PT91045B - Processo para a preparacao de derivados aminodiol n-terminais etereos de amino--acidos, uteis como agentes anti-hipertensivos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados aminodiol n-terminais etereos de amino--acidos, uteis como agentes anti-hipertensivos Download PDF

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Description

A renina é uma enzima proteo1itica produzida e segregada para dentro do fluxo sanguíneo das células justaglomeru1 ares do rim. No fluxo sanguíneo, a renina cliva uma ligação peptídica na proteína angiotensinogénio do soro para produzir um decapept-ídeo conhecido como angitensina I. Uma segunda enzima conhecida como enzima conversora da angiotensina, cliva a angiotensina I para produzir o octapeptídeo conhecido como angitensina II. A angiotensina II é um potente agente vasoconstrictor responsável peia, vasoconst r i c ção e elevação da pressão cardiovascular . Tém sido feitas tentativas para controlar a hipertensão por bloguea— mento da accão da renina ou por bloqueamento da formação de angiotensina II no corpo com inibidores da enzima conversora da ang i tens i na I .
As classes de compostos publicados como inibidores da accão da renina sobre o angiotensinogénio incluem anticorpos de renina, pepstatina e seus análogos, fosfo 1ipidos, análogos de
Zi angiotensinogénio, análogos afins de pró-renina e aldeídos pept- í di cos .
Um peptídeo isolado a partir de ac ti nomyces foi referido corno uru inibidor catepsina D e renina 23:259-262 (í 970)3.
de aspar t-i 1-proteases tais corno peppsina, EUmezawa et al., em J. Antibiot. (Tóquio),
Este peptídeo, conhecido como pepstat-ina,
Commun., 113, (1984)3. Tais mostrou reduzir a pressSo sanguínea in vivo após a injeccSo de renina de porco em ratazanas nefrectomizadas [Gross et al, Science, 175, 656 (1971)3. A pepstat-ina apresenta as desvantagens da baixa solubilidade e de inibirem as proteases ácidas, para, além da renina. Foram sintetizadas pepstatinas modificadas numa tentativa para aumentar a especificidade para a. renina humana relativamente a outras enzimas f is i 1 ogi c amente importantes. Embora algum grau de especificidade tenha sido conseguido, esta aproximação conduziu a hepta- e octapeptídeos de peso molecular bastante mais elevado LBoger et al , Na. ture, 303, SI (1933)3; os peptideos de peso molecular elevado são geralmente considerados indesejáveis como medicamentos por causa da absorção gastrointestinal ser prejudicada e a estabilidade no plasma ser comprometida .
Têm sido referidos aldeídos peptídicos curtos como inibidores de renina. CKoboku et a 1 , Biochim. Biophys. Res.
929 (1934); Castro et al, FEBS Lett., 167, 273 compostos têm um grupo aldeído C-terminal e seriam do mesmo modo instáveis in vivo.
Têm sido descritos outros compostos peptidílio
C ΟΓί!*_ inibidores de renina. 0 pedido de F'E No. 128.762, publicado em 13 de Dezembro de 1934, descreve compostos dipeptídicos e tripeptidicos contendo glicol como inibidores de renina [ver também Hanson et a i , Biochim. Biophys. Res. Comm. , 132 155-161 (1985), _ c —
143: 959-963 <1937)3. 0 pedido de F'E No. 131.110, publicado em 14 de Maio de 1333, descreve derivados de histidina dipeptidicos como agentes inibidores de renina. 0 pedido de F'E No.139,203, publicado em 30 de Julho de 1333, descreve pept-idi 1-aminodiois como inibidores de renina. 0 pedido de PE No.200,403, publicado em 10 de Dezembro de 1933, descreve alquiInafti1-metilpropioni1-hist-idi lo-amino-hidroxi-al canoatos como inibidores de renina. 0 pedido de F'E No.213,533, publicado em 1 de Abril de 1937, descreve compostos alquiInaf ti1-roetilpropioni1-aminoac i1-aminoalcanoato como inibidores administrados oralmente para o tratamento da hipertensão associada com renina. 0 pedido de F'E No. 223.337 descreve compostos aci 1-a-aminoaci1-aminodiol tendo um grupo· terminal pippsrazini1carboni1 o ou alquilaminoalquilcarbonilo no terminal N do amino ácido, tal como a 2(3)-11(1-piperazini1)carboni 1loxi1-3-feni1propi oni1)-Fen-Hi s-amida do 2< 3)-ami no-1-c i c1o-hexil-3<R), 4<3)-di-hidroxi-3-meti1-heptano. 3 pedido de patente F’CT No. W0 87/04349, publicado em 30 de Julho de 19-37, descreve derivados aminocarboni1-aminoaci1-hidroxiéter tendo um substituinte terminal contendo alquilamino e que são descritos como tendo actividade inibidora da renina para utilização no tratamento da hipertensão. 0 pedido de F'E No. 300. 139 publicado em 25 de Janeiro de 1939 descreve derivados amino-ácidos mono-hídricos tendo um terminal N a 1 qu i 1 am i no-a. 1 qu i 1 am i no mencionados como uteis no tratamento da hipertensão.
Re1 ativamente a outros artigos que descrevem esforços anteriores para descobrir inibidores de renina, ver Marshall,
Federa tio Proc. , 352494—2591 <1373),' lurton et al, F' r o c . N t 1
Acad . 3 c i . U3A , 7 / 5473-5479 <1330); Suketa e t a 1 , 3 i oc hem i s tr y ,
14; 3133 <1975); Swales, Fharmac. Ther., 7; 173-201 <1373);
Kobuku et al, Na fure, 217:
<1933); Matsushita. et al,
1016-1013 <1975); Laz
2775-2773 <1974); Mil ler et al, Bíochem. Rharm. ,
2941-2944 (1972); Haber, Clinicai Science, 59; 7s-19s
Rich et a 1, J, Org. Chem. , 49: 5624 (1976); J, Med. Chem. , 25; 27 (1950); especialmente Haber, Clin, and Exper. Hyper., A5(7&9), 1195 (1955); e Pedidos de Patente Europeia 172346A e 172347A publicados em 26 de Fevereiro de 1996.
DESCRIÇgQ DO INVENTO
Os derivados de aminodiol N-terminais etéreos de ammo-ácidos não peptidi1icos, tendo utilidade como inibidores de renina para o tratamento da hipertensão em mamíferos constituem uma família de compostos de Fórmula I;
em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, meti leno e hNR^, com seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que R^ é um grupo seleccionado a partir de alquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo inferior, cicloalquilo, alcoxiacilo, haloalquilacilo, fenilo, heterocic1i1a 1qui1o, dia 1quiIaminoa 1quilo, benzilo, benziloxicarbonilo, naftilo e naftilmetilo, em que qualquer um destes grupos, tendo uma posição substituível, pode ser facultativamente substituído com um ou mais radicais seleccionados a partir de alquilo, alcoxi, alquenilo, a 1quini1o,ha lo, haloalquilo, ciano e fenilo; em que R._ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, a 1qui1aminoa 1qui1o, a1qui1aci1aminoa 1qui1o, benz i1 o cic1oalqui1alquilo; em que R._, é seleccionado a partir de alquilo, cic1oa1qui1 o, aci1aminoa 1qui1 o, feni1 a 1qui1o, nafti 1metilo, arilo e heterocic1i1alquilo, em que a porção aromática de qualquer dos referidos fenilalquilo, nafti1meti1 o, arilo e het-eroc i c 1 i lalqui lo pode ser substituída por um ou mais halo ou alquilo ou ambos; em que cada um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo e cicloalquilo; em que R_, é seleccionado a partir de c i c 1 oa 1 qui 1 o, fenilo, cicloalquilalquilo e feni1 a1qui1 o, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos seieccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo e ciano; em que Rc, é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, a 1qui1cic1oalqui1o, alqui1cicloalquenilo e alcoxicarbonilo; em que cada um de Rq e é independentemende seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dialquilaminoalquilo e fenilo; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco,' com a condição de quando m for zero, R^ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxia1qui1 o, a 1coxia 1qui1 o, alqui1 tioalquilo, heterociclilalquilo, sulfoni1-heterocic1ilalquilo e aci1-heterocic1ilalqui lo; e com a. condição adicional de quando m for um, Rc ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cic1oa1qui1o, cicloalqui lalqui lo, al coxi alqui lo , alqui 1 ti oal qui lo e i mi dazo 1 eme t- i 1 o .
st-os inibidores de nomeadamente, sendo A primeira família de «-amino-ácidos segunda família de
Duas famílias distintas de compo renina. são especificadas dentro da Fórmula I, aquelas famílias definidas pelos valores dem. de compostos consiste naqueles derivados definidos pela condição de m ser zero. A amino-ácidos consiste naqueles derivados de «-amino-ácidos definidos pela condição de m ser um.
Unia família preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula I em que X é seleccionado átomo de oxigénio, metileno e /NR^, com R.
a partir de um se1ec c i onado de •entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que R^ é um grupo seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxicarbonilo, alcanoilo inferior, cicloalquilo, dia 1qui1aminoa 1qui1 o, heterocic1i1 a 1quilo, fenilo e benzilo; em que R.., é seleccionado a partir de
X.
hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_, é seleccionado a partir de feni1a1qui1 o, ciclo-hexi1a 1qui1o, naftiImetilo, pi ridiImetilo, piridiletilo e piridi1propi1 o; em que cada um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de de hidrogénio e metilo; em que R_, é seleccionado a partir de c i c 1 o-hexi 1 metilo e benzilo, em que qualquer um deles pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo e haloalquilo; em que R,., é seleccionado a partir de hidrogénio, etilo, n-propilo, n-butilo. isobutilo, e f1uoroa1qui1 o; em é independentemente cada, um de Ri=j e R ío a pa r t i r hidrogénio e alquilo inferior; e em que m é zero ou um e n e número inteiro seleccionado a partir de sal farmaceuticamente aceitável;
:ero a cinco; ou um que de um seu com a condição de quando rn for zero, Rc ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cic1oa1qui1o, cicloalquilalquilo, imidazo1 emeti1 o, i m i dazo 1 e-et i 1 o , t i azo 1 eme t-i 1 o , pi ridil metilo, sulfoni1-imidazolemetilo, e aci1-imidazolemeti lo; e com a condição adicional de quando m for um, Rc ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo e imidazo1 emeti 1 o .
Uma outra família preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula 1 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NR^n, com R^ seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que R é um grupo· seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxicarbonilo, alcanoilo inferior, benzilo, imidazolealquilo e pirimidi1alquilo; em que R_, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e jí.
isopropilo; em que R.., é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, f eni 1 propi lc·, cic1o-hexi1 meti 1 o, pi r idi lmeti lo e 2-piridiletilo; em que cada um de R e R é independentemente seleccionado 4 o a partir de hidrogénio e metilo,1 em que R_, é c i c 1 o-hex i 1 me t. i 1 o ; em que Rc, é seleccionado a partir de etilo, n-propilo, isobutilo e perfuoropropi1 o; em que cada um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo,' e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco,1 ou um seu sal f armaceuti camente aceitável,1 com a condição de quando m for zero, R ser seleccionado a partir de imidazol eme ti lo, ti azo leme ti lo e isobutilo,1 e com a condi cão adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.
Uma família mais preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula I em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NR^(.. , com R^ seleccionado de entre hidrogénio e metilo; em que R é um grupo seleccionado a partir de metilo, etilo, t-butiIoxicarbonilo, 2-<N-piperidini1leti lo e benzilo; em que R._ é seleccionado a. partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R.., é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridilmetilo, cic1o-hexi1meti1 o e 2-piridiletilo; cada um de R e R_ é independentemente seleccionado a 4 fc* partir de hidrogénio e metilo; em que R é c i c lo-hexi lmet-i lo; em que R,_ é independentemente seleccionado a partir de etilo, n-propilo e isobutilo; em que cada um de R1 e R1 é hidrogénio; e y ii em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável ;
corn a condiçSo de quando rn for zero, R ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolerneti lo e isobutilo; e com a condiçSo adicional de quando m for urn, R^ ser metilo ou etilo.
Uma família particularmente preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula I em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que R é um grupo seleccionado a partir de metilo, etilo, t-butiloxicarbonilo e 2-(N-piperidini1)eti1 o; em que R.-, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R._, é seleccionado a partir de benzilo, ciclo-hexilmetilo, fenetilo, piridilmetilo e 2-pi r idi let-i lo; em que cada urn de R e Rp é i ndependen temente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que R_, é ciclo— -hexi lmeti lo; em que R^, é isobutilo; em que cada um de R,. e R é hidrogénio; e em que m é zero ou urn e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farrnaceutic arnen te acei tá ve 1 ;
com a condiçSo de quando rn for zero, Rc ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolerneti lo e isobutilo; e com a condiçSo adicional de quando rn for um, Rc ser metilo ou etilo.
Uma família mais particularmente preferida de corn consiste naqueles compostos de Fórmula I em que X é a partir de urn átomo de oxigénio e metileno; em que F ou t-buti loxicarboni lo,' ern que R.-, é seleccionado a ie 1 e c c i cnado hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R._, é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, pir idi Imeti lo e 2-p i r i d i 1 et- i 1 o ; em que cada um de R^ e R*_ ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e rnetilo; em que R-, é c i c 1 o-hexi 1 meti 1 o; em que R,. é isobutilo; em que cada um de R^ e R^ é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro selec c i ona.do a partir de zero a três; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
com a condi cão de quando m for zero, R,- ser seleccionado a partir de imidazolemetilo e isobutilo,' e com a condição adicional de quando m for um, R^- ser metilo ou etilo.
A família de compostos de Fórmula I mais preferida consiste nos seguintes compostos;
a O-CN-meti1-N-(2-metoxi eti1iami nocarboni13-3-L-feni1-1ac ti1-L-hi s ti d inamida de (23,3R,433-2-ami no-1-c i c1o-hex i1-3,4-d i-h i drοχ i - 6 - m e t i 1 - h e p t a η o .
a O-CN-rneti1-N-(2-etoxieti1laminocarboni13-3-L-feni1-lac ti1-L-hi sti dinamida de (23,3R,43 '3-2-ami no-1-ci c1o-hexi1-3,4-d i-hidroxi-3-meti 1-heptano .
a 3-C N-me t i1-N-(2-metoxi et i1)ami nocarboni13-3-L-f enί1-1ac ti1-L- leuc i nam i da de (23,3R , 43 3 -2-am i no-1 -c i c 1 o-hex i 1 -3', 4-di -h i drox ι -6-meti1-heptano .
a iJ- C N—met i 1 -N~ (2—etoxi eti 1 3 am i noc a rbon i 1 3-3-L-f en i 1 -1 a c t i 1 — L~
- leuc inamida de ( 23,3'R, 43 3 -2-amino-1 -c i c 1 o-hexi 1 -3,4-d i -hidroxi -6-rnet i 1 -heptano .
a Ο- C N-me t· i 1 -N- ( 2-me tox ieti i )am i noc ar ben i 11 -3-L-f en il-iactil->x-( R )-met· i 1 -β-a 1 an i nam i da de (23,3R, 43)-2-am i no-1-c i c 1 o-hexi i -3,4-di-hidroxi-E-meti 1-heptano .
a O-CN-meti l-N-C2-metoxieti 1 )ami nocarboni 1 3-3-L-homo-feni 1-la.ct i l-cx-CR ) -meti 1-β-alaninamida de ( 23,3R , 43 )-2-ami no- 1-c i c 1 o-hexi1-3,4-di-hidroxi-3-meti1-heptano.
a 0-EN-metil-N-(2-metoxieti1)aminocarboni13-3-L-homo-feni1-lacti l-α-CR)-et i 1 -β-alaninami da de (23,3R, 43)-2-amino-1 - c i c 1 o-hexi 1 -3,4-di-hidroxi-3-meti1-heptano.
a 3-C N-me til-N-(2-metoxi e t i1)ami noc a r bon i 1 3 -2- ( R ) - C 2- f en i 1 e t- i 1 ) -propioni l-oc-(R>-eti Ι-β-alaninamida de (23,3R , 43)-2~amino- 1-c ic1o-hexi1-3,4-di-hi droxi-3-meti1-heptano.
A menos que descritos de outra maneira, os grupos químicos aqui descritos deverão ter os significados que se seguem:
Alquilo inclui radicais lineares e ramificados.
Alquilo inferior” significa radicais alquilo contendo de um a cerca de 10 átomos de carbono numa configuração linear ou ramificada, exemplo dos quais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pent-ilo, neopentilo, n-hexilo, 1-met i 1-hex i 1 o , n-heptilo, 2-et-il-heptilo, n-octilo, 3-propilocti lo, n-nonilo, 4-buti 1 non ι 1 o , π-decilo e outros grupos semelhantes.
Haloalquilo significa radicais alquilo substituídos em uma ou mais posições substituíveis com um mais grupos halo, θ r up —· s ha 1 o alqui lo ρ r of ur i d u s sao a quo 1 e s rosu 11 a n t e s de r a d i c a i s alquile inferior substituidos ern pelo menos uma posição com um, dois ou t-rês grupos halo tais corno fluoro ou cloro, dos quais um exemplo especifico é o trifluorometiio.
Alqui1cicloalquilo significa um alquilo ciclizado tendo desde quatro até cerca de de nove átomos de carbono de anen, sendo um ou mais dos átomos de carbono substituíveis do anel substituído com um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo inferior.
A1 c oxicar bon ilo tendo um grupo alquilo, de significa preferência urn r ad i c a 1 ox icar bon ilo alquilo inferior, ligado ao átomo de oxigénio.
Arilo resultante de urn tal como fenilo, significa um radical hidrocarboneto aromático sistema de anel homocíclíco ou heterocíc1ico, naftilo, e piridilo.
Acilo significa urn radical carbonilo ligado a uma porção hidrocarboneto, tipicamente um grupo alquilo ou alquilo inferior, do qual alcanoílo inferior é uma subclasse preferida incluindo, por exemplo, o grupo acetilo.
Heterocic1iIalquilo significa um grupo ciclizado tendo três a cerca de dez membros de anel, dos quais urn a cerca de três de tais membros de anel é(são) um heteroátomols) seleccionadoís) de entre oxigénio, azoto e enxofre, sendo os restantes membros de anel átomos de carbono e sendo tal grupo ciclizado totalmente não saturado, ou pare ialrnente saturado, ou totalrnente saturado, e tendo um irupo alquilo ligado a menibr de anel d o anel heterociclico, grupo alquilo através do qual o anel heterocíclico está ligado à estrutura principal da Fórmula I.
Baseado no exposto anteriormente, os signi seguintes termos deverão ser facilmente discerníveis, te, acilaminoalquilo, cicloalquilo ficados dos norneadamen, cicloal'alcoxiac ilo' qui1 a 1qui1 o, feniIalquilo e alcoxi
Os compostos de Fórmula I têm pelo menos cinco carbonos assimét-r i cos. Tais compostos quer na forma isomérica pura quer na forma de misturas diastereoméricas estão incluídos nos compostos de Fórmula I do invento. Muitos dos inibidores de renina mais activos são fornecidos por compostos tendo um arranjo específico dos carbonos estereogénicos. Dentro da Fórmula I, lendo desde o terminal N até ao terminal C ((terminando com a porção diol), as configurações preferidas para os carbonos assimétricos são como se segue:
Ds compostos de Fórmula I mostraram inibir a renina e, deste modo, limita a produção de angiotensina I a qual, por seu turno, limita a produção de angitensina II em mamíferos. A angiotensina II é um potente vasocontrictor e participa no formação de aldosterona que regula o equilíbrio do sódio e água em mamíferos. Deste modo, os compostos de Fórmula I são terspeuticamente úteis em administração a terapeuti camente métodos para o tratamentc um paciente hiper tensivo eficaz de um paciente hipertensιvo significa, composto de Fórniula I .
neste conte x t o, d a hi pe rte nsão por d e u m a q u a. n t i d a. d e A frase um ser mamífero que sofre dos efeitos da hipertensão ou é susceptível a doenças hipertensivas controlar tal hipertensão ,e não for tratado para prevenir ou
Est-es compostos podem ser formulados em formas de dosagem farmacêuticamente aceitáveis por qualquer de um numero de veículos e diluent-es bem conhecidos. Os compostos podem ser formulados usando sais de adição de ácidos farmaceutlcamente aceit-áveis e podem ser usadois numa forma hidratada adequada. Os compostos formulados podem ser administrados em formas de dosagem orais tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, ou grânulos. Os compostos podem também ser administrados intramuscu1armente, usando formas conhecidas da técnica farmacêutica. Em geral, a forma preferida de administração é a oral. è utilizada uma quantidade terapeuticamente eficaz, mas não tóxica, do composto no tratamento da pressão sanguínea elevada em mamíferos. 0 regime de dosagem para a prevenção ou tratamento da hipertensão com os compostos de Fórmula I, é seieccionado tendo em consideração uma variedade de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo, e condição médica do paciente, a severidade da hipertensão, a via de administracáo, e o composto específici empregado. As dosagens dos compostos estão originalmente na gama de cerca de 0,5 até cerca de 100mg/kg (composto activo-para-peso corporal), e de preferência de cerca de 1,0 até cerca de 20mg/kg dado oralmente ou por injecção.
Os compostos de Fórmula I podem também ser úteis como agentes de diagnóstico para a identificação da hipertensão devida ao excesso de renina.
Os compostos de Fórmula I pró-medicamentos. De preferência, a dos grupos h i droxi1 o dos compostos podem ser admi ni st rados corno esterificação de um ou mais de Fórmula I ê realizada com
- 1 Ρ.
ai»ino-é.cidos para fazer am inoér teres, com succinatos para fazer ésteres de ácido succinico, corn ácidos alcanóicos para fazer ésteres de ácidos carboxílicos tais como valeratos, ou com fosfonatos para fazer ésteres de ácidos fosfóricos. Os aminoésteres e valeratos dos compostos de Fórmula I são os mais preferidos .
Os procedimentos pra a preparação de composto;
de
Fórmula I são descritos nos esquemas e descrições apresentados nos Esquemas Gerais Sintéticos 12/ II conjuntamente com os procedimentos específicos descritos nos Exemplos 1-13, os quais serão apresentados mais adiante. Os substituintes A, X e R até
R'll são como anteriormente descritos para os substituintes FórmulaI.
da
ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS I 2/ II
Um aldeído adequadamente protegido 1 (Esquema I) é tratado com um reagente de Grignard, de preferência brometo de vinilmagnésio de modo a obter-se o vini1-carbinol 2. Este material, adequadamente protegido, é oxidado, de preferência com azono, seguido por tratamento com dimetilsulfóxido para, dar 3. Este aldeído é feito reagir com um reagente orga.nometá 1 i co tal como cloreto de isobut-i lmagnésio para dar o composto 4 i ntermediário é desprotegido, em seguida acoplado, utilizando a metodologia padrão de acoplamento amida/peptídeo , a qualques dos derivados alfa ou beta-amino-ácidos, adequadamente protegidos, para dar o composto S. Este intermediério é desprotegido , em seguida acoplado, utilizando a metodologia padrão de acoplamento am i da/pept i deo , ao i ntermedi ár i o '3 (mostrado no Esquema. II) para dar o inibidor de renina 6. 0 Esquema Sintético II mostra vias sintéticas para o intermediário S, utilizando reaccão de — 1 7 — intermediários 7 e S, segida por desproteccáo. A síntese de vários tipos de intermediários S (mostrados mais explicitarnente como intermediários 11, 13 e 15) está representada, dependendo do facto de X ser 0, CH.., ou ΝΗΒ’^θ. Se X = 0, um derivado, adequadamente protegido, de ácido láctico, é tratado com fosgénio ou carbonildi-imidazole de modo a obter-se o intermediário 11. Se X = CH..,, um derivado, adequadamente protegido, deácido succínico, é activado por tratamento com base/c1oroformato de isobutilo ou outro agente de activação padrão de modo a obter-se o intermediário 13. Se X = um derivado, adequadamente protegido, de amino-ácido, é activado por tratamento com fosgénio ou outro agente de activação de modo a obter-se o intermediário 15.
-τ—
Pi(R«)N CHO
Esquema Sintéticol _ j,
R?
X
R? H
P.(Re)N
0P3
OPS
II ?7 0H RíPjN^X^' XX,
R? OH ,A^A,
Rs R« op3
P,(Re)N' V 'R« op.
R9 Ru
Γ I ? ?’ ll R? 0H
R, Rj O R« e um grupo N-protector é H ou um‘grupo N-protector é H ou um grupo protector de oxigénio 6
Rs Re 0H
R» R,i
Esquema sintético II
ΛΑ-.
R2
O R3
Q^x^yoR' R O R3 nA
OH r-ò:
HO
Sintese de 8
X, o Ro .A °γορ,
0P4
O Ra
O
Q é um grupo activador tal como Cl, imidazole
R4 é alquilo, benzilo, grupo protector dp oxigénio
X-NR10H: Ro
R,0HN
A-oΝ-'Α-ΟΡ, “ιβ —.
->10 Q
São apresentados os exemplos seguintes para ilustrar o presente invento, os quais nSo tém corno finalidade limitar o seu âmbito. Aqueles que forem peritos nesta técnica poderão facilmente compreende que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos a seguir apresentados, podem ser utilizadas para preparar estes compostos. Todas as temperaturas estão expressas em graus centígrados. Na descrição sintética anterior e nos exemplos que se seguem, as abreviaturas tém os significados como a seguir indicados!
BOC = but i 1 ox i c a r bon i 1 o
i-Bu = isobutilo
Leu = leucina.
Ac = a c i 1 o
Ne = me t· i 1 o
TFA = ãcido trifluroacé
THF = tetra-hidrofurano
im = imidazole
Exemplo 1 < 33,43)-N-C Cter c-But i1ox i)c ar bon iI3-4-amiηο-3-ace tox i-5-feni1 pente no
A preparação dos intermediários foi levada a. cabo usando o procedimento descri toem Hanson, et a 1 . , (1333) J. Org.
>'< (2R, 33 )-Ν- C (terc-Buti loxi ) carboni 1 J-3-ami ηο-2-ac etoxi-4-feni lbutana 1
Exemplo 2
A preparação do intermediário anterior foi levada a cabo como descrito em Hanson, et al. atrás referido. Fez-se borbulhar ozono/oxigénio a -70°C dentro· de uma solução de 2, S5g 8, ommol do· acetato alílico do Exemplo 1 em lOOml de cloreto de metileno até persistir uma cor azul intensa. Introduziu-se oxigénio até a cor azul desaparecer completamente, em seguida adicionou-se 3,0ml de Me._,S e a solução foi deixada aquecer até 0-5°C·' e repousar de um dia para o outro. 0 solvente foi removido a 0°C sob vácuo produzindo um óleo amarelo espesso, o pur i f icação.
o composto em epígrafe sob a forma de qual foi usado no passo seguinte sem
Exemplo 3 < 23,3fi, 43 )-N-C (terc-E-’ot i 1 oxi )carboni 1 J-2-ami no- 1-feni 1 -3,4-di-hidrox i -6-met i 1 -hepta.no óleo preparado no Exemplo 2 foi dissolvido sob azoto em lOOml de THF seco e arrefecido até -70°C·'. A esta solução foi adicionado 13ml (26mmol) de uma solução 2.Om de cloreto de i sobu t i lmagnés ι o ern éter e a mistura agitada foi deixada aquecer até á temperatura ambiente e agitou-se durante 2h. Após decomposição com MeOH/Η..,Ο a mistura foi diluída com éter, lavada duas vezes com solução saturada, de NH Cl ,· em seguida seca e os solventes removidos por evaporação sob vácuo repousar de um dia para o outro h i dró:: ide· de amόn i o
Γ 9 5 ί d w ΰ f O i dei X 5 d C1 em MeOH a ΕΟ^/Η,-,Ο contendo 0 MeOH foi removido por ?m e a mist-ura foi extraída com éter. Estes extractos foram combinados, lavados com água, com KHSÔ , em seguida secos e evaporados de modo a obter—se 2,33g de um vidro amarelo, o gual cristalizou a partir -SOml de pent-ano após repouso de um dia para o outro. 0 pó branco-amarelado obtido foi recristalizado a partir de éter—hexano e deu origem ao composto em epigrafe <0,41g) sob a. forma de agulhas felpudas brancas, p.f. 134-136°C, Rf (éter>: mancha única, 0,6. Por cromatografia dos líquidos mãe e cristalização das fracçSes apropriadas, obteve-se 0,22g adicionais de p r odu to, p.f. 133-133 0 C.
Análise; Calcul. para Cú^H.- NO. (337,45.),' C, 67,62; H, 3,26;
N, 4,15.
Encontr.: C, 67,51 ; H, 3,43; N, 4,24.
Exemplo 4 (23,3R, 45') -N- E (ter c -Bu til ox i .') c a r bon i 1 □ - d i - h i d r o x i - 6 - m e t i 1 - h e p t a η o
2-ami no-1-c i c 1o-hexi1-3,40 diol do Exemplo 3, 0,27g, foi reduzido em MeOH com H.-, a 60psi (4,2kgf/cm) e 60°C em 3h usando catalisador de Rh a 5%/C. Após filtração, osolvente foi removido poe evaporação e os cristais brancos foram rec r i st-a 1 i zados a partir de CH.-.C 1 .,-hexano para se obter agulhas minúsculas do composto em epigrafe, 0,13g, p.f. 126-12S°C; posterior recristalização deu origem a p.f.
123,5-123,5. Rf(éter): mancha única, 0,3.
Análise: Calcul. para
N, 4,03
Encontr .
C ^Η.-,^ΝΟ^ (343,50.): C, 66,43,' H, 10,33,'
C, 66,43; Η, 11,01; N, 4,03
L—Leuc i narnida de (23, 3R, 43)—2—am i no-1 — c i c 1 o-hex i 1 —2,4—d i-hi droxi-6-meti 1-heptano
Exemplo 5 composto em epigrafe do Exemplo 4 foi tratado com ácido trifluoroacético (TEA.) durante 30 minutos à temperatura ambiente e o solvente evaporado. 0 residuo foi neutralizado com carbonato de potássio aquoso e a amina livre foi extraída com acetato de etilo. Esta amina foi então acoplada a 5'oc-l-leucina-0H seguindo o procedimento geral dado no Exemplo 6. A amida resultante foi tratada com TFA durante 30 minutos á temperatura ambiente e o solvente evaporado. 0 resíduo foi neutralizado carbonato de potássio aquoso e a mistura extraída com acetato de etilo. Após evaporação, obteve-se a base livre em epígrafe: Rf = 0,45 (mancha única, cloreto de met i 1 eno/MeOH 3:1, sílica.'),' Espectro RMN (DMSO) a 400MHz: consistente com a estrutura proposta .
Análi se:
Calcul. N,
Encontr para C.-,r)H Ν.-,ϋ.-, + 0,5 H..,0: C, 55,70; H, 11,
7,57 .
: C, 55,52; H, 11,01; N, 7,49.
Exemplo 5
5'oc-(im Tosi 1 )-L-histidinamida de ( 23 , 3R , 43 )-2-am i no-1 -c i c 1 o-hexi1-3,4-di-hi droxi-5-met i1-heptano
A ums solução de N-Boc-( im-tosi 1 >-i_-hisii dina (SOSnig , 1,Seq) em cloreto de metileno (5ml) arrefecido com um banho de gelo/sal foi seguido pela ad i c i onada adição de
N-metilpiperidina (0,240ml, 1,Seq) cloroformato de isobutilo C0,224ml,
1,4eq) . Após 5 minutos, a base livre (300rng, l,z'3mmol>, que tinha sido previamente formada por tratamento do composto em epígrafe do Exemplo 4 com ácido trifluoroacético, seguido por carbonato de potássio como descrito no Exemplo 5, dissolvida em cloreto de metileno (5ml), foi adicionada e a mistura reaccional foi agitada a 0°C de um dia para o outro ca . 15h. O cloreto de metileno foi evaporado in vacuo para produzir um resíduo oleoso gue foi partilhado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado . A camada orgânica foi separada e depois lavada com solução de
KHSO <1M) suida de NaHCO. < 1 M ) . A camaada de acetato de etilo 4 foi seca (MgSCi > e evaporada i n vacuo para produzir um sólido branco, que foi recristalizado a partir de metano 1/éter dietílico. Isto· deu origem ao composto em epígrafe; C550mg, 72% de rendimento), sendo a RMN a 300MHz totalmente consisente com a estrutura proposta.
Análise; Calcul. para C^H^^O^NS + 0,75 H...0C·', 53,25; H, 8,01,' N, 8,54.
Encontr. I C·', 53,31; H, 7,33; N, 3,53.
Exemp1 o 7 ( i m-Tos i 1 ) -L~h i s t i d i narn i da de < 25,3R , 43 ) -2'-am i no- 1 -c i c 1 o-hex i 1 -3,4-di-hidroxi-5-meti1-heptano
A uma solução agitada do composto emepígrafe do Exemplo 5 (3,78g, 5,35mmol) em cloreto de metileno C20ml) e metanol C5ml) foi adicionado ácido trifluoroacético <25ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente duranta 30min e depois vertida sobre uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi ajustada a pH>12 por adição de carbonato de potássio e depois extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos CMgSO^), e evaporados para produzir um resíduo sólido branco. A recristalização a partir de metano 1/éter dietílico deu > Α origem ao composto em epígrafe; 1, , 3g, 38% de rendimento);
espectro H RMN a 30011 Hz: consistente con a estrutura proposta.. Análise; Calcul. para + 0,7 H..3: C, 53,25; H, 7,33;
N, 10,24.
Encontr.; C, 53,23; H, 7,75; N, 10,15.
Exemplo 3
3- < N-me til -2-me tox i et i lam i noc ar bon i 1 ?-3-L-f eni 1-lactil -L-h i s t· i d i nam i da de <23,3R,45)-2~am i no-1-c i c1o-hexi1-3,4-di-hi droxi-6-meti1-heptano
A uma solução agitada de ácido O-CN-meti1-2-metoxieti1am i nocar boni 1 ) --3-L-f en i 1 ac á t i c o <200mg, 0,375mmol) em cloreto de metileno C5ml) arrefecido a -10°C foi adicionada N-meti1 piperidina <0,03ml, l,6eg), seguida por cloroformato de isobutilo <0,07ml, o composto emepígrafe doo Exemplo 7 l,23mmol> em cloreto de metileno C5ml) foi adicionado
(. 3!jíJmg a mistur reaccional foi agitada a 0°C durante horas. 3 cloreto metileno foi evaporado i n vac uo gue foi partilhado entre acetato saturado. A camada orgânica foi para produzir um resíduo de etilo e bicarbonato de separada e seca C ti g o 3 . ) .
o1eoso sódi o
Depois de evaporação, o resíduo bruto foi dissolvido em metanol ( t Π) 1 ) cfc C1 qual se adicionou solução de hidróxido de potássio (íml, 1M) mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos, evaporada â secura e o resíduo foi extraído com acetato dc
A até
Os extractos orgânicos foram lavados com água, seguida por bicarbonato de sódio aquoso saturado e seco: do solvente deu origem a um resíduo amarelo que foi recristalizado a partir de éter dietilico para produzir o composto em epígrafe C120mg, 50% de rendimento).
Calcul. para C._ Η Ν,-ϋ? + 1,3 H../3; C, 50,39; H, 3,44;
N, 10,35.
: C, 60,23; H, 3,23; N, 10,43. foi consistente com a estrutura proposta.
sobre Mg30
Análise:
Encontr
A H RMN a 300MH;
Exemplo 9
ij-< N-met ι 1 -2-meto.xie ti 1 am i noc a rbon i 1 )-3-L-f en i 1 -1ac t i 1 — L — 1 euc i naγιίi da de ( 23,3R , 43)—2—ami no-1 - c i c 1 o-hexi 1 -3,4-di -hi droxi -6—me til-hepta.no
O ácido u-( N-me t i 1 -2-metox i et i 1 am i noc arbon i 1 )-3~L-fenil-láctico (Exemplo 10) (94mg, 0,33mmo1) e N-metiIpiperidina
(Dl mg, 0,31 mmol ) foram dissolvidos em CH..C1.., so1ução foi arrefecida até -10°C·'. A esta solução arrefecida adicionou-se clor o f o r m a t o de is o b u t i 1 o ( 4 2 m g, 0, 21 m m o 1 ) e mistura foi agitada durante -5 minutos, tempo ao fim do qual se adicionou, via pipeta, uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 5 (76mg, (’>, 21 mmol ) em CH._,C1O (l,Sml). A solução resultante foi agitada a -10°C durante 2 horas seguido por 18 horas a +5°C. 0 solvente foi então removido in vacuo e o residuo dissolvido em acetato de etilo/H._,0. Após partilha, a camada orgânica foi lavada em sucessão com ãcido cítrico, NaHCO.-, aquoso saturado e salmoura, secagem sobre MgSO , filtração e remoção do solventepor evaporação produziu 129mg de um óleo pegajoso. A dissolução deste óleo num quantidade mínima de hexano quente, seguida por arrefecimento, produziu o composto em epígrafe (42mg), sob a. forma de pequenos prismas; p.f . : 72-76°C. A RMN a 200MHz foi consistente com a estrutura proposta.
Análise; Calcul. para C._, HC„NOÕ_ + 1/2H.-.Õ; C, 64,94; H, 9,90;
Ν, 6,68.
Encontr.; C, 64,91; H, 9,22; N, 6,24.
E x e niplo 10
Ác ido d- ( N-met i 1 -2-metox iet i 1 am inoc arbon i 1 ':> -2-L-f en i 1 - lãc ti c o
L-feni1-lactato de metilo (5,4g, 20mmol) foi dissolvido em fosgénio 2,5M em tolueno (140ml). A solução foi arrefecida até -15°C e adicionou-se trieti1amina (6,14g, 61mmol) durante um periodo de 5 minutos. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um diia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo e iduo foi retomado em cloreto metileno (lOOml) e filtrado. 0 filtrado foi arrefecido até -15°C n gota a. gota, durante um periodo de 16 minut· «“7
uma solução de N-meti 1-2-metoxiet i lamina C3,77g) e triet ilamina <6,14g.'> em cloreto de metileno (50ml). Após 1 hora a -Í5°C, a solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se égua, as fases orgânicas foram separadas, lavadas com HC1 diluído, salmoura, secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo. 0 residuo foi cromatografado sobre síl Anãlise:
ica para dar um éster (í,6Õg). Calcul.; C, 61,00; H, 7,17; N, Encontr.: C, 60,62; H, 7,03; N,
4,74.
4,67 .
Este éster foi dissolvido em metanol C5,7ml) e adicionou-se NaOH 1,5N (5,7ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se água, seguida por lavagem com cloreto de metileno. A fase aquosa foi acidificada com HC1 a 5%, extraída com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e o solvente removido in vacuo para se obter o composto em epigrafe.
Análise.' Calcul. para C^H^NÕ^ + 0,5 H._,Õ; C, 57,92; H, 6,94; N, 4,62.
Encontr.; C, 57,72; H, 6,67; N, 4,73
A H RMN a 300MHZ foi consistente com a estrutura proposta.
Exemplo i1
N-Boc-cx- ( R )-me t i 1 -β-a 1 an i nami da de ( 26,6R , 46 )-2-am i no- 1 -c i c 1 o-hexi 1-6,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano
A uma s ο ι u ç ã o d e N—Ε' o c — ( Η, Έ* ? — m e t i 1 li a 1 a η ι π a ( 16 / m g , 0,67mmol> em cloreto de metileno <4ml ') a -10°C foi adicionada N-meti1piperidina <61mg, 061mmol) seguida por cloroformato de isobutilo <75mg, 0,55mmol). Após agitação durante Smin, adicionou-se uma solução de (25, 3R, 45)-2-amino-1 -c ic lo-hexi 1-3,4-di-hioroxi-6-meti l-hept-a.no (lOlmg, 0,41mmol) [preparada a partir do composto em epígrafe do
Exemplo 4 c a r bona to por tratamento com ácido de potássio aquoso) em t r i f1uor oacético, segui do cloreto de metileno (2ml ') por
A solução resultante foi agitada durante 3 horas por 2 horas á temperatura ambiente, tempo ao isolou, por filtração, um sólido branco (60mg, to); Rf = 0,3 (MeOH a 5%/cloret-o de metileno,
P.f. 197- -200°c; *H RMN (CDC1.-,); consistente
proposta.
Análi se: Calcul. para C.--,H„ .N„0r + 0,25 H._0; C 25 44 2 5 2
N, 6,46 .
Encontr .: C, 63,54; H, 10,50; N, 6,45
a -10°C, seguido fim do qual se
34% de rendimenge1 de sílica); c o m a estrutura
63,77; Η, 10,35;
Exemplo 12 a-(R) -Met- i 1 -Íí-a lan inam ida de (23,3R, 45 ) -2-ami no- 1-c i c1 o-hexi 1 -3,4-d i-h i droxi-6-meti1-heptano
Ú composto em epígrafe do Exemplo 11 <53’mg, 0,12mmol) foi agitado com uma mistura de ácido trifluoroacético e metanol (3:1), 5ml ) . A solução resultante foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 20 minutos, após o gue o solvente foi evaporado. ΰ óleo resultante foi agitado durante 2 horas com carbonato de potássio aquoso (5%, lOml). Esta mistura foi então extraída com acetato de etilo que foi seco, filtrado e evaporado de modo a obter—se o composto em epígrafe (40mg, 100%·): Rf : 0,10 (MeOH a 5%/cloreto de metileno, gel de sílica). Este material foi usado sem purificação adieional
Exemplo 1>:
ch3o^-xnA ch3
O- < N-met-i 1 -2-me tox i et i 1 aminocarboni 1 )-3-l_-f eni 1- lac ti l-<x-<R )-metil-B-alalinamida de C2S,3R,4S)-2-ami no-1-c i c1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-met i1-heptano ácido ácido 0~ N-met i 1-2-rnetoxieti laminocarboni 1 )-3-L-feni1-láctico Co composto em epígrafe do Exemplo 101 <54Smg, , 95mmo· 1 e N-met i 1 ρ i per i di na (139mg, 1,91 mmo 1 ) foram dissolvidos em CH._,C1._, (S,0ml) e arrefecidos até -10°C com um banho de sal/gelo. A esta solução foi adicionado cloroformato de isobutilo <221mg, 1,62'mmol) em CH._,C1_, (5,Oml) e a solução resultante foi agitada a -10°C durante 5 minutos. A seguir, uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 12 (402mg, l,22mmol.) em CH.-.Cl..
xl xi (4,0ml) foi adicionada via pipeta, e esta solução foi agitada a —10°C durante 2 horas seguido por 15 horas a 5°C. 0 solvente foi então removido i n va c uo e o resíduo· dissolvido em acetato· de e 11 1 ·_· / á gua . Após pa r 11 1 ha , a c am a da o· r gá η i c a. f ο· ι la vada dua s vezes com ácido cítrico 0,5N, duas vezes com NaHCO.., saturado· e uma vez com salmoura. 9s extractos orgânicos foram secos sobre NgÊÕ , filtrados e o solvente removido i n vacuo· para produzir 2 fli '3 Ojtd L-í FilÒ 1 OO ct fu tá Γβ 1 O . H CP Cjf*ii ã tuA 1' ô f 1 O. 3? 0J t) n €? 3 & 1 Cj tr 3 I I í C 5*. (eluindo com CH.-OH a. 5%/C'H._,Cl) produziu e> coniposto em <404mg), sob a forma de um óleo incolor. A XH RMN a 200MHz é consitente com a estrutura proposta.
Análise! Calcul. para C._, , HC.-,N.-O_, + 0,25 H.-.O: C·', 63,72; H, 3,16;
N, 7,13.
Encontr. C, 63,77; H, 3,16; N, 6,33.
Exemplo 14
áci do x-< N-meti1-2-metox i et i1am i noc arbon i1)-2R-fenet i1propiónic o succinato de 2CR)-feneti 1-mono-meti lo <.'160mg, 0,63mmol) foi acoplado com o hidrocloreto de Ν-2-meto.xiet ι1-N-meti lamina í.'5'-5mg, 0,63mmol) v i a o método do anidrido carbónico misto. Õ produto bruto· foi dissolvido numa mistura de metanol <3ml) e KOH (l,5ml), e agitado· á temperatura ambiente de um dia
P a r a '_· ·_· u t r o . A ρ ό s e v a ρ· o r a ç ã o· d o· s ·_· 1 v e n t e , o· r e s i d u o f ·_· ι d ι s s ·_· I vido em água <3ml). A solução aquosa foi lavada com acetato de etilo, depois acidificada até pH 2 com ácido cítrico· 0,5M. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno 13 x •5ml ) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas <Mg30,),· e evaporadas de modo a obter—se o ácido em epigrafe (160mg, 77% rendimento). RMN; espectro a 300MHz consistente com a estrutura proposta.
Exemplo 15 de
3-(N-meti1-N-C2-metoxieti1)aminocarboni1)-2-<R)-C2-fenileti1)propioni 1 ->xCR )-eti Ι-β-alaninamida de 23,3R , 43)-2-amino-1 -c iclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano
Seguindo o procedimento ácido em epigrafe do Exemplo 14 a σ- CR ) -e t i 1 -3 - 3,4 - d i - h i d r o x i foi purificado eluindo com puro C20mg, consistente a 1 an i nam ida dt^ -6-meti1-heptano <
por c romatografia
CH.-.C 1; MeOH 20 : 1 pa ra o rendimento de 32%). ^H com a estrutura proposta.
de acoplamento do Exemplo 13, o Mmg, 0,1mmol) foi acoplado com 3R,43)-2-am i no-1-c i c1o~hexi134mg, 0,lmmol). 0 produto bruto flash sobre gel de sílica, riginar o composto em epigrafe RMN: o espectro a 300MHz foi
Exemplo 18
3-(N-meti 1 -N-C2-metoxieti 1 )aniinocarboni 1 >-2-CR)-2-f eni let i 1 propioni 1-ocCR)-meti 1 -β-alani nami da de C23,3R, 43 )-2-amino-1 - c i c 1 o-hexi 1-3,4-di-hidroxi-3-met·i 1-heptano
Seguindo o procedimento de acoplamento do Exemplo 13, o ácido em epígrafe do Exemplo 14 < a ιχ-CR )-meti 1-β-alani nami da. de f -3,4-d i-hi drox i-3-met i1-hep tano >
foi purificado por cromatografia ''flash'
73mg, 0,25mmol) foi acoplado com 23,3R,43)-2-am i no-1-c i c1o-hex i1-5-5mg, 0,17mmol). 3 produto bruto :>br se 1 de silica, eluindo com CH..,C 1... I MeOH 20:1 para originar o composto em epígrafe puro C30mg, rendimento de 30%). RMN o espectro a 300MHz foi consistente com a estrutura proposta.
Aná. I i se :
3...,^.//.0- + 1 H.-.O + 0,3 CH..C1
C cd i c ui a. d *_* í
33,34
H 3,23
N 3,43
Encontrado:
Outros compostos de Fórmula I que podem ser ser prepa rados de acordo com os procedimentos gerais e específicos anteriormente descritos, são os que se seguem:
a 0-CN-metil-N-< 2-etoxieti1iami nocarbon i13-3-L-fenil-lactil-L -h i s t i d i nam i da de (23,3R,43) -2-am i no-1-c i c1o-hexi1-3,4-d i-hi dr o x i-6-met i1-heptano;
a. 0- C N-me t i 1 -N- ( 2-etox i et i 1 iam i noc a r bon i 1 3-3-L-f eni 1-lactil -L -1euc inam i da de C 23,3R,43>-2-amιno-1~cic1o-hex i i-3,4-di-hi droxi -6-m eti1-hepta π o.
a 0-C N-meti1-N-<2-metoxieti1)aminocsrboni13-3-L-homo-feni 1 -1 ac til -<x-(R )-rneti 1 -β-alani nami da de < 23, 3R, 43 3-2-ami no-l-c icl o-hexi 1-3,4-di-hidroxi-3-meti l-hepta.no .
a 0 — C N—me ti 1 — ÍN— C 2-me to.x i e t i 1 3 am i noc ar bon i 1 3 -3—homo- feni 1 - 1 a c — til-α-CR)-eti1-β-alaninamida de (23,3R,43 3-2-amino-1-cic1o-hexii-3,4-dí-hi drox i-6-meti1-hept ano.
-•c
ί- Ε N-me t i 1 -N- < 2-me tox ie t i1)am i noc a rbon i 1 3 -2- ( R >-< 2-f en ile t i 1 ) pionil-«-<R>-etil-B-alaninamida de (23,3R,433-2-amino-1-ci
1o-hex i1
4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
AVAL IAÇgQ ΒIOLóGICA
Os compostos de Fórmula I foram avaliados como inibidores de renina humana num ensaio i n v i t r o, como se segue; Este teste de inibição da renina humana já foi previamente descrito em pormenor CPapaioannou, et al., Clinicai and Experimental Hypertension, A7(3), 1240-1257 (1335)3. A renina humana foi obtida a partir do National Instit-ute for Biological Standards, Londres.
Uma mistura de incubação foi preparada contendo, num volume total -P.
de 0,25ml, 100mM de tampão Tris-acetato a pH 7,4, 25 unidades Goldblatt de renina, 0,05ml de plasma de voluntários humanos que tomam contacept-ivos orais, 6, OmM de EDTA sódico, 2,4mM de fluoreto de f eni lmet-i 1-sul f oni lo , 1,5mM de S-hidroxiquinolina, 0,4mg/ml de B3A, e 0,024mg/ml de sulfato de neomicina. Esta mistura foi incubada durante duas horas a 37°C na presença ou na ausência de inibidores de renina. A angiotensina I produzida foi determinada por radio-imuno-ensaio (equipamento da New England Nuclear). Os compostos de teste a ser ensaiados foram so1ubi1izados em álcool etílico ou DM30 e diluídos com lOOmM de tampão Tris—acetato a pH 7,4 até concentração adequada. A concentração final de solvente orgãnicona mistura reaccional foi menos do que 17-. As incubacSes de controlo a 37°C foram usadas para corrigir os efeitos do solvente orgânico sobre a activadade da ren i na.
Efeito Iη Vi t r o dos Compostos sobre a Actividade da Renina
Resultados biológicos;
QUADRO I
Compos to 1 Inibição da. Renina. Humana CIc-,
Exemplo C« 1,2nM
Exemp·1 o 9 1 OnM
Exemplo 13 62nM
Exemp1 o 15 _c· 17% de inibição 3 5 x 10 ri
Exemp1 o 16 45nM
Cj i '3. do teste L-ííu x*.
i-} H õ1 rtória e V & 1 cH
Π td c» i i nfusão ris
A actividade oral dos compostos de Fórmula I foi determinada i n v i vo em macacos saguis de acordo com o seguinte procedimento; Saguis comuns (Cal 1i thr i x ja.c chus, Charles River) foram colocados com uma. dieta, de alto teor em proteínas e baixo teor em sódio (Purina, St. louis, MC) durante 1 a 2 semanas. No limai foi anestesiado com isofluora.no e ca.nulado r e m o r a 1 p a. r a. ro o n i tor i z a. ç ã o da ρ r e s s a o s a n g u i laralasina intrvenosa. e amostragem sanguínea. .
durante
Depois de se deixar o animal a recuperar da cirurgia durante 2h, a saralasina foi infundida a 1 micrograma/min durante 15 minutos para confirmar gue a pressão sanguínea do animal era dependente dos níveis de angiotensina II. 0 sagui foi deixado estabilizar durante Somin após a infusão de saralasina. 0 compostode teste foi administrado oralmente e a pressão sanguínea foi moni torizada. durante 2h . Foram tomadas amostras de sangue im K-EDTA relativamente á actividade da renina no plasma antes, 5'Omin e lh depois da administração do composto. Os resultados estão mostrados no Quadro II.
QUADRO II
Efeito Oral dos Compostos sobre a Actividade da. Renina no Plasma em Saguis Deficientes em Sódio
% de Redução da Acividade da Renina no plasma
Composto Testado 0 lh C8mg/kg dose)
Exemplo 8 33%
Exemplo 8 7 3 %
Embora, este invento tenha sido- descrito relativamente a modelos de realização específicos, os pormenores destes modelos de realização não devem entendidos como limitações. Equivalentes vários, mudanças e modificações podem ser ser feitas sem sair do espírito e do âmbito deste invento, e deve ser compreendido que tais modelos de realização equivalentes fazer parte deste inven-

Claims (3)

  1. lâ - Processo para a preparação de compostos de Fórrnul (I) no e >NR^O, com R^ seleccionado de entre hidrogénio, alquilo benzilo; em que R é um grupo seleccionado a partir de alquilo cic1oa1qui1 o, alcoxicarbonilo, alcanoilo inferior, alcoxiacilo haloalquilacilo, fenilo, benzilo, benziloxicarbonilo, dialquil am i noa 1 qui 1 o , heteroc i c 1 i 1 a 1 qui 1 o , naftilo e naf ti Imeti lo, em qcr qualquer um destes grupos, tendo uma posição substituível, pod· ser facu1 tativamente substituído com um ou mai:
    radicais lec cionados a partir de alquilo, alcóxi, alquenilo, a 1quini1o,ha 1o haloalquilo, ciano e fenilo; em que R..
    se 1 ec c i ona.do pa r 11r hidrogénio, alquilo, a 1qui1aminoa 1qui1o, alquilacilaminoalquilo benzilo e cidoalquilalquilo; em que R._ é seleccionado a parti de alquilo, cicloalquilo, acilaminoalquilo, fenilalquilo, naftil qualquer dos referidos heteroc i c1i1 a 1qui1 o pode alquilo ou ambos,' em que seleccionado a partir de fenilalquilo, naftiImetilo, arilo ι sr substituída por um ou mais halo οι i ndependen temen ti cada um de R, e R- d 4 6 hidrogénio, alquilo, benziL· c í c1oa1 qu ι 1 v, em que R e s e 1 e c c i e n a d e a p a. r t i r o e <_ i c 1 o a. 1 q u ι 1 e , f θπ 11 *j cic1oaIquilaiqui1 o e fenilalquilo, substituídos ou não substituí·
    OJb , qua1 quer oos quais j ubb C 1 t U 1 O ‘1’ com um ou ma i ?c cionados a partir de alquilo, alcóxi,· halo, ia 1 oa 1 quilo, alquenilo, aIquinibe e ciano em que R_ é s e1e c lιonado partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alqui1cic1oalquiio, alqui1cicloalquenilo e alcoxicarbonilo; em que cada é independentemende seleccionado a pari
    C cl d cl um de e de hidrogénio, rn é jZei'1*-.1 _* L.4 L-ίΓΐ) bd c* a cinco; ou
    de um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando m for zero, Rc ser seleccionado de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1a 1quilo, hidroxia1qui1 o, a 1coxia 1qui1 o, alqui 1 t-ioalqui lo, heterociclilalquilo, sulfoni1-heterocic1ilalquilo e aci1-heterocic1ila 1quilo; e com a condição adicional de quando ω for um, ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, a 1 c oxi a 1 qu ι 1 o , a 1 qu i 11· i oa 1 qu i 1 o e i mi dazolemet·i 1 o ;
    caracterizado por se acoplar um composto de fórmula :
    r4p2n r7 oh
    Rs
    N
    I
    Re 'R*
    0P3 em que P._, é hidrogénio ou um grupo protector de azoto e F'.., é hidrogénio ou um grupo protector do oxigénio, com um comHosto de fórmu1a;
    ι r2
    OH
    O ι
    Ri
    - 42 utilizando métodos de acoplamento amida/peptideo.
  2. 2*·. - Processo de acordo com a Reivindicarão 1, caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e com R seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo,' em que R^ é um grupo seleccionado a partir de alquilo inferior, cicloalquilo, a 1coxicarboni1 o, alcanoílo inferior, heterocic1i1 a 1qui1 o, dialquilaminoalquilo, fenilo e benzilo; em que R._, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R._ é seleccionado a partir de fenilalquilo, ciclo-hexilalquilo, naftiImetilo, piridiImetilo, piridiletilo e piridilpropi1 o; em que cada um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de de hidrogénio e metilo; em que R_, é seleccionado a partir de c i c lo-hexi lmet-i lo e benzilo, em que qualquer um deles pode ser substituido comi um ou mais grupos seleccionados a partir alquilo, alcóxi, halo e haloalquilo,' em que Rc, é seleccionado a partir de hidrogénio, etilo, n-propilo, n-butilo. isobutilo, e f1uoroa1qui1 o; em que cada um de R^ e
    R é independenternentí seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando m for zero, Rc ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, imidazolemetilo, imidazo 1 e-eti 1 o, tiazolemeti1 o, piridi lmet-ilo, su1foni1-imidazo1emeti1 o, e aci1-imidazo1emetι1 o; e com a condição adicional de quando m for um, Rc ser seleccionado a. parti)' de hidrogénio, alquilo e iaiidazolemetilo.
    .-.•‘S. - Processo de acordo com a. Rei vindi cação 2, caracterizado por preparai' um composto em que X é seleccionado
    Λ:-: partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NR com R seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que R é um grupo seleccionado a partir de alquilo inferior, alcanoilo inferior, a 1coxicarboni1 o, benzilo, imidazolealquilo e pirimidilalquilo; em que R._, é seleccionado apartir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo,' em que R.-, é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, fenilpropilo, c i c1o-hex i1a 1qu ilo,
    2-pir idi leti lo,’ em que cada um de R p i r i d i 1 me t- ilo e i ndependen temen te seleccionado a partir de hidrogénio e metilo,' em que R_, é ciclo-hexi lmeti lo; em que R,., é a partir de etilo, n-prepilo, isobut-i lo e per f uoropropi lo; em que cada, um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitáve 1 ,’ com a condicão de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazo1emeti1o, tiazolemetilo e isobutilo,’ e com a condicSo adicional de quando m for um, R ser metilo ou etilo.
    4=1. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NR.
    10' cionado de entre hidrogénio e metilo; em que de me tilo, e 111o, benzilo; em que seleccionado a partir 2-<N-piperidini1)etilo e partir de h i d r ogé ηιo, metilo, e ti1 com R1q
    R é um grupo t-buti1ox i c a r bon i1o, Ré s e 1 e c c i o n a. d o a a p r o pilo; o r r ι que Ré se1ecse i ec cionaoo benzilo, fenetilo,
    P i 1' i d i 1 me til >a, c i c 1 o-hex i 1 met ι 1 o e 2-piridiletilo; cada um de R e Rc é indepen4· *2* dentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que
    R.
    c i c1o-hex i1me ti1 o;
    em que
    R.
    i independentemente seleccionado a partir de etilo, cada um de R^ e R^ é hidrogénio;
    n-propilo e isobutilo; em que e em que rn è zero ou um e n è um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condicSo de quando m for zero, R^ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condicão adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.
    52. - Processo de acordo com a Rei vindi cação 4, caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que R^ è um grupo seleccionado a partir de metilo, etilo, t-butiloxicarbonilo e 2-< N-p i per i di ni 1 )et i 1 o ; em gue R.-, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R._, é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, cic1o-hexi1meti1 o, piridilmetilo e 2-piridiletilo; em que cada um de R, e R. é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo,' em gue R_, ê cicloz
    -hexi lmeti lo; em que R,_ é isobutilo; em que cada um de R. e R é •z» y ii hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a. cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando m for zero, Rc ser de imidazolemetilo, tiazo 1emeti1o e isobutilo; e com a. condição adicional de quando eti1o.
    m for um,
    R c sei meti lo ou
    62. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a ou partir de urn átomo de oxigénio e metileno; em gue R é metilo t-butiloxicarbonilo; em gue R._, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em gue R._, é seleccionado a partir de benzilo, feneti lo, piridilmetilo e 2-piridiletilo; em gue cada um de R e Ry é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e isobutilo; em que R_, é ciclo-hexilmetilo; em que R,-, é isobutilo; em que cada um de R^ e R^ é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a três; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a. partir de imidazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R^. ser metilo ou eti1o.
    7â·. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar.’ a 0-C N-met i1-N-< 2-metoxi etil)am i nocarboni11-3-L.-f en i1-1acti1-L~ —h is t i dinam ida de (23,3R,43)-2-ami no-1-c i c1o-hex i1-3,4-di-hιdrοχ i-6-meti1-hepta ηo.
    - Processo de acordo com a Reivindicação 6, carac— se preparar:
    a 0- C N-met i 1 -N- < 2-etox ι e t i 1 ) am i noc ar boni 1 1 -3-L.-f en i 1 - 1 ac t i 1 -L_-h i s t i d i nam i da de (28,3R,43)-2-am i no-1-c i c1o-hex i1-3,4-d i-hi drοχ i-3-me ti1-heptano.
    92. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar;
    terizado por a O-CN-meti 1-N-C 2-me tox iet-i 1 3 ami nocarboni 1 1 -3-L-f eni 1-lacti 1-L-leuci namida de (2-3,3R, 43 3-2-ami no-1-c i c 1 o-hexi 1 -3', 4-di -hidróxi-6-meti1-heptano.
    lOà. - Processo de acordo com a Reivindicação 6·, caracterizado por se preparar:
    a O-CN-metil-N-(2-etoxieti1)aminocarboni13-3-L-feni1-lacti1-L-leucinamida de (23,3R,43)-2-amino-í-c ic1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
    112. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar.’ a O-CN-metil-N-(2-metoxieti13aminocarboni13-3-L-feni1-lacti1( R3 -met i 1 -fj-alani namida de ( 23,3R , 43 3-2-am ino-1 -c i c 1 o-hexi 1 -3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
    122. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar:
    a O-CN-met i1-N-(2-metoxιe t i1)am i nocarboni13-3-L-homo-feni1-lact i 1 -<x- (.R '.) -me t i 1-3-a 1 an i nam ida de ( 23,3R , 43' 3-2-am i no-1 -c i c 1 o-hexi 1-3,4-di-hidroxi-6-meti l-hepta.no.
    132. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar:
    a 3- C N-me t i 1 -N- < 2-me tox i e t i 1 ) am i noca.r bon i 1 3-3-L-homo-f en i 1 -1 ac 11 1 (R 3 -e t i 1 -β-a 1 an i nam i da de ( 23,3R , 43 ') -2-am i no-1 -c i c 1 o-hex i 1 -3,4-di-hidroxi-6—meti1-heptano.
    14â. — Processo de caracter irado por se preparar:
    aco r do c om
    Re i v i nd i cação t-, a 3- CN-met i 1 -N-<2-rnetoxiet· i 1 3aminocarboni 1 1-2- < R 3-< 2-fenileti13-propioni l-cx-ÍRO-eti l-R-alaninarnida de <25,3R, 4S)-2-amino-l-c ic lo-hexi 1-3,4-di-hidroxi-6-meti 1-heptano .
    — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por se incluir na referida composição uma quantidade t-erapeuti camente eficaz de um composto inibidor de renina e um veiculo ou diluente, farmaceuticamente aceitáveis, sendo o referido inibidor de renina seleccionado de entre a família de compostos de Fórmula (I) ern que X é seleccionado 3 pa.rtir ie urn de οχ i seπ i , ‘ti ie? e 1 tf c c i ϊ-! 3. 'd 3. ρ <=·. í ‘ t ir de i a u i 1 o , : Τ Γ Πι-i í 1 cenzi í l? / tfín que H e urn '^rupu· cic1oa1qui1 o, alcoxicarbonilo, alcanoílo inferior, alcoxiacilo, haloalquilacilo, fenilo, benzilo, benzi 1oxicarboni1 o, dialquilaminoalquilo, heterocic1iIalquilo, naftilo e naftilmetilo, em que qualquer um destes grupos, tendo uma posição substituível, pode ser facultativamente substituído com um ou mais radicais cionados a partir de alquilo, alcóxi, alquenilo, a1quinilo,ha lo, ha 1ua1quι1 o, c i a.nc* e f e n i 1 o em que R.~, ê se 1 e c c i ona do a pa r t1 r oe hidrogénio, alquilo, a 1qui1aminoa 1qui1 o, alquilaci1aminoa 1quilo, benzilo e c i c 1 u a 1 qu ι 1 a. 1 qu i 1 u , em q u e Re s e 1 e c c ί o na d o a. ρ a r t1 r de alquilo, cicloalquilo, acilaminoalquilo, feniIalquiio, nafti 1metilo, heteroc i c1iIalquilo, porção aromatica de qualquer dos referidos het-eroc i c 1 i 1 a 1 qui 1 o pode alquilo ou ambos; em que se1ec c i onado a pa rti r de feni lalqui lo, naf t- i 1 met· i 1 o , arilo ser substituída por um ou mais halo ou cada um de R. e R. é independentemente 4 b hidrogénio, alquilo, benzilo e cicloalquilo; em que R_, é seleccionado a partir de cicloalquilo, fenilo, cic1oa1qui1 a1qui1 o e feni1a1qui1 o, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo e ciano; em que Rc, é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alqui1cic1oalquilo, a 1qui1cicloalqueni1 o e alcoxicarbonilo; em que cada um de Rq e Rjj é independentemende seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dialqui laminoalqui lo e fenilo,' e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando m for zero, R ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalqui1alquilo, h i dr oxi a 1 qu i 1 o , a 1 c ox i a 1 qu i 1 o , a 1 qui 11· i oa lqu i lo , heterociclilalquilo, su1foni1-heterocιc1i1a 1qui1 o e aci1-heterocic1ilalqui 1 o; e com a condição adicional de quando rn for um, Rc ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, a 1coxia 1qui1 o, alqui1tioa.lquilo e imidazolemetilo.
    16â. - Processo de acordo com a Reivindicação 15, c a. r ac ter i zado por se preparar uma composição em que, no feri do composto, X é se 1eccionado a partir de um átomo de oxigénio, me t i1eno >NR c om R ;e1eccionado de entre hidrogénio a 1 qu ι 1 o e benz 11 >j , e rn que R e um g r u p o sele ·_ ·_ ι o n a. d o a p a ι* 11 r ce alquilo inferior, inferi o r, c i c 1 oa 1 qui 1 o, al coxi carboni lo , a.lca.noib het-eroc i c 1 i 1 a 1 qu ι 1 o , dial qu i 1 am i noa. 1 qu ι 1 o , fenilo — 4 '_J _ benzilo; em que R._, é seieccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R.-, é seieccionado a partir de fenilalquilo, ciclo-hexilalquilo, naftiImetilo, piridiImetilo, piridilet-ilo e pi r idi lpropi lo; em que cada um de R e Rp é independentemente seieccionado a partir de de hidrogénio e metilo; em que R_, é seieccionado a partir de ciclo-hexiImetilo e benzilo, em que qualquer um deles pode ser substituido com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcoxi, halo e haloalquilo; em que Ro é seieccionado a partir de hidrogénio, etilo, n-propilo, n-butilo. isobuti lo, e f luoroalqui 1 o; em que cada um de R1=) e R é independentemente seieccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco,' ou um seu sal f armacêut i camente aceitável;
    com a condição de quando m for zero, R’,_ ser seieccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1a 1quilo, imidazolemetilo, imidazole-etilo, tiazo 1emeti1 o, piridi1metilo, su1foni1-imidazolemeti1o, e ac i 1 - i mi dazo 1 emet· i 1 o ; e com a condição adicional de quando m for um, Rc ser seieccionado a partir de hidrogénio, alquilo e imidazolemetilo.
    17É-. - Processo de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por se preparar uma composição em que, no referido composto, λ é seieccionado a partir de um átomo de oxigénio, com hK) ?m que R, ‘ 10' alquilo e benzilo a 1qu i1 o i nferi o r, seieccionado de entre é um grupo seieccionado alcoxicarboni1 ;m que R._, é h i drogênιo, a partir de o, benzilo, se1ec c i onado em que R.., ê , f ene 111o, cada um de
    a. 1 c a ι lo 11 inferior, imidazolealqui1o e ρir i m i d i1a1qu11o; apartir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; seieccionado a partir de benzilo, cic1o-hexι1 a 1qui1 o fenilpropilo, piridiImetilo e 2-piridiletilo; em que
    RC) R. e R/ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e 4 fc· metilo; em que R/ é c i c 1 o-hexi Imet i 1 o; em que R,_, é seleccionado a partir de etilo, n-propilo, isobutilo e perfuoropropilo; em que cada um de Rq e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; e em que rn é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando rn for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolerneti lo e isobutilo; e com a condição adicional de quando rn for um, Rc ser metilo ou etilo.
    lSê. - Processr de acordo com
    Reivindicação 17, caracterizado por se preparar urna composição em que, no referido composto, X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >Nh'^(.)( com
    R o seleccionado de entre hidrogénio e metilo; em que R é um grupo seleccionado a partir de metilo, etilo, t-buti Ioxi carboni lo , 2-C N-pi per i di ni 1 )et-i 1 o e benzilo; em que R._, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R,_, é seleccionado· a partir de benzilo, fenetilo, piridilmetilo, cic1o-hexi1meti1 o e 2-piridileti1 o ; cada um de Rd e R^. é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que R é c i c lo-hexi lmeti lo; em que R,., é
    i 1 o e isobut-il 1 em e m e zero ou um e n zer O c4. C 1 Π C O / c» u um
    independente^artir de etilo, n-propilo e i que cada um de R,_ e R é hidrogénio; e em é um número inteiro seleccionado a partir c seu sal farmaceuticamente aceitável;
    , R Ser s e 1 e c c i ·_· na d ·_· a pa r 11 r com a condição de quando m for zs de imidazolemetilo, tiazolernetilo e isobutilo; e
    -SI com a condição etilo.
    adicional de quando rn for urn, R ser metilo ou
    13é. - Processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por se preparar uma composição em que, no rererido composto, X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que R* é um grupo seleccionado a partir de metilo, etilo, t-buti loxi carboni lo e 2-(N-piperidini1)etilo; em que R._, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo;
    em que R._, é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, ciclo-hexi1 meti 1 o, piridiImetilo e 2-piridi1 eti1 o; em que cada um de
    R. e R. é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e 4 6 metilo; em que Ry é c i c 1 o-hexi 1 met i 1 o; em que R>o é isobutilo; em que cada um de R^ e R é hidrogénio,' e em que rn é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando rn for zero, R^ ser seleccionado a partir de imidazolemeti lo, t·iazo 1 emeti 1 o e isobutilo; e com a condição adicional de quando rn for um, etilo.
    Rc sei meti lo ou
    204. - Processo de acordo com caracterizado por se preparar uma compoi r Reivindicação 13, em que, no referido compos t·1 seleccionado a partir de um átomo de oxigénio metileno; em que R é metilo ou t-bu t i 1 ox i c ar bon i 1 o ,' em que R._, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo;
    em que R._, é selsccionadc metilo e 2-pi r i di 1 et i 1 o ,' a partir de benzilo, fenetilo, piridil?m que cada um de R
    R, i ndependen4 ' '6 temente seleccionado a partir de hidrogénio e isobutilo; em que R-, é c ic lo-hexi Imeti lo; em que é isobutilo; em que cada um de R’,-. e R i é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a. três; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condicão de quando m for zero, Rc ser seleccionado a partir de imidazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R^ ser metilo ou etilo.
    21ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto e;
    a 0-CN-meti1-N-(2-metoxi et i1)am i nocarbon i13-3-L-feni1-lacti1-L-his tidinamida de C 23,3R,43 >-2-am ino-1-c i c1o-hexi1-3,4-d i-hi drοχ i -6-met i 1 -hepta.no .
    Processo de caracterizado por se preparar uma composição
    Reivindicação 20, em que o referido composto e:
    a 0— Γ N-meti1-N—(2-etox ieti1)am i nocarbon i13-3-L-f eni1-lacti1-L-h ist id inamida de <25,3R,43)-2-am i no-1-c i c1o-hex i1-3,4-d i-hi drοχ i-6—meti1 —heρ ta ηo.
    232. - Processo de acordo com a caracterizado por se preparar uma composição ç OfiipOS t-O e :
    Reivindicação 20, em que o referido a 0-[N-met i1-N-< 2-metox iet i1)am i noc a rbon i13-3-L-feni1-lacti1 -L-1 euc i nam i da de ( 25,3R , 43 > -2-am i no- 1-cicl o-hex i 1 -3,4-d i -h idr o.x i -6-met i1-heptaηo .
    - 52 24â . - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto éi a 0-CN-met-i 1 -N-(2-et-oxieti 1 iami nocarboni 1 3-2-L-f eni 1-lac t i 1-L-1 euc i namida de ( 22,2R, 42 -2-amino-1 - c i c lo-hexi 1 -2,4-di-hidroxi -2-meti1-heptano.
    2-5θ·. - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto <é!
    a 2- C N-me til -N- ( 2-me tox i e t i 1 ) am i no car bon i 1 3 --2-L- f en i 1 -1 a c t i 1 -a-(R 3-met-iΙ-β-alaninamida de (22,2R,48>-2-amino-l-c iclo-hexi1-2,4-d i-h i d rox i-2-me ti1-hep tano.
    22=!·. - Processo de acordo com a Rei vi ndi cacão 20, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é;
    a O-CN-meti 1-N-< 2-metoxi et i 1 iami nocarboni 1 3-3-L-homo-feni 1-ia.ct i 1 ->s-(R )-metil -2-a 1 aninamida de ( 22,8R , 42 )-2-am i no-1-c ι c 1 o-hex i 1 —3,4-d i -h i d rox i -2-met- i 1 -heptano .
    27=!. - Processo de acordo com a Reivindi cação 20, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido C Ο ííl pOS F O tz1 « a 2-[N—meti1-N-(2-me toxiet ί1)am i nocarboni13-3—L-homo— f en i1-lact i 1 -σ-( R ) - eti 1 -2-a 1 an i na.m i da. de ( 22,2R , 42 >-2-am i no - 1 - c i c lo-hexi1-2,4-di-hidrox i-2-me til-heptano.
    2SÊ1. - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é;
    a 3- C N-me til -N- < 2-me tox i e t i 1 .'> am i no c a r bon i 1 3 -2- < R } - < 2- feni let-i 1 ) -propioni l-cx-fRJi-eti l-R-alaninarnida de <23,3R , 43 )-2-am i no-1 -c ία lo-hex.i 1-3,4-di-hidroxi-3-meti 1-heptano .
    23ê. - Método terapêutico para o tratamento da hipertensão, caracterizado por compreender a administração a um paciente hipertensivo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula ern que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, meti leno e 1'NR^.j, com R seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que R é um grupo seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, a 1coxicarbonι1 o, alcanoílo inferior, alcoxiacilo, haloaiquilacilo, fenilo, benzilo, benziloxicarbonilo, dialquil— aminoa 1qui1 o, heterocic1ilalquilo, naftilo e naftilmeti1 o, em que qualquer um destes grupos, tendo unia posição· substituível, pode ser facultativamente substituido com um ou mais radicais seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, alquenilo, a 1quinilo,ha lo, ha loalqui lo, ciano e fenilo; em que R.., é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, a 1qui1aminoa 1qui1 o, a1qu11aci1aminoalquilo, benzilo e c i c 1 oa 1 qui 1 a 1 qui 1 o ; em que R._, é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, ac i 1 am inoa 1 qu i 1 o , f en i 1 a 1 qu i lo , naft-ilmetilo, a r i 1 o e he te r oc i c 1 i lai qu ilo, em que a for ç ão> a r omá t- i c a de qualquer dos referidos feni1aIqui1o, naftilmetilo, arilo e heterocic1ilalquilo pode ser substituída por uni ou mais halo ou alquilo ou ambos,' em que cada um de R^ e R*. é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo e cicloalquilo,' em que R? é seleccionado a partir de cicloalquilo, fenilo, cicloalquilalquilo e feni1 a 1qui1 o, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo e ciano,' em que R,., é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alqui1cic1oalquilo, alquilcicloalquenilo e alcoxicarboni1 o; em que cada um de R e R é independentemende seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dialquilaminoalquilo e fenilo; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a. partir de zero a cinco; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando m for zero, Rc ser seleccionado a. partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1a 1quilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, a. 1 qui 11ioalqui lo, heterocic 1 i 1 a. 1 qui 1 o, sulfoni1-heterocic1ilalquilo e ac i 1-heteroc ic 1 i lalqu i1 o; e com a condição adicional de quando m for um, Rc ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalqui lalqui lo, a 1 c oxi a 1 qu i 1 o , a 1 qui 11· i oa 1 qu i 1 o e imi dazo leme ti 1 o ;
    sendo a gama de dosagem de compost-o activo de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, de preferência de cerca de 1,0 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, por via oral ou por i n jec ção.
    30é. - Método· de acordo com a Reivindicação· 23, caracterizado por se administrar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e com R^ c £ seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que R um grupo seleccionado a partir de alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxicarboni1 o, alcanoílo inferior, heterocic1ilalquilo, dialqui laminoalqui lo, fenilo e benzilo,' em que R_, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R._, é seleccionado a partir de fenilalquilo, ciclo-hexilalquilo, naftiImetilo, piridiImetilo, piridiletilo e piridilpropílo; em que cada um de R^ e R_ é independentemente seleccionado a partir de de hidrogénio e metilo,’ em ciclo-hexiImetilo e benzilo, substituido com um ou mais alquilo, alcoxi, halo e haloalquilo; partir de hidrogénio, f1uoroa1quilo; em que etilo, n-propilo, que R_, é seleccionado a partir de em que qualquer um deles pode ser grupos seleccionados a partir de em que Rc, é seleccionado a n-butilo. isobutilo, e cada um de Rq e independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a. cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando m for zero, R^ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cic1oa1qui1o, cicloalquilalquilo, imidazolemetilo, imidazole-etilo, tiazolemetilo, piridi1metilo, sulfoni1-imidazolernetilo, e ac i 1-imi dazo leme ti lo ; e com a condicão adicional de quando ro for um, R,- ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo e imidazolemetilo.
    31d. — Método de acordo com a Reivindicação 30, caracter izado por se administrar um composto em que X é seleccionado a.
    partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NR., -., com R selecx V 1 cionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que R\ é um rior, a 1coxicarboni1 o, benzilo, imidazo1ea1qui1 o e pirimidilalquilo; em que R._ é seleccionado apartir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_, é seleccionado a partir de benzilo, ciclo-hexilalquilo, fenetilo, feni lpropi lo, piridi lmet-i lo e
    2-pir idi let-i lo; em que cada um de R^ e R^ é i ndependentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que R7 é ciclo-hexi lmet-i lo; em que R,., é seleccionado a partir de etilo, n-propilo, isobutilo e perfuoropropi1 o; em que cada um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; e em que m é zero ou um e n é um numero inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ;
    com a condição de quando m for zero, R,- ser seleccionado a partir de imidazolemeti lo, tiazolemeti lo e isobutilo,' e com a condi cão adicional de quando m for um, Rc ser metilo ou etilo.
    32=!·. - Método de acordo com a Reivindicação 31, caracterizado por se administrar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NR , com R seleccionado de entre hidrogénio e metilo; em que R seleccionado a partir 2-< N-piper i dini1)et ilo de metilo, etilo, ? benzilo; em que um grupo t-but i1οχic a r bonilo, R.-. é seleccionado a '1 partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R..
    seleccionado a partir de benzil· feneti Io, p i r i d i1meti1o, c i c 1 o-hexi 1 met i 1 o e 2-pi r idi 1 et-i 1 o; cada uru de R e R^ é i ndependentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em quí
    R-, £ / c i c 1 o-he:x i 1 me t i 1 o ; em que Ro e i n d spe nde n tement do a ρ a r 11r de etilo, n-pr · op i 1 · η θ i sobu t i 1 o ,' em que e Rn é hidrogénio; e em que rn é zero ou um e n i ntei r o s e 1 e c c i ο π a. d o a. pa r t i r di“ zero a. cinco; ou
    se 1 ec c ι onaarmaceuti camente acei tável ;al
    C «Σ>
    com a condição de quando m for zero, R ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.
    33Ê·. - Método de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se administrar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que R^ é um grupo seleccionado a partir de metilo, etilo, t-but-i loxi carboni lo e 2-(.N-piper i di ni 1 )et i 1 o ; em que R.-, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R._, é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, c i c 1 o-hexi lmet.11 ο , p i r idi lmet i lo e
    2-pi r i di 1 eti 1 o,’ em que cada um de R, e R- é independentemente 4 t· seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que R é ciclo-hexi lmeti lo,' em que R,., é isobutilo; em que cada um de R,. e R^ é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a. cinco; ou um seu sal farmaceutic amen te a c e i tá. ve 1 ;
    com a condição de quando m for zero, Rc ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, Rc ser metilo ou etilo.
    342. - Método de acordo com a Reivindicação 33, caracterizado por se administrar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que R^ é metilo ou t-bu t i 1 οχ ι c ar bon i lo ; em que R._ seleccionado a partir de hidrogénio, metil' etil o isopropilo; em que R._, seiec cιon partir de benzilo, feneti pi r idi lmeti lo e 2-pir idi leti lo, em que cada, um de R e R' é independentemente seleccionado a partir X+ K de hidrogénio e isobutilo; em que R é c i c lo-hexi lmeti lo; em R,-, é isobutilo; em que cada um de R,^ e R^ é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a. partir de zero a três; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
    com a condição de quando rn for zero, Rc ser seleccionado a partir de imidazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando rn for um, Rc ser metilo ou etilo.
    que
    352. - Método de acordo com a Reivindicação 34, caracte r i zado por se adrninistrar :
    a O-CN-rneti 1-N-C 2-me toxi eti 1 .laminocarboni 1 3-3-L-feni 1-lacti 1-L-h ist· i dinamida de C 25,3R , 43)- 2-amino-1 - c i c 1 o-hexi 1 -3,4-di-h i drox i-6-met i1-heptano.
    362. - Método de acorde com a Reiνιndicação 34, caracterizado por se administrar;
    a 0- C N-met i 1 -N- 2-etox i et i 1 ') arn i nocarbon i 1 3-3-L-f em 1-lacti 1 -L—h i s 11d i nam ida de < 23,3R,45)-2-am ino-1-ci c1o-hexi1-3,4-di-hi droxi - 6 - rn e ti 1 - h e ρ t a η o .
    372. - Método de acordo com a Reivindicação 34, caracterizado por se administrar:
    a. 0- C N-rne t ί I -N- < 2-metox i et i 1 ') ami noca. r bon i 1 3 -3-L-f en i 1 - 1 ac 11 1 -!_-1euci nam i da de C 25,3R,43)-2-am i no-1-c i c1o-hexi1-3,4-d i-hidrox i — - 6 - rn e til - h e p t· a. η o .
  3. 3Sâ. — Método de acordo com a Reivindicação 34, ca.rac — terizado por se administrar:
    a O-CN-meti1-N-(2-etoxi et i13ami nocarboni13-3-L-feni1-lac t i1-L-leuc inam ida de (23,3R,43 3-2-amino-1-ci clo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
    33â. - Método de acordo com a Reivindicação 34, caracterizado por se administrar;
    a O-CN-meti1-N-(2-metoxieti1laminocarboni13-3-L-feni1-lacti 1-'X- (R 3 -met i 1 -13-a 1 an inam ida de ( 23,3R, 43 3 -2-am i no-1 -c i c 1 o-hex 11 -3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
    40à. - Método de acordo com a Reivindicação 34, caracterizado por se administrar:
    a O-CN-met i1-N-(2-metoxiet i13aminoc arboni13-3-L-homo-fenil-lacti1-oc - CR3-met i1-8-aianinamida de (23,3R,43 3-2-amino-1-ciclo-hexi 1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
    412. - Método de acordo com a Reivindicação 34, carácter i z <a.de per se administrar , ti
    0-C N-me t i1-N-(2-metoxi e t i13 a mιηo car l-a-(R>-etiΙ-β-alaninamida de (23,3R, ,4-di-h idrox i-6-me ti1-heptano.
    b e ηι13 e L heme fenil lac 43 3-2-am i no-1-ciclo-hexi 1 422
    M e t e d e' d e a C o r d e C o fi i a R e 1 V1 H d 1 C a C a e 4 , Ca r a C terizado por a dm ι η i s trai' :
    a 3 — l N—me ti 1 —N— ( 2—me tox i et i I 3 am i noc a rboni i 3-2— ( R '> — ( 2- f en i leti 1 3 — -propioni1( R3-et i1-β-alaninamida de (23,3R,43)-2-amíno-l-cic1o-hex i1-3,4-d i-h i d rox i-3-met i1-hep tano.
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