas m tripeptí-dicos contendo glicol coso inibi-dores de reteria Ever ta«b#m Haosori efc ai* Biqchífa* Bioahys* B«, Camm^^ Í32sISS-iôi f|9t35)? 144.8959-963 1198713. O pedido de PE Νο.ΙΒΙ.ΠΟ, publicado e® 14 de ftaia de 1984? descrede derivados de bist Adiria dipepfcidicas coiro agente© iníbicfores de renina* 0 pedido de PE No»iB9,203, publicado e® 30 de íiulho de 1986* descrave paptidíh-aminodiois coíbo inibidorss de rsfiine* D pedido de PE No * SOO s 4Úé f publicado ®íi 10 «a Dezembro de 1986s descreve alquilnsftil-setilpropioríil" —histidilo-aiiííno-íiíelroti-alcanoatoa como ioifaídores cie rertina» O pedido de PE Mo.Slèj539s; publicado em l de ftbrzl de l'fQ7?l descreve compor tos a 1 qv .1. L π a ; 11'. --:0:..:. 1 cri I-amAnoacil-SiiirsoalcãnOâto como inibidcres acrcir-ie ·.-'.'ices c~:~ 3 -sr te para o trataments da hipsr tensdo assoe :.soa eco rarir;:- õ cedido lie PE No»229*&&7 descreve corposcrs -a.-ninadieíl tendo u» grupo terminal pipperaEíníIcaraonilis ou, alquílamlnoalquiicarboríílo no· terminal M do arsino âcidcs, tal costo a SCSí-CE C i-piperaEiníI ícar™ feoniI loiii3-S-feni 1 propioni l >-'Fen-nis-amida rio 2 CS)-amino-i-ciclo-—bsxi 1 -3f Rí f 4 CSI -di-hi arc-j- i-é-nteti 1 -heptano, ftelativamente a outras artigos que descrevem esforços anteriores para descobrir inibicfares de r»ninas ver Marshalls Fecjsratio' Proc„ 35 s 2494-2501 CI97âl ? Buriari et al« Prac_._

Ac a d, Sei» USA,, 77 s 3976—3479 098011 Suketa et a 3. f S i oc hem í s t ry» 14: 3188 (1975 O 9-;ales.; 9 narmac ~r’i ~;or„ , ~173-20 1 (1979);; Rofaufeu et al, EaítiCSs 21,7a 436-457 fl986)| Metsushita et ai, 3 flntibiotícs,. 2J3s 1016-1018 ! 1.975)» L&íiar et &1 * BiochemB, Pharaa,»„ 23: 2776-2778 Cl974)5 Miller et |l? Biochea, PHarm.21s 2941™ “•2944 Ii972)| Habsr, Clzrisál 'Science. 59» 7s-a9b {ISSOlg Ricb et ftl? 3> Ora- Cheau. 43s 3624 C197BI| 3, Hed * Chem,, 23: 27 (1960Ϊ; especiaisente Hafaer, Cl in«.....and Eiioer»___Hvoer» 9 A5í7ft8,f» 1193 tl983)| e Pedidos de Psterite Europeia I72346A m 172347A publicados en 26 de Fevereiro de 1936«

Qs derivados aiquilsairocarbonií-amãnodioi ris amiria--ácidos, fíKo psptidí.licos, tendo utilidade couro inibidores de renina para. o tratamento 3a ni per terroSa· em msMííeroe coostitus» uma família de compostos de Fórmula Is

e em que X é Beleeeionado ã partir de um átomo tís oxigénios me tile" no m NR^Aw cosi saleccionaclo de entre hidrogénio* alquilo e fcwnallog &tn que cada %xm de & Ra é um grupo seleccionsdo,, iridfipersderiteisBnte?. a partir de hidrogénio* alquilo* cicloalquilo* alqu.ilaci lo, haloslquílacilOj fenilo, benziio» nafiilo e nsftíl-íietila.; em que qualquer u» desta® grupos, tendo uma pomiçKD substituível*; peide ser faculiativaawrite substituído com um ou ma is radicais saieccionados a partir de alquilo* âlcO'«:i,s alquersi-lo, alquinilOj,halo* balis*],quilo, ciano » fsníloj ®m que fi* m R„ podem ser tomados conj«otemente para formar uma cadaia alquilenoj ou uaiã cadeia alquenileriOj ou u® grupo hsierocíclico tendo um ou dois beteroâtOMJS «©lecctonados de entre aaato3 oxigénio © enxiaire* para formar usa estrutura cíclica tendo 4 a 10 msiíjfaros de anelj em qu© Rp é seleccionado a partir de hidrogénios alquilo., alquilãffiinoaiqul'Íos alquilacílaffiinoalquilos bansíio m ciclo— alquilos em que hu é seleccionado « partir tis alquilo* acilami-noalcfuilo* fenilãlquíios naftilffletilo* arilo e heterocicli 1 alqui-lo» ©ro que a porç8a aromática tis qualquer dos referidos fenilal™ quilo* naftiimsiilo* arilo e heteroci.c li lai quilo pode ser substi™ tuiria por um ou ma,is halo ou alquilo ou ambos? em que cada um de R/í ® R^ 6 índspendsntemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* bansilo e cicloalqailos ea que R,„ è ssleccíonado s partir de cieloalquil,cís feoila» cíc loalquil alqui la e fenilalqui-].o,, substituídos ou nac- cucsci clísos ? qualquer dos quais pode ser substituído coo; us ou siaia grupes Beleccíansdos a partir de alquilo, alccci, halo, ha · oe lou 1 11ai ouen.i 1 o * a.lauinilc e c lano; ©fii que Rp ô sslaccíonsda a partir de hidrogénio» alquilo, haloal-quilo, alquilcicloalquilo* alquilcicloalquenilo alcoKxearbonilofi et» que cada ua ú@ R, * s ê indspendentsmende ssleeeíonada a partir de hidrogénio, alquilo, alquilaminoalqtiila e fenílag e e® que m é aero ou » ι n é sjs número inteiro selac-cionadu a ca*·-'. i.r de uffi a cinco5 com a condição cie querido «í for stro. sor selecciooado a partir cSb hidrogénio,, alquilo, ftensAJo, cicloalquilo, cicloalquilalgui” lo, nidrowiâlquilo, slco^iaíquilo, alquiltiaa i.quilo, hsisraci-clílalquilo, muíanil-“h©teroeíclOalquilo e acil-heterociclilal·" quilog © com a condiçSo adicional ds quando m for usi, ser seleccionado a partir da hidrogénio, alquilo, fcsertallos cicloalquilo, cicloal-· quilalquilo, alca»iaXquilo, alquiltioalquilo e iaiidaaoieiBetílof

Duas f asií 1 ias distintas ás coo postos inibidares de renina sao especificadas dentro da Fór.nuI® !, rroís©3dâffle?fites sendo aquelas famílias definidas psios valores de m. A primeira família de conpcsf c-r c:c:r osis nsqaa I =3 derivado·-:· de u-ar,:-.r:c-ác.-i dos definidos pela contiiçSa ds ® ser g@ros fi segunda família de compostos consiste naqueles derivados de p-amíncr-ácidos definidos pela condiçSo de o ser im,

Uiaa família preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula I em qu© '% ê seleccionada a partir de um· átomo de oMÍoánio. «etileno e MfL, com R„ eeleccionatío de entre J.y iy hidrogénio, alquilo e bsnciles eia que cada um tís R1 e R0 ê us grupo seleeeionado, indspsndentementes a partir ds hidrogénio., alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo e osíiií1o§ e® que R^ e Β0 podem ser tomados conjuritassente para formar uma cadeia alquileno ou alquenileno de mwúo a formar um& estrutura cíclica tendo S a 7 membros de anels em que cada um de R„, h# e Rè é 1 n tí e pan d en te m en ~ te seleeeionado a partir ds hidrogénio © alquilas em que R^ ê selaccíonado a partir ds fen II, alquilo, naftileetilo, piridilmeti·*-lo, píridiletilo » pi. ridi.1 propila; em que ê seleccionado a partir de cíclo-oeisiiffistilo m benzi Io, substituídos ou não substituirias, qualquer dos quais pode ser substituiria tom um. ou, ffi&is grupos sei ec exortados a partir de alquilo, aIco«i, halo e hãlaalqyiloi «r que R„ ê lelsccioriaclQ a partir de hidrogénio, 3 c* atilo, π-’-propilo, n-bufcílo. isobutilo, m fluoroalquilos mm qu@ cada um de ft,, e R,« é indeoender! temente seleccionado a oartir de

Ί: 1 À X hidrogénio e alquilo inferiorp © e« que ia é sero ou u« e o é um número inteiro selsccionaao a partir tíe um a cincog ou, u® seu, sal farmaceutícaiasnte sceitével ; GO® a condição de quando m for zara5 R*, ser seleceicinaclo a partir de hidrogénio, alquilo, benzilu, cicloslquila, cicloalquilalqui·-lo, ifflidazoiemetílo, íBícíszole^éilos tiazoleaetilo, piridilmeti--lo, sulfanil^iísidasoieifietilo, a acíl-imidãaaleisetilai a coo a condição adicional de qygntio m for ura, R^. ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo e imidazcuemeti Io* lima outra fe®s. lia preferida dm compostos consiste naqueles compostas de Fórmula I sm que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, meti lano e ca» R,f,. salaecionado de entre hidrogénio, alquilo s benzilo? em que cada tuu de FL e RQ é um grupo seleccionado, ifidepsndenteBwntes a partir tíe hidrogénio, «tilo © ©tíloj mm que R. © R„ poriew ser tomados es conjunto oara ,1 formar uma c-sd-oi-v j ;.iiono cl: = laueni leno de medo a formar urna estrutura cie li,ca tentits ó membros tía anel§ em que cada um de , e R^ é hidrogénio, em que RU, é selsccionado * partir de bencíio, fenstilo, fenxlpropilo, piridilaietilo e 2“pirídil©tilo| em que é c x c 1 c- he ;< i 1 me tilo; em que R,„. é seleccionado a partir

é ‘ O de ©tilo, n-propilo e isafemtilo; es que cada um de R,, e R^ è indepwndentefflents seleccionado a partir de hidrogénio s metilof e -ί*

f em que m s sero ou um e n è usi número1 inteiro seleccianado s, partir d© um. & ciocoq ou um seu sal fsrsiacaaticaiueríts aireitáv©! s com e. condição de quando m for seres? R-, ser seleccionaclo a partir d© imidazaleffiBtilOj kiazalmmsiiIo s isofaufciloq e com a condição adicionai de quando as for utas R^ ssr instilo ou. sitio# lima família «sais preferida de compostos consiste naqueles compostos d® rérmila I em que X ê seieccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno © com R,n seleccionado tíe entre hidrogénio e meti loj s® que cada um os R,, © R_ é um grupo seleccionado, Irsãepantíantaffienis», a partir de hidrogénios alquila inferior m bensilasf em que Rq s Ra podem ser tosados conjunta»®·}-te para formar uma cadela aiquileno ou alquanlieno ria modo a formar uma estrutura cícIíca tendo o ammWom da anet| em que cada um de R-i! R^ e PR é hldrogánloi em que Fu é selecclonado â partir de laenexlDs fenetllo, plrldiliieillo s 2~plridA lati loj mm que ί%Ύ é cicla-hexllmetiloi em qus Rp é Isobutilo; e* que cada um de R1^ e R#*-,, é hidrogénios s ei que m ê asra ou um s n a um número inteira seleccionado a oartir de um a cincoí ou u,m seu sai farmacêutica-ien t s a c e i t á. ·-·>»] ; com a condição de quando i» for zerof I® ser seleccionaclo a partir s--· de iffiidacolemetila, tiasalsseillo & isabutilof e coíb a condição adicional de quando m for %m9 R*. ser meti lo ou etilo .

Ume fa>r.-Ija preferi da de compostos consiste naqueles compoi.t-r-τ d.-:-· - Ir.!u 1 a í í-v cu© > é ír~j "rriurado s. parti'· de um átcmo c -· o:·. _.gên:© ms 1 ; 1 ene ·, em que caca um de Rn e Ra é um grupo sei ecc .tonado, indeDenderstamaríte, a partir de hidrogénio, etilo e mecUc; =>& gus cada uri de R_,„ f: , s R. è hidrogêriI,D!| em que Ru á seleccionsdo a partir de faecisilo, f®nstilo, niridi In et i lo e 2-oirtdi 1 etí 1 o| s® que R.7 é cít :c -re:;i 1 meti - loξ em que R.-. ê leofautilos s® aus cada uai da R,, e R,_ ê hidragê·- cí * " x i 12 nioi é em que m i zero ou um s n 6 um número inteiro selecclanado a partir de um a cincop su um seu sal farnaceutícamente aceitável j com a condição de de í,fflídâ2al©B®tÍlQs ti i!í for zers, Rw ser seieccíonado a partir olsmeiila e iscbutiloi s

Uma família «aís partícularmente preferida de compostos consista naqueles compostos de Fórmula I em que X ê «eseccionado a pare1 ir de um í tn-c de c^iqfnie in?t‘lsro; em que cada um de R e Rp é u» grupo selsecionaQo, índepeiiQenteiBente, de entre hidrogénio ® metlloj ©@ que cada um de R^s R^, & R._ è hidrogénios «s que ϋγ é cIclo-heKilsetílo§ em que Rg lue cada ua de FU a ê hàdroaénias s em qus ® © i i, 1. que R-, è selecclonado a partir de benzilo5 feoetilo, plrldllmetí— lo e 2-pirldlletiloj em que R* é cIclo-heKilsetlloí em que R„ e ISOhílt i 1 o g ec sero ou um e n è um número inteiro b© 2, sccí oriado a partir de u» a tris| ou ua seu sal fareaceutlcâments aceitável$ com a condição de quando ® for sero, Ru ser seleccicoado a partir de ímitíasolemetllo a isobutlloi e com a condi,çio adicionai da quanta m for um, íq- ser «etllo ou etilo ft família de compostos de Fórmula Ϊ «ale preferida consiste nos seguintes compostoss

:f^^yjggSggWgB

,1' I a 0“ΐΝ“Γ2*-ίNjN-difsetilainirioletil j~N*“iT!etílan!Ífii3carbonilJ"S‘“L“f56-'-nil-l&ctil-L-hísiídinajsid® de i 2Sj 3« ?48 b-S-aalóo— 1-cic lo-heKií.-- -3,4 -d i -h i a r c v. i -c.-kzx · * -ne-p; ano * a t3“ í N“- C 2™* í Ν'·-® e t i 1 s a í ri o í ® t i Ϊ 3 t i Ϊ a sa i « oc a r bdo i 1 í 3~L" f en i I “* “lactii-L-hlstidinaffiitla cie i28S3R»4S)"2‘--aaina-l-cicia-hmni, 1—3s4~ -d 1 -hid fdk i fcil-heptano* a 0~ΐΜ~Ε2™ í M~~ma ti 1 asi no ΐ at i 13-W-asti 1 asiínocaroani 1 3—3 -L-í m%il~ eucinasida de C 28 s 3R14SI-2-3® i oo-1 -~cieIo·-heai l-3?4-dâ-—h id ro ;··: i - d --me di 1 - ho;: ·: ~ v , s Q—CεSf—*(Ns!^hdiii5©tà laísinoí ©ti I 3"N—nseti laeinocarfaoni 1 J-SHL-fe— nil-lactíl“L“lsucioaiBida de C2Ss3Rj4Sí”2~a®ino™t,-~ciclo-has 11-3=,4--~d i “ h 1 d r α si i - fr-ea t í1-bep iano * a 0-í RI- C 2“ f H M“d i oe 111 aifl; i η o 5 e ti i 11 ‘-Id1-·®© fc i 1 am i r? ac a r bon i 1ϊ --3-1,- f ©-ni l-l&cti I-α i R / -"inet i I-Jib-a 1 an inaiiida de ϊ 23, 3R48) -2-a®ino- i ~c Ιο lo-beííil-3 = 4-di-hidrasí i-à-meti i~hepfc-ana. s 0“-£N-E2“*íNsN-dimgii 1 ainino * ® t i 13—M*-«et i 1 as* i nocarbon i1toiacr--feni l-l ac til -a-I R ϊ -eiet í ! -S^alan inasida de C 23 f 3R, 4B) -S-^aíaino·-1!'" —t; y c: 1 o ~b© y i ] —3 . 3 - d i — bi d η o · i—3-^-= t i ϊ -haolano.

a Q-Ctsf“í 2-*· í W ? M-tiirae t i!ensino i eti 12-N-aie til asinocarban 11 3-3-1.-hasflo--f in 11 - 1 «r; t i I -«- í R1 —e til·- |à~ a1an i n a® i tí a de C 28, SR 9 48 / --2-aro ino-1 --c: i c 1 σ ^ he x i 1 “ 3 s 4“d 1 “ h i. d r p ií i ·~-ά'·“ββ t i I “ be ρ t a,n q K a 3- € Η·-12“ í. Μ 9 N- d i se t i 1 am i η ο I e t i Γ3 - H-~ me t i l asa i n oc a r faon i 13-2-<R?-Í2~-- f en i X e 11.1 ϊ -prop iori i 1 C RI -e til- IS-a l an in ao í da de í 2S s 3R s 45) -2--ainino-1 -c ic 1 o- he á i 1 -3 ? 4 "-d i-hid γο4 i-fr-se t i l -heptano *

3. 3~ i M- ΐ 2-" I fr-p í pe r i d í η o > e 11,1'2 ΗΝΗιϊ© t i 1 »m i noc arbon i 13- - 3 -L- f1 en í 1 ac ©-ti l-L-híst id inanida ds C 2S,, 3R f 43 ϊ -*2-a«ir*a-· i ~c ic 1 or-hBKi S~3? 4-di--· h i d r o x i - 6 --· m e t i i -heptano * a 3~ C W- í 2- í N- p i pe r i ti i n d í θ t í 13 - N-me t i 1 em i π oc a r bon 13 3 -2- íR3-C2-fe-nilet.il)-propioni 1 íRI ~eti 1 -fi-a 1 aninamida de í23,3R,433-a-aisi- γη:; --3 i c 1 c; - h a ·; i 1 ·· 3 = 4- d i - h 1 d f" ο M i - 6- se t i 1 - he p t a n, cí « ft menos que descritos de outra maneira- os grupos qui.miras aqui :;£o::r i ;;;.s davsra·: t·:· os s.1 crif içados que se seguem: ‘'Alquilo inferior55 significa radicais alquilo contendo de um a cerca de 10 átomos de carbono mima configuração linear ou ramificada, exemplo do® quais inclusa meti lo, atilo, n--propilo, isopropilo, n-butilOj sec-butilo, isobutilo,. terc-butilo, n-pen~ tilo, rseopentilo, n-beMílo.? Í-he«i3oe n-hsptâlo. 2-etil·- -"heptilDj n-octilo» S-propíloctilOa n-nonilo; 4~buhilnoriilaj o-decilo e outros grupas semelhantes* "Bsloalqui loa significa radicais alquilo substituídos em uma ou roaie posiçSss substituíveis cos um maís grupos halo* Grupos haloalquílo preferidos s«fa aqueles resu!tantesde radicais alquilo inferior substituídas em pslo menos uma posição com um. dois ou tris. grupos, bale; tais coma fluoro ou cloro, dos quais um exemplo especifico 6 a trifluartssefcllo. “ftlquílciclc»al.qullaSi significa um alquilo ciclissatío tendo desde quatro até cerca de tís nove átesmos de carbono de anéis sendo um ou mais dos átomos de carbono substituíveis do anel substituído com um grupo alquilo» tís prefertncia um grupo a 1qui1 o ínferior* B,AÍCG,»icarboni Io" significa um radical oxícarbonilo tendo um grupo alquilo» ds preferinda alquila inferior, ligado ao átomo de O'- _çcr·:: o» "Ariiss" significa um radical, híarocareonsto aromático resultante cie um sistema de anel homacíclico ou rieterociclico,, tal como fe,nilo# nsftila, e piridilo, “Acilo® significa um radical carbonilo ligado a uma porção hidrocérbormto» tipicamente um grupo alquilo ou alquilo inferior. '''Hsterocicli lalquilD” significa um grupo ciclizado tendo tris a cerca de dez ssssnbros de arml ? dos quais um a cerca de tris de tais íseiabras tíe anel âCsSoí s® hetsroâtoecífs) aelec" cionadoíB) de entre esílgénio, azoto e enjmíre,, sendo os restantes «©ffiterofô ds anel átomos de carbono » sendo tal grupo tric li,cario totalroente nao saturado» ou parcialmente saturada, ou istalíwsnt® saturado».

Baseado no ©kposto antsrioraenle, os significados dos seguintes tersos devsrSo ssr facilmente discerni veie,, ncmeadainen·^ te,, “acílasinoalquí low , iScicloaiquilos% ^icloalQuilalquilo'"' s " f en .1.1 a 1 q u i 1 o ' c " ac: o .·- „ ' ..

Os composto© de Fórmula I tfs poio menos cinco carbonos assimétricos» Tais compostos quer na forma ieoisárícâ pura quer na forma de misturas diastereoniéricas estão incluidos nos compostos de Fórmula 1 da inverto, Hui tos dos inioídares de rsnina mais e c: h i v os sác forr. ©ridos r:r-·:·- congo-noa rendo um arranjo específico dos carbonos estareogênicos. Dentre da Fórmula tv lendo desde o terminal 1M até ao. terminal C CI terslnando com a porção dioll? as

configuraçoss preferidas para os carbonos assimétricas sSo coíbo se seque; r.S, p5„ E-F S, R? 8*

Os compostos de Fórmula I mostraram inibir a renina es deste iTiiodo, limita a produção ds angiotermina I a qual ,, por seu turno, limita & produção de anqítenslna xl ero iitamiferos* ft angiotonsins íl é uro potente vasocontrictor e participa no fonsã” çSo de aldosiercMia que regula o equilíbrio do sódio e água em Biamifsros» Deste modo* os compostos de Fórmula Ϊ sSo terapêutica-mente úteis s® métodos para o ira temer* to da hipertensão por administração a um paciente hlpectensivo cie uma, quantidade ierapeuticamenta sfieaz de um composto ds Fórmula L e de

Estes compostos podem sar formulado® mm formas de tíOsagea farsaceutídemente aceitáveis por qualquer de um rtdmero de veiculas e diluertes hm® conhecidos» Os compostos pode® ssr formulados usando sais da adição de ácidos farmacsuticamar*te acsitavexa e podes ser usadois numa forma, hidratada adequada* Os compostos formulados podem ser administrados em formas de dosagem orais tais cdbio comprimi dos s cápsulas;® pílulas.® pós* ou grânulos* 0b compostos podem também ssr administrados intramuscu1armente, usando formas conhecidas da técnica farmacãutíca» Em geral# s forma preferida de atíísir»istração é a oral* é utilizada uma quantidade terapeuticsaente «ficas® mas nSo téssica* do composto no tratamento1 da pressão sanguínea elevada em mamíferos* 0 regifne ds dosagem para a prever,-&a ou tratamento da hipertensão com os compostos de Fórmula Ã5 ê seleccionado tendo em consideração uma variedade de factares# incluindo o tipo* idade® peso® sessq, e condição médica do paciente* a severidade da hipertensão, a via de a;jmin.istraçâo: s d ccmposco esçeto f ; c.i erpreipído* ãs dosagens dos compostos estão rsriginalmsnts na gama de cerca ds 0f3 até cerca de iOómg/k3 Oxomposto set xvc-para-pese corporal ) , preferincia de cerca, ds l90 até cerca as SOtpg/kg dado aralisente ou. por injecçao. 0® compostos de FàriíuSs Ϊ podem também ser úteis coío agentes de diagnóstica para a identificação da Hipertenslo devida, ao s;<ce=sD de r-cina =

Os compostos de Fórmula. í pode® ser administrados coso pró-tasdicárneote©* Be preferfricxaP a estsrificação de um ou roais das grupo» hidroxilo do» compostos ao Fórmula I é realizada coro aroino-àcidos para fazer a«inoérteres? com suceínatos para fazer ésteres de ácido succínico· com ácidos alcaoôicos para feier ésteres de ácido® earboxil iceis tais coroa va,Ierstass ou caro f as fana, to© para fazer ésteres de ácidos fosfóricos. 0* aainoèsts™ res e vaierata® dos campos tos de Ferrou la 1 são os roais preferi·» dos»

Os procedimento© para a praparargo ris corocastas ds Fórmula Ϊ sSo descritos nos esquemas, e descriçSes apresentados nos Esquemas Serais SinbêtíctíS 1 & II corri uri iaroen te coro os proced.1 iTígntos especificas descritas nos Exemplos i"18? os quais serSo apresentados roais adiante» Os substítuirite» ft. 1 e R, at# FE ^ slo coroo antsriormente descritas para os substííaiofces da Fórmula!

EBGUEHe5 .3.1 WTÉp IEOB..SgpfiIS 1 & II

Um aldeído edequadasente protegido 1 CEsquema ϊι é tratado cosi uro reagente ds Srigrvard, dm preferfncia brometo de vinilíiagnésio de mado m obter-se o viriil-carbinal 2 = Este materialj adequadamenfce protegidaç é ozídâdo? d® preferencia coro ezono, seguido por trai.aroenta coro diroetilsulfôxida psra dar 3,, tal

Este aldeído· é feita reagir casa uns reagente organometéIico como cloreto tís? iscoui 11 uour eu i -o para fiar η cor· aos to 4, Π intermediária 6 desprotegida* em seguida acoplada, utiiiaanda a método! ogi:* ρ·:ια- ?.c da a·:.: çΊ -íinsnto amida/neç ti. oco, -a qual-ques dos derivados alfa ou bafea-a-Tiino-ácidos5 adequadamsnte protegidas,, pera dar o composto 5« Este Intermediário é desprotegido , «a seguida acoplado* utilizando a metem! elogia. padrão de acoplamento ãmida/peptídeo, ao intermediário 9 iaosirado no Esquema IIΊ para dar o ioibidor de renina 6« 0 Esquema Sintética II mostra vias sintéticas para o intermediário 9* utilizando a reacçao de intermediárias 7 e 8, segida par desprafcecçSo* fi síntese de vários tipos de intermediários 6 Cmostrados mais sKplicitemente

como intermediárias li, Í3 s 15? está representada, dependendo do facto de X ser 0, CH„ ou NHEÍJ%, Be X = 0, ua derivado, adequada*-(nerite protegido, de ácido láctico, à tratado com fosqenío ou carbçn i Idi-i:r ~?· “c-·::-· c içf--cs o rcsr^o xá.ri r χ 1 „ Se X um derivado» adequadaro": te r --r req ido = de ácido euccinico, â activado por tratamento com base/cloroforaato de isobutilo ou outro agente de activaçãa padrão ds modo & obter-se a intormediá^ rio 13» Be X « um. derivado, adsquadamente protegido, de amino^ácido* é actívado por tratamento com fosgènio ou outro agente de aciivaçSo d© citsdo a ofctsr-sa o intermediário IS* ΡϊΐΗβ)Ν

X

CHO

Esquema Sintético I R? r7 hΛΛ P,lRe)N' OP3

Pi(Re)N' 1 '0 ÓP3 3

6 P, é um grupo N-protsctor ?2 é H ou um grupo N--prot.ectcr é H ou um grupo prorector de oxigénio

Esquema

b9

Ri 9

+ 7

0 10 Q O 11 -OP4 0 Q é um grupo activador tal como Cl, imidazole P4 é alquilo/ benzilo, grupo protector de oxigénio X-CH2:

OP4 0 Çí

rOP4 0

O Ç3 0P4

Rio 1 5 14 β SSa apresentados os exemplas seguintes para ilustrar o presente invento* ob quais nâo tf® como finalidade limitar a seu âmbito. Àqueles que forem peritos nesta técnica poderão facílmen™ te compreender que vsriaçSea conhecidas das condiçSes © processos dos procedimentos preparativos a seguir apresentadoss pode® ser utiliaadaa para preparar estes compostos» Todas as temperaturas ©sfcâo expressas em graus centígrados* Na descrição· sintética anterior e nos smssbIos que s© seguem* as abraviaturas; tfro os significados -cama a seguir indicado®! BOC « but i 1 o« icarboni 1 a i~*Ba ~ isobutilo Leu « I ©usina Ac " acilo He ~ Rstila TF A = ácido trif lurssacético THF - tafcra-hidrofurano i« « ifflídaaol© C3S,43)-N~L·γ© tena ^ c -ou rn cixi Icsrtjoni 1 j”-4-'''asníno"j“'acBtorí“S-~f©nilp©n~' irei usando o çio das intermediários foi to descritoe® Ranson* st ai,» levada a cabo U9BS? ui Qrg,

Chs® 3399 (2R, 33) HW-E C terc-Buti1 dm i>carbcRi 13-;i^esttnQ-2~acetmi~4~f eni lbu-ta na 3, A preparação do inisrsediário anterior foi levada a cabo coíbo descrito &m Hanson, gt aí« «trás referido, Fez-se borbulhar iszorio/mtioéríio a —?0C‘C dentro d© uma solução de 2sS5g Í8s0®moll do acetato alílico do Exemplo 1 em lOOml de cloreto de metilena até persistir usta cor azul intensa. Introduz iu-ss oxigénio até a, cor azul desaparecer complstasient®s em seguida adicionou-sie 3«0el de We,_S s a solução foi tíeiMacla aquecer até 0-5’3C s repousar de um dia para o outra» 0 solvente foi removido a 0'®C sob vácuo produzindo o composto em epígrafe sob a forna cie um óleo amarelo espesso9 o qual foi usado no passo seguinte sem purificação. < 2S , 3R, 4u) -N~[ I ierc-Buti loxi ícarbonil i—z-âmino-i-fenú 1-3^ 4-di-bi-d r o x .1 - 6 - me t i 1 — h e ρ t a n c O óleo preparado no Exemplo 2 foi dissolvido sob azoto em lOOffil de THF seca e arrefecido até -70sSC» A asta solução foi adicionado 13ml í2ótoo1 > de ura so.-.uc'3'c 2.0o de cloreto de isofautilsagnèsio em éter e a mistura agitada foi deixada aquecer ãté á temperatura ambiente e agi teu·" se durante 2h„ Após decomposição coíii neuB/H.J3 a mistura foi diluída com éter, lavada duas vezes com solução saturada de MH.Cl» em saqulda, seca & os soíven— fes removidos por evaporação sob vácuo* 0 resíduo foi deixado repousar de um dia para o: outro aiii ffeGH a SOX/H^O contendo hidróxido de amónio em excesso., 0 HeQH foi removido por ϊ

evaporação e a mistura foi extraída cora éter» Estes extractas foram combinados, Iscados ccmr àguas com !íHSl?.? eia seguida secos b evaporados d© modo &. abter-ss 2s3óg de ura vidra amarelo, o qual cristã] i;rou a partir 50rr-l tí© senta no após repouso de um dia. para. o outro* Q pó. branco-ftraareladcí obtido foi recristaliaado * partir de éter-hexancí © deu erige* ao composto em ©piorais CÕ?4Jg'l sob a forna de agulhas felpudas brancas, p„f„ 134-130¾¾ Rf íátsrís mancha áníc#s 0sè* Por croisatografia dos liquida» sle e cristelí-EsçSa das fracçSes apropriadas» abtave-se 0¥22g adicionais de produto,, pó» Í3B-Í3Ç*C» ftoálisas Galcul. para Cí„H.^,Nu4 ξ337?45ΐ8 Π, á7„ò2$ H, 9f2ój M, 4,13«

Encontr.s C, 67,51 | H, 9,43* N, 4,24,, (23,3R ,4S? -ii^C ? f err-tut i. I o íí * carccr.il J-2-eminc—l-cic lo - h-sxi 1--0, 4- —d i — h ld ΓΟ ·; ; -Õ-;T;S f 1 1 - rip "X” 0 díol ao t-seraplD -5, 0,’2/g, foi reduzido em MeUH com .. 2 _ _ a feypsi '?4s;ilfgt/cffl ) e ãUvtJ mm 3h usando catalisador de wh a 5%/G„ Após filtração, o solventa foi removido poe evaporação e os cristais brancas foram recristalizados a partir de CH^Cl^-beManO' par* s© obter agulhas minúsculas da coí»pasto era epígrafe,, 0,19Q, pBf« i2s-12Bc'Cf posterior rscrístaiicaçSõ deu origem a p·, f* 120,5-129,5« RfCéterls «ancha única,, 0,8*

Análises Ca1cu1„ para C343?501s C, A6s43g H, tOseó§ N, 4jOB„

Encoritr, s C» 66,43? H, n,01j 4,03™

LHLeuc inafflí da de í2B „ 3'K * 4a) -2-uíiíI bo- l~c icl o-hex I í ~3 ? 4-idi-nirfrp-Mi-á-msti I -hep Lana 0 CDíOposte ©<ii epígrafe do E-.©ηρ 1 o 4 xoi tratado com ácido triflaoroacéfalco ITFA) durante 30 minutas è ismperatur® sietoiente s o solvente svaporado· 0 resíduo foi neutralisado coe carbonato ds potássio aquoso e a amirm livra foi extraída coe acetato de etila* Esta ansina foi enfie acoplada a Boc--1--leucíriar —DH seguindo α procedimento geral dado no Exemplo ê« ft amlda resultante foi tratada ccim TFA durante 30 minutos â temperatura ambiente a α solvente evaporado» 0 resíduo foi neutrali,sacio carbonato d© potássio aquoso © a mistura extraída com acetato de ©tilo» «pás evaporação? obteve-se a base livre em epígrafes Ef 63 0:,.45 (mane ha nn,íca« cloreto d© netileno/fÍeOH Esl, sílica)|

Espectro Rffl (DH80J a ã-oOíIHcí; consistente coe a estrutura proposta „

Análises Ca2sul* para C^H^N^O,^ i 0S5 HLDs 0» 65,70j H,, N, 7,67«

Encontr.s C, 65sá2| H, 11,01¾ M, 7,442

Boc-(im Tosilí-L-blstldinafflida de (29,3κ,437-2-3Β*ίη;ΰ“1·-εΙο1ρ-ηθ-5iil-3,4-ciI-bIcfroft i-ò-ffleti l-teptano A uas eoluçSei tís W-Boc-tlai-tosil i-L-hietietina (B09mgs 1 ,éeq ) ©ffl clorEuo de -.eii 1 ©no '.Sm : ’ β·- refac 1do com ao banho de gelo/sal foi adicionada M-iBBtiipíoeridína (0,240®!, 1,6eq) seguido pela adlçfio de clorofcraalo de ísobutllo CO«224®3, X?4»qK A pés 5 minutos, a bss© livre íSOOoq, 1,23«μ»οΙ 1, que tinha

V

5 i d o previaíseríte formada por tratãfssn to do composto ss epEorâfis do E'-:s(npIo Λ ooo árfdc c?'I - -l i-urerá.-:. i. rpor cari:.· onato de potássio coivo der i,ó:;· no ~ r Ο”··;.· 1 o d Loerd vida em de

xJ

: vJ metileno i 3;; 1 ) , foi aririrr r- ο. riscera rececionai -fci agitada 3. 0‘-’C de um dia ;γργ:'ι o o a.a „ i5!" . cloreto de ;pc t i. ] çno fQi evaporado in vácuo pare p roeu oo rsoiouo οIecoo que foi partilhado entre acetato da et tio s faica^bonst© de sódio ©aturado» A camada orgã';-: i-ra 1c::. :?c-pa--.r.da d οροί o lavada coo solução de KHSO, (1M) stiida de NaHCO— Í1H>» A caissada de acetato de etilo foi seca (πο’Ξ'Γ·.. 1 a avaa.d? :u;. pcc vv rovv-. produzir um sólido branco, que fci recrl a la 1 iv adc: a oarii de metanol/éter dietíii-co. Isto deu oriqeie ao composto e® epígrafes í560sg? 72% de rendimento# ? sendo a “Ή ERN a SOOHHs tetalmeote conslsente com a estrutura proposta,

Análises Cslcul,,« para 4· 0s7S H^Qs C» 59*29? Hs 8*01 s M,j 8ííó4«

Encontr-s C,, 58?Sis H, 7S98| Nf Sjè3« ( im-Tc?si 3 > -L - nie t ic inanida de ·! cr , ::P, 4c . -I -am ino-l—cic ia-heKd 1-xJ' -3 s 4-dj,-hidraMl-õ’-BetI 1 -h©ptano A un-á solução ãCI ’L t-3da óo COfli£ÍQStQ Igrafe do ! Emb® ρ 1 o 6 · 3 .. · 8q , 5p:-r 1 ar*. ί·**4 1 " -r- " -=? ?_ -õ o vt-1. ΐ 1.0’". o V i · - \ } ici IfjíS *£f ΆΤ* d1 ts ml 1 f o i. a d i c .i o n a d a ácido tr 1 ! Γ;:-’OãC^' ‘r ÊLí;; '* 2'^:;·' 1 ). K ft ;Γ 1 S VJj.T -d reac c íq- nai foi aqifçca d te;:..pe·-aj : Sj. t c dura cia 30c :v' c depois vertida sobra uma solução saturada de blcarbooatc» de sódio» A solução foi ajustada a oro· lã cor aricãv de carbonate de potássio e depois ©ktraída coa acetato de et lio, Os a^traetos orgânicos forafií secos iHgSGLK; e evaporados para produzir um resíduo sélldo branco,· A rç-, r, va 1 lanrarr a cl - o:- me tanol ."e ter diotilico deu. > $

em epigratsi í2ftígs 88% de rendimento)§ estrutura proposta, c?7H*A°rs * G>7 H2Qs C? 39í2S| H, 7,99J origem ao composto espectro ”H fWft! a SOOKHs ?: consistente cor* a estrutura proposta.

Análiset Ca]cu3 . os. IC.24.

Encontrai C, 59s29í Hs 7,73? M, 20,13

U

J

Oto ito Ε 2-- M s ftotí i ma t i 1 am i η o to ΐ i 13 Htome t i 1 c a c bon i 1J -~3 to to en ί ϊ ·~ 1 ac --ti. 1 -L-histidlnafflida de < 28 3R * 49 ϊ -2~amino- 1 -c ic ta-tisii i 1 -3 a todí--•hidroKi ™&-fns t i 1 - hss p t sm A uíps soluçlts agitada da ácido O-fN-ffletH-S-ffietDxietil-a»ir®earbariil i-S-L-fenil acético C200oig5 0s37Smínsíl I Eo cemposto sib epígrafe tío Exemplo 143 &m clorato ds meti lano C5al> mi® banho de gelo/sal foi adicionada· N-#etíIpiperidina, íO»1Oml9 0jB2ffimoX > ? seguida par eloroform&to da isobutilo C94®g# C*s6%smal > * Após 5aíns o composta e® epígrafe do Exemplo 7 C390aig« 0»Ιι9®ιΐίθ1} em cloreto dm metilano <5eil 5 foi adicionada e a mistura rsaccíona! foi agitada a 0’3C durante cju 13 horas» Q cloreto de metilena foi evaporado xn ac per-;-, prote ! “ '..o r ===.-' too oleosa que foi partilhado entre acetato de atilo e bicarbonato de sódio saturado aquoso» A camada orgânica foí separada e seca ?ΜρΒ0ΛΚ Depois, de evaporação, o resíduo bruto foi dissolvida em metanol Í4ml! aa qual s© adicionou solução cie hidrtoída de potássio ílslH IHK ft mistura rsaccional foi agitada durante 30 minutos9 evaporada até à secura © o resíduo foi βκtraído com acetato de efcilo. De e>;tractos orgânicas fora» lavados com âgua? ácida cítrica Í1M'? ® bicarbonato da sódio aquoso ©aturado e secos sobre MgSO* * ft

Γ J J svaparaocSo do solvente deu. orige® « ua resídua aísanslc que r©cristaliaad© a partir de éter dietilico para produzir ο compos— to era epígrafe íàOag, lft% de renaimento)*

Análises Calcul. para CWH, Nt0t + 2,3 fU3í C, 59,89? ri, 8,76?

·.*· s_! :v—'r-Jl ú4 IP N, li,97.

Encoiitrss C,: 59,78} Hs Θ»43| N, tlsB5a ft H RMN a 3CK>HHz foi consistente com a estrutura proii/osfa»

Exemplo.......9 0—' I€ fHrastí l^N-Boc^amíností 1) -N-iseti iamànocarboní 11 -3“*L-f eni 1 -“lactíI“L“t1 í-histidirtamida de f 28s3E548i”2“affiinQ~i~cicler" “*hãK í l -·3 ,· 4—di—hid rox 1—è-ieet í 1 “hap tano A uaia solução de ácido 0-»U~íN-asetl1-M~BGC~®ffi.inaetxϊ ϊ -~N—meti lasiinocarbonil 'i-u-L-fenil-láctlco C335raq? 0s93raíisol8 era cloreto ds «efcileno !,2ml 3 fal adicionada N-rastilpiperidina (101 mg) sai cloreto de? setilenc? CíibIK Esta soluçSo foi arrefecida a 0°C a adir;i::/nLj:.,-sa c ϊ nrof erra to de ioobut j 1 o \ 132mq ) e<n cloreto d© raetilsrm,, Apés 8#S minutos, o composto era; epígrafe do Exemplo 7 (500mg 3 o 9 4^.,- 1 το-i ao λ c i cnsao sob a τοπ^ Ce um solido numa única porçtto* A austera deixaria a, repousar a ίΐ-Α'ΰ; durante 50 horas s cfepcíis evaporada* 0 resíduo foi retomado etn acetato de ©tilo a lavado côa Agua, seguida por ácido cítrico 0,5H £3x20®!!, MatíCO^ a 5% C3s20íslla «alsoura, seco Cfla.-BOí,) e evaporado de modo a obter-se o com aos to epígrafe sob a forma de uma espuma eabranguiçada^ èi2ntg C73% de rendimento).

Análises Calcai* para CAAB^sNA0,ifiB + vs2SH^0s C, 61,273 H, 7,633 Ms 9,32,,

Encontras C, a0,96i H* 7,311 N, 8,93,,

1 « "H Rfiãl a 20oHrtó foi consistente com a estrutura proposta, iZ -·. fc' '· " J. O ·:

C2—CM-ffietlua«dna Jeti 13-M~®sti lamioocarbon il }~3—L~farii l-lac— t i 1 - L - h i s t i cl i n a o i d a o s 126 -, Γ 3 õ) -2- a m i η o- 1 - c i c 1 o- he.; .1' - Z.4—d i -~hIdroK i"à-iue tl, 1 -hep tano 0 composto era epígrafe do Eseisolo 9 IS77mgJ foi dissolvido em cloreto de steillano C2»l? e adicionou-se ácido trifluro-acético Ctíel!. ft solução foi daísada a repousar durante 25®in? e depois foi, mv&parãdã atâ se aís ter uío álea» Adicionou-se Éter etiiico s este óleo e a mistura foi evaporada até se formar uras espuma branca 5, hígroscâpíca* Uma porção ciesta espuma I3f»0mg) foi dissolvida era metanol CZiisl) e adieionou-ss KDH aquoso IN S1 r3ml í* A solução fai agitada A temperatura ambiente durante ESmín ta o metanol foi enfio evaporado* a mistura foi ertraida co« cloreto de metileno e as eMtractas fora® lavados com âeiiâa secos íMa^SQ'^ e evaporadas atâ prcídiiaire® uma espuma CiAõaql* Uma amostra foi croijíâiografada sobre gel de sílica Csluindo co® cloreto de ffieiileno—ffleianol contendo amoníaca, 80s20í ds ,sado e obter-se o composto em epígrafe puro* 3 31 3 estrutura

Análises íialcui* aara, + iHLUí Cs όΟ,,Ιϋϋϊ H, ton· o# to· e a

Ns 12*37*

Encantr.í C, feOs13| H* 8,26* N, 12,24, A 1H RMN a 200HBZ foi consistente c:o« a

„-feni3-lac--3,. 4-di-ni- Q-ÍN--C2-(N-i!iei'i lam ir.D'r e γλ'_ 1 - to- n<ei ; l -ar- Ir ocorbcr;:! 11-3-1 t i 1 - L --1 e ui n s τ 2. d a d e (.7:3 f 3 7 :· 3 ' -- 2 - a a í r --- i - r .1 c .1 o - h & v :i 1 droxi-6-meti1-haotano mm ostanoi e tratado coo KuH IP durante tisa solução de àcicfo q—tM-CM—snst.il-W—Boc-aaiiinaetil Ϊ'-Μ— -iseti 1 aflilnocarboní 1 ‘1 -3-L"'fer»i 1 -1 áctico ΕΕ#Μθηιρ1ο 133 C268ír§J © N-mstil piperidi na (69πα) em -rlcrsfco de neti leno Í2®1) foi arrefecida a 0*C & atíicionoy-se cloroformato d© isobutilo Ϊ91ι»ο3ρ Esta solução foi agitada & v°C durante 8 minutos, adicionando—se ao seguida uma solução do c copos to ea epígrafe do Eseínpio 5 (L-leu-cirtamí da de i 2S, 3R ? 43 > —E-asiirio—ci c 1 q—fies i 1 -3«4—di -hid γοκ i~6—®e-til-heotano. 233n.j; ©n. ."õo-© to de neci-ano (?í?P) enrp au,io reLanol ÍO,25®3i« Esta mistura foj, agitada a õ°C durante 3 horas m è temperatura aobiente durante 8 hora®, a e® seguida evaporada« O resíduo ?<:·; d;i :íeõI ,· ‘.do 20min à temperatura ambieriisp apês a que se evaporou o metanol * 0 resíduo foi partilhado entre água & clorato de :®stilenoB ft caeiada orgânica foi evaporada cie ocído a obtsr—sa ursa espuma í39Smgv* Esta espuma fc; ty'“ataOo coo ÒC ido t~ : 1 u o roa o ético durante 30 minutos 4 temperatura ambiente e α solvente evaporado. D resíduo foi neutraliiado coo carbonata úe potássio aquoso b a amima livre foi sstraida coe acetato da etilo de modo a obter-se o composto em epi·::;rafe : 23í rç : „

Análises Calcul* para v SH-jQs C5 60*6B •3% ou s a u

Enconfcr.í C, 6Ι>?63Λ A *H RMN a 200MHZ foi consistente coa a estrutura proposta»

Exemplo 12 N-Boc-N»N * -diffleti leti 1 eno-dcaeiriã A HjfN" ítíimetiietileno-diaiairia Í6*8gJ foi dissolvida em SOOinl da tetra-hidrofurano e a esta solução adicionou-ses durante um pei-;.ndo de Lf ci:;, df-bv i 1 dicí-.-tore.to ; 4 36g ) e-r. 30ml de tetra—hidrofuranos 72 horas «ais tarde? svsporou-sâ α solvente e o reaiduo foi partilhado entre éter e ICHCtl, m a camada orgânica foi seca iMgSD^j s evaporada, ds oodc? s obter-se ilsfcg cío composto em epígrafe CõSXde rendioeritoi •i A iH RMN a 300HHE foi consistente com a estrutura

Acido D-“íiS'“'{N---aetiI“M'“Boc‘“S«lnoetil l-K-seti iãainocarhoní 1 )-3-1.-- f en i I -1 âc 11 c c Bíssd 1 ov8u~se; è temperatura ambi©ntes L-o-fenil-Iscta-to de me ti 1 o ?5,7gl em tetra—bidrofurana í 2Q2ml1 e a esta sdIliçSq adúcianou-s© earbonil—dÀ-úffl,itíazol© (5.,5¾}) * A sisiura foi agitada durante 4 horas5 eia seguida adicionau—ee a aiainô em «ptgrafe do Exemplo 12 (7?14q5 & a mistura foi agitada de um dia para. o outro. 0 solvente foi evaporado a o r sai duo retomada em tlier* lavado cai» HC1 diluído* ágtiss seco sobre Iig80„ e evaporado de

; T modo a obtec-se ua éster oleoso Cl2g37gl'. Este éster foi dissol-vidα eia metanol í32ml) e sdiciõfiou-ss MaOH 1S3M (32m,ll b agitou— -se durante lS®in à temperatura ambiente» 0 volume da solução foi red «.sido em 30X © adicionou-se água. seguindo-se lavagea co© éter. A fase aquosa foi acidificada cosi HC1 6NS. e^lrída com acetato de etlio e a casada orgSriíca foi lavada com sai «oura 9 seca (NeuJBO*5 e evaporada da moào a obter—se um óleo amarelei j£ H:

pálido Clõ|3gK A "Η EMN a SOOMHz, ê consistente com a estrutura prepos- E¾e¾plo 14 Ácido Q-CM-Cdicietilafliinoetí 1 l-M-setil-asiinacarbonil Ι-3-L-fsníl-~ láctico 0 L-3-feni 1--lactato de Penei lo !14P2Syi foi dissolvido em teira-hidrofurano 13571811 e a esta solução adeianou-se carfao-nil-di-iBidazole ív#7By/ & a mistura foi agitada è temperatura ambiente durante Θ horas. 0 solventa foi evaporado s a resíduo

retomado ®» éter s lavado com áoua» seco CMaSCL) m evaporado úm " I ~ *+ ‘ 1“ modo a ohter—s© um âlscí aeiareio íl-íg, tt% dg rendia®?? to:? ξ fi “Ή RMN a SOOHHe ô corsistsnts com a estrutura proposta„ Este éster foi hidragersatio sobre Pa a 4%-C S Spsi COqSSkf/cate e â temperatura ambiente durante 3S5 horas ee» tetra-hidrofurarvo. 0 composto em epígrafe foi obtida sob a forma ds um sólido branca llOgt e recrístaliaado a partir de metanol.

Análises Calcu.l. pera C, + H^Ob Cs 57,68* H, 7,73* L kJ- ,ίι-s Μ- -Ά- '~s N, 13 f 93 s

Enconfcr. C;1 37,60? M, 7,82? N„ S,94-

E.aeH?.alo, IS

0-114-12- CW, dísieti lamino í «si i 13~M—meti l aminocarbQfii 1 3—3—1,,—f erti 1— -lactil-L-leiÃCíuamida de í 28?3RS #81 “2-Ãfflina~l~cie:Ia-hsxiI-u9#~tíi-Hhítí r o m i ~ér*®s t í 1 - he o tano 0 ácido D- í M™ C 2- í N g M- d i ma t ϊ í a ΪΒ í n o i e t ΐ 13 -N- as t í 1 a® i n o-carbonilJ-3-L-fsni 1 -iâi:tico ?200®gi foi dissolvido em cloreto de ffistilsiíio C2rSJ9 arrefecido a 0,3,C s tratada com clorofornato de igQfaut.ilo Í90w«l * A solução resultante foi agitada a 0¾ durante 10 minutos,( após d que se adicionou o a amina &® epígrafe rifo Exemplo S CStOgK A mistura foi agitada a 0*0 durante 3 horas s á

temperatura, ambiente durante S horas, 0 soivenis foi evaporado* o resíduo dissolvido sa raetsnol CSisll s tratado co® KOH IN tOçSflil) durante 10 minutos è temperatura ambiente* 0 metanol foi evaporado· © o resíduo extraído ca® clorato da metileno» ft fase orgânica foi seca s ©vaporada de modo a obter—sa o composto em epígrafe sob a forma de ama espuma í322mg,, B6X tíe rendimento i *

Anál ises Da1cui, para + CísBSH^Dí C» 65,,955 H, 9Y5&S o o ou '4 a a ’ '

Ns 8,79.

Encontr* C* 63s72f H* 9g7àí tls 8S57» "η r.n * v.j r- cl is tente co® a estrutura proposta*

Exanipie Ιά M-Boc-c?-íRi —meti l-8-a,laninamida de í 2Qs 3R, 48) -2-amiriO-i-ciclo-íte-Mil~3g4™di-hiGrote-à-ifiati 1 “teptano A uma soluçSa de H-!toc-s~i8s8S~iiiefciX~8~âlônin& Ci-S7ffiQs õS'67®Tnoll mu cloreto tíe meti leno Í4mll ã -ii)°Cs adicionou-se N-ffletilpíperidsna Ccusgs Otetemoll seguida ds clorciforaata de isobutilo Í73®gs 0s35®b»I J» Αράε agitação durante Smin* sdici«y-nou-ss uma solução ds i 2B*3R*4S> ~2™afuino™í-cic 1 o-hexi 1 ~\S ?4~di --hí -droKÍ-6-metil-hepteno ti0iogs 0 5 4 3 msno Π £preparado a partir do do composto em epígrafe do Exemplo 4 por tratamento cais ácido trifluoroaçéiico3 seguido de carbonato de potássio aquosol ma cloreto de meti lana íSmlJ, ft eoluçto resultante foi agitada, durante 3 horas a -10:OCs seguido d© 2 hora© à temperatura ambiente* tempo ao fim do qual um sélido branca foi isolada por filtração CàOsMfj 341 de rendimento): Rf 0*3 CMeOtí a õl/cloreto de fflotilenoa gel de sílica) α p»f* i97-200°C| 4Η RHM CCDC^,)a conais- w‘ tenta co® a estrutura proposta.

Análises Caleul* para C^H^N^CU a 0w2SH?0i Cs 63*77s H, ,10s33| Ν. 6,46.

Encantr. C, 63s34k H, 10,50? N( 6,43. a-CR) —Bsti 1 —fia 1 anInasiiia d& C23,3R ,4SI-2-3111100--1 —cic 1 o-hexi 1 -3e #— —di—hidras: i-à—®stil—haptaoo 0 composta e® epígrafe do E»@ffiplo lé C33wg,? 0 ? í, 2ímo 1 > foi agitado ca® uroa wistura de ácido trifluoroscética e metanol C9ils 3®12 „ ft solução resultante foi deixada a repousar á temperatura ambiente durar?te 20 minutos? © depois o solvente foi evaporado0 c-l-e-e resultvoK© foi ?/: ; ta d o durante 2 ijra= cc-rn carbonata de sàdio iquosa í3%, iOmlK. Ests mistura foi entio sstraída com acetato de etilo sendo depois seca, filtrada m evaporada da modo a obter-ss α coiapoeto eo epigrafe 140»««, 100% Ή Rf « Oslõ CMsOH a SK/cloreto de aetilenog gel ds siiica}„ Este material, foi usado· sem purificação posterior*

EtiSllSiiSLití π-·{ Μ-Γ2-1N:,, N—d í m© t i 1 arnino > © t i 13 HNHt® t i 1 aminoc arbort i 1 «-3-L-f en il— - 3, ac t i 1 -a- {R) - em t i 1 ·- fl - a 1 ar j i n as i a a dm C 28 3 3R»4S >-2-a m i η o-i -1: i c 1 o— -hesr í 1 -3 s 4~d i—hid rax í-ê-Bie t i I -hep-iãno D ácido O-íN—Caiestilaiiiríoef il l-N—meti Jamiríocarbooi 1Ϊ--S-L-fenil-lâctico Co composto em epígrafe do Eresplo 141 C 130mg, 0g44ffiíti:ilJ e H-m& 111pi per id ina 14¾¾^ o 49;s®a i # forais dissolvidos em CR-fil- íSjòrol) e arrefecídos até ~i0!,°C num banha de sal/gelo, A esta soluçlo foi adicionado cloroforaato de isobaiilo CèO»g, O'?44sífflol I em CH^Cl^ ISpOmll e a saluçSo resultante foi agitada a

—10®C durante íítiou tos», to seguida» adicionou,···*®©* via pipeta , una scluçíio de ·..-·;- í R /—-n© X-;l-aIí^iíssícíi de ( 2S, 3R ,, 4S) --2-aoino-1 --ciei oohsx i 1 -3 * 4“d i-*h idro :¾ i -íi~ets fc í I - ii©p fcano Co composto em epicn~afe do Enemplo l7? i 136mq, 0 = 4ÍuimDl> em 2,5ml de CH_>C1„, e ,SL :ii " * esta solução foi agitada a -·1£?ο0 durante 2 horas* seguido de 17 horas a 5°C» 0 solvente foi entSo reniovido· in. vácuo e d resíduo foi dissolvido em acetato da sitio/água, Oepois de partilha* a camada orgânica foi lavada duas v»zes coa ácido cítrico 085!η9 duas veces coa fteBCíto a uma vea com salíBoutra» Os produtos orgânicas taram secos sobre HgSC!,* * filtrados © o solvente removido in, vácuo de rnod'"· s cbr_e----se Γ74~ς· ne ._.m óleo amarelo» A cromatogra-fia sobre gel -de sílica Celuíndo cao CH_.,0H a SX/CH^Cl^-NH-»J deu origem a 20mg d© ua sólido branca» A Rf!N ê consietants com a e s t. r u. t u r a a t r i bu í d -a„

Análises Calco!» para C^Hs,AiM40^ + O.SCH^Ds C» 64*371 H|s 7s3ôj N, 9,12»

Encontr« Cs 04*721 Η. 7*33| N, 8,91»

Outros compostos de Fórmula I que podem ser m&r preparados de acordo cqis os procedimentos! gerais e especifico© ante— riarnmnt© descritos, sSo as gus se seguems

a 0--ÍN--C2--íΠj;N"“difiietiI, assino>eti J1 “'W'-fseti 1aeiiriocarbarii l }~3Η^"Ηθ(βΩ“ f eni I -1 ac ti de 12S - 3R 0 46 5 -2“ a© i no— 1 ~ --c ic 1 D*~he?í i 1 -"3 s 4-d í -h icl rox i -fe-rnsf ti 1 -hsp t ano g

a O-ChH £2-CM5N-diiaetiIamins/eti 13·~Ν™«θΐ í 1 asinocarboni 1tomò·™ fen 11 ~1 ac t i l ~«™ f R ϊ -a t i I -fl-a 1 an irtasiioa de í 2S s 3ft431 ”2-~aBÍnu~·’ i - -cicia.....hsxi I '-3 ff 4-di-hid rox i-â-iaetil-hep tan a

a U - í N - Γ 2 - ( N ·. f1- - d L «. a - f a n .i. ] í-::· 111 ) -- d r- c --1 r; .1 " ur;:d5d 3 ] a;-.: oocarfacmil J--2-<RJ--(2- " % ft i ~Wt- X í ”"l;l''"s3 i ST-. A ;n?3iB3.iJsS, Cie X à£d w Oía g *f'ís í —iS”"· —a m i n o — i — c: i c. 1 o— hs /1 4¾ t »i-, i ~"h1 1-5 X. #*!%' Lí κ <? >·

âm:yaiajj.fi!3aaia

Os CDPiprsstos ám Fáriíula 1 foras avaliados como inibido-res de renina Humana ou® ensaio in vibro, como ss segues Este teste de inibiçSo tía rsnina humana jâ foi previamaríte descrito s», pormenor EPap&loarmau, grfc aju 5 Clinicai and Experimental Hyper-tensi&n ,, A7 9 · , 124-5-7,25“' i 7 725 7 7; A :~on.i- λ humana ίο* obtida a partir do National ínsiitute for Biological Standard®, Londres* Uma mistura de íncubaçSo foi preparada contendo* nu® volume total de 0's2Snl| lOõaH de tsmpSa Tris-aceiaia a pH 7a4s 23 κ ,10 45 unidades 6oIdbla.it tis remiria s CuOSsl tíe plasma de voluntários humanos qus toaafii contaesptivoe arais, 6s0airf da EDTA sádico, 2,4 mil de fluoreto de feniisstil-su.lfonilo, í pStoH de e-hidroKipui'" nolina, 0s4mg/®l ile BSft, o €u024mg/ml da sulfaia de neomicins* Esta mistura foi incubada durante duae horas a 37°C na presença ou na ausfncia de inibicsores de menina. A anqictensina l produzida foi determinada por r stí io~Á «tuna-en saí o (equipamento da New

Englãfíd Muclearls Os campastos de teste a ser ensaiados foram sqlufailixados em álcool etílico ou DM8D e diluidos com iOOarl de tasupSo Tríe-acetafco a pH 7,4 até concentração adequada* A cancen-traçio final de solvente oroânicona mistura rsaccional foi menos da que 11« As incufaaçSes cis controlo a 37 ®C foram usadas para corrigir em efeitos do solvente org@na.co sobre a activadads da ren ina *

Resultados biológicos;

Efeito In Vitrg dos Compostos sobre a fictividad© da ríenina

Composto CI--oo da ftenina Humana

Exemplo a 1 X 10 , .f* > -f« Exemplo Ϊ0 i BS X io'"y« Exemol 3 11 7,7 K 10 H Exemplo 13 5,4 X !<f¥H minutas ft âctívidade oral dos o;oo. = tc - de Fórmula Ϊ foi dstermioatia io ψχνα mm lacacas sagu is dm acordo cosi o seguinte procedimentos Sagu.is comuns tCal II thrijj lacebus» Charles Eiver? fora® colocados coo uma dieta de alto teor mm proteínas © baixo teor em sódio ξPurina5 St» louisg HQí durante 1 a 2 semanas» No dia do teste um animal foi anestesiado com ísofluorano © canal aso na artéria s veia f©moral para mor»i t or-l z eçSSer da presssSo ©anguá— riea,, ínfasSo de saralasins intrverioea e amostragem sânauínsa» Empais ds ee deixar a animal a recuperar da cirurgia durante 2h* a saralasina foi infundida a í micragrama/min durante 13

ρ a r a. c on f i r m a r gy.e a p0 s a- a 0 sanguínea do animal era dependente dos níveis de :¾ π 0 i 01 <=·- s“= a I Ϊ» 0 sagui foi dei >;ado estabi 1 i z a. r durante 30min apôs a iofusSo se sara l as 1.na * U composto de teste foi administra ,do oral mente m a prsssSo sangtií nea foi mon i 10 r i z ad a durante 2*ι« Foraet teimadas amostras da sangue iss K^EwTft relativa-mente â sctividade da renioa no piasisa antes* SOmín e Jh depois da adísin is tração do compostcu Os resultados estSa mostradas no fluat^ro 'EI*

J u

Efeito ijral dos Compostos sabre a fictivitíade tís H©oina, na rdas-aa em Bagy,is Deficientes mm Sódio

Composta Testada 1 cia Redução da Acividatí© da fêenin® no plasma ® lh !,3siq/h£j dose? Exempla 8 tOCffi Exemplo 10 mm. Exemp]o 11 100% Exemplo 15 g "~f $Xt

Eatbara este invento tenha sida descrito ralsfcivasnenfca s modelos ds realização específicos, os pormenores destes modelos, de realização ri8o deves entendidos coso limitações, Equivalentes vários, mudanças e modificaçees podem ser ser feitas sem sair do espírito © do Safai, to deste ínventas © dev© ser compreendido que tais íncsdelos de r©alig&çSfo equivalentes fazem parte deste inven-

Claims (4)

1. Ke iv indicações Sã ~ Processo para a preparação tíe cmmpasitm da Fórmala

   (D em que % è seleccionade a partir de u?a âtoieo ám oxigénio. metile-

   o índspendenteiHsntsf a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, slquilacilo, halc-alquilacílo, fenilo, bensilo, naftilo e naftil“ metilo,, mm que Qualquer um destes grupos, tendo usa posição substituívels pode ser f «cal tafcivamefita substituído caai um ou fflBisi radicais selacciormd os a partir de alquilo, alcoxi» alquani“ lo, alqiiihilo*balo, haloalquilo, ciano © f-snilog sis que R, m Rg podem ser tosados conjuniamsftte para forsar uma cadeia alquileno, ou uma cadei® alquenilena* ou ua grupo heteroclclico· tendo um ou dois heteroâiosos seleccionados de entre acoto, oxigénio © enxofre,, para formar uma estrutura cíclica tendo 4 a 10 membros de anelf em que R0 á ssleccioiiatlo a partir de hidrogénio, alquilo* alquilaminoalquilD» alquilacilaminoalquilo, beozxlo & ciclo-alquiloí e® que R-, é selecctonado a partir d© alquila, ae:í lamino·-slquilo, fenilaiquilo, naftiiffistile» arilo e hsterociciílalquilo, e® que a porçlo aromática as qualquer tios referidos fenilalquilo, naftilmetilo, arllo e heterociclilalquila pode ser substituída por um 'Ou mais halo ou alquilo ou ambosi s® que cada um; de R, e Rt é independertemente eeleccionadc* a partir ds hidrogénio, alquilo, benzilo s cicloalquiloi e® que fiLy é seleccionado a icialquilalquilcj e partir de ciclaslquilo, fsnilo.

   tÍiiJJÍULIimAll^USJLJ fenllâlquilo, substituídos ou nlo substituídos^ qualquer dos quais pod© ssr substituído com um ou ma is grupos selsccionados a partir de alquilo* alcissí* ba'los: lialaalquílos alquenilcí» elauini”· lo e cianai em que R„ ê selscoionado a partir de hidrogénio* O alquilo*, haloalauilo* alquilcicloaiquilo, alquiloicloalqueoila © âlcaMioarboniloi em que cada ua de R* * e Rin ê independentemende ssleccíonada a partir de hidrogénio* alquilas* alquilsminoslqui. lo e fertiloi e em que m ê zero ou um m n â um número inteiro selec-cionado a partir d© um a cíncop ou de um ssu sal faraiaceuticamen-t® aceitáveli cota a condi cio d© quando m for zero» R_ ser ssleccíornado a partir •J de hidrogénio* alquilo* benziIo, cícloslquilo* cicloaiquilalqui^ lo, hidro;·: i-aiq-1 ‘ o * a 1 o> ial.p-j i 1c a 3 qu: 1 ti. o a 1 quilo "> c-'· rroca - clilalquilOj sulfoní1-heterociclílelquilo © aeil-heterocíclilal-quilor e com & condiçifj adicional ds quando ιβ for um* R^ ser seleccionãdo a partir de hidrogénio* alquilo, benzilo, ciclos.lqu.ilo, cicloal-q u í 1 a 3. q u i 1 o n a 1 c ο κ i a 1 q u i l d * a 1 q i 11 i oa I qu i 1 o e i m i d a2 c 1 eme tilo? caractericado por se acoplar uns composto de formula a já R? OH R* OP, em que P^ è hidrogénio ou u» grupo protecrtor de azoto » P-, ê hidrogénio ou um grupo protector do oxigénio., com um composto ds f órmu 1 a s

   tifciliaârttío métodos de accplamento a«ida/pepfcideaB 2S. Processo de acordo com & ReiviritíicãçSo i, carac-terigado oor sa preparar u sto am que K é selsccionôdc a partir de u® étoíso cie oKipénios eetileno e co® Rf^ selec- cí oriado de entre hiclrogênio, si quilo ® b@nsilo§ &m qua cada um de ÍL b Hfy ê um grupo eeleccionadoiS independertemente* a partir de hàdrDgénias alquilo inferiorΡ ciclpalquilos fenilo e faenailof em que R, e ί% podem ser tomados coojuntamente para formar urna cadeia alquileno ou elquenileno de modo a formar uma estrutura cíclica tendo ç 7 mami-rre de arei; no -::: adl.u do d_ s R ^ s â irtdependentemente seleccionada a partir de hidrogénio e alquilai em que ê eeleccienad" a partir de ferrí laíquilu* nsftllííietilo, piridiImetilo3 piridzlstilD b piridilpropiloi em que R-y é seleccianadQ &. partir de cic 1 tr-he;»A1 ms fc .1! α e bensilo3 substituídos ou nSo substituídos* qualquer dos quais pode ser substituído com um ou roais grupos saleccionaclos a partir de alquilo* elcoKi* halo e halos!quilos em que è seleccionedo a il= partir de hidrogénio* etilog n-propilo* n-fautilo* isobutilo* e fluorissiqu.il05 em que cstía us de P:.iH & R?r, ê independentement© eelBecionada a partir de hidrogénio s alquilo ínferisri e em que m é zero ou u® e n é um misero inteiro seleocionado a partir de um ?. cincc;; ou UM seu sal 7 a^maceu assente aceitável;; com a condiÇnC ds cuaniir. 1-::7- cr-·---:·, ss·- irhccLonroo a pã^tir de hidrogénio* s 1 ·: l. 11 ~ o21 o, o._c 1 osl cai I o, ciclos] ~u.i lalqui -1 o „ i. mu da z o 1 ene t i. 1 o , i no a:: oo - 11 o.. r ,i .5,7 o .1 era til o ·= p r i d i 1 me t i - lo, slíI f on:l 1 --:ir rr::r:' ride. r- ~ i 1 - in Ldazslece : 1.1 :::> 5 com a condição adicional ds quando m for um,· Re ser ssl.eccionado a partir ds hidrogénio, alquila © iiridazoíosetilcu. 3®.,,. - Processo de acordo coo a Reivintíicaçlo 2?: carac-terizado por se preparar im composto es que X é seleccionadcí a partir de %m âtoiatí de oxigénio, «etileno e com selec-- ctonado de entre hidrogénio alquila & s»nzilo:|: s® que cada um de Rj m Rg é um grupo se lecc: tonado, independe®temente, a partir de hidrogénio, rati jo & stii.:; sr çm e R;_ oodem ser tonados em conjunto pa:~a foro.ar' uea cadala a ; -çd 1 er'O ou alquarllp^o de rodo a formar uma estrutura cíclica tendo 6 membros d® ansli ©st qus cada um ds R^,; F%^ © Rá_ é hidrogéniof em que RT é seleccionado a partir de bsrizilo, ferie tf. lo, ísnilpropilo, plrtdiliaetilo e 2-piridiletílos mm que RU e ciclo-hexilaetiloq es que RG à esleccionatío a partir de εϋΐο, n-propila m iscihtitilo» sa qu@ cada uffl de R* ,s © R,- é Asidependenteaente seleccionatío a partir dm hidrogénio e metiic; e ©» que a é zero ou um e n é um número inteiro seieccianado a partir ds um a cincoi ou im seu sal 1 ai-mare1· Ί ir crer. Ur acei ts - el j com a condição de quando m for cera, FU ser esleccionado a partir de imidazalsHietílo, tiajolenstíla e isahufciloj & caii a condição adicional de quando ta for um, ser metilo ou atilo. 4i. - Processo d» aceftí» cbir e Reivindicação 3? carac-ter.içado par se preparar um composta cm que I é seleccionado a partir de um átoao de OKÍotniOç wsiilsns e twc,, ,,,, com n^, sslec— i U * Jl U cionada ds entre hidrogénio a metiloρ a® que cada ue de R* e R^ ê um grupo selecelanada, iodependert laíflenis, a partir de hidrogénios alquilo inferior e hsnaíloi em que R, e R_ pode® ser tomados

   canjuntarosota para formar uaa cadeia alqtiilsno cu slquenileno de modo a formar uma estrutura ciclics tendo 6 membros de anelg em que cada um da R„, é hidrogénio! sai que R^. é eeieccioriado # partir d© tencila. fenstila, piridilsatila e 2~pirítiiIeti,lDi e® que jR„ é ciciO'~heMÍlmetiIo5 ©« que ê isobuiil&s em que cstía uw " i - £3 dfi Ff, s R,0 é hidrogénio5 © em que m é zero ou um e n é u® número inteiro seleceionsdo & partir de um a cincos ou um seu sal farmaceutimamente aceitável» com a condiçio de quando m for zero, K_, ser esleccionado a partir de imidôsolemeiilOK tífiaolemetii.o e isobutilo! e ca® a condição adieicra! tís quando m for um» ser metilo ou etilo* Si* - Processo cie acordo com a Reivindicação 4, cersc-terizado por se preparar um eewpoeto em que M é seiscetonado e. partir de um átomo de oKiyéciio e meti leno| em que cada um de e Rç â um grupo sei seccionado, independeritementeg a partir de hidrogénio, ©tilo © meti loi ©« que cada u® de Rv, R4 m Rái é hidrogénio! ©a. que A selecciortado a partir de hensilo, feneti™ 1oj píridilmeti lo s 2™pirlc!iletJ,lo! ea que R, ê ciclo~h©Kil®eti*" ioj em que RQ é i.sobutilos &m qus cada um de fL ^ © R,, „ é hidrogénios s s® que a è zero ou um © st é uís número inteira sei ©acionado a partir de um a cincos ou um seu sal fârinacsuticamente aceité-vel ? coí a condiçio ds quando m for saro, ser ssleccionado a partir de iaidãzeileieetiloj, tisaoleisetilo e ieobutilos ε coíti a condição adicionai d© quando m for um9 ser estilo ou etilo» êã» - Processa d» acordo co® a Reivindicação 5, carac-terizado par m& preparar u® composto b® que I é seleceisn&d© a

   R0 ô1 um grupo seleccif3nad©s independer, teiaen tes de entre hidrogé- nio e metiloa ©a que cada um tíe ihUs R„ s R, é hidrogénios wm mm aí. ‘ '*4 q ê aelsccionadcj a partir de benslio» fsnetiios piridilfaetilo e E-pirídiletiloj em que è cicIo-hsÃíImetilos e® que á

   zero ou um © n 6 u« nóitaro inteiro seleccionado a partir de um a trSsi ou um seu sal f a raso eu ticanents aceitável f

   coto a condição de quando m for aero? d® imidaãoleffleiilo e? isofautilof e co® a. condição adicional de guarida » for u®3 R^ ser metilo ou etilo« 7§!iv — Processo de acordo com a, Reivindicação 6S carac*-terizadc ptar sa preparar s a 0~ í Ν'" E 2-- tN s N--'-d i bs t i l a ® i η o ? e t i 11 -Nb sseiilami noc ar bon i 1 i-S—L- f s~ π i l “ l ac t i I “L ~ h i s t i cl i n ôíb i d a de (29 s 3R f 4 S) ~2“"e.a i no-1 -~c 1, c Ϊ a - ha κ i l ~ —3,,, 4-d i-hidroxi "ô-meí í l—heptano» 8â», - Processo sás acordo co« & Reivindicação &ff carac-terisado por se preparara a G--CNHC 2- ζ fè-meii I as irisa í eti, 12 -N-me t í iamiriocarban i 1J-3 -L-f ani, l - -lactil-L-histidifiafflítía de C2Bg3Rs43?~2~-a®ino-~i~ciclc~heKi 1--3,4--d i -hidrow i-er-õs t i 1 -"bs?p tano* *?ã* ~ Processo de acordo ces a Reivindicação ès carac-terizada par e pr-t- r.·

   a Οη£Ν- E 2" í N-íbs ir. í 1 amino í&iíll -H-iss-ii i asioocarbon i I ®n il- “ lactil^L—leucinaniida de C2B,3R?48>"2-e®ino— í-~cixzlcs™hs«i 1 ~3?4-”*íi— -hitíros i-ê-iBe ti I “heptano« 10§« - Processo da acordo com a SBÍ¥indícaçIo 6¾ caracterizada por se preparars a 0“íW“C2'“CM, laiainoí eti 1 j~w^ffletila«inocaroonj,l y-z-L-ím- nilHLact.il-L"Isucinamida de <23 5 SP s 485 -Z-aíBino-i — c tcla~h©Ki 1H$s4-- d i -· h i á ro x i 6-fíis t í 1 fie o t an o* lli», - Processo da acordo cora s Reivindicação &* cãracteriaado por se preparare a O-CM-t 2- i M 9 W-d i«ie 11. lanas,no 5 a ti 13 -bHoe ti I fisinocarbson i nii-lacti l“<s CRP-oetil-^lâ—sianinaffiiaa de í2S?3R94S>-2-aasinc?-l,—ci-c Ϊ 0“Hes i I -3 s i ~h id r om i -fr-oe til- hs p t ano* 123» - Processo de acorda com e Reivindicação 6, earacieriaado por se preparar; a 0"3N™L2'~íWa;M-”dífseiiIacníno5etí Ϊ laoinocsrboní ,1 torocr- "f1 ®n i 1 ~tsc:111 -c!~ í R1 -met í i -fl-a 1 aninaaida de 128* 3R ? 43) "2-afiíino--1 -” c i c 1 o *“ he x i 1 -'3 ? 4 - d i -- h ,1 d ro κ í " 6- me til—hepfcano. 13á« - Processo de acordo co® a Reivindicação è, carâcteríMdo por se preparar; a □“CIM-l2 - í N , M-iccetilcr f en i 1 ~ 1 ac t i 1 —Ο" \ R í ™e t i J —ο ie 1 o~haM i 1 “3,4—d í—h i c! í no I mtk 1 s-N-aeti lafiíinacarbanil 3--3-4-- hoíBo~ í s a i a: “ϊ ϊ n a =t. ,i r s □ ~ \ c-J- K , 4 ó .* a π s ι η ο ~· 1 - *6 i 1 -hep tano *

   I4ã* - Processa de acorda coe a Reivindicaçlo às carscterízado por se preparars a 3—Ctí—í 2—rfiiiietilamine?)stil 3—N—sstilaminocaroaníI3--2-41¾í — í2--—f ard leti 11·-propiori i l-a- CR) -et, i 1--11 -a 1 a:ní nasida de í 20 g 3R 5 4Bi -2-~Ά® 1 no*" 1 -c i c l o~-he m i l "3 s 4“d i "h i a ro m i-è-tm i i 1 - he p i ario * 15â - Processo para a preparação de uma composição far®AC®uiicas caracterícada par se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticaaente eficaz de u® composta inifaidor de renina m iíffi; veiculo ou diltieotes f ar maceu, feic a raer» te aceitáveiss sendo o referido inifoidor de reclina. seleccionario de entre a família de compostos de Fórmula (D ero que M é se lec cio-nado a partir de um átomo de oxigénio,, metileno e MR^,, com ΡοΛ aelaccianado da entra hidrogénio5 alquile e henziloí bíi: uue cada u® cs -u ·-:·· r.-. =? c;n çr-upo se:eccicnz.ao, indeparidentementag a partir de hidrogénio^ alquíIo? eicloalqwíloç alquilaciiQj haloalquilacilo* feníio. bensiío* naftilc e naftil— eetilcj em que qualquer u® destes grupos9 tendo ume. posição substituível5 pode ser tacultativamenta substituída com um ou «ais radicais ssleccionatíps a partir de alquilo, alcoxif alqueoi-lo3 alquíríilQjhalo.t haloalquilo, ciano © fenilos &m que R, m podem ser tomados conjuntamente para formar uma cadeia alquilenos ou uifts cadeia alquanílano» ou um grupo beteroclclAeo tendo um ou dois beteroátoffiOBsaleccionados ds eritreazoto9 oxigénio e emrofrsq para formar unia estrutura cíclica tendo 4 a !0 membros cie anel % mm que R« ê seleccionada a partir d© hidrogénio^ alquilo. *

   com a condi;au ãdr: irrol a partir de hidrogénio? qu.ilalquilo, a 1.cοκia 1 qui lòã» ~ carac bío- i::sdo composto, X õ ss me t i 1 eη ο ο Γ 'R . ... alquilaminaalquilQjs alquilâcilaseinceiquiio, bsnzilG' e ciclaalqui^ log em que R^, é se lecci oriado a partir de alquilo* scilaminoalqui” los fenilalquilo, naftilmetiIo, erilo e hetorocicliialquilo, mt que a parçSo aromática de qualquer dos referidos fenílalqiiilci.s naftilíBetilOj, arilo e heterociclilalqtiilo pode ser substituiria por un ou mate halo oa alquila ou ambosf &m qua cada um de ff* e ê indepsndsntemente ealsccionafla a partir de hidrogénio* alquilo·» benzi lo e cicloalquíloi em mm fi·- ê seleccionado a partir de ciclaalquila* fenila* cicloalquilalquila e fenilalquí··-' lo* substituídos ou πιο aubsiituídosf qualquer dos quais pode ser substituído cos ti® ou ma is grupos sslec exortados a partir de alquilo» alcoKi* halo» haloalquilo* alquenilo, alquinilo e cianog em que fte ê selaccionada a partir de hidroqénia· alquilo» haloal™ W qiiílOj alquílcícloAlquilo, alquilciclo&lquenilo e alcoxícarbooi” loj mm que cada um de R.,a ê independentsisends seleccicmado· ,Í Ã J. ,λ£ a partir de hidrogénio» alquilo* alauilasiríoalquila e fenilos © em que o é erro cu co o é mi mero inteire· seleccionado a partir de uai a cinco % ou um seu sal farrnaceuticaiBente aceitável ;i com a condicSo d·-:· ouand-o o fer :e--o. ser sei oco:! or.a.do a cartir D de hidroqén lo» r leui:::, be:; ; ; lct ci·: 1 ca 1 qui 1 o„ cie 1 cslcui 1 alquilo,, hidros; is I quilo,, alco^íalquilo? alquiltioalquilo* heteroci-c 1 11 ã ] li;,i i. í oso 1 f c o i 1 ~ ha c -oc ϊ 1.: 1 a 1 qu1 o e a:: i 1 - he t.e - -oc i c 1 i 1 a 1 -quilos e de quando i» for a»,, ser seleccionádo lq?,íilo9 bsnzilo* cicloalquílo» cicloal" o, aiquiltio&lquíIo e íffiidaaoiemetilo* Processa de acordo co® a Reivindicação 15» se preparar ume cofflposiçSo em ques no referido eccionada a partir de u® átomo de oxigénio* co» R% Λ seleccionado de entre hidrogénio· * 2 Jí

   alquila e benzilas e® qua cada iíb de fí, a R0 â us grupa seleccio"* nada? indepsndsntemente,= a partir de hidrogénio, alquilo inferior.,: eicloalquilo, fenilo a benziloj em qw© fh s pode» ser tareados conjuntamente para formar uma cadeia alquíleno ou alque-· nilsno de laodo a foraar- estrutura cíclica tendo 5 a 7 membros ds anais em que cada um dm n„ e R, é independentefiiente j' *? o saleccionado a partir de hidrogénio m alquilo? em qus R_, é seleccicnado a partir da fetii lai quilo, nafiilsieiilo, pirirfilsseti-lo, pãridilwtiío s piritííipropílci sia que R„ è seleccionado a partir de ciclo-hexí Irstilo s benzi Io, subsfc i tuí dos ou não substituídos, qualquer das quais pode ser substituído cosi ure ou. mais grupos sslecciorados a partir da alquilo, alcori, halo e haloa]quilc? ^ sue R:_ 0 çeleccic.^adrk a partir cs hidrogénio, eti ]n, η—propilo, ρ-but. 1. íos isobutllo, 5 f luoroalqui.: ; e® que cada u® de , © Rh_ é independenteeents sslsccíonado a partir de hidrogénio e alquilo inferiorg s em que iíi é zero ou um s n ê um número inteiro seleccíoried© a partir de um. & cincog ou ura seu sal farmacBUtiε:asente «aceitável g com a condição de quando a far zero, ser sslseccionado a, partir de hidrogénio, alquilo, bericilo, cicloalquilo, cicloaiquilalqui»· los ífBiclaaoieííistilos imitíascle-etilc, tíasalesetilo, piridí l.fneti— lo, sulfonil-íaidãaoléjiietilo, s acii-iíRiaâsoleffietiloq m ca® a condíçlo adicional de quando ® for um9 R^ ser s©lacei©nado a partir de hidrogénio, alquilo e imidasa la» 17.S, - Pre? cesso de acordo com a Reivindicação iòs csracterisado por se preparar uma csmposiçSfa ere gues no referido cQispostã* X é seleccianede a partir de ua ètoreo de ozígénio, eatileno e N.Stírv, coo R,f. ealeccianada de entre hidragénío, alquilo e benzilog em qua cada um de ff, s Rc ê ure grupo seleccio-nado, indepandenteeenla, a partir cia hidrogénio, instilo e etilof f m

   ** em aue e Rç podem ser tomados em conjunta pera formar uma cadeia alquilsoo au ali3iienil®«o da modo a formar uma estrutura cíclica tando 6 memoras de soeis era que cada um de Rd,» Re e R^ ê hidrogénio^ e® que ê eeleccionado a partir de bsnailo5. feneti"· lo,, fenilprapí3os pirlcfilaeiUo © 2~pirídiÍetilo| em que R-, ê c ic 1 o-hs x í I se ti 1 o 1 ©* ou© R„ ê ©elecclanado a partir de etílen, fc· ri “propilo © isobutilcif sm aue cada uai te R„ e Rse_ é indeioeriden™ x x i .ci temente ©©leccionadc? a partia ds hidrogénio e m©bi±af e sm qu© m é sera ou u® e n è u» número inteiro ssl©acionada a partir de u® a cincop ou um seu sal farmaceuticaisente aceitávelj com a condição de quando m ícr zero* % ser ssl©acionado a partir ds iffiídasaleíRetilOj tíazolssistí lo © isobutílo; m com a condição adiciona! d© quando «a for um* Re,, ser «exilo· ou stilo. ISsL ~ Fracasso d© acordo cora & Reivindicação 17». csrsc teri sadc a© ora pá·-*." una ..cõpc-siçác em que» no referido compostos X é seleccicnado a parti” de a* átomo ds OMigénios metileno © MR cosi R, . sslsccícinado da entre hidroqénio m ;i U ·' í o meti lo | em que cada um de R» e RD ê um grupo selscciooacío* independerit©sient©f a partir ds hidrogénio* alquila inferior © ben :::.i Ias er no© R., o pedem sc·” lama dos aenjuntamente para farinar uma cadeia alquileno ou alquenj.lano de modo a formar uma. estrutura cíclica tende o membros de anel- era que cada um ds R„, Rq e R^ é bidrogéniop era que R^ é seleccionada a partir d© henzi1o, fenetilo„ piridilmetilo e S-piridiletiloj era que R^ é e ic 1o-ha» í1raeti1o 5 em que R„ é isobutilos sm que cada us de R„„ a & * i i Ré hidrogénios a em, que m é cero ou w © n & um número inteiro seleccíonado a partir d© um 9 cincof ou um seu sal farmacêutica— mente aceitável ;; coro a condiçSo de quando m for zero, ser selecnionada a partir do iffiidâsraleínetfiOj tiazclsífcstilc s? isobutilciíí e coe a condição adicional de quando m for u«, Bw ser meti lo ou ?_i atilo,. J,9ã« “ Processo ds acordo cdb a Reivindicação 1Θ® caract&rlzada por se preparar uma coapcisiçSo ea que, no referido composto, X é ssleccionario a partir de tio átomo de onlgénío e aetíleno; ©m que cada um de R„ e R„ é u® grupo seIeccionado¥ independsnteissnt@, a partir de hidrogénio, ©tilo m aetilos em que cada iiíii de RoS Re e R£ ê hidrogénios sia que è selecciortado a partir de bensllof fenstilp, piridilaetilo & 2~pirldiletil!3| ea que R.,, é ciciO'"herilffietiIoí em que R~ é isofautilai em que cada um de R, .. e R,„ ê hidrogénioξ a e® que m ê zero ou um e n ê um ;i, i X jL f núínera inteiro selecclanado a partir de uss a cincog ou ua seu sal farsaceuticamente aceitável j côa a CDndiçio de quando m for gero, R-m ser selacetonado a partir de íaidazoismetila, iAaaolemeiilo a isobuijQog s com a condíçlci adicional de quantia s for uai* R^ ser metílõ ou. «ti la, 20S« Processe de acordo com a Reivindica,çSCo IR» caracfcericado por se preparar uea composição as que? no· referido composto, t ê selecci,oriado a partir de um átomo de osigénio e metileno? e® que cada u® de R,. a ê um grupo ssi®ccionados ifidependen temente, de entre hidrogénio e meti, lo 1 &m que cada um de R.-,, R^ e RL é hidrogénio § em que R^, á seleccíonatlo a partir de benzi Ιο, fenecido, piridi Imetilo e 2—piridí letAlos ea que i cicia-hesilrostiloi em que fi„ à isobuiílog &m que cada usi ds R1 ^ e §. hidrogénios s> em qwa ® ê sero ou um e n â um námera inteiro

   selecciortado a partir de um a triiss ou um. a@u sal farmacauticA*» men te ace i táve I, a com * ™ndtSSD “ ” for EB'0· Rs Ber selecríooadc, a partir de· ioi3seaâ©®stílo e iscautllos e cem a condição adicional da quando m for um$ Ρζ_ ser ©etilo ou etilo» 2is, - Processo de acordo c:;n a F.ei virdicação 20, caractericado por se preparar uma cosposíçScí mm que o referido composto és a D--” € N-' C 2~ í w, M“tJ í ee t i 1, ain inojetill “N-ise t i 1 a® i noc e r boo i 1Ι~3“-·1, ^ f e- nil—lacti i-L-histidiíiaBiiàa de £29,3R s 4Sí-2--a»iTO-“l-ciclo~heKÍÍ-' ~3,, 4-d i “* h i d r o s i - 6“ffie t i 1 " he p t a n o s 22â« - Processo de acordo coss a Reivindicação 20, carscterisaac por se preparar um& composição eia que o referido COttpC/Sto és m 0”ΐΝ"“ΕΞ- ç N—oeti lãfaino ? eti 13--N—aiet i lafiiinocarboni 1 i-S-L^feni I — -lactilHi“hísfeídinamids de 12S* 3R,48 #-2~smina~Í-cicloHte«il-3f4-“•d A - hi. ri r ο κ i -ô-íss t i 1 -heptano - 23§!:, - Processo de acordo cora a Reivindicação 20, câraetsriEâcta por se preparar ums. cc-.r.posi;!© em mm o referido ea®. posto és a ϋ~··!'Ν~ [ 2- (lar.: no) c ti 1 j-N- .r.eti 1 aminccarbonil J—3-L-fen i. 1- : lj cli_ ti I L. XctciiC Ϊ. i i clίΤί I. O a u tc i, at3 » -1Ç C .} C d li; i. Π Ox —c, ic lo-he'K i, a '-3 φ f"d i ~ —h i. d i·· ‘ o >; i 6 - r a t1 — h e p t o. r o ;24S» - Processo de acordo coíi a Reivirídic:aç8o 20j caractsriaado por ss preparar uma cooposiçSo em que o referido comDOS Co é: a 0—(N , i-j— ;;= ; .· - ·. ·. -_z h = i 3“|>Ht;í= 1i1 aoinocar bo^ 11 ?—3~L~f s~ nil-Xaetil~L"leucioamitía de (23,58,4S$ina~ 1 ^ £c l o-hei? i 1 ~3,4--d i-hití rox 111 —hep t anc> » 258« - Processo de τ crm a Reivindicação 208 ceraciericado por sa preparar tisna composição &m qum o referido composto é; a o~Cfi-C2-íH«H~diseti 1 a»í no) stcl j-M-sí©!: iΪ a®inocarboni 1, .}-3-L-fe~ n í 1 ~ 1, ac t í 1 C R} ~βί@ t i 1 -fi--a 1 ar» i nao ida ds t23s3R54SI '“S-ãsiino-i^-ci*'· elD-hsMil-3 5 4-di-hidrDKi~*à“Bieti 1 -hepiano* 2*is ~ Processo de acordo cosi a Reivindicação 20j. caractericãdo por s® preparar uma ccffiposiçSa em que o referido composto é: a D“tN'-"C2™IN,lW~'£jieetiIaMiriOíeiãJ l-iMP-mat AIsmlriocarbofí i 1ϊ-3—L—hoso--fenil-laetil-a-ΐR!~®©ti1 -fl-âlanInaaiida de 12S?SRs48>-2-a«iner~l--c í :c 1 σ - ha « i Ϊ 3 s 4 - d i - h i, tí r o x í - 6 - m ε i i 1 ~ hm p t a,ri o» ReivindicaçSo 20 s. B:T; CCS Ο Γ5Γ Bridõ 278x — Processo de acorda coo s caracterizado: por se preparar uma. cosposicSo composto és a Q-1N- E 2" i N * fl-d i ise t i Ϊ a® ir o 1 e t i i 3 '•N-me t i 3. amir>oc ar faoo i 1}-3-2 - hoiBO-“f &n í 1-Ί ac ti 1 t ;R"? ~et i 1 ™|s--a 1 ar» í naoida de C 28 * 3R s 4SI -S-aininci-1 ~ -c íclD“-hexH™354-di”bidro;si é~se iil-Rsp-tano» 2Sâ« ~ Processo da acordo coo a RaivindicaçSa 2õ* caracterioad© por se preparar uma composição mm pus d referido composta· és >••2--(R )--(2---2 f JR, 4S ) --2-- a 3--r 2~- iN , Ν'-dip?', i 1 ar i rv oci 1 J ?·! -os ti iam ir· ora ~cm 1 ~f©nílefcil )“pro.pioiiil“'«~CS:i#--etil-'|l'''®laniriaiBidal de (2 ~aminc -i-cic io-ne:··;i 1-3, d-di ni drc .i --r·- seti l-íspia^o , 2fâ» --- Método tsnapSatico para o tratamento da hipertensão j caracteriaado por compreender a administração a o® um paciente hipsrfcansiva da uma quantidade terapsuticamente eficaz de um composto d» Fórmula

   sns que X & seleccisnsdp ç.~ _;t: ate-·-.::· is o e igèn cr, motile-- no e RR..., com R, ... ti.· 1 eer. imedo de er. fre bid-cc-génio, alquilo e ben:·::. Iop em cue cada um de R e R_ é um oruao seiecci.orado, i -:·- indepe-ndentemerte = a oaecir de ti d -cçãrio. alquilo, cicloalquilo, alquilacilo, ra; i c air 3. c - "‘e·-. i lo - cerzilo, na f ti lo e- n-sfíil-- met.il o, em run qaelqus.- um deetee g^upsa, condo uma. posição substituível r pode r<.?r ai! ma is radicais sol sc c i ora d os a n:-·-1 o ? a i qu i π 1.1 o ,a 1 o , h ? Ϊ -:: aa; i , pedem ser tomados conjaniarante p ou uma cadeia alquenilerio, ou um dois hetereátoSiOBselsccionados ds p a r a f o r m a r u m a se t r u tr -a r. 1. r 1 i c a se? que é saleccionada a psrfc vaiásn te Bufastitaido cais um ou t.ic de alquilo, a 1 cor i , a.lqueni-:."i ano :e fsni i cj er, q._-s R1 e R^, ara ·:·c - .-,-·? cede: a a 1 rui. leno, c r L! π o n e t e r c- c i c 1 i c o t s r. d o u. m ou pi, :r e* u c. u . w .-·. j_ r e r i ,ϊ. ..! a ei: .·. e i- a , qui 1 aminoa Iquiιo 5 a' tendo 4 a 10 membros de anel; ir da hidrogénios slqiiila3 al— a :1r, ben c i 1 o e i r 1 o =·. 1 q a i 1 o;; Λ

   em que Ρ.τ έ seieccicnaCo s perMo :-e aj-qui: o . eci ϊ qu; 1 □# fenil alqui 1c, rai 11 1. me 11 ; o v a- i.'io reteaoe;; c i λ 1 aiqai 1 d , em que a porção aromática de q--;-:lqucr· dcs forila.;.qui ί.ο» naf qi.1- ffistilos sriio e hetsrocicIiialguilo pode ser substituída por um ou ®ai« halo ou alquilo ou ambosi sa que cada ma da Rs e R£ é •^r LJ índspendentemente selsecionâdo « partir da hidrogénio» alquilo# feens.ilo e eicio&lcftiilog ess que R? è selsccionaclo a partir de ciclos 1 quilo , f e s i I o , cic ; oalquil \ qui c e "sni 1 s 1 qai I o , substituídos ou nSo substi tu idos ¥ qualquer dos quais poda ser substituído ccjbv uffi ou atais grupas se Seccionados a partir de alquilo, âlcosís halog baloalquilo·» slquanila# alquinilo © clanoi em que Rq é BeiecciDnauD a partir Ss bidroqériíD». alquilo,s halealquilo, Q alqui icic loal qui lo., p Iqui .1 e:: c loaique1"-'i la s a; cox icarbcr.i Io ; em que cada uet de R,., © Rít„ é indeperiuentemende seleccíDríado a partir de hidrogénio» alquilo,. alquilainínoalquilo ε fenílos & em que m e zero ou um s n -s rm .rrrvr Inteiro sei ©ccicnabc· a partir de ya a cincoϊ ou de um seu &al fsr»aceutic*íaente aceitáveis com a condição de quando m to~ saro# R,_ ser sslscclonedc a partir de hidrogénio# alquilo, benatlo* cicloalquilo* cícloalqui1alquilo, hidrossialquilct, alcosíialqiiilo,, alquiltíoalquilo, hateroci— clilalquils, sultoni 1-heterocic 1 i 1,alqui 1 o & aail-heterociclilal- QUliO; S com a. condição adicional d© quando o for usn9 R^, ser seleccionado •L· a partir de hidrogénio# alquile» beneila», cicloalqailo, cicloal-quilalquilo, aieotíalquilo# alquiltioalquilo & ímidatolemetilof sendo a gama de dosagem de composto acfcivo de cerca, de 0,5 a cerca de 100 mtg/kg tíe peso corporais, de preferência de cerca de 1,0 a cerca de 20 ifis/kg de pesa corporal, por via oral ou por ínj ecçKo. Λ #

   30ã* ” Método de acordo com a Reivindicação 2?s carac-terizsdo por se administrar um co®posta em que X é sslecc.ianadQ & partir de um átomo de cxig#niag mstilerto e NR,. com R.^ selec·™ ciooado de entre hidrogénio, alquilo e b©n2ilaj wn que cada um de· R1 m R0 ê a@ grupo seleccionaria., indBpsridBotement«s a partir de hidrogénio» alquila inferíars cicloaSquilos fenílo e benailo; em que R,Hi s R0 podes ser tomados conjuntaments? para formar uma cadeia alquilerto ou alqueoileno às «odo a formar uma estrutura cíclica, tendo S a 7 membros de anels @m cms cada ui de Ru* R„ e sj ô independer?temente seieccionado a partir da hidrogénio © alquilo? mm que é ssisccionaao a partir dm feriilslquí Xos oaftilaietiloç piridilmatípirídiletilo e piridilpropilof s® que R-, è seleccionsd& a partir de cicXcj-hsKilísetxlQ s benzilo9 substituídos ou níto subsfcituírf&s} qualquer doe quais pode ser substituído coe um ou siais grupos selecciGnado® a partir de alquilo, alcoKi* halo & haloalquilos eo que R„ é seleccícsnatio a partir de hidrogénios etilo, n-propilo, n-butilo. ísobubilo, b fluoroalqui 1 o = os qus -:ad./. um da Fq . e F; é indeoendcntemente selecoianada a partir de hidrogénio m alquilo inferior% & e« que flt é zero ou um © n é uíb número inteiro saleccioríado a partir de uíb a cinco? ou um seu sal farmsceuiícmmenie aceitávelg com a ccvd içar da guano o · f·.:.·:- au. F\_ a ar otieccicínaò: a partir d e h i d r o g é r. i c·, =.. 1 q u L1 o „ c · a η : 1 '· c. c : o 1 a 1 q u i 3. o , c i c 1 o o: q ·_ i i 1 a 1 - u i -lo , dctzcjl £ l c s .irqdiU. ei 1 o , lia í.o1bt,=“_í 1 opi ·--: di I me ti lo* auifanil“ifflidaz£3lemet.i ϊο3 e aeil~i®itiazt3Xe®©tilo§ e u com a condigSo adicional de quando j» for ums ser selecclanado a partir d© hidrogénio,* alquilo © imídeaoleinetílo». C A r AC - onadj a 10 com κ 3i§» - Método de? acordo com a RsivindicaçKo 30, fceriaado por se administrar um coaposto em que X á sslscc partir de um átomo de oxigénio, meti1 'V' J. r ^

   seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benEíloi bíb que cada um de Rh e R;.., è vm οΓ',ιρυ seleccio-JGOj irdspendentemerte, a partir de hidrogénio* meti lo e etiloj ew que R1 e R podem ear ,'L ‘7 tomados em conjunto para formar uma cadeia alquileno ou alqueni-- leno de modo a formar uma estrutura cíclica tendo 6 membro® de ansls em que cada um de R„» R, e R, é hidroqênios em que R_ é u" H- t> o seleccionado a partir de hensilpj fsnetílo, fenilpropilop piri-diliHBtílo m í-piritiilatilos em qas á ciclQ—hewilffletíloi em que Rrç â seleccionado a partir de atila, n-propilo e isobutilog em que cada uni de R11 é independer;temente sslscciormdo a partir de hidrogénio m metilei e &m que as ê aero ou tua & n ê um número inteiro selsccionado a partir d© um a cinco? ou uai meu sal f«rmac:a.itic*.íBenie aceitável; com a condição de quando m for zsra, ser seleccionada a partir de imidasolemetilo,, tiaíolemetilo © IsobutíI05 e com a condição adicionai de quando m for um5 ser aatilo ou ©tile. 32ã» - rlètodo de acordo cdib a Reivindicação 315 csrae~ terisada par se administrar u« composta e» qu® X ê setseclanado a partir d;s um átomo de oxigénio* mstileno e MR,. com R,„ ... aelec— " iu · i,U clanado de entre hidrogénio e metilos em qus cada um de FR e Rc é um grupo salecciórísdDí. independentemente* a partir de hidrogénio, alquila inferior & benailof mm qu® R* e Re podem ser tomadas coniuniafríents para formar uma cadeia alquílerso ou alquenilerm de aedo; a formar uma estrutura cíclica tendo ó meiafcsros de anel 5 em que cada um de R„* b é hidrogdniof ©s que R* 6 seleccionado a partir de benailo* fenstilo? piririilnietilo © 2—piridiletilo? mm que R-, 6 ciclo-he^íImetilos em que R„ è ísabutilo? e® que caria um de R1^ e R*^ é hídrogênlo% s as que m è cera ou um s o è um «fc

   s *s número inteiro seleceiansaa a partir da mm a cinco$ ou. ua seu sal farmaceuticantenie aceitável? coro a condição d© quando m far cera, R*. ser seleccionada s partir d© iísidaãolsffiafcilG, tissaleaetila e iaobutitef © com a condição adicional de quando tu for um9 R^ ser matilo ou st.il '3 * 33â* - Método de acordo com a Reivindicação 32s carácter,ícado por se administrar um composto mm que X é seleccionada a pari.· r de u:". áte-ro d© q-Ir. o e ;r-ef c·;: ©s que cada de Rs Re, â um: grupo seieccionad«3s índspenderiteeienta. a, partir de hitironénio ,= eL.} o s mer d ; , aT·; qu? c?da. de R.-.., F , e R, s ' ‘•‘-r o hidrogénio? em que R.^ ê seieccionado a partir tís benzilo,, feneti·*· te la, px^xrii lide ^7. ia s ?-~r ir:3.3r ir cus R_ e cicl o-Perí Instilo: em aue R,.. è i ecdu.ílo; cr q-e rrodo ur de RJ; s R,.._ á nidroaé- o ' i i i C nios © em que st A osro ou um e n é ucfi número inteira seleccionada a ρη" r de uo a omocí ·: u ur w.·. sal termaceuticamer!te aceitável? com a condição de quando m for zeroy. Ri=. ser sei ©acionado a partir d© ifflidacolsaatilo, ftazolemetilo & isobut.ilcsg e com a condição adicionai ds quando m for um9 R,_ ser ssetilo ©ti e t i 1 o „

   343, - Método d© acordo com a Reivindicação 33, carácter iza,do por sa administrar uip composto esi qua M é B©lsccionada β partir de um átomo ti© ozigénio © metilsnoj mm que cada um et© R. © R„ # li® grupo seleccionado, independer tsmart te s de entre hidrogénio e ffistiltíj ©m que cede um d© R_s © Pt é hidrogénio? ©w que R* é seleccíonado s partir de benailo, fenetilo, piridíImetilD m » *s &
2. 2-piridilefcilai em que R.^ ô ciclo-hejfiinsefcilos eis qus Re ê ieofautílas em sua cada ym cls + e R^^ à hidrogénio* e sm que m é aera ou um s n é a número inteiro eeleceionado a partir da um a trfsj ou um seu sal. farmaceuticaffiente aceitâv&I § com a condição de quando m tar cera^ R~. ser seleccíonado a partir de imãdaEõlesvefciIo e isodutilof s com a condição et.il o * adicional de quando m for uas ti- ser metilo ou 351*. ~ Método de acorda com & Reivindicação 34, csrac— terisado por se administrari a D""€W“E2"“ í W jN-difffSti laiairiDlstil i-fl-aeti JsírinDcarhooi 1 3—3~L--fe- n i 1 -1 ac ti l-L-histidinseiitía de 123 ? 3R s 4S í -2-aminQ—l “Cie Id"Hbkí 1--3 e í^di-hidrox i-fr-meti 1 -hep tarso.. 36â* - Método os acordo com a Reivindicação 34 * carac- teriçado por se administrarκ s :0-íN"-i-2-í N-õet i 1 a®ino 1 eti 1 i-fr-metlRaminocarboni 1 >~3*“L~fBRil ™ vJ '"Iactil-L,-'-hístidinai!ida ri® "•d i ~ h i d r o s i - & —si® t i t “· be p t an o« 37ãK - Método de acordo cam a Reivindicação 34 s carac~ terisario ©ar se administrarϊ u s 0—iN-C2—fN-“metila,ffliíioleti3 3"“W“ffiet,í 1 arainocarfaoniI l-S—L^feriil- -lactil--L-1 eucinamitía ds 12S, 3R*431 -*-2—ãíiiinO"-!-cicl0“he>'i 1 -3,4~di.--hidr o;:.i--6-siat i 1 •-rsstsno = 9 φ

   3011» - Método dm acordo com a Keivindicaçtto 34s carac:--terlEado par se aasinistrars c-hexi1-3,4- a O— CN-LZ-c M?N“diffletí lasiino Jeti 13-M—aafcilaainocarfao πiϊ1 acti 1 “L," 1 eucina®ida de í 28s 3R,4B)-Z-afflino-1 -cic l —d i Hh. 1 d ro>; í -i -«e t i I - ha o fc an s» 393» - Método de acordo cosi a Reivindicação. 34* carae-terlcado por os administrars a 0—Ç!4—E2—í W,N—QÍ®stilaminoletí 1,3—M—metilaminocarhoni,I >"3HL—fe— n i I -1 ac ti 1 -« (R 3 -m&til ~íí™& Ϊ ao ina® ida d© C 23 s 3R s 4S 3 — 2-amina— i -c i— C1 o-h o :·; i I ·-· 3 , -3 - · d L -o .i d ·" c -- .·: - e t i ; - r · a o c .·:-· η o » 40S» - Método de acordo com a Reivindicação 34s carac-t e r ia d ο ρο ‘·~ = e a d r i n i = t r a r ; a õ—C M-C 2- (N, fti-d iate ti 1a® ino 3 s fe í13 ~tH«a t i 1 asi inoe arbon i l a
3. -3-L-homo--fenil-lacti 1 íR3-asti 1 ~ fl-a 1 aninaaida de í28¥3R43 í-2-aaino— l— -cie lo-he;·; i 1-3 -- c 1 - 3: c Oro.-- 3-rc t3 - .-..e-o ·. ano,, 4iã. - Método de acordo co® s Reivindicação 34. carac™ teriaado par se administrara a G- i 3-Γ 2- (N, M-diõsti I arml et i. i 3 -L—--ç 11 ' ãC'í">ccò rbc-r· il ? -3HL—hcrffiO-—fsnil-lactil-e-CSi-stil-íi-alariinaaida da í28,3Rs4Q} -£-effiino-l-—c i c 1 o™ fis k i 1 - 3 j.
4. 4 - d i h i d rei a í - 3-®e tii-heçitano» 42ã« - Hátodo de acorda com a Reivindicação 34, carac-tericadc* por se administrars a 3~íftHC2*--íNi W--dif»efci ladinoJsfcil 3HhJ~tn@tAlaniínocârfaon i i >-2-í R5 -- í 2Ls -fs-n i l et i 1 i "-prcpiDri i 1 -ar {n) -&ti l-fi-aí ar? irias ida de C 28 ? 3R s 4S 5 -2-ic lo™heKi l"3 s 4-tii-*hidrc;: í-à-irseti 1 -heptarm* Lisboaa 29 de Junho de Í28L

   RUA VIC70.I CCPEGN. 10-A, 1.* 1200' LISBOA