PT91022A - Processo para a preparacao de derivados aminodiol n-terminais etereos de amino--acidos, uteis como agentes anti-hipertensivos - Google Patents

Description

Lôldí ã. Jók _U_ troo 0¾ controlarem a intsrssfía os inibidores de r compostos inibidores d» hipertensão. SSo aqui compostos ~M a peptidi reniftiu snoa “5“:· conhecidos por considerados tía especial :::·: õtsís conc aasr.tefs

âiiiJiCEDEnl hi DQ IMvEHTD A renirta A uma enzima prateo! itica produzida s segrega- da para den tro do fluxo sangw .1 ” · e o 0 a -? o é 1 u 1 a s j u s t a g 1 d m e r u I a r e s do r i íii, No f 1 u. o s. a r· g ·· í n e o , a renina cliva usa 1 L q a ç ã o p e p t í d 1 c: a na proteína angiotensiriogéniD do soro par-a prod u.zir um decapspti- deo conhecido cono arqiieníi^; 1„ ilms a eu d a enjjns ccnhecids coma enzima cagroroora Pa ?r.q raraPar clv-o a anqiotensina I para produzir o octapeptideo conhecido1 coma angitensina II* A anqiotsn sina II é m gc iervbe a Parts roaococs crie icr responsável pela vasocortstricçío s elevação da pressão cardiovascular.. Tire s; i d d te i tas rprtstivas rara cor, hrã ar a h,i. Dorteosao por bioquea— mento da seção tía rsnina ou por faloqysarnento da foroacSo de ang,i utensiní II no copo zoa inibidores da enzima conversora da angitensina 1=

As classes ce compostos publicados como inibidores. da arção da renina sobro o sngiúteroinocénio incluem an Lj.-„orpo5 de renina» pepstatina » seus análogos,, fosfolipidas,, análogos de angiotensinogén io, análogos afins de pró-renina a a. 1 doidos peptidicos*

Um põp·*'idoo icoladu. a partir oe Írrinr.myrps foi referi-d 0 c o m o u mi i n i. b i d o r d o a a - . a r t .1. i - p; - o t a a s o o t ? j s. c o m c p ç p p s j n a, catepsina ,D e roma Cdrororo et fro em j= Ar-tibiot, (Tóquio), 23:259-262 (1970)]. Este peptideo, conhecido coto pepscarita, mostrou reduzir s pressa:- 5 angunnss xn vi- o após a injecção de renina de porco em usiszsnas nííf^çotnndzaaas L Gross ei. s.I , conhecido C Ο'ΓΟ 3c ienes, 1 :13/.1)1, A p=-pecai/oa apresenta as Desvantagens da baixa solubilidade e ce inibiram as sroieases ácidas, para aléíii na renina. Furam sinta ideadas aaps ta tinas modificadas numa tentativa para aumentar .3 especa f i.citíaae para a remira humana re 1 at.ivamente a cutra5 er -imas · i 1 oc i c a men t:; importantes,

Embora algum grau de escoef i.r idade ien ia sido conseq- rd o ,, e= La aproximação conduziu ? hep ta- a cjct.apept.--.dsos ce peso molecular /ã úO-i, 31 (1963)1: os geral mente c D n s i d e r a d 0 s d ? a b s 0 r c S 0 ç· s t r 0 i π t e s - ! ia .i ·:Γ· ~·ρί-3. Swf CGaproiTisti- i": i“ ·Γ ·· Η Ϊ ,f“ CS t-f 4·.; jl* ha .4. r.-2 ib, *_· _r curtos como Res. peptideos d® peso molecular elevado sJ indesejáveis coro med ican=en tos por c ?usa o tinal ser prejudicada. e a esrabi 1: da.de n d d 3 οχ OC n i m_„_____jdXCgejqvs , FEBS____Lett., 16Z, 273 ser i am Têm sino rsferic-ss aldsidci inibi d ores de renina CKobek-j et a; ,

Commun „ „ 1 iS ,t 92? (1934', "astro e_t ( 1984)3, Tais compostos tem um qoj.d: aldeído C-te^minal do mesmo modo ir,atáveis xn v i r:,, Têm sido descritos outros compostos oeptidílrcos como inibi dores de remira- 0 pedido de PE No,.: 128.762, publicado g« 18 de Dezembro de 1984, descreve compostos d 1 pectí d icos e _pert dicas contendo qlicol come- jnibjdcrss ::;e renina. [ver ia,roem

Hanson et al_, Sjc-cnim,_______Eiccnvs. Res, C--.-j.T-m. , 132; 155-141 1 ‘775 , 146;;959-965 (1987)1, D pedido de PE 4o, LSI , 110, publicado em 14 de Maio tíe 1936, desc-eve derivado* de bistidina dipeptídicos como agentes inibidorsa de renina, ,j pedido de PE 40,189,203, publicado em 30 de Julho de 1986, descreve oeptidil-sminodiois corno in x b x dores ce renina., 3 pedido de F'2 Nu..200,406, publicado em 10 de Dezembro de 19θώ? descreve alqtiiIrtaftil-metilpropjioríil" ' ® &

-histidi lo-ammo- "xdrcv x-~a I c inta tos como χη ibxtíores de r;rnna .. 0

pedido de PE No ,· 21653?,, publicado em x de Abril de Í967, descreve compostos alqui lo s τη l-mcti 1 cr color z 1 ~ai!:ir:03c ·>. 1 -emir·.,':.:,-.-. 1 canoato corna inibidores sdroiniabraces or í I té para o tratamento da hipertensão associada cem rar-ΐ'ί, 0 pedido de? FE Mo„229,667 descreve campos ice aci 1 -n-amxroac 1 i-sminodiol tendo um grupo terminal pipperacirii lc a-i: c-r i 1 ·:? ou -aí qu 11 aolrc al qai ] car bc-ni Io no termina] N dc umx no ácido- tal zoa·:, a 2 : S ) - \ C ( I -pi pera? χη i 1 ) c: a Γόο n i 1 Joi j-~3~ fen.i 1 çrcoico:ι 1 .· -F en-H l a - s “ loa dc? 2 · 5 > —amipo-l -cic 1 o-™bawí1-3(R) „ 41S1 -'di^hidrosci 1 -“hep term» os quc o os c revcm z-oi ar qo de reni.va, ver Marshall, Burton et al , Prc?c„ Hti » ’a et al, Biochemistrv„ , 7 ; 173-201 !j.^?9í| r·. Kobuku et a 1 - [Ma t ore. r. 217; 456-437 (1986):; M a is. An t .i b i DtiCS, 28; 1016- -ΙΟΙβ (1975)( Lazar et S.Á. 5 23; 27 76-2778 í 1974 ? ;; Mil ler = t al .. Bioch aro,, . P:

Pelativamente a outros sn a,r11.ariares para descbri r ir: bi Ργξ: Federatio proc., 35; 2494-2501 (197ò Acad , Sc 1.,USA/7 s 5475-557- : !c3:>: ; 14: 3188 í 1975> Swsles, rhar<r.ac ... Ítl5Li!l * s 21_ ; 2941 — -2944 (1972); Mace;--;, Ci laical 8o iene e, 59; 7s---i9s 1980·: Rich et a 1 , d.. Orq- Chem·., £3; 3624 -1197-5,5 7.- Red., Chero,,.; 23: 27 (1980) % especiaIroe-nte Hsbs'-, C_Z 1 n .. __ and__rPaar ^H/jqsr - , p5 í 759 ? „ 1193 (1983) 5 e Pedidos de Patente Europeia ;92346A b 172347P: publicados em 26 de Fevereiro de 1986=

\J DESCRICSO DQ IPivEríTO

Os derivados tíe aminodiol Mi-terminais etéreos de amino-ácidos não peptidilicoe„ tendo utilidade como inibidores de renina para o tratamento ca hioertensão em mamíferos constituem uma tam11 ia de compostos de FErmuia 3'; C: '* - -· ©

βία que X é seleccionado a partir tie uia âtoaa da oKígénías metila-* no e NF-r... H com R,._. ssl =:cc icnado da entre hidroqénio, alquilo e i'U ‘ i. '-_·1 bensilo; em que K.. é um q-aqa se 1 eccic-nado a partir de alauilo* c ic loaIqui 1 o ? a 1 qui 1 ac i 1 o , ha 1 es 1 oui 1 ac i 1 o , f eni 1 o , hstaroc ic1iI— a 1 q u i 1 o, d i a 1 q u. 11 a .-, 1 o a 'i o u, i. 1 c· - ti e n i 13. a, r a f 11 ] o s n a. 1' t i 1 rn e t. i 1 o , em que qualquer um destes qruooe, pendo uma posição substituível* pode ser facuitaiiea-nsnt? suosti tu idr com um. cu. ma is radicais seleccionados a partir de a laui lo, ?]co ;i, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ci-s.no s topilo-: so que R.._ é se 1 ecoicriada a partir de hidrogénio, algoi ha, a Iqu.i larainoalqui io, alqu 1 i aci lani-noalquilo, bersilo e cie Icaloul Ic - 3.-·., que R_ é seleccionado a partir de alquilo, acilaminoalquilo, f en-i la Iqui lo, naftílmetilos arilo e neteracic 1.1 lalquilo, em que a ;:orçts aroaiática de qualquer dos referidos f e-n L 3 a Iq^il o, na f c:i Imeti lo = a-ilo e heteroci — clilalquilo pode seu- r-.,b = ii tui-da 00·-· υτ, DU nais halo cu alquilo ou ambos; em que cada um de F e Fr s 1 ndepenoen temem te seleccio"·· nado a partir de hidroçén ic. alqn.ilo, be-TOLic e cic loalqu ilo; em que P_, é seieccionado a pa-rir de ic loalqui lo, ^enilo, cícloal-quilalquilo e f er-i. I a 1 q-_ 11 o , substitui bo-s cu r:uo substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mals qruDos seleccionadcs a partir 1? alcuilo, a .1 c ο κ j., halo, ha loa Iqui lo, alauenilo, alauinilo e cis.ro: em. aue p- ê seiecciouado a oartir o a partir de um a cinco| de hidrogénio, alomlo, ha. loa Iqui lo, a ] qui 1 c ic 1 oa i qui j o« alquil-cicloalqueni 1 o e alco-KÍcarbonilc 3 em que cada am de P,_. e R, H e independer) temende a a 1 ec 0: uradc -a partir de hidrogénio, alquilo, alquilaííiinoalquilo e fenilo·; e em que m é zero ou um e n é u® n Lume ro i n te i r c- se 1 e 0 0 i. on a d o com a condição de suardo m for zero, K,_ ser seiscoionedo a partir de hidrogénio, aIqui1 o, ber.zilo, c :_c loa iqui lo , cic loaíqui lalcui-lo, hidroxia J nui i.o. alcc ·: Laiqui lo, a :qui 1t ioaIqui lo , heteroc i-clilalqui iol? su L f e·-i I--ns cerco ic 3 i: ei grilo s eci 1 -hsisrr·: iclilal**· quilo5 s COW a condição adicional de ando for um. Rc_ ser seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* bensilo* cíc:loalquilos ciclaal-qui, lâl qui lo* al co/ ia Iqui i c ... aloui 1 tioaiaui 1 o e iír.iderolemeti lo.

Duas famílias distintas ds ccna postas inibidarss de renína são esceci ficadas dentro da Fórmula I, nomeadamen ro, sendo aquelas famílias definidas pelos valores dem, A oricie-i r.:-· f a mi 1 ia de compostos, consiste naqueles- derivados de cs-aminc—ácidos definidos pela condição de m ser zero, A segunda famíliâ de am iriD-ác idos consis te na.que 1 es- derivados de a-amino—ác idos definidos pela. condição tíe m ser um.

Uma família preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fòi-i^.-ia I eo que X e seiecclonado a partir· de um átomo de dp icAr- ?_ „ r-atileno e MR com R . seleccionado de entre iU ' 1. i) hidrogénio, alquilo e oenz11 o: em cue Fq é um? grupo seleccionado i- a partir de alqi il·: ir- te-ior , c ic 1 oa iqu i 1 o , dial qui 1 aminoal qui 1 o ,? heterocic 1 i lai qui lo, ^'er-ilo e bsrqilo; em que cada um ce p_,, P.fl &

"T é independer-temen t.e 1 eccic.iado a ps-'tir cie hi or-.géniG m alquilo,·; em que F._ e se", ecc lor-adc- a partir de f en : 1 a 1 qui 1 o ,f naf ti Imeti 1 o, pj r ídi 1 meei 1 o , g i -- ϊ d ceclio e piridilcropilo; em que R_, é seleccionsac- a partir de c ic 1 c— revi 1 meti lo e benci lo , substituídos ou na::· substituídos, qualouer dos, quais o ode ser substituída cs» um ou miais grupos eoieeeianaeos s partir de alquilo,, a 1 cozi, halo e r~ a lo a 1 c": I o: em que R._. è seleccionado a £j partir de hidrogénio, etilo. n-oropilo, n-butilo, isobuti j o, e f lua roa 1 qui 1 o ;; em qu.s cada um ds ^ é Independentemente seleccicnado a partir m é 2βγο ou uih e n é um a cinco; ou. ura seu cte hidrogénio © aíquilo inferior um ηόβίθΓΟ inteira selecciDnãóa a sal fermaceuticaiíante aceitável §

de m que cora a condição de quando ra for zero, R._ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquila* eicloalquilalqui·” lõ5 imidasolemetilo., imidazole-eti lo, tiazolemetilo, piridi] meti~* 1 q , su .1 f o n i. 1 -- L íti i. d a z c 1 & m e i i I o, s a c i I - i m 1. d a z o 1 s ?ne t i 1 o; s

Ca® a condição adi : i o·"· al de cuando ra fcr um, H_ ser seleccionado

Zi a partir ds hidr:ο9πio,, aicuzlo e m · ij_ 1 r, Líma outra família preferida de compostos consiste naqueles compostas de Fórmula I e® que X é seieeciotiado a partir de um átomo de oz agenio, meti 1 ano e :MF:, ... , com R.,,^ seleccionado de entre hidrogénio, alquile e tenzi 10¾ em que é um grupo selec-cionado a partir de alquila inferior# benzila ® neterocicl 11 alquilai; em aue cada um de F:_ , Fé e R. é hidrooénio; em que Fw é Z ' V o ‘ " -3 seleccionado a oartir de benzilo, fenetilo, feniIpropilo, piri-dilmetilo e 2--piridi.l-.fi ile·; s-:i qus ΰ-, é cie io-hs;; i Imeti ] oera que R_ é seleccionado a partir de etilo, n—propilo e isobutiία; em que cada um de p,_ s F, , é indspendsn:: emente seleccicnada a partir de hidrogénio ~ metilo; e ara que m é zero ou um e n è um número inteiro seleccionado a partir de um a cinco* ou ura seu sal f a r m a r e u L i. c a. í? s r, t e a c e i t á v s 1 f cora a condição de quanoc m for zero» R_ ser selecc Lonadc a partir de i m i d a z o 1 e®e t. i 1 o, tlazoiBraetí lo s isobuti log e com a condição adicional ca :j.u;d: o iz-~ um, R_. ser metilo ou etilo-

Uma f a ui i 3 i 3 ma is S’·" ida de cc-.j-pos tos ::ori5Í = te naquelas compostos de Γ:·:.-πη.'.1·3 I em que X e sslsccionadc a partir ue Li® átomo de o;·; iq£u io , meti leno e NR s,, , com R,, r- ssieccio^ado de entre hidrogénio e metiio; em que R, S um gruoo seleoci onado a partir de snetilc, et;::, 2-·. N-piperiomi. i. : et i lo e benzi lo 5 em que R1 e R0 podem, ser tomados o ο π juntams^ts cara formarem uma. cadeia alquilsno de modo a obter-se urna estrutura cíclica tendo 6 membros de anel: em eme cada v<.:· de R _ . a R. é hidi oqênio; em - - - "' ' '' d ' 4 is " que R..r é selecc i oriãdo a partir as benzi Io, feneti J c· f 1 ri d 1 i meti la & 2-piriJileti1 o5 em que R_ ê liclo-hexiImetilo; em que R_ é : ' ' ti isobu ti io;; em que cada um de R_ e R_ . á didrogénio 5 e em que ro é zero ou um e n é uíd ηú ne-cs inteire.· seiesc 1 orado a partir de u® a cincoj ou um seu sal farmaceutícamsríte aceitávels COffi s condicão de quando a for c-ercR_ ser sslsccidoaao a partir de i ns i d a z o 1 eme t i 1 o , tiazo leme tilo e isobiitilCíi e cpm: a condição adicional de quando m for up, Rr_ ser me tilo ou etilo, U®ã família pa r ti ou 1 arme.-· te preferida de compostos consiste naqueles comoestes de FénMUla I em que? X è se 1 eccionado a partir de um átomo cie oxioên i c· :e mstilsro: em que R.. e um grupo selecc ionado 3 partir de matiic. eti:. c e 2- : fi-piperid i πι 1 ) s ti 1 o ; ern que cada um dc- R_ , R, e R é hidrogénio, em oue é seleccio-ns.do a partir dbenzi lo, fenetilo, pindi Imeti lo e 2-piridile-t i 1 o 5 e m q u e R e c i c 1 o - 0 s; ·;i 1g 111 o ? s η a u e R.. é i s o t: 1 d i 1 o ; e ítí que cada um de R:,_. e H e hidrogénio: e sm que m é zero ou um e n é um número inteiro sslesei.criada a partir d>s um a cinco, ou uo seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de d..ande m zero, se·- selecc.ionado a partir de i m i d a z o 1 e me 111 o, tiazol s-oe t i lo e isobu r.i lo; e com a condição adicional da quando fti for uas H,_ ser raatilo ou etilo.

Uma família ma is oarticulsrrente preferida de compostos consiste naqueles compostos de Forna1a I em que X é seieccionado a partir de u.rr. átomc de oxigénio ê meti leno; em que rd é meti lo; em que cada um de R„, Re R. & bidroaénic; em que R_. é seleccio- j£ v-r o " ' * -J* nado a partir de bens.i lc, 1 er.eLL lo. pi ridi j. 1 o e 2~pir-i.dilet.i-- lo; ern que R_ s oic 1 o-fe;:11 neií 1 sem que R,_. è isobutilo;;: em que / ' d cada um de R,_ e R, i; é hidrogénio; e em que m é zero ou. u.m e n è um ηύικΒΓΟ inteiro seleccionudo a partir de um a trés; oa u» seu. sal f armaceut.1 caments aceitável g com s condirão de quando m for zero, R._ ser seieccionaao a partir de i m i d a sol eme t i. 1 o e ístabati los & com a condição adicional de quando ia for uwi* R-. ser «etilo ou. atilo. ft família de compostos ds r m _ 1 a I ma is preferida consiste nos seguintes compostos; a O-CN-meti I~N~ <2~metczíeti 1 >aroinocarboni 1 J-3-L-f sni l-lactil-L~ -·· h i s t. i d i n a m i d a de C 28« 3R, 48 > ~2~eflíiríO--'Í -c ic 1ο—ηεκί 1 —3 s 4--d.i--h.idro--X i -á~ms t i 1 - hep t a n o - a. 0-1 N-me til -N- (2-eiox ist i 1 ) aminocarboni 1 J~3-L-f eni 1-lae ti 1,—L- ~histid inamld a de i 25, SR * 4S ‘í ino-1 —c ic l o-bes i 1, --S , %~d i—hidro- κ i ·- 6- me t .11 - hep t an c ·, a 0- ilN-me ti 1 —PJ— ·, 2- meco:; : st: 1 : a ocarboní 11-3-L-f sni i -1 acti 1 -L- — 1 eu c i n a. m i d a da 126 ?3R, 4δΙ— 2~ai«irío— Í-cícIcí—hs«il— 3j 4-^di—hidroMi*- - ó - m e t i 1 - h e p t ?. η o a Q-CM -meti I ~N~ C 2—e to.··; 1* ti j j í.minoc ~ rbon i ϊ Z -3~L~f sn i : - ; a·:: ti 1 ---1..--1 e u c i n a m i d a d e (2 S, 3 K, 4 5') - 2 - a m .1 n - i ~ c i c I o - h ei 1 - 3,4 - d i - h i d r ο κ i -—6-me 111 —hep tano .. a O-CN-meti l-H- í 2-kid:·; istil )amõnccarbon11 j ~3~L-fenil-lactil- -<a-(R> —meti Í~fa~alanihíãi8 ida de C 2Ss 3R9 4SI “E-asins·'-!—ciclo—hsísíl-" -3,,. #-~d i-hídroxi-a-íneti l-heptano, ã Q-CN-metil-N-i2 -me tc;;i-stíl Ι»η1···οιsrboni I 3-IHL-homo - fen i. I -1 ac~ iil~a- (R) -meti l-P-ala ai nami da de i 25,35,45) -2-amino-l-c ic io-he— Mí1-3? 4-di-hidrcvi-6~metiI-heptana. a 0- LM-meti ] -N- í 2-meto ·. is t i. I ; aamocareoni I j-3—L-nomo-f eni l-lsc— til -a- i. R) -e ti 1-pi-a ian i namide de < 2?, 3R , ç£) -2-a=Tiino-l-cic io-he;·: i 1 -—34-d i-nidro;:' i—è-me t i 1 -heptano . a 3-CN-met i 1 -N -{. 2-me tc x i e ti1 í afiunocarbonil 3-2 - i R; Ξ-f eni letil)-—propioni1-u- ; R - st11-2-ai an l.r·. smids da? (29 ·, 3R :i 4B) -2-amino-í — ci— cio- π e i 1 - 3,4 - o i - h i d r o :· · i -1 - m e i. a 1 - h e p t a η o „ A menoa que decc - i los ds outra maneira;, os grupos químicos aqui descritos deve,-30 tsr os significados qu® &m seguem; "Alquilo ::.n f en o r” s iqrvi f ic a 'adiçais alquilo contendo de um a cerca de íO átomo- ce ca roer s nume oonfiguraçSo linear ou. ramifiçada, exemplo dos coeis incluem m-tilo» etilo, r-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-octilo, iscoutiio, terc-but±lo, n -pen-tilo, neopentõ lo, n-he.-.i 1 o» 1 - ma hi 1 -ha:; i 1 o , n-heptilo, 2-etil“ -hepti lo, n-oc ti lo, 3-o nus 1 oc ti lo < n-nonilo, 4-bu.t.i Iricni 3 ú, n dec i i, o & C;o.t r oo o rρο c oeoe .i nan l e e „ «f

“Halaalquilo” significa radicais alquilo substituídos ern urna ou. maie cosiçfes substi tuiveia com um mais gruços halo* 8rupos nalop ] g,.,; :p'".ξτ cr idos são acusies resultantes tís radicais alquilo in"Erio·· cubctituiccs ar pelo sonos usa posição com um, doi® ou três grupos halo tais cama fluoro au cloro, dos quais uri! exemplo especifico e c t·-? 1 luo.-Gmatiio* "ftlquíIcicloalqui lo" significa uib alquilo ciclisado tenda desde quatro até cerca de de neve átomos de carbono de anen, sendo um ou. mais dos atemos Ce carbono substi c-veib do anel substituído com um g^upr. .alquilo, de preferencia u.m grupo a 1 q u i. 3. α i n f er i α r. um rauical oxicarbonilo a 1 q u .i. 1 o i n f e - x o r , 1 x q a d o " η 1 c o i c a r bon i 1 o= i o n i τ i c a tendo u.ii grupo alquilo* ds preferência 3o á torno d e o i g ên i c * 'Arilt.;'· sign :. f ica um radical ridrocar boneio aromático resultante de um sistema, de anel ncmocicIico cu heteroc i c". ico, tal c orno fen i lo, r.a " ti lo, e= pi ri dl 1 , "Aci lo" siç.-.i f Lee um radical carbonilo ligado a uma porção hiorprarPcneto, tipicamente ttm grupo alquilo ou alquilo inferior*

HeterocicIi1al w,, * .1 1 r ·_, L: x .; _ grifi:a um g rupo cic1i s a d o a cerca de dez membros de anel , dos quais um a cerca tais membros d e a r a-1 ρ sa :::· 3 um tet eroátorno :e) selec- de en t.re o iga~ ic s aco cu; o en ,:cfre,- sendo o-:-· restantes a n e 1 á. t o m c e c e a ^ bon o a ndo tal grupo c ic1izado não saturado, ou. 0 a rc .1 ^ 1 "iSf: te saturado·, ou 1 .c-tal mente tendo três de três de cidnado(s> membros de totalmente ©aturado*

Baseada no exposta anteriorffieritaa os significadas das seguintes termos ce^erác? ser f ac 11 oeste aiscerniveis, ncaeadameo--te, "aci laminas iqui Ic·" , :,cic loa loui Io " , ':c i c i. oa 1 quii a 1 qui 1c!i , 11 f en i I a 1 qlsi 1 o1' e 1 ' a. Iccu.i: ,

Qs compostos de -órauia I tão pelo menos cinco carbonos assimétricos-. Tais compostas quer na forma is orne rica pu·· a quer na forma de misturas diastereDmèricas esta o incluídas nas compostos de Fórmula I da invento. Muitas dos inibidorss de renina ma is activos são fornecidos por cDcposica tendo um arranjo específico dos carbonos estereogéniccs. Dentro da Fórmula I, lene1':· desde o terminal N ate ao terminal C ' terminando com a porçSo dioU s as configurgçoes ore^e^ias- c = rs os = 5«-=-rícricDB são como se sequei·: RSs =’= . 5, S, S, R, S„

Os comocsioe de Fórmula. I mostraram inibir a renins ss deste modo, limita a crodcg ao de .angiotensina I a qual, por seu turno, limita a orodeção de angitensira II em mamí fçros, A angiotensina II é um pertence vasccm-aictor e participa no forma-1 çaa de aldosterona que regula, o equ í 1 ib·-ic do sódio e ãau.a em mamíferos,. Desta modo, os compostos do FurouIa I são terapeutica-mente úteis em métodos para o tratamento da hi per Ler são par administração a um paciente hip arisr.su vd de uma quantidade· berapeuticamante eficaz de um composta de Fórmula Σ»

Estes compactes pode;:·: ser f arou lados em formas de dosagem f ar oaceut mamente aceitáveis cor qual quer de um número de veículos s dilusntes bem crósc.; das - 3s cempestas podem ser formulados usando sais de adição de ácidos farmaceutIcam&nte aceitáveis e podem ser us-aoois numa. +c:-"ma hidratada adequa cia. Os compostos formulados pode·/·, ser admin i s cravos em formas b···· dosagem orais tais com-o coaprdci ccs ,. cápsulas,, pílulas, pós, cu grânulos» Os compostos podem também· ser acmiris trados intramuscul srniente, usando formas conhecidas cs cêcr· iça farmacêutica, Er· geral, a forma preferida de a dm:r is-trap ác a a oral. è utilizada uma quantidade tsfapsi.iticd^ants efica~, mas não tónica, do cooip os to rio tratamento da ores.--ar· s a ~ quine a elevada em mamíferos □ regime de dosagem para a irreve-cão ou traz emento da hioer tensão com os compostos de Fórmula I,, é se !s::c-ado tendo em cone.ide--ação uma variedade de taccores, incluindo o tipo, idade, peso, se:·;o, e condição médica, dc paciente, a sew-a^idars da. hipertensão- a via de administração, e o coo,oeste esoer í fici empregado. As íc-sor-ns dos compostos estão cri pirainente na gama ds cerca de 0,5 até cerca de 100mq/i-:q i composto aot i vo-ea^a-peso corporal ? , e de pi eferãncia d-.- arca 00 1,0 até cerra r!e 20mg/kg dado orai mente OU por inj ecçlo.

Os compostos ds .1 corem também ssr úteis como agentes de diagnóstico para a identificação ria hipertensão devida ao ©Kcesso de renina.

Os rompertos ds ‘-irmaia I podem ser administrados como pró-medicamen tos, De pref e,-ê'nc ia , a esterifi cação de jo ou mais dos grupos hidrocilo dos com-postos de Fórmula I é realizada com amino—áclaos paca face!- aoir.oért:anos, com succinatos irara fazer ésteres de acido succínico, com acioos alcanóicos paca, faser ésteres de -ácidos raroc·;·. £ 1 icc-s tais como uai eratos, ou com fosfanatos para fazer ésteres de ácidos fosfóricos, Ds aminoéste-res e valeratos dos compostos de Formula I são os maxs preferidos =

Os procedimentos pra a Fórmula I são descri.tos nos esc-ueme nos Esquemas Gorais Sir, f õticc s 1 procedimentos especi f iccs desc·--1 tos serão apresentados mais adianta. Os K Γ ·-·' H St T 5¾ & r, Γϊ·~ aracão de compostos de 6 e s c r i, ç. o e s a p r e s e n t a d o s I con3unLamente com os Ξ,cl os 1-13, c-s quais 5 X e B1 «t#

s u b s ΰ i t u i n t e s A ftjj sao coiao aoteríarisente descritos para os s«fastituirítes da FórmuI3 L,

ESQUEMAS SINTáTICCS GERAIS I I II

Um aldeído adeqiíadftffiente· protegido 1 CtsqusBia II é tratado coo reagente de brigrard, de pref erãncia tr-cmeto de vinil magnésio. de «ocfa a obtsr-ss o vínil—cerbíríol 2« Este material-, .edeo._,e.daiUsnts :rrt3g xsc . e o:-·x ciada, de prefsr?ncia com azono, seguido por tratamento com dimetx Isal fóxido para dar 3, Este aldeído é feito reagir com um reagente organometálico tal como cloreto de xsoou.ti 1 oacnecio p? r; dar c com cosio -i, U intermediário é desprotegido, ç- seçc.ide acop 1 ado =, utilizando a, metodologia padt_3o de aocpii, sncn tc: inoca.·- ::et'11 deo , a oiialaues dos deriv aç!os al f a du beta-amino-ãc :i :::::-3, adequadamen te protegidos , piara dar o campos tc 3, Este :ró?n"ediário è desprotegido em seguida acoplado, utilizando a metodologia cairão de acoplamento amida/pept ídeo, ao intermadiáric 9 : mostrado no Esquema II.· para dar o xnibidor de rerrina. t., 0 Esquema Sintético II mostra, vias sintéticas para o intermediário 9, utilizando a roscçao de intermediários 7 e 3,. ssgida cor dsspnrteccão,, A sir.tese de vários tipos de intermediários a í^cctradcs mais exρΐίοctemente como intermed iir i os 11= 13 e 13) está representada, dsper.Oendo do facto de X ser D, CH._. ou NHSSe 7 = Q, um derivada, s.dequada-

xl .1, V mente protegido, de ácido láctico, é Lrataoo com fosgén.io ou. carbonildi-imidazcle de modo a o d cr-ss o zntermediário 11, Se X = CH,-,um derivado, adequa lamente protegido, d-eãciso = ι_·λ ínico, é activado por tratamento com baseie leroformato de is-obuti lo ou ouit.ro agente de a.ctivacãc padrão se modo a ob te ·--· se o xo -.-.-:-1 medi átrio 13. Se X - Γ-ίΗΕ, . = um de ~i-aco = adeauadamen te proteoido, de i u ... amino-ácido, é activado dg:" tratamento com fosgénio ou outro agen te de activaçao d© modo a obtar™s© o interffi&diôrío 15»

χ Pi(R«)N^ CHO

R7 OH

R7 OH

PiíReíN^V^Re

% fíc 0H é um grupa N-protector ?2 e H ou um grupo N-protector é H ou um grupo protector de oxigénio R9 Ríi

, H 9 Yí 'ti' + i n i Ri R2

o r3 Q^O^^jpOP^ O

X = CH2: 11 O R3 ΗΟ'^^ηρΟΡ» 12 0 o r3

Q ^ γορ, 13 0 Q é um grupo activador tal como Cl, imidazole P^ é alquilo, benzilo, grupo protector de oxigénio

14 X = NR10H. R3

RtoHN γθΡ4 0 O r3

X X Q γθΡ4

Rtó o 15

Sao apresentados gs exemplos seguintes para ilustrar α presente inventa, ds puais r.So tte some f:; na 1 idade limitar o seu. 'âmbito. Aqueles que forens peritos nesta técnica poderio acilmen--te compreende que varias te s. conter ; .las das cr ~ dicBss =· processos dos procedimen tos preparativos a sequi1- scresen tsdessoJem ser utilizadas parai preparar sstss composto-, Todas- as temperaturas éstSiQ expressas e® graus centígrados, Ma descrição sintética ântsriar s nos exemplos goe se segue»» as sbrav,iaturas tim os significados como a seguir indicadosε BDC te, bu t i. 1 o .·· ] c a r hoo i 1 o i -Bu ís-:Cc: f i 3 Leu 1sueina Ac te «· r- 'i í te Me te roetilD TFA te ácido trifiiíroacético THF w. te tra-iiiclrof urano i:T: 5Ξ imidacõl® í -õS, 43 > -N--C (terc-Buti lo-·· 1 ! carboni 1 J -4-amino·-acstoxi-5- teni 1 pen — teno i-p r e ρ a r --·. c a d o s i n t e " t. õ d i á r i o s t o i 1 e v a d a. a e S. b s usando o procedimento descritcem Hacson, et ate, \19S5; d, Org» Chem» 50, 539'?,

Exemplo '2 (2E,, 3S) ~Ν~r < terc-Butilpxi Icarbooil j-S^ajniTio-a-aCBtoKÍ-^-f ení Ibut™ anal A prQparaçga do interinediârlQ anterior foi lavada a cabo como descrita er: -srscr;, ei a_l . at^às referid.:, Fes-se borbulhar ocono/oxiqénio a --·70'·ί; derprc da uma. solução da 2,550 í8,orn-rno 1 > do acetato alilico do Emareio i em lOOml de cioreto de meti leno até persistir uma a a -..-.1 intensa., Introduz iu-se oxigénio até a cor azu! casa parecer comp 1 o icpsn te, cm seguida adicionou.--se 3r,0n;l da M&...S e a solução foi d-sir-ada ac-uecer ate 0-5*8 B repousar de um dia para o outro,. 0 solvente foi removido a 0°C sob vácuo producindo o composto em epígrafe sob a "forma de um óleo amarelo aspasse, o oual foi usado no passo seguinte sem purificação„ < 2S, 3R, 4S) ~N~C í terc-Bati loxi Icarboni 1 3^-^sínJ.nG—l—fsni 1 -~ó, 4—di—hí— d r o i --ó - me í. i I — tie o f a.η o 0 c-leu preparado no Exemple 2 foi dissolvido sob azoto sm lOOml de ÍHF seco s arrefeci.dc até -70c'ã„ A esca solução foi adicionado 13m! (sóc-olí: de uma solução 2=0m tíe cloreto de isobutilma.gnéeio em etsr e a mistura agitada foi deixada aquecer até à temperatiu-s ambiento e agitou-se durante 2h. Após decomposição com HeOH/H.._C a. mis i.,_,ra fei biluica com éter,, lavada duas vezes com soluçado a; a tirada; rie MH,, C1 = em segui d a seca e os solventes removidos por evsporás3o sob vácuo,, õ resíduo foi deixado repousar de um dia sara o outro em meOH a 807/H_0 conter, d o hidróxido de amónio effl =*·· cesse - Q HeOH foi rei;!.·, ido por 4?~ 2¾

com eter. Estes exiractas cr h'H90.,-; em sego:.de secos e de usti vidro amarela, a qual sd== repouso de um dia para ; foi recriotalisatía a partir t o e τ, e o j. q r a f e (0,4 i g ) so b a p r f , 154- I. .36C 5 P ‘ < é te r 5 l dos 1 í ou idos. mãe e cristal i-s-o-ss õ ,22c adicionais de f4õ?s C,. -:.-,625 H» 9?26| evaporação e a mistura fo.i Ext^Si-io foram combinados .. lava doa com água,. o evaporados da modo a obte^-ee 23,6g cristalizou a partir 5o"i 1 de oen-H-- o outro» 0 pà branco-amarelado obtido de éter-hoxano e deu origem ao como-es fonuá de agulhas fel o o d.aí bancas, mancha Única,, 0,6= Por cromatoorafiò zaçaa das fracçbes sccjladas, oht p rodu. to , d „ τ , í 38-139 C'C ,,

Análises Cslcul. oa.ra 0...,.1-.....,00. ·, 307 I V ]. 4 W,: 4,13»

Encon tr« s C, 67 ? 5í 5 H, 9 ,, 43 5 M ,, 4,24» < 2b ,3E, 4-9) --M--l ( herc-Buti I o:-··: i / cá--bom 11 -·2-ΰινΐηο-1-ο ic ler-hesíi 1-,3,4--d i—hidrox i-6-meti 1 -‘nectano õ dioi co E esc o 1 c 5-, 0,lTç» foi reduzido em fl&G-i com H. a òOpsi i 4,21·· gf /-o;?h' ~ éõ:’Õ so õç usando catalisador de Eh a

52 / C „ Após f i 1 cr “a ç%c-, osoi ver-ce õci. rcrcvico dcõ cvcpor sc. 3 o e os cristais brancos foram rscrista 1;! cados a partir de CH._.2-1 ..,-hsxanD para se obt.es·· agulnas miná-ecu 1 as de composto em epígrafe., 0,l?g, p „ f = .!. 2.6-123'"C : posterior reo r st a: i z s.çso deu oncec a p.f, 12S, 5-129,5 ,, E í 4 t&r; can:: ha ú.n íca , ú = 3„

Aná ] i~-e : Laícui = z a ·- a Lb . ;. c c , ou ; 0', 00,435 H, 10,005 a. 7 ·.*> ,.· "t N, 4,08.

Encontr» s C9 a,à,43| Hs íls0íf N, 4,03» óMamalg L-Leucinamida de 4láí“2~âi®iAna~i~Cic lo-heuil~33~di-^itfrt3K,i- - 6 ~ m e t i 1 - h e p t a π o 0 composto e«i epígrafe rio Exemplo 4 foi tratado com ácido trifluoroacético ·; ΤΊ”Α ) durar re 30 rinutas á reoDerstura ambiente e o solvente evaoc-re.de. C resíduo foi neutralizado com carbonato de potássio aquoso e a a.r.-ina livre foi e ;t •Ida com acetato de e 11 i o, Esta aoina foi então acoplada a Boc-I-leucina--OH seguindo o procedimento geral daao no Exemplo -u. A amida resultante foi tratada, com TFÕ durar·te 30 minutos à temoeratura ambiente e o solvente evsoorador 3 -esi-duo foi nsrrra 1 isado carbonato de potássio aquoso: o a mistura .extraída com acetato de etilcn. Ap ós evaporação5 «btsve-se a base livre &m epígrafe % Rf ** 0,45 í mane ha única, cloreto de r-atilenc-'PleOH 9; i , sílica); Espectro RMN (DítSO) a ívCrris, c. orai o tente con a estrutura proposta „

Análisei Calcui . para + 0,3 H^us C* 65,70; H, 11,31§ N5 7,67«

Encontr.s C? 65?62| B, ii?.0i; Ns 7?49f

Boc.-( im Tosil i-L-hístídirmitida tib C26,3Hj4S3-2-aainp-i-"Cíclo“hB-i; i 1 “3,4-d :i. - h i d r ο κ i - 6 -me til- he p t an o A uííis solução tí© Bac-Ciflí-tosi lJ—L-bistidírta (809mg , 1,6eq) sm cloreto de meti leno lõrlΊ crr?-ecido com um banho de gedo/sa! foi adicionada fl-oetiipiperidína i0',240rals l,6eq) seguido pela di cie c 1 oro forna to de isobutilo l 0,224m 1 , 1,4eq 5 . Após 5 minutos- a base livre í300njg, 1,23mmol), que tinha

sido previanientí fari^i-ds por tracansoto oo cdiíposto em epígrafe do Exemplo 4 com ácido tr i f 1 corcac pr ic:::,= seguido por c ar,conoto de potássio com o descrito nc EternoΙο Ξ „ d.i sso - ··· icem c 1 ereto de meti leno C5ml ) „ foi adicionada a a mis tora reac c :i nnal foi agitada a 0':'C de um dia para. o outro ça, tõr, G cloreto de meti leno foi evaporado in vácuo para frc4pÍr ;.,o reeídic oleoso que foi partilhado entre acetato de etilo e bic ar donato de sódio saturado» A camada orgânica foi a-opa.·-a da a depois 1 arada com solução de KHSO„ (1M> suida de vahCG_. - A canaada ce acetato de etilo Η o foi seca £MgSO*> e evaporada in, vácuo para produzir um sólido branco, que foi r9c r is ta 1 i cado a pa--tir de metanol/éter dietíli-co. Isto deu origem ao compoa: 1 em ϊΟηη ' a$ : oíOoc , 72% de rendimento) 5 sendo a "Ή PhP a .'PÕO^í-Ip toicente consisenta core a estrutura proposta. „

Análise; Calcul. para C^H^O-yN^S a 0,75 η.-,υ; C, 59,28? H, 8,01 ?

N II, B ;5 6 4 B

Encontr.s G, 59,31? H, 7S98? M« 8,63. 7 „ " b > -2 - a m 1 o q - ;1 - c v c .. o - n e : ui" ( i m-Tos i 1 i -L—Ri s i d i n am 1 d a d e ---- 3 f 4 - d :1 - h i d r n .-·; .1 - ò - n e t i 1 - n e p x a η o A uma solução agitada do composto emepiqrafe do Exemplo 6 (3,.780, OçEówmoL) e;n cloreco de meti leno C20ml> e metanol (5ínl) foi adicionado ácido triflic^cacético (25ml). A mistura 1eaccio-n a 3. foi agitada, à temperatura ar b .-.en te durante 30 mi o e depois vertida sobre uma solução saturada de ti;: i^beruto de sódio „ h solução foi ajustada a p-!M.2 por edição de carbonato de potássio m depois extrairia cse acetato de etilo» Os extractos orgânicas foram secos njqSõ,, ), e evaporados p?r.a produzir um resíduo sólido branco., A rec ri st a li cação a parti- cs metanol/Pter dietilico deu origem ao composto em 1 spigrsfsí i2fSqv Θ8Χ d» renri imen to)2 espectro *H RMN a 300MHz ? ccnsist-ã-r te ccn a estrutura proposta» Análise; Calcul . para . ._.N .,G_.S + 0 = 7 H_0s C, 59.25; H« , 99; N, 10,27 =

Encontras C? Svs2?i Hs 7?;7Ss W5 10,1; EKSfftplu 1:1

Cl·- (N-meti 1- 2-ms to··.· iet.i 1 ani ror ar;:: o·- i-7~L-feni1-1 ao ti 1 ~_-histidi-na;ffiida de í2S, 38.481 -I-aiT-ino-i-cir. 1 o - nevi 1-3.4-di-hid^c";i-ò-me-t i 1 - h e ρ t a < 1 o A uma solução apitada de ácido· G~ ( N-msti 1 ·~2-θί?ΐο:< ietil-aminoc arboni 1 f-3-L-^eni i aoÉO.·; co Z-r-mg, õ = 3“5-^ol ) eir. c.·. ereto de meti leno (dm J. Ί ar^e + ec ido a. -ΐύ'-Ζ ~ c 1 adicionada ÍM-meti 1 eiDeridi-na fOyOSml, 1 , oec ; , iep..uda por o lorof orii a to; de ioobutilo (0„07ml-i 1 Aeq - Após 5rin, o com 000 oc emeoi g rafe doo E remoí o 7 (300mg, 1 ?23mmol ) em o lo.--o to oe oetilenc ·: 5m 11 foi. adicionado s a

rn i. s tu. r a rececionai foi a-ç i tada a 0 :··ϋ durante c|» 15 horas. 0 cloreto de meti leno ici evaporado ifl vácuo para produzir um resíduo oleoso que foi parti 3 nado 0P trs acetato d e e t i 10 B bicarbonato de sódio saturado, A camada oroSnirn fei sepai· ada m .o pu-- . : J ;'···.*’· Μ*''***' 'fese==S=e

seca (rigSO^ ) „ Depois de e - apcraçSc, o reci-duo bruto foi dissolvido em metanol (4iri ) ao qual se adi c :.00::0 solução de hídfr oitio de potássio (Iml ? iM> , P nustura reacciene 1 1"0.1 agitada durante 30 minutos,, evaporada até a secura s o resíduo foi esirairia com acetato de etilo. Os sut1·- ac tos d -çanicos foram lavados com água, seguida por bicarbonato de &íjOk; aquoso saturado s secos sobre MqSCb „ A evapc*-aqpáo do solvente deu jr_icem a um resíduo amare 1 o que foi recriste.lisõdo a cartir de ét~í_ dieti 1 ico para p^otíUElr ό CoftpOBto em epiçjrafe 1 20·τ·ς - 30't de rendimento* . kJ Análises Calcul < para C_r3H=:7f4I_D7 + 1?B B~0s Cs 6Cb3:9| B?44; N, 10,36«

Encon tr = s C £-0, 23 Η « B 5 26 \ M 5 2 , -1 ? = 1 A "H RMIm a ό’,-ΟΐΙ-ό too 0:000.000:000.0 o00 ~ estrutura proposta», . j-Seme 1 c

0— (N-ms ti 1-2-meto;·: 15 ti 1 asrar.oc ar bom 1 ; --3-L-f en i 1 - 1 acti 1-i.-1 euc ir. 3— mi d a de (23,3R, 43 ? --2-an:ino-l -cic 1 o- he:--;i 1- 3,4- di-hidro;·; i. - 6 -τ-eti l«» -heptano 0 ácido D-· N- osol i-o-ffie ico ieti i aminocarboni 1 ) -o-L-fértil— láctico CEMeaiplo 105 <94mg,, 0?33μ>π5ο1) e tl-ffletllpiperidins

V; ·" ? ν'* £

( 3img , 0,31 íTííTí.o 1 ;· foram d.í.saci-idas eim Ch.-,31.-, ?2iTil) s a. so 1 lícSg foi arrefecida ate -10--3, 3 esta íi-í-i.cSu arrerecida ad:..cionoa~se c 1 aro forma to de iscbutiic (4 2·ι·ι; 0 »31 e.sno 11 e e mistura foi agitada durante 5 minu toe „ temoo ao f im uo rjua.]. se adi.:;.onou, - ia pipeta, urna solucao do compus bc: em epígrafe do Εκ emolo 3 (7Amg, 0,21 mma 1 5 em CH,_C1._ ii. ,5ml;„ A solução resultante foi aditada a JL. ,JL. -10°C durante 2 horas- seguido por 13 '•-oras a a:5:,r.„ 3 sol-ente foi então removido in vácuo e o -esiduo dissolvido em acetato de ati Io/H._,0, Apos parti 1 ha , a camada orgán íca teu. lavaca em sucessão com ; ácido cítrico., A a-:23.., acuou o saturado e salr-oura, A secagem sobre ngSQ^ , f 1 ua; b- e remoção do sol vsntepor evaporação produziu. 12qmg o o- u~ -loo pegaj uso, dissolução deste óleo num quantidade minime de ne-ane 00-.001:0. seguida por arre fecimen-to, produziu c ro-mpos fo e.m epígrafe 14300/, sob a forma de pequenos prismas: p,·. t,; “2-?'6° 2 .. £ a Rrh a 200Γ·1Ηζ foi consistente com a estrutura, oro pesca.

Análises Calcul „ para C_ N,G_ f 'i/2rL0s C, 64,94 ; H, 9,30; N, 6,, 68„

Encontr» s C5 q4s9ͧ H* 9j23| M?: 6, 34,

Acido 0-- (N-meti1 -2-me to.- ie t 11 auiur-car-Çuu i/l / -3-L.-f enil-1 âc tico U L- fen i 1 -.1 ac tato de met.il::> >:b,;3g, 3Gmmol ) foi d isso 1 — vida mx fosgénic 2 H 5r 0:1; tolueno ' 140ml ; , A solurga foi arrefeci— da até -15C'C e a o 1 C i 0Γ:0'_·.~ s e t .1. a-111 -5 m I n a i 65 i ig , 61mmol> durante um periodo de 5 minutos. A SO Ϊ u.C aa foi dei :·: a.d a aque . ar até è temperatura ambiente e agitada de um diia para o outro, L- solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi retomado em ele eto de meti leno ( 1 OOm .1 ;· e filLrab:·, 0 f i 1 frade foi arrefecido até ~15°C e ad ic ionou-se, gota a gota, durante um sue r iodo de 13 umutos ,

uma solução da N-meti I-1- -meto.;· ia r 1 1 amir-a. ^3,^70) s trioci lamina 'ój I4g) sm clorato :s mediano 50::íí ; Após i hora a -15':'C5 a SDlução foi aqitaaa da um ciia ciara c-iro ±. temperatura ambiente , Adicionou--se água., a= fases crç-âncas foram seoarsdíí, lavadas com HC1 diluído., aal.í?au-"a. cacas sobra sul faio da sódio e o sal vante foi rema-·! cia m vaccc „ Γ; ---05.10--0 foi c roma i agrafado sobre sílica par-a dar um este r ·, i,óíq> =

Análises Calcul «.· 3, 61,70: H. “M~; N, 4

Encontrv s Cs 6(),82: H, 7,03? tt9 4.t67,

Fsta éster foi cissolvicm em metanol (5.7ml) ε adicio-nou-se Na OH 1..,041 0~ r 1 , A fi:lsi'..j>'a foi agi sacia, ã temperatur a ambiente durante 15 nd nu toe„ Ad ionou-se água _ seguida por lavagem com cloreto os r.st.i lene. A fase aquosa foi. acidificada com i~íC.l a 57- -? traída com salmoura..· seco sobre sulfato de sódio e o solvente removido an ftttáu/t cura se obte*·- o composto em epígrafe.

Análises Calcul = para H^NO^ + 0,5 Η,-,ΰ: C, 57,92? H, ó,94|

Ns 4,82.

Eficontr,* Cs S7?i72s Η, 6,,37¾ M, 4,78» A ·*Ή Rh'r.i a 300MHZ foi consistente com ,a se trutura proposta* am 1 η o--1 - c i c l o- be- M-Bac-a-· (R >--meti 1 --;.·!--a 1 ar iram d a ue >: i 1 3,4 - o i - n i d r c :·: i - 6 e r. i 1 - b e : = t a. η o A uma sciucSn de M-Boc-u-; q’ ,5 '> —met 11 -fi-a 1 an ona í 13 7 mg , 0,67mmol) em cloreto ae meti lene !4ml) a --10'"C foi. adicionada N—metilpiperidina. (61 mg, Ofc 1 mmc 1 i seguida por c 1 oreifcmiu de isobutilo ( 75mq , 0, Õ5r ,1 ?í i , Após agi cagão durante? 5mip . solução nou-se wm adie.iode 4 -a χ - η i d ι- ύ -,τ, e t χ I -!". ρ t a η ο (23,3 Ε 5 43) -2- a m i π ο - i - c 1 τ I c - h e ' i i. - 3 , ííOlmq, 0,41 amoi * -a partir cc composto srn ep-Lgrafe do

Exemplo 4 por ta-iiçn c.r coo âciic tn f luoroacetico „ seg·. ido por carbonato de? potássio aquc-eo ϊ em: clorato de meti leno Í2ml). A •solução resultante foi agitada durante 3 horas a -10°2, seguido por 2 hora:?· a. temperaturei smoienle, tempo ao fim dc qual se isolou» par filtração, >_·τ. sólido branco '6Ctq,, 34”·;. de rendimento) 5 Rf “ 0,3 íMeOH a 53/I oreto de mecileno, gel de sílica); p.f. 197-200°C: AH RMN ICDCl^ís consistente com a estrutura •i proposta.»

Análises Calcai» para 3^..,.5.., ^N-U- + 5.,25 H„D; C,; 63577| H» Í0935; U .j &4 o»

Encontres C, 63,841 Hs íCçSOf 14, 6s4S» a- (R) -Meti 1 -β-al an inani da de < 28 ·, 3R, 46 ) -2-amino-l -c.u:. 3 α-hex i 1 — - 3,4 - d i - h i d r o: ·: .i. - h - ,τ ξ t i 1 - n e p. t a r. 0 composta em epiarafe da Exemplo 11 (53mq, 0,12mma1) foi. agitado com uma mistura de ácido triílucroacético e- metanol (9s 1 >, 5ml > . A solução resul cance ,fcri deixada repousar ã, rerinera--* tura ambiente du-ar.te 20 minutos,,: após o que o solvente foi evaporado,, 0 61 ço resul tanto fc-i ao i ta d o cu^an te 2 π cr.as com carbonato de potássio ν.;-ς; -.55.,, 1 Ooà ) » Essa mistura fcc então extraída com acetato de etilo que rei seco. filtrado e e-'aoorada de modo a obter-se o corno crno em epígrafe i-Ooo, 1053; ;. Rf s 05Í0 (MeOH a 5%/cloreto de metei ene. rei cie sílica;» Este material foi usado sem purifirarao adicional,

Exemplo 13

0 (N-meti 1--2--mete·.·; ist i laminec ar doo 1χ -3--L-feni 1 -1 ac ti χ-σ- (E> -meti l-p-a la 1 inasiida de í 2S%3fls461 -2-aa i,no-í~cíclo-liexí 1-3,4-di—hi-d r o ;-í i - 6 - m s 111 - h a o t ? r> c· □ ácido ácido G-í H-meti 1 - 2-msto;; íeii 1 amino-rarboni 1 > -3--L-feni . —láctico Cc comccstc em sslg^afs do Exemplo ív j * 5J-tímg , l.,95fnmpl) s IM-metil piperirinn : 1 S? rg ? 1 , 9 i mm o 1 ) foram diesoi vidos em CH.„,C1(S_, OmlJ e arrefecidos ate --10-3 ca™ um banho oe ssl/çs-1d„ A exata solução foi a d i.c icradr c lorcf ornato de isobutilo (22img, l,62mmol) em 1•'ÕjOm]; s a solução resultante foi *ee agitada a ~ÍOcC durarhs 3 nino toe, A segui;-, uma s-Guçao do composto em epígrafe do Exemole 1.? ( 402mq , 1,22mmo 1 ) em CH.-.Ci.^ í4,0ml> foi adis iopida via pipeta., s esta solução foi agitada. a -10° durante 2 horas seguido por 1 õ horas a. ã°C„ 0 solvente foi então removido i_r_: y;,i:.-.;n e o residuc dissolvido em acetato de a ti 1 o/água r. ΑρΕ-s partilha, a. o amada orgânica foi lavada duas vezes com ácido cítrico ή 5 , duas- vezes com NaHCCU saturado e epíyra fe uma vez com salmou1·-·? = Cs ·-?·; trac tos orgãr.icc?s foram sso.e sot.-re ríqBO „, filtrados e o solvente removi de ign > acuo para produzir 790mg de umóleo amarei:::··. Ã :-cratoru-aí 1 a sobre gel de sílica (eluindo com Cn_,.OH a 5a/C!-’:_.G 1 _o^skíu.zíu o composto em rr

$ggsBBB5S) í (.4U4mg) , sob a forma ris -.un 61 su 2".color. A "H ΚΪ1Ν a, 200MHz ê consitsn ta com a sstratura proposta,.

Análises Calcul . para C_:., -1- 0,25 R-,Qs L , 63,,/2; Η, 9»Ι&| N, 7,19.

Encontr,, C, 63,, 77;: H, 9.,1,61, N? 6,99,.

Outros compostos de Fórmula I qu.s podam ser ser prepa— radas de acorda com _J 'ti L;- '_.‘C ~--\j o 7;-ã:- 4 E: ’T 1L ir:- e eξpec .í 7 i ca5 ante-riormente descritos, slo os aue se ssoror:

o CH3CH2Ov^s.nAs CHg a 0-LÍv-me t.Ί 1 - N- f 2-eto>: i s111 ar,2 00a-bo^ 11 2--3-L—í eni 1 -1 e.c ti 1 -L— -histidinamida de í 25,is-·' = -+5 · ---7--sr--i - ο-ΐ -cic 1 o- r.-e ··; I -3 , i-d_L--hidro“' >; i -6-me t. i 1 - hep t an o 5

a 0·~lW-ffiet i 1 —N“~ C 2-et:o;< i e fc i 1 í af»ínocôrfeon 113 -3HL-f en il-Iact í 1 Hu— — leucinamida de (25 s 3R 45 ) - 2-amino-l-c ic lo-heíí i 1-3=, 4-di—hidro;:i-—6—me ti1-hep tana »

* Q-LN-meti 1 —N- (2-meto\ is ti 1 > aminocarboni 1 j~3-L-hofnc—tem 1 -1 a-i— til-a- (R) -met i 1 -β~31 ar» i r»amida de ( 35,3P45 ) - 2 -ammo-l-cic 1 o-h&-«.11-3=, 4~d i-hidre·;·; i-ò~met 11 - hep cíhp . *y

O-CN-meti ,1 HN~ í 2-- a.-e tàl-a-(R) -atil-fv-alar.i jjiietí 11 arainocárboTii Ϊ .1 ~ 3 - L ~ h o m o - f e n .i I-lac·'·' de í 23 .* 3R ?43) -2-aiitino-l-cie 1 e>-hsxi 1 - -3,4 -d i -h i d roií i- o -me t .11 - ha p i ano s

a 3— l hl—rrie t i 1 -N- ' 2 - o e : ::· < i eti I ; a n i oa r to πΊ j --propioni 1-g~ (R) -et 11 -3- alao inâmioa de (28 = c: I □ - h e ;·; i. 1 -- 3,, 4 - d i - r i.:! r o 1. - 6 - o e t i - h a p t: a η o - i S: > - : 2- f en i 1 e t i 1 ) — R , 4 S) - 2 - a. Μ! .i η o -1 ·- .1 -

AvftLIftCÃu BIOLÓGICA ú= compostos ac· '-i”«TL'ia I foram avaliados como inibido-res ds rsnina humana num 3~saio iuz vitrc, como a·,-? se-cue: Este teste? de? inibição da. rsnina humana já foi previamente descrito em pormenor L Papai. c-annoL·. = et aj_.» „ L ] :n:?i___0112..7 lãti:rAf‘SDj't.!.......Hyper- tension, A7(?>„ 1243-1257 (l?S5í]» A renina humana, foi obtida. a

partir do ri a t i cn a 1 In s 11. tu te for iíialogícal ti ta n ·.:; a r d s _. i_ o n d r e s „ Uma mi sturs d e i π c u. b ·.? -o 3' o f c i p-_epa “ada con tendo , n u m v o 1 u. m e t o t a 1 de 0,25ml. .....i 10 0 m ί ί d s t a n p. á o Tris—'acetato a oH ->· .·» --vrer ... . ·\ / ? H· ? s:.,j ,κ J. U unidade··:-. Goldblatt de r'=|_:"s, vçuõt! íe plasma de voluntários humanos que tomam concnconrivos orais» - HOmN de ED7A sódico, 2;i4mM de f 1 consto ds fe~ 11r.s t?. 1 -sul f on: 1 o, .1 r; õmM de 8-hidroKÍqui- nolina, 0,4mg/ml oe BGA, e 0 = õ24mg/ml de sulfato de nsomici na = Esta mistura foi ?roucaoa. curarte duas noras a Z7°C na presença ou na au.sênc La de ir-i bidores de rer.iria, A ançiotensina I produzida foi determinada por -~ad a o- ;4. ruo o~s n na i o : equipamenso da New England Nuclear). Os con,ouse c s de teste a ser ensaiares foram solubi 1 izados em álcool etílico ou Τ.οΟϋ e diluídos com lOOmM de tampa.o Tris-acstatc a pN 7 = 4 até rcrcir· tr‘ ação adequada» A concentração final de solvente r-pif-iron? .vis fura raaccional foi menos do que 1% = As incubações de cor·tro 1-:· a 7~':'C fc-vam usadas para corrigir os efeitos do solvente nro-ãricr sobre a acrti/.edads sfe, renina. R e S U. 1 t -5: d O S b 1D 16 y 1 c o * ; QUM2ED_1

Efeito I_n Vltro doe Compostos sabre a ftctividada da Renina

Composto

Cl_-. da Renina Humana píj

Exempla H 1,2 X 10 -¾

Exemplo fcxemplo 1,3 1,0 x Í0 tíw

6,2 K 10 UM A activiaede oral aos í;d.·;pcstos da Formula 1 foi determinada in yigo em “‘-amados csouir de acorde com c seguinte procedimentos Saquis comuns s Ca, 11 t n r i. :·: j aoc nus ,, Cnarl es River> foram colocsdes com u.ma dieta de alto teor em proteínas e baixo tear em sódio í Purina, 5l, Iogas, íõj3 durante 1 a 2 so..,enas = No dia da teste um animai, foi .anestesiado com isof 1 uorano e canu.lado na artéria, e veia femera.I para monitorização da pressão sanguínea, infusão de sarai.as intrvenosa e amostragem sanguínea,

Depois de se dei.\ar o animal a recuperar da cirurgia durante Γη, a ssralasina foi in "fundida a i mi c roo rama tmin durante 15 minutos para confirmar cue a ore seã'c sançuirea do ar-,ima 1 e-ra dependente d o sí níveis de angiõtensi na. TI, D saoui foi deixado estabilizar ί\ Υ·/

durante "Somin sdó= a ir· do r^alibind, C- coiíiycitoci testa foi administrado oralmanca ;-:- a pressão sanquinsa foi ncri.torizada durante 2h= For^fi' cemacas a-ostras de sangue ir f-EUTA rei a ti----3--sente à acti^idede da - a r :, pi asna ar.tss, 3-0min e Ih depois da administração gq co^c-osto. Cs resultados estão mostrados no

kJ

Quadro II„

ro. II

Efeito Oral dos compostos sabre a ftctividade da rtsnina no Plasma em Saguis Deficientes em Sódio % de KeduçSo da A-cividade da Kenina no plasma Composta Tes:edo @ lh κõmç/kq dose)

Exemplo 8

Embora este invento tenha sido descrito relativamente a modelos de realização especi f icos } cs pormenores- destes modelos de realizaçSo nSo devam entendido© cama 1imitaçses» Equivalentes vários, mudanças e modificações doo em ser ser feitas sem sair do espirita s do Smbita tissts inventas & deve ser compreendido que tais modelos de realização equivalentes fazer perte desce invento.

Claims (3)

1. Reivindicaçõess

   é® que X é Beisccionado & partir ae uni átomo de DKiqônio, meti leno e NR i ....,, com =:.f> ssiecriDnnb da entra h irugan i oalquilo & ban.zílog em qu& R, é um grupo se*&ec:íoriado a partir de alquilo* cicloãl qui 1 , a Iqu 11 aci ", d f r:;? 1 oalcui 1 ac 1 i , feni 15 benzi 1 o, diãlqoí larainoalquilo, betorocíc 1 ilaíquilaa naftíla e naftili»et.í-Io, em que qualquer um destes grupos* tendo usa posição substi-tulvsl, pode aer fscultativâmeríte substituída cora ura ou raals radicais seieccionados a partir de alquilo, alcoxí, alquenilo, alquinilo, halo* hsloalquilo, ciano e fenilof mm que R„ â seIec:--· cionado a oartir de d Li-Oqénio:, alquilo, alqu.í.1 an- iroulqui 1 d, a .1 q u i 1 a c. 1.1 a m i. n ·:::· ·-: 1 q 11 o, t r 1 o a o i 1 c a 1 q u 3.1 o s e rr, cu e R „. é selsccionadõ a partir de alquilo* acilaraínoalquilo* feniIalquilo, naftilmecilo, anlo e neterccicIiIalquilo, em que a porção aromática de qualquer dos =ferccc-c tenila.iqu±lo,; r.,-; v;. ) meti 1c , arilo e heterncicIiIslquiIo pode se··- subscituída por um ou mais halo ou. alquile o=j arados; ~π· que caia um de R, o R, é .buiependen·--ismsnte sal.eecionada a partir de hidrogénio* alquila* benzi1o b c ic loalqui lo; ?- que R__ é se *. ecc c :r, ado a partir de cic loa iqui lo, fenilo, cic loalqui lalqui lo e fer i I a iqi.i lo _ substituídos ou não •su bs t i tu. í d os * qualquer dos quais pode ser substituído com ura ou roais grupos seleccíonados a partir d® alquilo, alcoxí, hale5 halaalquílo, alqueeílo* aiquinila m ciaoai em. que Rr 6 *Η· "

   seleccionado a parti,- de hid-o^ênia, alquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, alquiIcicioalquer-i1c s alcoxicarbonilo5 em que cada um de Rn e 1 è independer· temende ssieccicnado a partir de hidrogénio, alquilo, a 1 qui laniroslqui lo s 7 ir. i lo 5 e em que m é zero ou um e n é um numero in teir-. seleccionado a partir de um a cinco; ou de um seu. sal t ar:rãceut:.ramente aceitável; » com a condição de quando m for zeroR,__ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloelquilo, cicloalquilalqui-1.o3 hi.drοκia 1 qu.i 1 o, alcoMialquilo*, alquiltiaalquílo, heteroci-c1i1alquilo, sulfoni1-Meterocio1i15j quilo 0 ac11-heterocic1i1alqui lo 5 e com a condição adicional ce qu.anoo m Tor um, R ser seleccionado a partir de hidrogénio, alcuilc, :::.0:-:.::.:.:0, cio loalqui lo, ciclos]--q u i .1 a 3. q u i .1 a, a 1 c o z 1 a .1 o ::= i .1 o, a I.:;11 :.:.:: a .1u i 1 n e i n 1 d a z o 1 eme t i 1 d ;i caracterizado por se accolar um campostG de fórmula ; V Rf OH R4p2N 0P3 em que F,._; é hidrogénio ou um grupo procsctor de azoto e Pi-, é •i- ·-·' hidrogénio ou. um grupo prctecicr do omas-r. io, com um composto de fórmula ?

   uii 1 izando métodos de acoplamento amida/peptídecu 2â* - Processo de acordo co® a Reivindicação i, carac-teri.2a.d0 por se preparar um composto em que X ê seleccíonado a partir de uni átomo de oxigénio, meti leno e NR^rj? com F, ^ {.} selsc-cionada de entre hidrogénio í; alquilo e berisiloi sai que R^ é um, grupo seleccionadc a parti··- Ce· Pe cerc-c ir. 111 a i qui 1q , ds·'. Iqut Lami-- noalquilo; alquilo in f e-~i o<~ ... e tsnsiloj em que cada um de Ros R., e Rb é indepsnderifcssíefitB seisccionádo a, partir de hidrogénio e alquilo” em que F _ é -ealec·::. :í s-ad:::· a pe--d.r de tepí 1 aiqui lo5 pi ri d i 1 m et i 1 o . pi r_ Pi I st i 1 o e z 1 z.zcI u-·: rdo; .-? -< cus R_ a se 1 ac-cionado a partir da cic.i o--u··=:··::.Icctu ro e bensi lo,, substituídos du. não substituídos. qualquer dos quais oode sei' substituído com t,® ou. ®ais grupos selsecionados a partir de alquilo» alcoxi? halo b haloalqu i. 1 05 em que K_ é se 1 ec 1 or*?do a partir de hidrogénio, etilo, n-propilc, n-butilo, iscbut 1 lo; e f lu.oroalqui iof ©SR aue cada u® de Rç e R,, é independentemente ssleccionado a partir de hidrogénio s alquilo ir.p.a ri ::.r% em que ® è zero ou um e n é u» πάίΐθΓΟ1 inteiro ssleccíonado a partir tís um s cinco5 ou um seu. sal f a r m a s u. t. i c. a m e n 10 a :. e i t ã ·-· & 1 ;; com a condição de quando m for zero» Rg. ser seleccionadõ a partir de hidrogénio, alaa.il;:;, cintilo, c.icl c-alquilo, cicIoalDuilalqui-· lo* imidasoife.neti lo, im: 00 cc 1 s-s Pi Lr,. ti soo 1 eme 11. i o , piridilmeti- lo su 1 f on i 1 -· i m í d a 2 o 1 eme tile, © aeil“íffi'ída2QÍ©®©tilo 3 © 4; A '

   com a condição adicional oa Quando -rr. for um-, R_ sor sel-íccionado ~ ' * w a partir de hid^coér.io , .quilo e imidasolametilo. carãt" 3§, - ProcíbEG de a....erro com a Ksivindicacàa ruu Ιϊίϊ; e Nhcom Ri. selec-í O1' 1 í ) ter içado por =& ore· par ar- um cgodosto em eue X o seleccioi iad<3 a partir de um átomo de o;·..tqènio cionado de entre alquilo infarioq bs-r.silo a re teroo ic 1 i " a 1 qui 1 o § em que R? é um grupo seleccienade a. partir ce hidrogénio^ metilo e etilo; em que cada a a de R... . K... e K, é hidroqénio; em que* R_ é jL. «t O ~ ' .:» e-eleccionado a oartir de benzilo* T=netilo, feni lorooi io , piri-dilmetilo e 2-oiridi le;: íxg; em q>..e R_ é oic j. I-.net j j o ;; em que Rr é selecc ionaao a partir de etilOj, π “-propilo e isoi'?:..: i log em que cada um tíe e 1 ê independentesiente se Jec,cionado a partir de hidrogénio e- met1 ae sm- que o ê oerou u;n e η έ ur. nõmero inteiro seleccionado a partir d® u,is a cinco| ou usi seu sal fannac&iíLics.tirri c-:.· ?:a:cave 1 ; com a condição de quando m for zero. ser seleccionado a partir de i mi d a z o 1 sme t ; 1 ileisetilo e isobutíloí m com a condição a ri ; ci 1 de quando e t i. 1 o . W LVfi ser seti l,o ou 4õ,, — Processo de acorde com a Raiai adi cação 3, carac— terizado por se prepa-'a- ·_::γ: c omposCG em que X é selecc tonado a oartir de um átomo de o/iqáni:u metilero e MRu . , com R.. se 1 ec — vJ i U' 10 cionado de entre nidroçémc e motilc; em que Rέ um grupo selecc i onad o o a r t i r c e m e 111 o . e 1.11 c = 2 - f R -oíd e r 1 d .1 r 1ι 1 .· e t i 1 o benzi lo; em que cada um de- F-u. , R , e R, ê ni riregénio; em cus R_ ê se lec cionado a partir de c-er-silo,, fenet1 o ,, pi rida 1 meti lo B 2-pirid.i leti Iqè em aue R_ 1 c :1c 7. c - hs i Imer Li .o s em que Rç. é / ' ‘ *cí isobutilo; em que caca α·~ ie e P. e nidroqén ίο; e e m que m é

   zero ou um a n á um ná->e·-: roteiro iul u::ion -'do a parti r de Uã a cinco; au um ser. sal "s^msccrz t Ir orenpí aceitável; com a condição de quando m far sero, Rg- ssr seleccionado a partir tíe imiuaaole®etiios tiâãolesíetiiD e iscíbutilo; ® com a condição adicional de quando m for um9 R_ ser astilo oo etilo. 5S« - Preces T-c dc acordo com a kbxvindicação d, curac-terizs.do por se orecavar un- co^cr·;,'.·? ípit pL-.e X ê salaíurcinado ã partir de um átomo de Ci;: j c; én:. :? p?ti .1 snc ; siii qus KΊ é um grupo se 1 ec c i c-n ad o a partir d £“ meti la 5 ©tilo © 2i “<p|-pip' ξ r i d:. n i I ) e t i I o '§ em que cada um de R._.« R . " P- e F' . é hidrcqén io 3 em aue R é s e 1 e c c i o- *? © nado a partir de bentilo, +"enet.ilo= pi ridi 1 meti lo e 2-piridiIe— tilo; em que R_, é c ic ; r---dri 1 me ti 1:: em aus R._ è isrr?· ti 1c? em que cada um de R,_ s R. . ã Pidroa;::!·: ; s em cue n é zerc- ou um c π 7 X 1 é um número inteire seicc:„.icnaCc a. partir de uri a cinc q ou uffl iseu.: sai farrnaceutioanente aceitável ; com -a condição de quando m for 2sras R„ ser seleccionado a partir da Isoidasolesetiia, tiazoleoetilo e isobutilof e com a condição adicional ae quando m +cr um., R._ ser me ti lo ou etilo,, éã;f ~ r’f ocos de a corpo ;::::· m a Reivmá.ic ação 5, carac" terisado por se preparar ua camposco cr que X é s e 1 e c r -í. o n a d o a partir de um átomo de OH egen ip a e c,1 e r no m p u e R1 é meti lo5 em que cada um de R_,„ 2,, a “ . é tz hidrogénio; e® que R_ é s c-1 e c c i. ο π a d o a partir de benzi-o, fanallior oiriailmatilo e 2-piridi1etllo; em que R é ciei o--he;· 11 meti loi em que ·-* _ é isoou ti lo; em que cada um de R0 e R1% ê hidrogénio; e em que m e za~o ou um e n é um número inteira seleccíonada a partir de um a tres? ou tis seu sal farraa" c eu. t i c a m 5 n t s a c e i t á v e 1 ς com a condiçSo tie quando m for gero, Ft_. ser seleccionada a partir de imidazalemetilQ e iscbJitil.o| e com a. condiçSo adicional de quando m for uss 1¾. ser meti lo o« eti iou 7ã* - Processo de acordo cam a PelvindicaçSo 6« carsc-terizado por se preparara a O-CM—testi l—N-12—ffiêtoKiet í 1J aminacarborii 13-3—L—fsnil — iactií -'L- —histidinaeida de í23? 3R · 4S) -ã-aminçi-l-cic 1 o-deKi 1--3, #-tíi-hidra-x i - 6 - rn e t i 1 - h e ρ t a r= o ,= Sâ* - ~ esc c do acordo com a Rei-/indicação ·£>., caras— terizada por se preparar? a 0-L" N-meti 1 --W- (2-e tcs iet i 1 í aminocsrboni 1 3-3-L-f eni 1 -- las ti -nistidína.mida de -I 23 * 3P:, 43 · -2-an·ino- 1 -ci c 'i oi. 1 -3 · ^-ai-hidra— ;·: i—6—>7i e t i 1 - h S ·:? 1 a π o · 9S. — Procssso de acordo c-om a Rei v.i π d icaçKc &„ carac-terizado por se preparar; a. n-LN--met.il --N-(2-meto;-;ietil )aminoearboni 1 ]-3-L-feni 1 -lactil-L--leucinamida de < 23, 3R, 4S > -2-aminci--'í -c ic 1 s~he / l 1 -3,4-d i ~h Ídro- i — -ó-meti 1 -hepta.no« IQâ. - Processo de acordo coís a ReívindícãçSo 6, caractenzado por se preparar; O-LN-me ti 1 i 2-etc·.·· i = ti. 1 ?:;i r -'i eucinamida de i 25 , 3R, 4£ > -S-asin; -6-ms til -nep tano, a βαπι1] ícarban I 11 -3-L—f sn i 1,-1 ac; ti 1 -L~ i -c i c I o - he ·-; i 1 -3,4 - d i-hi d ro x i - «I, - Processo tíe acordo com a Reivindicação é? caracterizado por se preparars a D-CN-meti 1-N- < 2-«r.-atc .· xeti 1 3 a ri nc-carboni 1 3-3—L-feni 1-1 ac ti 1- —a-CR) -meti 1 -p-a lan i n ar ida de í 28,3R f 45 > -Z-muio-I-cj : Pj-nex i I-—a.,,4-di-hidrri;· i-è-met 1 ? -heatsrc . 12â, - Processa de acordo coss a Reivindicação &, caracterizado por se preparars a 0™CM—õisti 1—W- í 2—estar isti 1} aísí nocsrboni X 3 —3—L—homo—íeni X—lac— ti l-o:·-(R)-meti j --B-alarinarxoa de (2S y 3R, 4S )-2-amino-l -ciclo-he-K i 1 - 3.4 - d i, - h i d r o i - L· - rn s til- n e p t a r o , 132» - Processo de sccr-j :· ct» a Reivindicação 6, caracterizado por se preparars a 0—CN—met i Ϊ -N- i 2-rc ic -fiz1 t :· 1 a mi roçar bon i i 1—3-L--hoec - τεπί 1-1 ac- ti 1 -a— (R5-eti 1 -f;-alaninsn:.da ds « 23r 3P, 43 )-2-?ni' .,-i cio-Pc.ι. 1 — —3 ,, 4 ~ d i - h i □ r o ···: i - 6 - m s til- h e o t,? n c = 142-, - Prccspso de :c com a Hsivmd:x aça o ès caractçriíádo por se preparars a.iTiino—1-ci-
2. 3- CN—meti 1 —M- : 2-me to;·: ie í:í. 1 ,· a a; inosar icn i. 3. ] -2- i R ) - ( 2-f ξγ· 1 eti 1 ) --propioni ] -a- i R > —eti 1 -Ç-s : an i nsrida de < 253R,, 45 }~2- C I O-riBfi -1. í ~O 4 4 C 1 “ Γί Ι ϋ r G /·. X — 0“ ;TiS: i\ i. i ΠS Ο ÍV *

   1511 ~ Processa para a preparação de usa composição farmacêutica, caracterizada por se incluir na referida composição uma quantidade terapêutica mente s~±zsz :s ac ccmc ccto ir-ibidor de renírce s u® veiculo ou d.iluente¥ farmâcsuticsaerite aceitáveis^ •sendo o referida inioidcr de ronins es 1 ser i arado de entre a família de compostos co fórmula

   em que X é seleccionaao a pari i:-- os ur é.ccmo de cc iqén: o„ matile--no e Nk , com v.. .... se 1 cc c i r-n a g ~ de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que R, é um grupo se:eccionãdo a partir de alquilo* o: i c 1 o a 1 q u i 1 o * a 1 q u i 1 ·. ha loa 1 qu.i laci lo . f eni lo , benzi lo, dialquilaminoalquilc, hc-:ter.>:3 o 1 i Ia J quil o, naf tilo e n - f t i 1 mef i -lo,, em que qualquer um- destes grupos, tendo uma posição substituível, pode ser facultaíivsmente substituído com um ou mais radicais; selecci e-r.&aos a partir de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, halo, ha los i-q._. i lo, clero e fenilc; em que R,-, è selsc-cionsdo a partir de hi :i;· ogSn 10 , alquila,, aiqui lam.moa 1 quilo * a Iqui 1 3C i 1 aminoa 1 quí 1 o , benzi Io o c ic 1 o-aiqui lo s em que R_r é seleccionado a oartir de .alquile?, ac i ] amirvoa 1 sui lo, fsnil alquilo, naf ti Imetilo * srilo a cctercc c:: 1 ] 1 a i cu1 o, em que a porção aromática de Qualquer dos r5Ts" idos feni 1 al cu 11 o, na ?' Lc i meti i o, arilo o hsterocic li 1 al qui I o pcoc: ser substituída por u.m ou ma is halo ou alquilo ou artes: em due cada um de κ._ e R, é i ndepE-noen- *4’ D temente seleccionado ã cartir de ridroçénio, alquilo, benzi Io e c: i c .1 o a 1 q u1 o ;; e m q u e h: -e 1 ec: c: c rrr.cd ;.?r . r d; :ic1oalquilo, fenild, cicloa 1qui1 alquilo e feniI1quilo, 'substituídos, qualquer dos cuais ouds ser substituídos ou não com um ou substituída

   mais grupos seleccionadcs a partir de alquilo, alcali, halo, ha lesai qui lo, ai quem ic , ai quini 1 o s ciancu s-m a lis R_ é se Isc cio-nado a partir de hid-cqéni o, aicuiio, halcalquil·;·, alquiicicloa 1-quilo-, alqui Icic I ce.lqu.sr i Ic e aiccr icarboni. Io 3 em que cada um de R,~, m ^ 6 iRdependentemeriue seieccianauo s partir de hidrogénio* a 1 quilo 5 al qui I a:ninas i qui 1 o e fer i ic s -e em que m é istd du um b π é um número inteire? seleccconado a partir da um a cinco| ou úm um EfBU sal farmaceuticamente ace; i-i-rel ; com a condipao de coando c for ísrc , n_ ser sei eccionado a par tir *" " * D de hidrogénio, alquilo, bamlo, cicIcaleui1 o, ci c laalqL.i lalqui-1 o» h i d r o 1 a 1 q u i I o - s 1 c o 1 s 1 q u i i c , a 1 q u 11 éd a 1 q a i 1 o ,·, de t e roc i -c 1 i 1 a 1 qui 1 o , su. 1 for; i 1 — reter nr 11 1 a 1 qu. 1 ] o & aci 1 --hete^oc ic 1 i 1 a Ir** qui1o; e com a cond içac adicionai ds quando m te5·'- um, R._ ser selecrionado a partir de hidrogénio, a:cu.l Ioc er 0.1. lo, c ic loa laui lo, cicloal-qui la 1 qui 1 o , al o·:::·:···, ia .1 ::iv.e 1 o = e .1 qu 111 ;.oaI cu i 1 o e im i d azo 1 eme ti 1 d ,..
3. 163, - Processo de a,cardo com a R&xvíndicsçiío 15, caractericatio ::;or se preparar tina composição em que, no referido composto, X é se 1 et c i ornado a partir de um átomo de oxigénio, meti 1 eno e HR^.., com rp ,, sei ecc ionado de entre hidrogénio, alquila e benzi lo? em que é um grupo seleccionado a partir de h e t e r a c i c: 1 i. 1 o 1 q u i. 1 , d i s 1 u 1 : a r 1 ~ r c ; q u i 1 ·::>,, a. 1 q u i 1 o 1 n feri o r , fenilo e henzilo? em que cada um de R._,, R_, e R é independente- jP. t-f rr-piropila. mente seleccionado a partir de hidrogénio & alquilo, em que R_, é se 1 ec c 1 on a d o a. pa r t .1. r d e f e n i X a 1 q u i 1 o, 0.1 r 1 d i 1 ou 11 1 o, o .1i d i 1 e -tilo e piridilprcci 1c r= en que tu á seleccionado a partir de cic 1 o~hs;-;i Imeti I o s beorilo- subs-tituide-s. ou nã!o substituídos, qua.Iou.er dos quais pode ser substituído com um ou. inale grupos selecr:: credos a parti'·" de alquilo, alcõ.-J, talo e haIoalcai Ic; em que R_ é seleccionado a partir de hidrogénio, etilo.

   n-tautilo. isabutilo. e f ;u :,ά'· qui 1 o : s·® que ceda um de è independer)tememte selecciansdo 3 partir de hidrogénio s inferior? e em que o é :e:'v ou urn = ~ é li-t "ύηοΓο inteiro ctonado a partir de u® a eincog ou um seu sal farmaceuti aceitável\ coifi a condição de cuar-dc m for zero, R._ ss*' s-leccionado a partir dS hidrogénio, alquile.,, benzi lo,, ui :. 1 oa 1 ·:;υ.ί 1 o r cic 1 os I cu i I a 1 q_-i-X Q, i m i d a z o 1 e m e c i 1 c, .1 m i ά ?o 1 e - s t i 1 o, i .1 a z o 3 e -n =· t i 1, α H ρ i *· ι d i 11 n e t i ~ lo, sulfoni 1-i midezolsme L: ir·, a aoi 1-im.iazo leme tilo;% & com a condição adicionei oc uuar oc m ícr um, K._ aer seiscciansdo D a partir de hidroqénio, alquilo e iroidataleitetilo. 17:?. -· processe ca acordo com a Reivindicação 16, caracterizdoo por es c^o:: a "ar uma <: : r ooa içao em cue, nu referido comporir, X = =sleccic-r,aco a partir d-ε um átomo de :::;<iqéni-Oj meti leno e NRS., com R _ aeleccionatío ae entre alquilo inferior, 1 Ç ' .1 U benzilo e hsL&rccicl lialqiu lc= em aue R, é um çp-uoo seleccionado a, partir de hidrogénio, meti lo e afilo? em que cada um , R e R, é hidrogénio? em que p_ é seleccionado a cariar de? benz11 o, d fenetilou; f eni 1 propi lo, cir.uiil^atilo c-· 2-ei ”idi 1 eti lo i em que R., é ciclo-hexiImeti lo: em que Rc ê seleccionada a partir etilo, vj pi |-:: 11 ala lu. lo se lec”- umen c.e n-propilo e Leobu Li Io; a;® que cada um de R__ q R, , é independente™ mente seleccion aoo a paro ir de hidrogénio e T-etilo? e am que m é zero ou um & n e ,τ. número inteiro aelaccionado a partir de um a cinco| ou um seu sal farisscéuticaioertt© aceitáveis coe a condição de quando m for seroo ser seleccionado a partir de í®ídasolameti1α? tiazalemetílo s íBabutilai © com a condicáo adiciono? o© uuanqo m for um, R_, ser meti lo ou α eta lo» Λ

   18ê. - r^ccesío □ s sco-'dc coíi; a Keivindicaç 1q 17? caractsrizdda per se preparar ara conposi cão em que,, no referido composto, X é se J eccior.aoo a paráir da um Α.Γαπ,ο de oxigénio, instilo no s IMF;,,,, com F,, . a s Isc ad o de er-ers hidrogénio s mst.il o:; sm que R, é u,n grupo sei a a:i c-au a partir d a meti lo, etilo, 2-( N—piperidinil ϊ eti 1 o a tsni 1 o ; em que caída um de P:._., e Fí , é hidrogénio; em cuõ R:_ é seleccionado a partir de benzilo, fenetila, piridilmetilo e ?-piri d 1 ; sti 1 c- 5 em ous Fu 0 cic 1 j-he- xi lmeti.lo; em que K,-, é isoPur 1 ] 0 ; O' em que cada um de Kr, e Κη * hidrogénio; e sm que m é zero cr .í um e r, é asn número inteiro seleccionado a. partir de um a cinco; ou um seu sal farmaceuti— c aiTren te a.c e i tá v e 1 ; Cfli a condição de quando m for zero, R_ ser seleccionado a partir d© imidazolemetilci, tiazalemetilo e isobutileu; e CCS® B condição adicional de quando m for um, R,_ ser melo. lo ou etilo. 19õ= - F recesso de acordo com 3 Reivindicação J0? caracterizado por se prepa-ar uma ccmiposiçác em que., no .001901--1.00 comoosto„ X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e meti leno;; em que R, é um grupo sei accc on a 3 z a. partir de meti. lo, atilo 0 2·“ ; N-pi per id j.r; i 1 ? sti 1 o 5 em cus cada um de R, e R, é .«;* ‘ Μ" O P., 0 se Lee eianad O â partir 2Tt y!---Ή ....„1 c 1 ,.i. U À. ,1 e t i 10:: :.ã;T, q ·.·.£· R_ obuti 3 g 5 em j~ ^ ç-χ, f- âdâ um de zero 0 u um e ·-, S U.TS Γ •j me ro fenetilo, piridi lmeti lo e 2-oiridi I eti lo:: em c_.&:· R_ é cici o-her i 1 meti-lo? em que R_ é is nio; 5 em que m é a partir de um a cintos ou um seu sai farmaceuticamente aceitável % com 3. condição de quando m for zero, Rir. ser seleccionado a partir d© isidapaleffistiio, tiazoieffistilo e isobutilo» e con* A condição adicionai de quando m for ur r h,_ ser meti Io ou Jj*/ etilo» 202 „ - p roce se o de a. cerco cem a Rsivxrd xcaçao 19, caracterizado por se prsraraf uma. com-os:c3c em que, no referido composto» X é ssisccícradc a partir de -.j.m é tomo de oxigénio e meti leno; em que R., ê meti Io: em sue cada um ce R„, R„ e Fu # A, J.L, ”i UJ hidrogénio? em que R-, é salecciona&o a oa-rtxr de benzilu, fene*-tilon piridilmetilo o 2-pxridiietilo; em au.e Ry é ciclo-ne tilo; em que Rc é iecbutilo: em que ca.da um de P e F;.: » é niu-o™ w' / J. ,.t génio? e em que m é ser o c«i um e π e um numere· inteiro seleccio" nado a partir de usn a. trss; ou um seu sa 1 farmaceuticaments aceitávelj com ã condição de quando m for cero, R_ ser sslaccionacz a partir de i ffl i d a z o 1 e m e t i. 1 α e isolaufcilos e com a condição seccional de quando m for um. R^- ser meti lo oy ©tílQ» F- x v .11 ,· _! x ·_ a ç ctu 20, em que o referido 213- - Processo de acordo com s. c a r a c t e r i z a. d o por se preparar uma. comoosiq 5o composto és a. D-CN-met i 1 -H~ i 2-meto;.·. i*?ti i > aminccarbocii 1 j~S—L-feni 1 -1 ac ti 1-L~· -histidina.mida de F 20,3R-P- ; -2-a. -un o-1 -c: xo lo-he··; i 1-3,4 -ci-hidro-;.í i-è-mq. t x 1 -- hep t an o » 224.» — ProiEss;: de Acordo com â Reivxndreação 20, c a r a. c t e r i z a d o por se preparar uma canfposiçSo em que o referido composto És a Q-CN-meti1-N~ (2-etoxieti 1) amí nocarboni 1 ] -3-L-feni 1-lacti i-,L“ -histidinamida de (23,3f\,43>--2-amino·-l~cic 1 o-hexi 1-3,4-di-hidn3“* ;·-! i-ò-ms ti 1 -heptano « 232. “ Procex=D da açora·”· cca a Reivindicação 205 carac terizado por se o r soar ar u.T.a ·:. o^-posição em que o r? ter; do composto1 és A Q-“L N~mê t i 1 -N— í 2-metoí! í et i 1) am inoc arfcon x 1 3 -3-L-f enil-lactil -4.- —leucinasíids de iTB* 3R 5 431 -2~-s«irtí:r*-i “-ciclo-hsK,i 1 -3 4-tíi—hidraMi-·-' ~-6- m e t i 1 - h e p t a η o n Reivindicação 20., em que o referido 24â. - Processo de acordo com 3 caracterizado por se preparar uca compusxção compostos és - - L—f e n i 1 -: a c t i i - L— : 1 -3,4-d i-hidr o·· i.~ 0-CN—r.ati 1 -N - ( 2 - etc i st x I : aspr. scarz c-ni 1 3 -1 euc inamida de · 2£ , ZR, 43 > --2--amir-.e- j -c ic : o- " --ér-meti 1 -heptano „ 25>ã. - roce aso de acordo ccm a Reivindicação 20, carac terizado por se preparar υπ-a compos. ç?c em q-..ie d regrido composto é; 0-lN—me ti 1 -H- ' 2-metou is ·:.ί 1 ; an xnoca.rdcni 1 3~3-L-f er x i - lac ti 1 — -a- (R) -meti 1 -fv-alan inamioa de ·'. 233R, 4S ' - 2-am ino-1 -cic lo-hexi 1-—3 , a ~ d i - h .1 d r oi - 3 - m s t i 1 - h e p P a.- ~ 2ò§:,, — p-pcexsc: de xccrdo com a Reivindicação 20, caracterizado por se p r s o a r a;' uma composição em que o referido composta és a 0—tiNi-metíl-M-í 2-®stoxisii 1í aainocarboni 1 j-3-LHcõ?»e}“f enl Ϊ-Ι ac- til-u- (R) -meti 1 ~ϊ -aianmaiada da í 18 , 3R, 4:3? --Z-uminc-l ~cic 1 o-he-x i 1 -3,4 -d i - π i d r q x i -'ά-fne t i 1 - be d t a© o „ 27s- Prccs= = :; da a cor;:: o com a Reivindicação 20, caract&riaatío pc?r se preparar uma cçiffipcffiíçSo em que o refsrieto: CDff.pGitc é s ã 0-T.N-me ii1-N~ í V-metcr :.et i 1 ; ami “oc ar boni 1 ]-3-L-hofno-ieni 1 -1 at- til “ei— (Rí —a ti 1 -S-alsninsfliida d© i 2Ss3R s 4S í —2—amino-l-cic Ia-h©“* xi 1-3,4-di -bidro ---.1 -õ-met i 1 -bentftrso* £8fia - Pracseeo de .acordo côa a ReivindícsçSa; 20« cisracterizisdo cor se preqauma composição em que o referido composto é·; a S-EN-wetil-N-íS-aetoMietil íaiBÍnocar&omili-Z-IRi-íi-feniletil 1--propioni 1 -s- C R i-e ti! -β-a lan inam ida de C 2S, 3FI, 4131 ”2~smxna~ í -c í -c 1 o- he η i 1 - 3 ? 4- d i - .h í d r ο X i - 6 - se t i 1- he p t a η o, 29ã* - Método tsrapSufcíco para o tratamento cia hipertensão, caracterisado por compreender a administração a um um paciente bipertensivo de usa quantidade terapeuticemente sfícas d e u rn c c: m p c .· = t o o e õ r ·?. =_·· i a

   em q ue X é se1eec i 0 no e NR ιο com R10 ben 2: .11 □ ί em que R, UlC 5 C: d’-:·: Ur:·. ϊ'ΓΟ-ηπ c; QM iq òn 1 Ometiie~ ír-iadc. a partir ds a1qui1o, cicíoslqui lo, alquilaciio, dal :;a' cui lanlc, feniI o, tenzilo, dial qui lam inçai qui lo, ha te rocie 111 al qui lo . r· a í t..L lo e na.'f li 1 me tilo, ern que qualquer um destes si-pos = tendo υτ·;. posição substituível, pode ser fac.u1tati\ ane-te suh-stit uido com um cu maxs radicais seleccionadcs a p?“t,;r ds slouilo.. àkoxi, aiqasnilo, alquinilo, halo, ha loaleu L lo, o.: ano s knil ?; cm que R,_ s selec-cionado a partir de hidroç.ér·io, a laudo, alquilami^osiquilo, alquilacilaminoa Iqui. lo, osr.oilo a o j c 1 ca 1 o ui 1 o í em que R..,. ô seleccionada a partir cs alquilo, aci 1 amincaiquilo, f e-a 11 a. 1 o ,, naf tiimeti lo . arilo e he terce lo 1 i lalqui lo, em que a cercão aromática de qualquer dos rereridos femialquilo, nartilmetilo, arilo £-:· heterocic 111 alcui 1 o ootía -ser substituída por u.r ou ma is halo ou alquile ou ã.nVooi r em cus cada um de Rq - R, é xr.uapende-n-temente seleccionado a parti.- de hidrogénio, alquilo, bano ilo a cicloalquiloq ei cue R_ é mm1eccÍGrudo a partir de cic1calquilo, fenilo, c ic loa i qui 1 al qui 1 o e ieni i alqui Ic?, substituí cios ou não substituídos-, qualquer dos quais pode ss!- substituído com um ou ma is grupos seleccionados a partir- de alquilo, alcoxi, halo, haloaiquilo, a] quem lo, alqui.-..ilo s c 1 ano: em aue R,_, é Í3 seleccio--tí nado a partir de hidrogénio, alquilo, -ha loaiqu i lo, al j j! ílílIojI-quilo, alquiicicloalqueni1 o e alccxicárbonilo5 em que cada um de Rr, e R11 ê indspendentsínsntía saleccianado a partir cie hidrogénio, alquilo, alquilami noa1qui1s e fsr11 o 5 s em que m à zsro ou um e Π é um número inteiro seleccionsoc a partir de um a circcu au de um seu sai farmacsuticamente aceiéá-/sl ; a 1 q u i i t i c a 1 q u i 1 d , com a condição de quando m kr zerc V-rj ser sal ecc ienedo a parti1 de hidrogénio, alquilo, benzi k, c Lcloalqui1 o, t .1 c loa j .tu j l .1 qu i lo c5 hiclror. ia Iqui 1 o a 1 rco i a 1 uui 1 o , heterociclilalquilo* sulfou; ] -nsterecicli ia i quilo e acil-ivr· u-c: i c 1 i 1 a 1 q u i 1 o 5 e com a condição ?.diiÍDr: = i οξ= :i ::: ~ rr::~ u 7. ? F;_ esr sslizcionsdo ·—i a partir de hidrogénio., alquilo, ban:: 11 o ? eicloalqui] o , ixcioai·*-* q u i 1 a 1 q u i 1 o, a 1 c o ;·: i a 1 q u i i o, a 1 o u i 1 v. i e a 1 o u 11 o e i. n i d a z 01 e m e t i I o ; sendo a gansa de dosageet de composto actíva de cerca os 0,3 a cerca de? 100 mo !· 5 de peso corporal 5 de preferencia de cerca de 1*0 a cerca de 20 mg/kg de osso corporal5 por via oral ou por in j ecção . - Métoco ..lo sccr d-o cot a Rei vindipação carac— teriíado oor se administrar cr comoc-sto em cue X é seleccxonado a partir do t.! n= atiro de· c;; i qí-nio.. nsillero s NF:...,, com R.. ... sslec- “ 101 ‘ i · .·' cionado de entre nidrcgér: o , -alquilo e i=n:iio; =m que R4 é um grupo seleccionado a par tir da ostsrocxc11 ialqui lo, d?.aj qui 1 ami--noalquilo, alquile inferic?" , feniJo e benzilo; em que ceda um de Ro5 R, e R, é irdepanderuemen te selsicionado a partir de hidroç = - jil -*t CZ* nio e alquilo? em que R.,. é eeieciicnado a partir de fer i 1 a i qu.i I o, piridiImetiI o, piridi1 eti]c e piridi1propilo; em que R_ a selsc~-cionado a partir de cicIo--he-:-.'i 1 nsti : o e bemio, substi tu idos ou não substitu.-i.dos, pua 1 rçp;- dos quais pode substituído com um ou ma is grupos selecc lonaoes a pa-'cir ce alquilo, a. 3. ·:::. o r 1 : halo θ haloalquilo; em que F.ç é úeiecc senado a partir de nidroqénio, ;d eti lo, n-propilo, si-“bu t i 1 q „ ico-bot ?. 1 o, e f luoroalqui lo 5 em que cada. um de R0 e R1 , é independertemeris isleccxenado a. partir de hidrogénio e a 1 qui l c irr'ar::.r? ec ::\ ·_:a m é zor z- ar. e n é um número inteiro seleccionado a partir de um a cinco; ou um seu sal farmacsutioamsnte soei t-Svel ; com « condição da quando m for Bera» R_. ser ssl©acionado a partir de hidrogénio* alquilo* bensilo* cicloalquilõ. cic 3. oalqui lalqui Io , imidazoi eme ti I c. ι η λ o a z c· 1s—e ti I o, tiazoleme-ti la ,, pi ri d i 1/nat i. I d sul f cri 1 -~ioidezg I smeti 1 o,, e aci l-imidazol e~ metilo; s com a condição adicional de quando a tor R^ ser seleccíonatifo a partii’· de hidrogénio* alquila e imidasalsmetila. 31 :?· „ ~ nétodn de :3cord·;· coo e. Rei vind ic ecidc 30, carac-tsrizado por se administrar uo composta em que λ e ssleocxonado 3 partir de u? A io-no de c s- içên io , netilenc- e NR..r., c o o R,,. selec-cionado de entre; a I cu l 1 -:= irienor* oenzilo e neierocic li lalauiio; em que R, ê um grupo sei eco icnadc a parti - .3= hidrogénio·.. meti lo e eti 1 ;;u em que caca υ.τ· ce R._,c R.. s hidrocènio:; em que é ii *r cs ' ·.:< seleco:i onado a partiu de der-triio, fenetilo, f en i 1 propx 1 o ;; piri-dilmetilo e ?-pirxdx 1 et 11; em que R_ á cic] o-he-·i 3 meí ilo; em que R:p é seleccionaao = catr de s tilc. r-- r-rop 11 o e .LsoLju ti I o ; em que caca um de RQ e R, , é indecentce-'-'temente seieccionado 5 partir de hidrogénio e me tilo-; e em que m é zero ou um e n é um número inteira selecc lanado a :..?riir de um a cinco; ot· uu ceu _;Ί farmaceuticamente aceiteve3. 5 com a condição de quando ~ dor zarc, R_ se'·- seie icicnado a partir de imidazolemet i lo , ti. az r.lec-e t1 lo e i.\:ubu tilo; e com a '.^ndiç-n adicional de quando .0 te*· um, Rg ser meti la ou etil0« 32S* - Método tíe acordo coo a Rei-indicação 31 r carac-terisado por se administrar um compor cr em cus X ê seJeccionado a partir de um átomo de os í génio* meti leno e NR, n f com R1f. seles-c ionada de entre hidrogénio e meti las em que R ^ é ura grupo selecc íonad a 3 partir de meti lo, etilo, 2-í w-piperidini 1 ;et.i lo e è hidroqénic·? em que R- benzi lo; em qu« cada um de R._;,

   se 1 eccIonado a partir de faensíla, fanstilo,» piridí iíiistilo & 2-piridi leti 1 o ; em que R.„ é cic IdHisxí Imeti Io; em que R... i / " íd ieobuti 3 o e em que cada um de R_, e R,, é hidrcçénio; e em que m é zero ou um e n ê um rd. more· inteire sei ecc ionado a partir de um a cinco? ou um sou. sa: fsrmacauti carente aceitável ; com a condição de quando m fsr zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolerneti io, tiazolemstilo a isobutilop a com â condição adicional de quando m for um, fií^ ser metilo ou etiio= 33;s,. ~ Método de a c ο-"" d o com a Reivindicaçac 32, carac— terizado por ss administrar um composto em cue Ά é seleccionado a partir oe um âtono de cr- ?. cé~ io e meti leno; em que R, é um grupo sei ecc ionado a partir de metilcu, etilo e 2- (N—oiper idini 1 > eti 1 o s em que cada um de R_ „ R „ R. é r.idrooèn i o; em oue R._ é se.lecc.io- .1 4 a ‘ ' O nado a partir de benzile, fenetiIc. piridilmetilo e 2-piridileti- lo; em que R_, e cic ÍD--h&;viIneiiIo; am que K0 é xsohutilc; srn que cada um de R_ e R, :f é hxoroqénáo; e em que m é zero ou um e st é um número inteiro seieccionado a partir de um a cinco; ou um seu sal farmaceuticamerte acei rãvel r com a c: ,.?ndição de au.ando m for se_s= ft._ ser seleccionado a partir •j d'e imidazolemetila, tiasoleisatilo © isofeutilog m com a condição adiei etilo» tal de quando m for u»5 ser aetilo ou 34 â» -- Método de acorde com a Reivindicação 33, carac— terizada por se administrar uoi composto &m que K é saleccionada a parti1*' de um átomo de oxigénio e meti Lc-oo; em que R, é meti lo; em quê cada um de Ru, R.„ e R^ é hidrogénio; em que R_,. é seleccionado a partir de Penzílo^ fenstílos piridilmetilo a 2““piririil®tilos em que R.T é c ic J o--nexi I. .r-7· L.1 Ia; ξπι que L\_, é isobutiloj em que cada um de Rn e R^, a ^iG^ngéniG; 0 em que m s :»rc um e n é um número inteiro selçccj ornado a cartir de i.m a tre= ; ou um seu sal fâriaa— ceutiçamente aceitável 5 com 0. condição ue quõntíc. o ieros Çfc^ ser seleccionado a partir d© íitidasolemstilo © isobutiloa © com a condição adicional de quando ia for um, R,.. ser rnetilo ou, etilo. - Método de acordo com a Reivindicação 34 s carac-te r i z ad o. por se a d m i n i s r ··' a r ·-· a D—CN-meti l-!M- í R-meto^í et i 1 ) aminocao boni. 1 3-3-L-f eni 1-1 actii-L— Hiâstidlnamiclã de C2S?3R,j 48) “S-aa.ino-d-c íclo-òiax, il-RS,,4—di-hidro-;·; Í--6-· met i 1 -he ::· t.an o , 3òã. -- Mátotíc. de acorde ccr a rieivir-dicaçMD 34 5 carec-t e r i 2a d o por se a d minis irar s a O- C N-rae ti 1 -tH í 2’^e t õm i b t i 1 lamínocarboni 13~3"d“fe:BÍ 1-1 acti IHL" “hisfcidifiainiíl-a de í28s3R? 48> “~2“âaiiría~i~ciclo-fiexil-‘•S,4*“di™hídreí-· x i - 6 - m e t i 1 ~ h e p t ar o , 37ãf ·*“ Método de acordo cot& a Reivindicação 34=, carec-teriaad© por se administrara a O-LN-meti 1 -3-· ( ^-metonie ti 1 >sminoearboni 1 3 -3-L-feni I -lac ti i-L*** - leucinamida de 23 = 3R = 43 -2--an· i.no-'i -c ic 1 c-tes i 1 -3 ? 4--d 3 -hidra;·; i- ~ò~me ti 1 --hep cano .

   3θϋϊ — Hétodo de acorda com a Reivindicação 34? carsc" tsriíârio por se administrar5 a. O-CN-met i I -M~ > 2-a io-: iei.". I . ani·;:::: arborc 11- 3--L—f coi '! -- ' a>:.iL 1 --L— --1 eu c i n am i d a o 23,33.. 4 3 - 2- an i η o - i - -c :i.1 o- he s i 1 ~ 3 r. 4—i i - ti d r o s i -“-è-nseti 1 -heptano . 39§ = - r!éLodo da acordo com a Reivindicação 34b carac-teriçado por se adminiscrars a Q-LM-rr.eti 1 -M- ' 2-»τ~ to>: iet í 1 ) asninocarbon i l 3-"-3~"L-f er:.i 1 -1 ao ti 1- ~a~ C R) -meti 1 ~β—a larrinamida de (28 s 3R ? 48) -2-aiiuno··· J -ç .ic lo-hesi 1---- 3,4 -· d i - h .1 d r o;, . - ~ - m o t i I -· hs ρ ·:. a n o , 4C-ê. - Método de acordo com a Reivindicação 34? carac-1 teniçado por administrarϊ a O-lN-meti 1 -K— í 2—oe to·;·; ie 111 ) -amiooca-bGrsi ] 1--3--2-- homo- 4e·!I -1 ac- til -a- (R)-meti l-R-al an mamida de i 28 3R «4S »-2-amino-Í-cicio-he~-Si1-3,4-d i-hidrosi-ó-met i 1 - hep cari o = 41§. - Método de acordo, oco a Reivindicação 34,?, cara.c-teriSado por se adminisirar: a O-CN-meti l-N- í 2-fnetoaietil Jaaixnwirarboni 1 II—3-L-nomo-f enil —lac— til —ar- ΐR 5 -sfci I, -fl—a 1 an inani da de i 25 f 3R * 481 -S-asiíno-í-ç ic 1 o—hesi1 ---3 s é-di-hidrosi-à-aeti l "heptano« 42a a - Método ce acordo com a Reivindicação 34 f csrac-tc-3r.toado por se adairíistrsr% a 3—CM"ffistil~N“'(£“í8etQKÍetil Jauiinocarbonil jH2"CR?~í2'~fenã],stil) —p r o p i o n i 1 - a - < F: / ·- e t i 1 i? - a I a n i ·- a m i d a d s í 2 S, 3 R, 4 S) - 2 - a m ι η o - i - c i c lo”he;;i 1 ~3,4-d i-hidra;·; i -ts-ír-eti I -heptana, Lisboaí 29 de J un no de 19B9

   A|Brt3 C-Seiai 2 7tí:.:^ I.Lostrla! RUA ViCTOA CCPOCN, 10- A. 1.’ 1200 LISBOA