PT91046B - Processo para a preparacao de derivados alquilaminocarbonil-aminodiol de amino--acidos, uteis como agentes anti-hipertensivos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇ-SO DE DERIVADOS ALOU IL AMINOCARBONI L-AMINODIOL DE AMINO-ÁCIDOS, ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
D presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos não peptidί1icos, geralmente designados por derivados alqui1aminocarboni1-aminodiol de amino-ácidos, os quais são úteis como inibidores de renina para o tratamento da hipertensão..
São de particular interesse os compostos que apresentam a fórmula (I):
R,.
«11 *12 o R3 R4 Rs R
Rq Ro O O
OH (I) ern que X é seleccionado a metileno; cada um de R^ e partir de um átomo de oxigénio ou Rj? é indepentemente seleccionado a
partir de hidrogénio, meti 1o,etilo, t-fautoxicsrboni1 o e metoximetiIcarbonilo; R^ é seleccionado a partir de etilo e isopropilo; R_ é seleccionado a hidrogénio, partir de meti 1 o, benzi 1 o.
fenetilo, piridi1 meti 1 o e 2-piridi1eti1 o; em que cada de R e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo;
R_ é ciclo-hexilmetilo; R é isobutilo; cada um de R^ e R hidrogénio; m è zero ou um; n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de quando m for zero, Rç ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R^. ser metilD ou etilo.
processo de preparação consiste em se acoplar composto de fórmula:
um r7 oh
Rs
0P3 em que F'^, é hidrogénio ou um grupo protector de azoto e P_, é hidrogénio ou um grupo protector do oxigénio, com um composto de fórmu1a:
R« R2 o utilizando métodos de acoplamento amida/peptí deo
PEDIDO DE PATENTE AFIM
Este pedido de patente é uma continuação em parte cio Pedido de Patente doe E.U.A. No- de Série 07/214,234, apresentado em 1 de Julho de 1PS3.
CAMPO DO INVENTO
Os conpostos inibidores de renina são conhecidos por controlarem a hipertensão. São aqui considerados de especial interesse os compostos não peptidí1icos úteis como agentes· inibidores de renina.
ANTECEDENTES DO INVENTO
A renina é uma enzima proteolítica produzida e segregada para dentro do fluxo sanguíneo das células justag1omerulares do rim. No fluxo sanguíneo, a renina cliva uma ligação peptídica na proteína angiotensinogénio do soro para, produzir um decapeptídeo conhecido como angitensina I. Uma segunda enzima conhecida como enzima, conversora da angiotensina, cliva a angiotensina I para produzir o oc t a. pe ρ t í d eo con hec i. d o como angitensina II. h angiotensina II é um potente agente vasoconstrictor responsável pela vasoconstricção e elevação da pressão cardiovascular. Têm sido feitas tentativas para controlar a hipertensão por bloqueamento da acção da renina ou por b1oqueamento da formação de angiotensina II no corpo com inibidores da enzima conversora da anqitensina I.
As classes de compostos publicados como inibidores da acção da renina sobre o angiotensinoqénio incluem anticorpos de renina, pepstatina e seus análogos, fosfolípidos, análogos de angiotensinogénio, análogos afins de pró-renina e aldeídos peptídicos.
Um peptídeo isolado a partir de actinofliyces foi referido como um inibidor de asparti1-proteases tais como peppsina, catepsina D e renina [Umezawa et al, em J, ftntibiot. (Tóquio), 23:259-262 (1970)1. Este peptídeo, conhecido como pepstatina, mostrou reduzir a pressão sanguínea in vivo após a injecção de renina de porco em ratazanas nefrectomizadas LGross et al, Science, 175, 65ó (1971)3. A pepstatina apresenta as desvantagens da baixa solubilidade e de inibirem as proteases ácidas, para além da renina. Foram sintetizadas pepstatinas- modificadas numa tentativa para aumentar a especificidade para a renina humana re1ativamente a outras enzimas fisilogicamente importantes. Embora algum grau de especificidade tenha sido conseguido, esta aproximação conduziu a hepta- e octapeptídeos de peso molecular bastante mais elevado CBoger et al, Hature, 305, 31 (1903)3; os peptídeos de peso molecular elevado são geralmente considerados indesejáveis como medicamentos por causa da absorção gastrointestinal ser prejudicada e a estabilidade no plasma ser comprometida .
| T é'nt | sido referidos. aldeídos peptídicos curtos | como | ||
| inibidor | es de | renina CKoboku et al, Bioc | him. Biophys. | Res. |
| Commun., | 116, | 929 (1964): Castro et al, FE | BS Lett., 167, | 273 |
| (1934)3. | Tais | compostos tem um grupo aldeído | C-terminal e s | eriam |
| do mesmo | modo | instáveis in vivo. |
Têm inibidores de ;ido descritos outros compostos peptidílic (_ uíTiO
D pedido de F'E No. 126.762, publicado em 16 de Dezembro de 1934, descreve compos os toe dipeptídicos e tripeptí dicos contendo qlicol como inibidores de renina [ver também Hanson et al, Biochim. Biophys. Res. Comm., 132:155-161 (1935),
146:959-965 (1987)1. Ο pedido de PE No. 181.110, publicado em 14 de Maio de 1986, descreve derivados de histidina dipeptídicos como agentes inibidores de renina. 0 pedido de PE No.189,203, publicado em 30 de Julho de 1986, descreve peptidi1-aminodiois como inibidores de renina. 0 pedido de PE No.200,406, publicado em 10 de Dezembro de 1986, descreve alqui1nafti1-meti 1propioni1-histidilo-amino-hidroxi-alcancatos como inibidores de renina. □ pedido de F'E No.216,539, publicado em 1 de Abril de 1987, descreve compostos alquilnafti1-metilpropioni1-aminoacil-aminoalcanoato como inibidores administrados oralmente para o tratamento da hipertensão associada com renina. 0 pedido de PE No.229.667 descreve compostos aci1—«-aminoaci1—aminodiol tendo um grupo terminal pipperazinilcarbonilo ou alquilaminoalquilcarbonilo no terminal N do amino ácido, tal como a 2 ( 8)-[ C ( 1 -pi pera: ini 1 ) car boni1loxi1-3-feni1propioni11-Fen-His-amida do 2 (S)-amino-1-ciclo-hexil-3(F;) , 4 ( 8 )-di-hidroxi-6-meti 1-heptanc·. 0 Pedido de Fatente PCT No. W0 37/043349, publicado em 30 de Julho de 1987, descreve derivados aminocarboni1-aminoaci1-hidroxiéter tendo um substituinte terminal contendo alquilamino e que são descritos como tendo actividade inibidora da renina para o tratamento da hipertensão. 0 Pedido PE No.300,189 publicado em 25 de Janeiro de 1989, descreve derivados mono-hídricos de amino—ácidos tendo um terminal N alquilamino-alquilamino mencionado como útil no tratamento da hipertensão.
Relativamente a outros artigos que descrevem esforços anteriores para descobrir inibidores de renina, ver Marshall, edara
2494-2501 (1976)·, Burton et al , Proc
Acad. Sei,USA, 77 14 : 3188 ( 1975) ;
i4/6-5479 (1980); Su.keta et a I , Biochemistry ,
Swd. .1 E-=· ,
Ph harmac
The;-, , 7: 173-201 (1979);
(1986); Matsushita et al, J .
Kobuku et al, Nature, 217: 456-45
Antibioties„ 28: 1016-1018 (1975); Lazar et al , Biochem. Pharma., 23: 2776-2778 (1974); Miller et al, Biochem. Pharra., 21:
2941-2944 (1972); Haber, Clinicai Science, 59: 7s-í9s (1980); Rich et al , J . Orq. Chem. , 43: 3624 (197B); J Hed Chem. , 23: 27 (1980); especialmente Haber, Clin. and Exper. Hyper., A5(7&8), 1193 (1983); e Pedidos de Patente Europeia 172346A e 172347A publicados em 25 de Fevereiro de 1936.
DESCRIÇgQ DO INVENTO
Os derivados de aminoalqui1aminocarboni1-aminodio1 de amino-ácidos, não peptidí1icos, tendo utilidade como inibidores de renina para o tratamento da hipertensão em mamíferos constituem uma família de compostos de Fórmula I:
em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e com R, . seleccionado de entre hidroqénio, alquilo e benzilo; em que cada um de R^ e R^ é um qrupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, alcanoilo inferior, cicloalquilo, alcoxiacilo, haloa1qui1aci1o, fenilo, benzilo, heterocic1i1 a1 quilo, naftilo e nafti 1meti lo, em que qualquer um destes grupos, tendo uma posição substituível, pode ser facultativamente substituído com um ou mais radicais seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ciano e fenilo; em que R e R^ podem ser tomados conjuntemente de modo a formarem um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou paro ia 1 mente não saturado, tendo um ou dois heteroá. tomos seleccionados de entre azoto, oxigénio s enxofre, grupo heterocíc1ico esse que tem 4 a membros de anel e contem, como um membro do anel, o átomo de azoto ao qual R, e R_ .... , . , , , , , 12 estão ligados dentro da reTenda Formula I;
em que R_, é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dialqui 1 aminoal qui 1 o, alqui1aci1aminoalqui1 o, benzilo e cicloalquilo;
em que R_ é seleccionado a partir de alquilo, cic 1 oa 1 qui 1 a 1 qui 1 o , acilaminoalqui1o, fenilalquilo, naftiImeti1 o, arilo e heterociclilalquilo, em que a porção aromática de qualquer dos referidas fenilalquilo, naftilmetilo, arilo e heterocic1i1alquilo pode ser substituída por um ou mais halo ou alquilo ou por ambos; em que cada um de R. e R, é independentemente seleccionado a partir de 4 ó hidrogénio, alquilo, benzilo e cicloalquilo; em que R_. é seleccionado a partir de cicloalquilo, fenilo, cic1oalquilalquilo e fenilalquilo, substituídos ou nãD substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou ma^is grupos seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo e ciano; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, D alquilo, haloalquilo, a 1 qui 1 c ic loa 1 qu..i 1 o , alqui1cicloa1quenilo e a 1 ca;·:icarboni 1 o; em que cada um de R e R é independer temende seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dialquilaminoalquilo e fenilo; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco;
com a condição dc? quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1 a1 quilo, hiclroxialqui lo, a1coxialqui1 d, a1qui1tioalqui1o, beterocic1ilalquilo, sulfoni1-heterocic1ilalqui1 o e aci 1-heterocic 1 i. Ial ~ q u j. 1 o ; e com a condição adicion a partir de hidrogénio q u i 1 a .1 q u i 1 o , a I c ox i a 1 q de quando m for um, R_ ser
-J alquilo, benzilo, cicloalquil lo, a1qui1tioal qui 1 o e imidaz e 1 ec ci on ad o , c i c 1 o a 1 — 1 eme t i1 o.
Duas famílias distintas de compostos inibidores de renina são especificadas dentro da Fórmula I, nomeadamente, sendo aquelas famílias definidas pelos valores de m. A primeira família de compostos consiste naqueles derivados de α-amino-ácidos definidos pela condição de m ser zero. A segunda família de compostos consiste naqueles derivados de R-amino—ácidos definidos pela condição de m ser um.
Uma família preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula I em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e /NR^, com R^., seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que cada um de R^ e R^ é um qrupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquila inferior, cicloalquilo, alcoxicarboni1o, benzi1oxicarbonilo, alcanoílo inferior, alcoxiacilo, heterocic1i1a1qui1 o, fenilo e benzilo; em que R^ e R^, podem ser tomados conjuntamente de modo a formarem um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e um ou dois; átomos de azoto como átomos de anel; em que cada um de R^,, R, e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e *'+ O alquilo; em qu.e R_ é seleccionado a partir de f en i 1 a 1 qui 1 o , naftilmeti1 o, piridilmeti1o? ciclo-hexilalquilo, piridi1eti1 o e pir idi 1 propi 1 o ; em que R_, é seleccionado a partir de cic 1 o-hexi 1 metilo e benzilo, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, a 1coxi, halo e halealquilo; em que Rg é seleccionado a partir de hidrogénio, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, e fluoroalqui1 o; em que cada um de e R o é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
ser com a condição ds quando m for zero, Rr de hidroqénio, slqu.ilo, benzilo, cicloalquilo, cic 1 oa 1 qui 1 a 1 quilo, imidazolemetilo, imidazole-eti 1 o, tiazolemetilo, piridiImetilo, sul fon i 1-imidazol eme t.i 1 o, e aci 1 -imida.zo 1 emeti 1 o; e com a condição adicional de quando m for um, R ser seieccionado a partir de hidroqénio, alquila e imidazolemetilo.
Uma outra família preferida. de compostos consiste naqueles compostas de Fórmula I em que X é seieccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NRJf), com seieccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que cada um de R^ e R^ é um grupo seieccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxiacilo, heterocic1i1a1qui1 o, benzilo e alcoxicarbonilo,; em que R^ e R^ podem ser tomados em conjunto para, formar um grupo heterocíc1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que cada, um de Ro, R^ e
Rh é independentemente seieccionado a partir de hidrogénio e O alquilo; em que R_, é seieccionado a. partir de benzilo, fenetilo, feni1prcpilo, ciclo-hexiImeti1o, piridi1meti1 o e 2-piridi1eti1 o; em que R_ é cic1o-hexi1 meti lo; em que R_ é seleccionado a partir ue etilo, n-propilo, isobutilo e perfluoropropilo; em que cada um de e R é independentemente seieccionado a partir de hidrogénio e metilo; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seieccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmacêutίο a. m e n t. e a. c e i t á v e 1 ;
com a condição de quando m for zero, ser seieccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a. condição etilo.
adicional de quando m for um
R^ metilo ou
Uma família mais preterida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula I em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e com R seleccionado de entre hidrogénio e metilo; em que cada um de R, e R^ é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquila inferior, alcoxiacilo, alcoxicarboni1 o, heterocic1i1alquilo e benzilo; em que R^ e podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que R-, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_ é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridilmetilo, ciclo-hexilmetilo e 2-piridiletilo; em que cada um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que R_, é cic lo-hexi lmeti 1 o; em que Rg é seleccionado a partir de etilo, n-propilo e isobutilo; em que cada um de R^ e R^ é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
com a condição de quando m for zero, R/ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazo1emeti 1 o e isobutilo; e com a condicao adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.
Uma família particu1armente preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula I em que X é seleccionado a partir de um átomo ds oxigénio e metileno; em que cada um de e R_ é u.m grupo seleccionado, independen temen te, a partir de hidrogénio, metilo, etilo, 2-(1H-imidazo1-4~i1)eti1o, t-butiloxicarbonilo e meto;·;imeti 1 carboni 1 o; em que R e R/ podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocíclico
1 saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que Ro έ seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_ é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridilmetilo, ciclo-hexilmetilo e 2-piridiletilo; em que R_, é cic 1 o-hex i 1 meti lo; em que cada um de R^ e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que R' é isobutilo; em que cada um de R e R,^, é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
com a. condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolemeti1o, tiazolemeti1a e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.
Uma família mais particu1armente preferida de compostos consiste naqueles compostos de Fórmula I em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que cada um de R e RQ é um grupo seleccionado, independentemente, de entre hidrogénio, metilo, etilo, 2-(lH-imidazol-4-i1)etilo, t—butiloxicarbonilo e me to:·; ime ti 1 car bon i 1 o ; em que Rj e R^, podem ser tomados conjuntamente para, formar um grupo heterociclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que R_, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_ é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridilmetilo e 2-piridiletilo; em que R é ciclo—hexilmetilo; em /
que cada um de R e R. é independentemente seleccionado a partir 4 6 de hidrogénio e metilo; em que R é isobutilo; em gue cada um de R ^'l'7 £' hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número
inteira seleccionado a partir de zer a tr'e's; ou u.m seu sal farmaceuticamente aceitável;
com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.
A família de compostos de Fórmula I mais preferida consiste nos seguintes compostos:
a D-CN-C2-< N,N-dimetilamino)eti1□—N—meti 1aminocarboni1>-3-L-feni1-1acti1-L-histidinamida de (23,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di.-hidrox i-ó-meti 1 -heptano.
a 0-íN-C2-(N-meti1amino > eti11-N-meti1aminocarboni1>-3-L-feni1-1acti1-L-histidinamida de (23,3R,43)-2-amino-1-cic1 o-hexi1-3,4-di-hidro:; i-ó-meti 1 -heptano.
a 0-íN-C2-(N-meti1amino)et i13-N-meti1aminocarboni11-3-L-feni1— 1 ac ti 1 — L-1 euc inami ds de (23 , 3R , 43 ) -2-amino-- l-o ic 1 o—he;; i 1 -3, 4-d i— h i d r □ x i—ó—m e t i 1 — h e ρ t a η o .
a 0-ÍN-C2-(N,N-dimetilamino > eti11-N-meti1aminocarboni1>-3-2-feri i 1 -1 ac ti 1 -L-1 euc in ami da de (2'3,3R, 43 ) -2-amino-1 -c ic 1 o-hex i 1 -3,4— d i - h .i d r o x i-ó-metil- b e p t a η o.
a O-ÍN-12-(N,N-dimeti1amino)etil3-N-meti1aminocarbc ni 1 -1 ac ti 1 — u- ( R ) - meti 1 -β-a 1 an inamida de (23,3R , 43 ) -i c1 o-hexi1-3,4-rii-hidroxi-ó-meti1-heptano» i11-3-L-feamino-1~ci~ a 3-C N-E 4-( N-me ti. 1 -N-Boc-amino) butil 3-N-metilaminocarbonil 3-2— (R ) — f ene ti 1 - pro pi on i 1 — o— ( R ) — meti 1 — (3—al an inamida de ( 2S , 3R , 45) -2-amino-1-cic1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
a 0- í N-L2- ( N, N-d imeti 1 amino·) et i 1 3-N-meti 1 aminocarbon i 1 3—3-L-benzi 1 -1 ac ti 1 -ct- (R ) -me ti Ι-β-a laninamida de (25,3R,4S)-2-amino—1-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
a 0-CN-E2-(N,N-dimetilamina)eti13-N-meti 1aminocarboni13-3-L-benzi1-lacti l-α-(R)-etiΙ-β-alaninamida de (25,3R,45)-2-amino-1-cic1o-hex i1-3,4-d i-hidrox i-6-meti 1-heptano.
a 3—íN-E 2-(N,N-d imeti1amino)eti13-N-meti 1aminocarboni13-2-(R)-(2-feniletil )-prapionil-<s-(R)-etil-í3-alaninaniida de (25,3R,45)-2—amino-1-cic1o-hex i1-3,4-d i-hid rox i-6-meti1-heptano.
a 3- EN-E2-(N-piperid ino)eti13-N—meti 1aminocarbon i13-3-L-feni1-1acti 1-L-histidinamida de (25,3R,45)-2-amino-1-cic1o-hexil-3,4-d i-hidrox i-6-meti 1-heptano.
a 3-CN-E 2-(N-piperid ino)et i13-N-meti 1aminoc arbon i13-2-(R)-(2-f eneti 1 )-prapioni1 -a- (R> -eti l-(3-a laninamida do (23,3R, 45)-2-araino-1-oic1o-hexi1-3,4-d i-hid rox i-6-meti 1-heptano.
a 3-CN-E2-(Μ,N-dimeti 1amino)e ti 13-N-meti 1aminocarbon i13-2-(R)— ben z i 1 -propion .i 1 -o— < R)-meti l-{3-a 1 an i nami d a de ( 2S, 3R , 45') — 2-amino-1 -cic 1 o-hex i 1 -3,4-d i-hidrox i-6-me ti 1 -heptano .
a 0—í N- E 2- ( N , N—dimeti 1 amino·)eti13-N-i =opropi 1 ami noc ar bon i13-3-L— fenil-lactil-L-1 euc in arnid a de ( 2'5,3R , 43 ) -2-amino - 1 -c ic 1 o-he~ x i1-3,4-d i-hid rox i-6-meti1-heptano.
a 3—íN-C4-(N-meti lamino)buti13-N-meti 1arainocarboni13-2-R-feneti1propionil-α-(R>-metiΙ-β-alaninamida de (23,3R,4S>-2-amino-l-cίο 1 o-bex i 1 -3,4-di-hidrox i-è-meti 1 -hepta.no .
a 0-ÍN-C2-( (N-metil-N—Boc-amino)eti 1 ) buti 1 3-N-meti 1 aminocarboni13-3-L-feni1-lacti1—L-histidinamida de (2S,3R,4S)-2-amino-1-cίο 1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-fc-meti1-heptano.
a 0-ÍN-C2—(N,N-dimeti lamino)eti13-N-meti1aminocarboni13-3-L-benzil-lactil-ct-(R)-metil-[3-alaninamida de (25, 3R , 45 )-2-amino-1 -ciclo— hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.
a 3-ÍN-C2-(N-meti1-N—Boc-amino)eti13-N—metilaminocarboni13-2-R-f eneti 1-propioni 1-et-(R )-meti 1-fl—al aninamida de (2S,3R,4S)-2amiri o-l-cic lo-hexi 1-3,4-d i-hidr ox i-6-meti 1 - hep t ano .
a 0-CN-C2-(N-metil-N-Boc-amino)etil3-N-meti1aminocarboni13-3-L-f eni 1 -1 ac ti 1-ct- (R) -meti Ι-β-alaninamida de (2S, 3R , 45)-2-amino-1—c ic1o-hexi1-3,4-di-hidrox i-6-meti 1-heptano.
a □-CN-C 2-(N-meti1amino)etil3—N-meti 1aminocarboni13-3-L-feni1-1 ac ti 1 —ct— ( R ) -meti 1 -β-alaninamida de (25, 3R , 45) -2-amino-í-ciclo-hexi 1 -3,4-d i.-hidrox i-5-met i 1 - heptano .
o sal trifluoroacetato da 3-í N-C2-( N-meti lamino ) eti 1 3-N-meti 1 am.inocarboni 1 3-2-R-feneti 1 -propioni 1-ct- ( R ) -meti 1-β-a1aninamida de ( 25 , 3R , 45 ) —2-amino-1 —c ic 1. o-bexi 1 -3,4-d i—hidrox i-A-meti 1 -hepta.no ..
A menos que descritos de outra maneira, os grupos químicos aqui descritos deverão ter os significados que se seguem:
Alquilo inclui radicais alquilo lineares ou rasnificados .
Alquilo inferior significa radicais alquilo contendo de um até cerca de 10 átomos de carbono numa configuração linear ou ramificada, exemplo dos quais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 1-meti1-hexilo, n-heptilo,
2-eti1-hepti1 o, n-octilo, 3-propilocti lo, n-nonilo, 4-butilnonilo, n-decilo e outros grupos semelhantes.
Haloalquilo significa radicais alquilo substituídos em uma ou mais posiçSes substituíveis com um mais grupos halo. Grupos haloalquilo preferidos são aqueles resultantes de radicais alquila inferior substituídos em pelo menos uma posição com um, dois ou três grupos halo tais como fluoro ou cloro, dos quais um exempla específico é o trifluorometilo.
Alquilcicloalquilo significa um alquilo ciclizado tendo desde qu.atro até cerca de nove átomos de carbono de anel, sendo um ou mais dos átomos de carbono substituíveis do anel substituída com um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo inferior.
Alcoxícarboni1 o significa um radical oxicarbonilo tendo um grupo alquilo, de preferência alquilo inferior, ligado ao átomo de oxigénio.
Arilo significa um radical hidrocarboneto aromático resultante de um sistema de anel homocíclico ou heterocíclico, piridilo.
Acilo” significa um-a porção carbonilo ligada a uma porção hidrocarboneto, tipicamente um grupo alquilo ou alquilo inferior.
Heterocic1ilaiqui1 o” significa um grupo ciclizado tendo três a cerca de dec membros de anel, dos quais um a cerca de três de tais membros de anel é(são) um heteroátomo(s) seleccionado(s) de entre oxigénio, azoto e enxofre, sendo os restantes membros de anel átomos ds- carbono e sendo tal grupo ciclizado totalmente não saturado, ou. parcialmente saturado, ou totalmente saturado, e tendo um grupo alquilo ligado a qualquer membro de anel, excepto a um átomo de azoto do anel, grupo alquilo através do qual o anel heterocíc1ico é ligado à estrutura principal da Fórmula I. Exemplos de heterocic 1 i lo são ( 1 H-imida.zo 1-4—i 1 ) metilo, 2-(lH-imidazol-4-i1>eti1 ο, (1H-pirimid-4—i1)meti 1 o, 2-(lH-pirimid-4-i1)eti1 o, (IH-piridin-4-i1)meti 1 o, 2-(1H-pi ridin-4-i1)et i 1. o .
Baseado no exposto anteriormente, os significados dos seguintes termos deverão ser' facilmente discerniveis, no meada mente,, aci1aminoa1qui1 o, cicloalquilo, alcoxiacilo, cicloalquilalquilo, fenilalquilo e alcóxi.
Ds compostos de Fórmula I têm pelo menos cinco carbonos assimétricos. Tais compostos quer na forma isomêrica pura quer na forma de misturas diastereoméricas estão incluídos nos compostos de Fórmula I cio invento. Muitos dos inibidores de renina mais activos são fornecidos por compostos tendo um arranjo específico dos carbonos estereogénicos. Dentro da Fórmula I, lendo desde α terminal N até ao terminal C ((terminando com a porção diol), as con f i g u r a ç Ses p r e feri d a s para o s c a r b ο rι o s a s s i. m ê t r ι c o s s a o Ξ-t? £5Ç?C|G€? n (_ u m ΰ
I mostraram inibir a renina angiotensina I a qual, por e, eu □s compostos de Fórmula deste modo, limita a produção de turno, limita a produção de angitensina II em mamíferos. A angiotensina II é um potente vasocontrictor e participa no formação de aldosterona que regula o equilíbrio do sódio e água em mamíferos. Deste modo, os compostos de Fórmula I são terapeuticamétodos para o tratamento da hipertensivo composto de um paciente de um hipertensão por de uma quantidade Fórmula I. A frase significa, neste contexto, um sujeito mente úteis em administração terapeuticamente eficaz paiziente hipsrtensivo mamífero sofrendo dos efeitos da hipertensão ou. susceptível a doenças hipertensivas se não for tratado para prevenir cu controlar tal hipertensão.
Estes compostos podem ser formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por qualquer de um número de veículos e diluentes bem conhecidos., Os compostos podem ser formulados usando sais de adição de? ácidos farmaceuticamente aceitáveis a podem ser usadois numa forma hidratada adequada. Os compostos formulados podem ser administrados em formas de dosagem orais tais como comprimidos, cápsulas, pílulas., pós, ou grânulos.. Os compostos podem também ser administrados intramuscularmente, usando formas conhecidas da técnica farmacêutica. Em geral, a forma preferida de administração é a oral. è utilizada uma. quantidade terapeuticamente eficaz, mas não tóxica, do composto no tratamento da pressão sanguínea elevada em mamíferos. 0 regime de dosagem para, a prevenção ou tratamento da hipertensão com os compostos de Fórmula I, é seleccionado tendo em consideração uma variedade de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo, e condição médica do paciente, a severidade da hipertensão, a via de administração, e o composto específici empregado. As dosagens dos compostos estão originalmente na gama de cerca de 0,5 até cerca de lOOmg/kg (composto activo-para-peso corporal), e de preferência de cerca de 1,0 até cerca de 20mg/kg dada oralmente ou por injecçâo.
□s compostos de Fórmula I podem também ser úteis como agentes de diagnóstico para a identificação da hipertensão devida ao excesso de renina.
Os compostos de Fórmula I podem ser administrados como pró-medicamentos. De preferência, a esterificação de um ou mais dos grupos hidroxilo dos compostos de Fórmula I é realizada com amino-ácidos para fazer aminoérteres, com succinatos para fazer ésteres de? ácido succínico, com ácidos alcanóicos para fazer ésteres de ácidos carboxílicos tais como valeratos, ou com fosfonatos para fazer ésteres de ácidos fosfóricos. Ds aminoésteres dos .
•alerati dos compostos de Fórmula I são os, mais preferi· preparação de compostos de
Os procedimentos pra c Fórmula I são descritos nos esquemas e descrições apresentadc
Gerais sintéticos
4:
: on j un tamente com orocedimentos esoecíficos descritos nos Exemplos 1-31, os quais rins >ubs ti tuintes A, X e R.
até
R., são como anteriormente descritos para os substituintes da j. 1
Fórmulai„
9
ESQUEMAS êTIuOS gerais
I I
Um aldeído adequadamente protegido 1 (Esquema I) é tratado com um reagente de Grignard, de preferência brometo de viniImagnésio de modo a obter-se o vinil-carbinol 2. Este material, adequadamente protegido, é oxidado, de preferência com azono, seguido por tratamento com dimetilsulfóxido para dar 3. Este aldeído é feito reagir com um reagente organometá1ico tal como cloreto de isobutiImagnésio para dar o composto 4. 0 intermediário é desprotegido, em seguida acoplado, utilizando a metodologia padrão de acoplamento amida/peptídeo, a qualques dos derivados alfa ou beta-amino-ácidos, adequadamente protegidos, para dar o composto 5. Este intermediário é desprotegido , em seguida acoplado, utilizando a metodologia padrão de acoplamento amida/peptídeo, ao intermediário 9 (mostrado no Esquema II) para dar o inibidor de renina ó. □ Esquema Sintética II mostra vias sintéticas para o intermediário 9, utilizando a reacção de intermediários 7 e 8, segida por desprotecçâo. A síntese de vários tipos de intermediários ó (mostrados mais explicitamente como intermediários 11, 13 e 15) está representada, dependendo do facto de X ser D, Ct-C ou NHR, . . Se X - 0, um derivado, adequadamente protegido, de ácido láctico, é- tratado com fosgénio ou carbonildi-imidazole de modo a obter-se o intermediário 11. Se X -- um derivado, adequadamente protegido, de ácido succínico.
é activado por outro agente de rio 13. Se X = a m i η o -- á eido, é a q e n t e d e a c t i v tratamento com base/c1oroformato de isobutilo ou activação padrão de -modo a obter-se o intermediéderivado, adequadamente protegido, de ctivado por tratamento com fosgénio ou outre o intermediário 15.
Esquema Sintético I
é um grupo N-protector ς
P2 é H ou um grupo N-protector ΡΊ é H ou um grupo protector de oxigénio Esquema Sintético II (Formula I)
8
Sintese de 8:
O
O As
0P4
Q é um grupo imidazole P é alquilo, de oxigénio activador benzilo, tal como Cl, grupo protector
A~°p4
O
X-NR10H:
São a pi r esen t a d os os e x e m ρι 1 os seg u i n t e s p a r a i 1 u s t r a. r o presente invento, os quais não têm como finalidade limitar o seu âmbito. Aqueles que forem peritos nesta, técnica, poderão facilmente compreender que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos a seguir apresentados, podem ser utilizadas paira preparar estes compostos. Todas as temperaturas estão expressas em graus centígrados. Na descrição sintética anterior e nos exemplos que se sequem, as abraviaturas têm os significados como a. seguir indicados:
BOC = buti1oxicarboni1 o i-Bu = isobutilo Leu = 1eucina Ac = acilo Me — metilo
TFA = ácido trifluroacético THF - tetra-hidrofurano i m ~ imidazole :>mp.
(33,4b)-N-C(terc-Buti1oxi ) carboni1j-4-amino-3-acstoxi-5-feni1penteno
A pjrepia.ração dos intermediários foi levada a. cabo usando o procedimento descritoem Hanson, et a_l.. , (1935) J . Org. Chem. 50, 5399.
Exemplo 2 ι Zrí, ób .
N-E <terc-Buti 1 ox i ) carboni 1 j-3-amino-2-apetox i-4-f hutanal
A preparação do intermediário anterior foi levada a cabo como descrito em Hanson, et al. atrás referido. Fez-se borbulhar ozono/oxigénio a -70*C dentro de uma solução de 2,55g (SjOmmol) do acetato alílico do Exemplo 1 em lOOml de cloreto de metileno até persistir uma cor azul intensa. Introduziu-se oxigénio até a cor azul desaparecer completamente, em seguida adicionou-se 3,0ml de Me^S 0-5-’C e repousar de um dia e a solução foi deixada aquecer até para o outro. D solvente foi removido a O':‘C sob vácuo produzindo o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo espesso, o qual foi usado no passo seguinte sem purificação.
Exemplo 3 (2S , 3F:, 4S ) -N- C (terc-Bu til ox i ) c ar bon i 1 3 -2-amino-1 -feni 1 -3,4-d i-h ιοί ro xi-à-meti 1 — heptano óleo preparado no Exemplo 2 foi dissolvido sob azoto em lOOml de THF seco e arrefecido até -7Q*C. A esta solução foi adicionado 13ml (26mmol) de uma solução 2,0m de cloreto de isobutilmagnésio em éter e a mistura agitada foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e aqitou-se durante 2h. Após decomposição com MeOH/Ή,-,Ο a mistura foi diluida com éter, lavada duas vezes com solução saturada de ΜΗ,,ΟΙ, em seguida seca e os solver,tes removidos por evaporação sob vácuo. 0 resíduo foi deixado repousar de um dia para o outro em MeOH a 80i/Ho0 contendo hidróxido de amónio em excesso. 0 MeOH foi removido por
eter, Estes extractos 3„ , em seguida evaporação e a mistura foi extraída com Torani combinados, lavados com água evaporados de modo cristalizou a parti o outro. 0 pó branco-amarelado obtido foi recristalizado a partir de éter-hexano e deu origem ao composto em epígrafe (0,41g) sob a forma de agulhas felpudas brancas, p.f. 134-136°C, Rf (éter): mancha única, 0,6. Por cromatografia dos líquidos mãe e cristalização das fracções apropriadas, obteve-se 0,22g adicionais de produto, p.f. 13B-137'-C.
Análise: Calcul. para C^H^NO^ (337,45): C, 67,62; H, 7,26;
N, 4,15.
Encontr.: C, 67,51 ; H, 7,43; N, 4,24.
1V SA G *< h
C LJíTt
--se 2,36g de um vidro amarelo, o qual Oml de pentano após repouso de um dia para
Exemplo 4 (2S,3R,4S)-N-C(terc-Butiloxi)carbon i13-2-amino-l-c ic1o-hexil-3,4—d i - h i d r o ;·: i. -ó-me t i 1 - he ρ tan o □ diol do Exemplo 3, 0,27g, foi reduzido em MeOH com M_, a oOps.i (4,2kqf/cm) e 60 *C em 3h usando catalisador de Rh a 57./C. Após filtração, o solvente foi removido poe evaporação e os cristais brancos foram recristalizadt partir de CHnCl hexano para se obter agulhas minúsculas do composto em epígrafe, <..>,17g, p.f. 126-128°C; posterior recristalizaçâo deu origem a p.f. 128,5—129,5. Rf(éter) : mane ha úrι ica, O, 8.
Análise; Calcul. oara C. _,Η.,_Νϋ„ (343,50): C, 66,43; H, 10,86;
ί 7 · _ / s ...
W Λ (··,« tncon· !- í. i. Λ T . I_l '_· «J '23 q f · q lli
11,01; N, 4,03,,
Ιϋΐϋ.
L-Leuc i η ami da de ( 25,3R,, 45 ) -2-amino-1~c ic 1 o-hex i 1-3,4-d i-hid roX i. - 6 -me t i 1 - he p t an o
D composto em epígrafe do Exemplo 4 foi tratado com ácido trifluoroacético (TFA) durante 30 minutos à temperatura ambiente e o solvente evaporado. 0 resíduo foi neutralizado com carbonata de potássio aquosa e a amina livre foi extraída com acetato de etilo. Esta amina foi então acoplada a Boc-l-leucina-0H seguindo o procedimento geral dado no Exemplo ó. A amida resultante foi tratada com TFA durante 30 minutos è temperatura ambiente e o solvente evaporado. 0 resídua foi neutralizado carbonato de potássio aquoso e a mistura extraída com acetato de etilo. Após evaporação, obteve-se a base livre em epígrafe: Rf = 0,45 (mancha única, cloreto de metileno/MeOH 9:1, silica); Espectro Rt'1N (DMSO) a 400MHz: consistente com a estrutura propost. a.
An á 1 .ι se : Calcul. par a C_ - H. . N_,D_. + O , 5 H _0 : C 2v 4 O 2 · j« ' 2
N -ι / <i & 7 ..
Encontr.: C65,62; H, 11,01; N, 7,49
H, 11,31 moι o
Boc-(im Tos.il/-L~histidinamida de ( 26,3R , 48) -2-amino-l -cic 1 o-hexi 1-3·, 4~di-hidroxi-6-meti 1 -heptano gelo/sa seguido
1,4eq/. Após
A ums solução de N-Boc-( im-tosi 1 )-í_ c1 oreto de metileno í Sm 1) arretecid f o i a d i c .i on a d a N-me t i 1 p i p e r i d i n a oela adição de cloroformato de i 5 minutos, a base livre (300mg, 1
-histidin com um (0,240m1 sobuti1 o (S09mg, banho de 1,6eq) (0,224m1 , que tinha sido previamente formada c O (Ti du Exemplo 4 lui« ácido t?
r tratamento do composto em epígrafe luoroacético, seguido por carbonato de potássio como descrito no Exemplo 5, dissolvida em cloreto de metileno (5ml), foi adicionada e a mistura reaccional foi agitada a O'-C de um dia para o outro ca. 15h. □ cloreto de metileno foi evaporado in vacuo para produzir um resíduo oleoso gue foi partilhado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e depois lavada com solução de KHSO^ (1M > suida de NaHCO., (IM). A camaada de acetato de etilo foi seca (MqSO„) e evaporada in vacuo para produzir um sólido branco, que foi recristalizado a partir de metanol/éter dietílico. Isto deu origem a.o composta em epígrafe; (5ó0mg, 72'/. de rendimento), sendo a ^H RMN a 300MHz totalmente consisente com a estrutura proposta.
Análise: Calcul. para C^Ha-.D-.N.S + 0,75 HOD: C, 59,28; H, 8,01;
-2 50 7 4 ' 2 .....
N3, u> a .
Encontr.: C, 59,31; H, 7,98; N, 8,Ó3.
Exemplo 7 (im-Tosi1)-L-histidinamida. de (28,39,43)-1 -3,4-di— h i d ro;: i-ó-metil-heptan o amino—1 —c.ic lo-hexi 1 A uma solução agitada do composto emepígrafe do Exemplo ó (3,78q, 5,9ómmol) em cloreto de metileno (20m.l) e metanol (5ml> foi adicionado ácido trifluoroacético (25ml). A mistura reaccional foi agitada è temperatura ambiente duranta 30min e depois vertida sobre uma solução saturada. de bicarbonato de sódio. A solução foi ajustada a pH>12 por adição de· carbonato de potássio e depois extraída. com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (MgSOA), e evaporados para produzir um resíduo sólido 4T branco,, A recristal ização a partir deu
urigem au Lumpustu t±fi! epígrafe; (2,og, yy/. de rendimen to > ; espectro 1H RMN a 300MHz: consistente con a estrutura proposta. Análise: Calcul. para Cn,H,nN O^S + 0,7 H^O: C, 57,25; Η, 7,77;
N, 10,24.
Encontr.: C, 57,23; H, 7,75; N, 10,15.
Exemplo Β
□—ÍM-E2-C Ν,N-dimetilamino)eti13-N-meti1carboni13-3-L-feni1-lactil-L-hist.idinamida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano
A uma solução agitada de ácido B-(N-metil-2-metoxietilaminocarboni1)-3-L-fenilacético (200mg, 0,375mmol) Lo composto em epícjrafe do Exemplo 143 em cloreto de metileno (5ml ) num banho de gelo/sal foi adicionada N-meti1piperidina (0,10ml, 0,B2mmol), seguida por cloroformato de isobutilo (*?4mg, O.óBmmol). Após 5min, o composto em epígrafe do Exemplo 7 (390mg, 0,ó9mmol) em cloreto de metileno (5ml) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante ça. 15 horas. 0 cloreto de metileno foi evaporado in vacuo para. produzir um resíduo oleoso que foi partilhado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturada aquoso. A camada orgânica foi separada e seca (MgBO^). Depois de evaporação, o resídua bruto foi dissolvido em metanol (4ml> ao qual se adicionou solução de hidróxido de potássio (Iml, IM). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos, evaporada até à secura e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. >3s extractos orgânicos foram lavados com água, ácido cítrico (111) e bicarbonato de sódio aouoso saturado e secos sobre
NqSU..
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evapuraqçãu do bolvsnte deu ungem a um resíduo amarelu que recristalizado a partir de éter dietílico para produzir o composto em epígrafe (60mg, 147 de rendimento).
Análise: Calcul. para C,cHr,N,D, + 2,5 HOD: C, 57,69; H, 8,76;
•-? _j υΰ a a ' c.
N, 11,97.
Encontr.: C, 59,78; H, 8,43; N, 11,85.
A '''H RMN a 300MHz foi consistente com a estrutura proposta.
Exemplo 9
0-(N—(N-meti 1-N-Boc-aminoeti1)-N-metilaminocarbonil)-3-L-fenil-lactil-L-<im-tosil)-histidinamida de (28,3R,48)-2-amino-l-cic1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano
A uma solução de ácido 8-(N-(N-metil-N-Boc-aminoetil)-N-metilaminocarboni1)-3-L-feni1-1áctico (355mg, 0,93mmol) em cloreto de metileno (2ml) foi adicionada N-meti1piperidina (lOlmq) em cloreto de metileno (lml). Esta, solução foi arrefecida a 0*C e adicionou-se cloroformato de isobutilo (132mg) em cloreto de metileno. Após 8,5 minutos, o composto em epígrafe do Exemplo 7 (500mg, o94mmol) foi adicionado sob a forma de um sólido numa única porção. A mistura deixada a repousar a 0-4*C durante 50 horas e depois evaporada. 0 residuo foi retomado em acetato de etilo e lavado com água, seguida por ácido cítrico 0,5M (3x20ml), NaHCO^. a 57 (3x20ml), salmoura, seco (Na_S0,) e evaporado de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma esbranquiçada: 612mg (/37 de rendimento).
Análise: Calcul. para C,.Η,_N,0,-S + 0,2SH_0: C, 61,27; H,
4o oo ts 1U 2 ’ ...
N, 9,32.
Encontr.: C, 60,9Ó; H, 7,61; N, 8,98.
H RMN
100M
foi consistente com estrutura proposta.
/
Exemplo 10
0--CN-C2-( N-meti lamino) etil 3-N-meti 1 anti noc a rbon i 1 ]-3--L-f eni 1 -1 act;il-l_-bistidinamida de (2S,3R,4S)-2-amino-1-cic1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti 1 ~bepta.no □ composto em epígrafe do Exemplo 9 (577mg) Toi dissolvido em cloreto de metileno (2ml) e adicionou—se ácido trifluro-
| ac é11c o | ( Bm 1 ) .. | A solução | foi d e i x a d a a | repousar durante 25min | , B |
| depois | foi ev | aporada até | se obter um | óleo. Adicionou-se | éter |
| etílico | a este | óleo e a | mistura foi ev | aporada até se formar | uma |
| espuma | b r a n c a, | higroscópi | c a . U m a ρ o r ç ã o | desta espuma (300mg) | foi |
dissolvida em metanol (2ml) e adicionou-se KOH aquoso 1 N (l,5ml). A solução foi agitada á temperatura ambiente durante 25min e o metanol foi então evaporado, a mistura foi extraída com cloreto de metileno e os extractos foram lavados com égua, secos (Na^SO^ e evaporados até produzirem uma espuma (140mg). Uma amostra foi cromatografada sobre gel de sílica (eluindo com cloreto de meti leno—metanol contendo amoníaco, 80:20) de modo a obter-se o composto em epígrafe puro.
Análise: Calcul. para C,.FL ,N,0, + 2FL0: C„ 60,15; H, 8,61;
& tj 2 .....
N, 12,37.
En c on tr.: C, 60,15; Η, tí,26; Ν, 12,24.
A RMN a 200MHZ foi consistente com a estrutura proposta.
Exemplo 11
0-í N-C 2— (N-me ti 1 amino > eti 11 -N-me ti 1 -ami noca rbon i 13-3-L-f en .i 1 -1 acti 1-L-1eucinamida cie í 25 , 3R,, 45 ) -2-amino- 1 - cic 1 o-hexi 1 -3,4-di-hidroxi -6-meti1-heptano
Uma solução de ácido 0-(N—(M-meti1-N-Boc-aminoeti1)-N-meti 1aminocarboni1)-3-L-feni1-1áctico CE#xemplo 133 <268mg) t arref eEsta — se em (L-leume tano 1.
ada. 0 diiran te
N-meti 1 piperidina. íóRmq) em cloreto de metileno (2ml) foi cida a Õ':'C e adicionou-se cloroformato de isobutilo (91mg) solução foi agitada a 0*C durante B minutos, adicionandoseguida uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 5 oinamida de (23,3R,45) -2-a/nina-cic 1 o-hex i 1-3,4-di-hidrox til—heptano, 238mq> em cloreto de metileno (2ml) contendo <C>,25ml). Esta mistura foi agitada a 0*C durante 3 hor temperatura ambiente durante 8 horas, e em seguida evapor resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com KOH IN
20min à temperatura ambiente, após o que' se evaporou, o metanol l_l amao a
ιbsiuUD Toi partilhãdu entre e cl ore orqãnica foi evaporada tíe modo a obter—se uma espuma (395mg). Este, espuma foi tyratada com ácido trifluoroacético durante 30 minutos à temperatura ambiente e o solvente evaporado. 0 resíduo foi neutralizado com carbonato de potássio aquoso e a amina livre foi extraída, com acetato de etilo de modo a obter-se o composto em epígrafe (254mg).
Análise: Calcul . para C Η^. N.0, + 3Ho0: C, 60,68 C, 60,63.
Encontr,
A RMN a. 200MHZ foi consistente com estrutura proposta,
Exemplo 12
N-Boc-N,N'-dimetiletileno-diamina
A N,Ndimetiletileno-diamina (8,Sg) foi dissolvida em
200ml de tetra-hidrofurano e a esta solução adicionou-se, durante um período de lOmin, di—t—butiIdicarhonato (4,36g) em 30ml de tetra-hidrofurano, 72 horas mais tarde, evaporou-se o solvente e o resíduo foi partilhado entre éter e KHC0-. e a camada organica.
foi seca (MqSO.) e evaporada de modo a obter-se 11,6q do composto em epígrafe (587.de rendimento).
A H RMN a 30ΟΜΗΣ foi consistente com a estrutura proposta,
Ε;; empio 15
AC1OO
0-(Ν—'N—meti 1—N—Boc—aminoeti1)—N—metilaminocarboni1)· - f en i 1 -1 ác t. i c o
Dieseleveu-se, ã temperatura ambiente, L-3-feni1-lactato de metilo (5,7g) em tetra-hidrofurano (202ml) e a esta solução adicionou-se carboni1-di-imidazole (5,5g). A mistura foi agitada durante 4 horas, em seguida adicionou-se a amina em epígrafe do Exemplo 12 (7,14g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o resídua retomada em éter, lavado com HC1 diluído, água, seco sobre MgSO^ e evaporado de modo a obter—se um éster oleoso (12,37g). Este éster foi dissolvido em metanol (32ml) e adicionou-se NaOH 1,5N (32ml) e agitou-se durante 15min á temperatura ambiente. 0 volume da solução foi reduzido em 507. e adicionou-se água, sequindo-se lavagem com éter. A fase aqu.osa foi acidif icacia. com HC1 óN, extrída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na_S0.) e evaoorada de modo a obter—se um óleo amarelo .·' XV. 1 pá1 ido (10,3g>.
A ·*Η RMN a 300MHz é consistente com a estrutura, propos—
E x em pio 14
Acido 0— ( N- ( d ime ti 1 aminoeti 1 ) -N-me ti 1 - ami nocar bon i. 1 ) - 3-L-f en 11 — 1 á o t i c o em tetra
I I 1 1 '. J .1. — 1 ambien te í-ι T ___·Τ 1 .. _ J_ .. .L. ... ... !--... _ 2 1 ._. -f Λ —Ό \ .
Lj i ei ll x — 1 aC ca Lu cie ut-n^líu i ul hidrofura.no (357ml) e a esta, solução adeiono lidazole (9,7Sg) e a mistura foi agitada à durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado dissolvido temperatura o r e s í d u o
retumadu em éter e lavadu uoro ãyua, ssuo (MySOq) e evaporado de s i modo a obter—se u.m óleo amarelo C13q, 617. de rendimento); A H
RMN a 300MHz é consistente com a estrutura proposta. Este éster ·—) foi hidrogenado sobre F'd a 47.-C S 5psi (0,35k f/ctn) e è temperatura ambiente durante 3,5 horas em tetra-hidrofurano. D composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um sólido branco (lõg) e recrist.alizado a partir de metanol.
Análise: Calcul. para + H_,0: C, 57,63; H, 7,75;
N, 3,98.
Encontr. C, 57,60; H, 7,82; N, 3,94.
D-CN-C 2-(N,N-dimeti1amino)eti11-N-meti 1aminocarbon i11-3-L-feni1- lac ti 1 -L- leuc inamida de (2S,3R,43)-2-amino-1-cic1 o-he:·: i 1-3,4-d i- hidróxi-6-me t i 1-he pta.no ácido 0-CN— C 2-(N,N-dimeti 1amino)eti1]-N-meti1amino— carboni 1J-—3—L—feni 1 — 1 áctico (200mg) foi dissolvido em cloreto de
| metileno ( | 7:1·., a | r ; e ΐ e l ι d o | a 0-'C e tr | _ -L- iCt L CÍ | da com cloroformato de |
| isobutilo | ( '*7’ ( ) fT) Q ) u | A solução | resu1tante | foi | agitada a 0°C durante |
| 10 m i n u t o s | n cá p O B | o que se | adicionou o | a | amina em epígrafe dD |
| Exemplo 5 | ( 21 õq ) . | A mistura | foi agitada | 3. | 0°C durante 3 horas e à |
temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado, α resíduo dissolvido em metanol (5ml) e tratado com KDH IN (õ,5ml) durante 10 minutos à temperatura ambiente. □ metanol foi evaporado e o resíduo extraído com cloreto de metileno. ft fase orgânica foi seca e evaporada de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma (322mg, 3671 de rendimento).
Análise: Calcul. para C_,_H.. N.O. + 0,25H^0: C, 65,95; H, 9,56;
ou o
N, 3,79.
Encontr. C, 65,72; H, 9,76; N, 3,57.
A αΗ RMN a 200MHz é consistente com a estrutura proposExemplo 16
N-Boc-α- ( R ) -meti l-fl-alaninamida de (23,3R,4Ξ) -2-amino-1-ciclo-hí xi 1-3,4-d i-hidroxi-ó-meti1-heptano
A uma solução de N-Boc-u-(R,3)-meti 1-β-a1anina (137mg, Õ,67mmol) em cloreto de metileno (4ml) a -1O'-'C, adicionou-se N-meti 1 piperidina (61mg, Õ,61mmol) seguida de cloroformato de isobutilo (75mg, Õ,55mmol). Após agitação durante 5min, adicionou-se uma solução de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti 1-hepta.no (ÍOlmg, 0,41mmol) [preparado a partir do do composto em epígrafe do Exemplo 4 por tratamento com ácido trif 1 u.oroacético , sequido de carbonato de potássio aquoso! em cloreto de metileno (2ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a -1O’-C, sequido de 2 horas à temperatura ambiente, tempo ao fim do qual um sólido branco foi isolado por filtração (6Õmg, 347. de rendimento): Rf — 0,3 metileno, gel de sílica); p.f. 197-200'-C; tente com a estrutura, proposta.
Análise: Calcul. para C^,H. , N_U_ + o,25H._,D: C, 63,77; H, 10,..5 xi. 3 M· 4 z. —< xi ( MeOrl 1
a. 57./cloreto de
H RMN u/DC.J con sisΝ, 6,46.
Encontr. C, 63,34 Η, 10,50:
Exemplo 17 α- (R) -Meti 1 -Ralaninamida de (23,3R, 43)-2-amino-1-cic1 o-hexi 1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano composto em epígrafe do Exemplo 16 (53mg, 0,12mmol) foi agitado com uma. mistura de ácido trifluoroacético e metanol (7:1, 5ml). A solução resultante foi deixada a repousar à temperatura ambiente durante 20 minutos, e depois o solvente foi evaporada. 0 óleo resultante foi agitado durante 2 horas com carbonato de sódio aquoso (5%, lOml). Esta mistura foi então extraída com acetato de etilo sendo depois seca, filtrada e evaporada de modo a obter-se o composto em epígrafe (40mg, 1007): Rf - 0,10 (MeOH a 5X/cloreto de metileno, gel de sílica). Este material foi usado sem purificação posterior.
Exemplo 18
0—ΐΝ-Ε Ξ-(Ν,N-dimeti1amino)eti11—N-metilaminocarboni1=-3-L-feni1-lac ti 1-/3- (R ) -meti Ι-β-a laninamida de ( 28,3R , 4S ) -2-amino-l-ciclo—hexi 1-3,4-di-hidr o xi-ó-meti 1-heptanc· ácido 0-(N-<dimetilaminoeti 1)—N-meti 1aminocarboni1)—3-L-feni1-láctico (o composto em epígrafe do Exemplo 14) (130mg, 0,44mmol) e N-meti1piperidina (49mg, 0,49mmol) foram dissolvidos em CH^Cl^, (3,0ml) e arrefecidos até -10°C num banho de sal/gelo. A esta solução foi adicionado cloroformato de isobutilo (óõmg , C>,44mmol) em CH^Cl^., (2,0ml) e a solução resultante foi. agitada; a — 1O'-’C durante 5 minutos. Em seguida;, adicionou-se, via pipeta, uma solução de ci-(R) —meti 1-fl-alaninamida de (2S,3R,4S)-2~amino-l~ —c ic 1 o-hexi 1 -3,4-di-hidrox i-ó-meti 1 -heptano (o composto em epígrafe do Exemplo 17) (136mg, 0,41mmol> em 2,5ml de CH^Cl, e esta solução foi agitada, a. ~10°C durante 2 horas, seguido rie 17 horas at 5*C. 0 solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de eti 1 o/águ.a.. Depois de partilha, a. camada orgânica; foi lavada duas vezes com ácido cítrico 0,5N, du.as vezes com NaHCO^, e uma vez com salmoura. Os produtos orgânicos foram secos sobre Mg80., filtrados e o solvente removido in vacuo de modo a obter—se 174mg de um óleo amarelo. A cromatogra— fia sobre gel de sílica (eluindo com CH_.OH a 5“/./CI~L,C 1Π-ΝΗΎ) deu
origem a 20mg de um sólido branco. A RMN é consistente com a estrutura atribuída.
Análise: Calcul. para 2-._Η,_, Nn 0, + 0,50H.-,0x C, 64,57; H, 9,36;
·->·_'« ·_'Ο Η Ο X
N, 9,12.
Encontr. C, 64,72; H, 9,33; N, 8,91
Exemplo 19
3-ÍN-E2-(N,N-dimeti lamino)eti13-N-meti1aminocarboni13-2-R-benzi1-propioni1-a-(R)-metiΙ-β-a1an inamida. de (2S,3R,4S)-2-amino-1-c ίο 1o-hexi1—3,4-di-hidrox i-ó-meti 1-heptano
Seguindo o procedimento do Exemplo 18, epígrafe do Exemplo 30 (970mg, 3,33-mmol) foi componente ácido., 0 produto bruto (l,2g) foi cromatografia flash sobre gel - de sílica, o composto em empregado como purificado por eluindo com o composto em epígrafe RMN : espectro a 300MHz
CHOC1: MeOH : Et-,Μ 20:1:1 de modo a obter-ss puro (53Õmg, 337. de rendimento). ^H consistente com a estrutura proposta.
0—C M-C 2- ( N , N-d i me ti lamino)etil 3 -IM- iso propi 1 aminocarbon i. 1 3-3-L-f en i 1 -1 ac: ti 1 -leucinamida de ( 2S , 3R, 4S) -2-ami no-1 -c ic 1 o-hex i 1-3,4-d i-h i d r o x i-ά-me t i1-he p tan o
Segu.iu-se o procedimento do Exemplo 15, substituindo o componente ácido por ácido 0- CN-C2-(N,N-dimeti lamino)eti13-N-isopropi1aminocarboni11-3-L-feni1-1áctico (o composto em epígrafe do Exemplo 29). 0 produto bruto foi cromatografado sobre qel de sílica, eluindo com cloreto de meti 1enp—metanol 9:1 de modo a obter—se o composta em epígrafe (40'Á cie rendimento.
3-í N-E 4- (N-me ti 1 -N-Boc-amino > but.i 1 3 -N-me ti 1 aminoc ar boni 13·-Ξ-R-iene ti 1-propionil-o-(R)-meti 1-β-a1an inamida de (2Ξ,3R,4S)-2-amino-1-c ic1o-hexi1-3,4-di-hidrox i-6-meti1-heptano
A uma solução de N,N'-dimeti1-1,4-butanodiamina (S4mmol) em tetra-hidrofurano (35ml) foi adicionado (Roc)^D em tetra-hidrofurano (35ml); esta mistura foi agitada à temperatura ambiente de u.m dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi retomado em água. Esta mistura aouosa foi acidificada :om etilo, basificada até e c!'5 extractos foram ds até pH 1, lavad extraída com cloreto de metileno filtrados e evaporados de modo a obter-se um óleo (1,78g, rendimento). Esta amina foi acoplada a ácido (3R>~3-( pH 11, secos,
407. de [-feni 1eti1)-3-carbometoxipropiónico seguindo o procedimento de acoplamento do Exemplo 6 de modo a obter-se o éter metílico (607. de rendimento). Este éster foi hidrolisado com KOH IN—metanol de modo a obter-se um ácido (91% de rendimento). Seguindo o procedimento do Exemplo 18, utilizando o ácido anterior, obteve—se o produto em epígrafe bruto; este foi purificado por cromatografia em sílica (eluindo comcloreto de metileno-metanol 9:1) de modo a obter-se composto em epígrafe puro (áleo, 30% de rendimento):
RMN a 2Q0MHz: consistente com a estrutura proposta.
Análise para /0 4 7
Calculado: C 67,36
Encontrado
C 63,16
3-í N-C 4- (N—meti 1 amino ) but.i 1 3 -N-meti 1 aminocarbon i 1 3-2-E-f ene ti 1 -propioni1-a-(R)-meti 1-β-a1aninamida de (2S,3R,45)-2-amino-1-cίο lo-hexi1-3,4—di—hidroxi-6-meti 1-heptano
U composto em ácido trifluoraacético à e evaporado. 0 resíduo epígrafe do Exemplo 21 foi tratado com temperatura ambiente durante 30 minutos foi tratado cornearbonato de potássio •aquoso de modo a. obter—se o composta em epigrafe: H RMN 200MHz: consistente com a estrutura proposta.
Análise para C_r,H,„N.0_ óts &2 4 5
Calculado: C 63,54
H 9,90 N 3, S8
Encontrado: C 67,57
H 9,56 N 8,48
□-Í N-C 2- (N-meti 1 -N-Boc-amino ) eti 1 1 -N-meti 1 ami noc a rboni 13·--3-L-feni 11acti1-L-histidinamida de (2S,3R,48)-2—amino-1-cic1o-hexi1-3,4-di-hidrox i-6-meti 1 -hepta.no composto em epígrafe do - Exemplo 9 foi dissolvido em metanol e a esta solução adicionou-se NOH aquoso ÍN. Após 45 minutos, o solvente foi evaporado, o resíduo foi extraído com acetato de etilo e este camada orgânica foi lavada carbonato de potássio aquoso de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma. espuma incolor (757 de rendimento).
Análise para ( ,H,^N,.Od + 1,5 H„,0
Ojí. ω lj x_
Ca 1cu1ado
C 60,S34 Η Β, 5<J çh3
CH
Encontrado
í M-C2- (N,N-dimeti1amino)eti1 3-N-me ti 1 ami noc ar bon i 1 3--2-L-benzi 1 -1 ac ti 1 -<a- ( R) -meti 1 -β-a 1 aninamida de ( 2S, 3R , 4S ') -2-amino-1-cic1o— hex i 1 -3,4-di-hidro:: i-6-meti 1-heptano ácido ( + >-ci-amino-4-feni 1 butírico (5q) foi parcialmente dissolvido em 27,7ml de HC1 IN, 7,lml de água e 284ml de ácido sulfúrico IN, depois arrefecido num banho de gelo. Adicionou-se 19,45g de nitrito de sódio em S5ml de água durante 1 hora e em seguida agitou-se a C>*C durante 4 horas., Adicionou-se NaCl sólido até extracção com éter. Cs extractos de éter foram uns perído adicional de seguido de saturação, idOS COX!
>bre le maqnésio lomoinacos, ? evaporados até à secura de modo a obter—se um sólido amarelo pálido que foi deixado secar ao ar (l,7g de sólido amarelo pálido, 34% de rendimento). Dissolveu-se 1,6q do ácido anteriormente referido em lOml de DMF, seguido de adição de 2,94g ds carbonato de césio. A
mistura foi agitada 10 minutos ã temperatura ambiente, adicionou-se 1,óg de brometo de benzilo e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura, ambiente. Adicionou—se água, seguido de extracção com éter. 0 extracto de éter foi seco e o solvente removido so vácuo. 0 resíduo foi cromatografado de modo a obter— -se 551mg do produto (227. de rendimento). ^H RMN: consistente com a estrutura esperado. Este éster foi dissolvido em 14ml de THF seco e à soluçSo resultante adicionou-se 365mg de 1,1-carboni1-di-imidazole, seguido de agitação durante 2 horas. Adicionou-se 20Smg de N,N,N'-trimeti1-etilenodiamina e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. D solvente foi removido in vácuo e e adicionou-se água ao resíduo, seguido de extracção com éter. 0 extracto de éter foi lavado com água, seco e evaporado, deixando 714mg do carbamato sob a forma de um óleo amarelo (S97 de rendimento). □ óleo foi hidrogenado, o solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi foi recristalizado duas vezes a partir de acetato de etilo de mOodo a obter-se 214mg (397 de rendimento) de um ác.ido sob a forma de um sólido branco. Este ácido foi u.sado como componente ácido, seguindo o procedimento do Exemplo 18 de modo a obter—se o composto em epígrafe (837.): RMM: consistente com a estrutura-!, proposta.
Análise (com + 0,25 H„0)
Calculado:
Encontrado:
9,47
65,,61 9 j 77 8,52
3-CN-C2-(N-meti1-N-Boc—amino)eti13-N-meti1aminocarboni11-2-R-fenetil-propionil -ci- (R) -meti l-fl-alanin am ida de (2Ξ, 3R, 4S ) -2-amino-1-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano
Seguiu-se o procedimento do Exempla 18, utilizando ácido 3-(N-(2-meti1-N-Boc-amino)etí1)-N—meti 1aminocarboni1)—2-R-fenetil-propiónico como componente ácido, de modo a obter-se o composto em epígrafe (557, de rendimento): A RMN a 400MHz foi consistente com a estrutura proposta.
Aná1ise:
Calcul s;do: C 66,63
H 9,72 N 7,97
Encont rado:
C 66,2'(j H 9,, 46 N 7,B0
Exemplo 26
0-CN-E2-(N-meti1-N-Boc-amino)eti13-N-meti1aminocarboni1J-3-L-feni1-lacti1-a-(R)-metiΙ-β-alaninamida de (2S,3R,48)-2-amino-1-cic1o—hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti 1-heptano
Seguiu-se o procedimento do Exemplo IS, utilizando o ácido 0-(N-(2-(N-meti1—N—Boc-amino)éti1)—N-meti1aminocarboni 1 )-3-L-fenil-láctico como componente ácido, de modo a obter-se e
| composto em consistente | epígrafe (427. de rendimento): A H com a estrutura proposta. | RMN | a 400MHz | ||
| Análise; | |||||
| Calculado: | C | 63,49 | Encont rado: | C | 63,24 |
| H | 9,07 | H | 0,96 | ||
| N | 8,00 | N | 7,89 |
Exemplo 27
3-CN-C2-(N~metilamino)eti13-N-metilaminocarboni13-3-L-feni1-lactil-a-(R)-metil-(l-alaninamida de ( 2S , 3R, 4S ) -2-amino-l-cic 1 o-hexi1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano composto em epígrafe do Exemplo 26 foi tratado com ácido trif1uoroacético à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois evaporado. 0 resíduo foi agitado com carbonato de potássio a 57. e extraído com cloreto de metileno. A evaporação da camada orgânica deu origem ao composta em epígrafe: A RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Aná 1ise:
Calculado
C 63,12 H 9,27 M 9,20
Encontrado:
C 62,99 H 9,10 N
Exemplo 23
3-íN-C2-(N-meti1amino)eti13-N-meti1aminocarboni13-2-R-feneti 1-propioni1-a-(R)-meti 1-β—alaninamida de (2S,3R,4S)-2-amino-1-cic1o-hexi1-3,4-d i—hid rox i-ó-meti1-heptano
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 27, empregando o composto em epígrafe do Exemplo 25 como substrato, omitindo o tratamento com carbonato de potássio, de modo a obter-se o composto em epígrafe. A RMN a 400MHz foi consistente com a estrutura proposta.
Exemplo 2?
Acido 0-ÍN-C2-(N,N-dimetilamina)etil3-N-isopropi1aminocarbon il>-3-L-feni1-láctico
Agi tou-s de acetona sobre F· a rn b i ente, d lí r a n t e resídua foi usada -se 4g de 3-L-feni d e f a s g é n i o e m e 25g de N.N-dimeti1-etilenodiamina com excesso
O t a 57./C, a óOpsi ( 4,2kgf/cm'1 ) e â temperatura 1 hora. 0 solvente foi removido in vacuo e o sem qualquer purificação adicional. Dissolveu1—lactato de benzilo em 121ml de solução a 207 tolueno e arrefeceu-se num banho de gelo
Adieionou—se 3,15g de trietilamina durante 5 minutos e a. mistura, foi agitada durante 18 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi retomado em éter e em seguida filtrado. Adicionou— -se ao filtrado ό, 05g da amina anterior e agitou-se novamente durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se éter á mistura, seguido de lavagem com bicarbonato de potássio, e de secagem sobre sulfato de magnésio. A solução foi evaporada até è secura e cromatografada sobre sílica de modo a obter-se 1,óg de produto sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 257.). 0 óleo amarelo foi hidrogenado, e o produto recristalizado a partir de metanol a fim de se produzir 840mg do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (rendimento de Bó,77).
Exemplo 30
Ácido 3-CM-E2-(Ν,N-dimetilamino)etil3-N-metilaminocarboni13-2-R-ben zi1-propión ico
Adicionou-se M-meti1piperidina (0,£5ml. 5,35mmol) a uma solução agitada de 2-(R)-benzi1-3-carboxi-propionato de metilo (l,2g, 5,35mmol) em cloreto de metileno (lOOml). Depois de se arrefecer o balão de reacção até — 1O'-'C, adicionou—se clorof ormato de isobutilo (0,7ml, 5,35mmol), e a mistura reaccional foi agitada duranteu minutos a -1O'-'C, tempo ao fim do qual se intro—
| d u z i u Μ, Ν , N ’ | -trimeti1-eti1enodlamina (0, | 7ml , é.mmol ) . | A solução |
| foi dei x ad a | a aquecer até O’-'C durante u.m | período de 30 | minutos e |
| foi mantida | a O':'C durante durante 15 hora | s. A mistura | reaccional |
| f o i 1 a v a d a s | ucessivamente com bierbonato | de de sódio | saturado e |
| => a 1 iii Ci u r a . | A solução foi | seca ÍNãnS0,,) e evaporada. U jÍ. 1V | resí | duo fOl |
| d i s s o 1 V 1 d o | numa mistura | de numa mistura de metanol ( | 1 óm 1 | ) e KOH |
| IN (8ml>, | e apitado â | temperatura ambiente de um | dia | para o |
outro. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em água (30ml). A solução aquosa foi lavada com acetato de etilo, depois acidificada até pH 6,5 com HCl IN. O solvente foi evaporado e o resíduo foi. extraído com cloreto de metileno e o solvente orgânico evaporado de modo a obter-se o composto em epígrafe <970mg, 627. de rendimento). ^H RMN: o espectro a 300MHz foi consistente com a estrutura proposta.
Análise para C-.H^NJZU + 1 HCl + 1,5 H^O lo xi ·_> x:
Calculado:
54,00 7,93 7,87
Encontrado
C 53,8S H 8,21 N 7,61
ΕχρίιιΡ 1 ·ι 51
3- CN-E2-(N,N-dimeti lamino)eti13-N-meti1aminocarboni1>-2-R-benzi 1—propion i 1 - hist id inamida de ( 2S , 3R , 4S) -2-amino-1 -cic lo-hex i 1-3,4-di-hidroxi-6—met i 1-hep tano
Seguiu-ee o procedimento de acoplamento do Exemplo Ξ, utilizando o composto em epígrafe do Exemplo 30 (970mg, 3,33mmol) como componente ácido em vez do composto em epígrafe do Exemplo 14, de modo a obter-se o composto em epígrafe: Rf - 0,28 (clorofórmio : etano 1 : hidróx ido de amónia 34:15:1); a espectro a 300NHz foi consistente com a estrutura proposta.
Análise para C_ .l-L-N + 0,5 H_0 *4 x_J jÍ.’
Calculado
C 66,74 H 9,72 N 9,16
Encontrado
U ÚZ« LJ tf lj /
Η V, 67 N 9,0ó
Λ
Outros compostos de Fórmula I que podem ser ser preparados de acordo com os procedimentos gerais e específicos anteriormente descritos, são os que se seguem:
CHj
a 0-íN~C2-(N,N—dimetilamino )-1-(R,S)-metiletil3-N-meti1aminocarboni 1 3-3-L-homofeni1-1acti1-a—(R)-meti 1-β-alan inamida de (2S,3R,4S)-2-amino-1-cic1o-hex i1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano;
a 0-í ff—12 — (N, N-d i meti 1 amino) eti. 13 — N-me ti 1 aminoc ar bon i 13·- 3—L.~ hornc?— fen i1-1acti1-a-(R)-eti1-β-a1an inamida de (2S,3R,4S)-2-amino-1-ciclo-hex i1-3,4-di-hidrox i-ó-meti1-heptano.
a 3—CN-L2-(N,N-dimeti lamino)eti 13-N-meti 1aminocarboni11-2-(R)-(2-feniletil )-propionil-a-(R)-etil-(l-alaninamida de (23,3R,4S)-2-amino-1-ciclo-hexi1-3,4-di—hidrox i-6—meti 1-heptano.
a 3-ΐΝ-E2—(N—meti1—N-2-(4-imidazole>eti1amino)eti13—N—meti 1amino— carbon i11 —2-R-benz i1-propioni1-histid inamida de (23,3R,43)-2a.mino-1 —cic lo-hexi 1-3,4-di-hidrc<xi-fe-meti 1-heptano .
AVALIAçAU BIULáUlCA
Os compostos de Fórmula I foram avaliados como inibidores de renina humana num ensaio in vi tro, como se segue: Este teste de inibição da renina humana já foi previamente descrito em pormenor EPapaioannou, et al., Clinicai and Experimental Hypertension, A7(9), 1243-1257 (1985)3. A renina humana foi obtida a partir do National Institute for Biological Standards, Londres. Uma mistura de incubação foi preparada contendo, num volume total de 0,25ml, lOOmM de tampão Tris-acetato a pH 7,4, 25 x 10 & unidades Boldblatt de renina, 0,05ml de plasma de voluntários humanos que tomam contaceptivos orais, 6,0mM de EDTA sódico, 2,4mM de fluoreto de fenilmeti1-sulfonilD, l,5mM de B-hidroxiquinolina, 0,4mg/ml de BSA, e 0,024mg/ml de sulfato de neomicina. Esta mistura foi incubada durante duas horas a 37°C na presença ou na ausência de inibidores de renina. A angiotensina I produzida foi determinada por radio-imuno-ensaio (equipamento da New England Nuclear). Os compostos de teste a ser ensaiados foram solubilizados em álcool etílico ou DMSO e diluídos com lOOmM de tampão Tris-acetato a pH 7,4 até concentração adequada. A concentração final de solvente orgênicona mistura reaccional foi menos do que 17.. As incubações de controlo a 37':’C foram usadas para corrigir os efeitos do solvente orgânico sobre a activadade da renina.
esultados biológicos:
QUADRO I
Efeito In Vi tro dos Compostos sobre a Actividade da Renina
Composto
CI da Renina Humana
| Exemplo | 8 |
| Exemplo | 10 |
| Exempla | 11 |
| Exemplo | 15 |
| Exemp1a | 18 |
| Exemplo | 19 |
| Exempla | 20 |
| ExempI o | 21 |
| Ex em pio | |
| Exemplo | 'Ό “Τ |
| Exemp1a | 24 |
nM
1,5 nM
7,7 nM
5,4 nM
170 r.M nM η M
1350 nM nM
0,45 nfi nfi
QUADi-áC I (con t)
Efeito In Vitro dos Compostos sobre a Actividade da Renina
Composto
CI, da Renina Humana
Exemplo 25
Exemplo 26
Exemplo 27
Exemplo 2B nM
8,3 nM
100 nM nM
A actividade oral dos compostos de Fórmula I foi determinada in vivo em macacos saguis de acordo com o seguinte procedimento: Saguis comuns (Cai 1 it.hri.x j acchus ,
C ha r1es R i ver)
| dia do teste | lí rn a. |
| na artéria e | veia |
| nea, infusão | de |
| Depois de se | d e i >: |
| a saralasina | foi |
| para confirmar qu | |
| das níveis de | a.n |
foram colocados com uma dieta de alto teor em proteínas e baixo teor em sódio (Purina, St. Iouis, MO! durante 1 a 2 semanas. Mo dia do teste um animal foi anestesiado com isofluorano e canulado femoral para monitorização da pressão sanguííe saralasina intrvenosa e amostragem sanguínea.. o animal a recuperar da cirurgia durante 2'n, infundida a 1 micrograma/min durante 15 minutos a pressão sanguínea do animal era dependente o tens ina. II. 0 saqui foi dei x. a d o es t a. bi 1 izsr
durante 30min após a infusão de saralasina. 0 composto de teste foi administrado oralmente e a pressão sanguínea foi monitorizada durante 2h. Foram tomadas amostras de sangue im K-EDTA relativamente à actividade da renina no plasma antes, 30min e 1h depois da administração do composto. Os resultados estão mostrados no Quadro II.
QUADRO II
Efeito Oral dos Compostos sobre a Actividade da Renina no Plasma em Saquis Deficientes em Sódio
Composto Testado
7. de Redução da Acividade da Renina nó plasma @ lh (3mg/kg dose)
Exemplo 8 100%
E x e rn p lo 10 1 õ 0 %
E x emplo 11 100%
Exemplo 15 79%
Embora este invento tenha sido descrito rei ativamente a modelos de realização específicos, os pormenores destes modelos de realização não devem entendidos como 1 imi taçSes. Equivalentes vários, mudanças e modificações podem ser ser feitas sem sair do espírito
e do âmbito deste invento, e de> modelos de realização equivalentes fi e r c o m p r e e n d i d o em parte deste invenque
Claims (5)
- Reivindicações:em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metiletre hidrogénio, alquilo ε é um grupo seleccionado, no e >NRjq, com R seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que cada um de R^ e F independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxiacilo, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, alcanoilo inferior, ha1oalqui1aci1o, fenilo, benzilo, heterocic1i1 a1qui1 o, naftilo e nafti 1 meti lo, em que qualquer um destes grupos, tendo pode ser facultativamente substituído seleccionados a partir ds alquilo.uma posição substituível, com um ou mais radicai alcóxi, alquenilo, alquinilo, halo, haloalqu;ciano e fenilo;em que R e R^ podem ser tomados conjuntamente de modo a formarem um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado, tendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, grupo heterocíclico esse que tem 4 a 10 membros de anel e contem, como um membro do anel, o átomo de azoto ao qual R, e R
- 2 estão ligados dentro da referida fórmula; •eleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dial — ¢1 mii 1 ar i 1 ami nns 1 nni 1 n. hi em que í-t-, >qui1aminoa1qui1 o, a1qui1aci1aminoalqui1 o, benzilo e cicloalquilo;eni que R^ é seleccionado a partir de alquilo, ac i 1 aminoa 1 qui 1 o , f eni lalqui. lo, nafti 1 meti 1 o, arilo e heterocic1i1alqui1 o, em que a porção aromática de qualquer dos referidas fenilaIquilo, naftilmetilo, arilo e heterocic1i1 a1qui1o pode ser substituída por ou mais halo ou alquilo ou por ambos; em aue cada um de R„ e R, ' 4 o um independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo e cicloalquilo; em que R_. é seleccionado a partir de cicloalquilo, fenilo, cic1oalquilaiqui1o e feni1alqui1 o, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alqu.inilo e ciano; em queR é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilD, haloalquilo, o * alquilcicloalquilo, alqui1cic1oalqueni1 o e alcoxicarboni1 d; em que cada um de R e R^ é independentemende seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dialquilaminoa1qui1o e fenilo; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou. de um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de quando m for zero, ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ' a 1qui1tioa1qui1o, heterocic1i1alqui1 o, su1foni1-heterocic1i1 a 1qui1o e aci1-heterocic1i1alqui 1 o ; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, a1coxia1qui1 o, a1qui1tioa1qui1 o e imidazolemetilo;caracterizado por se acoplar um composto de fórmula ;o r7 oh r4p2nRsNIR«0P3R»
em que P„ é 1 τi d roqén .i o ou. um qrupo protector de azoto e F\ é hidroqénio ou um qrupo protector do c sxigénio, com um composto de Tórmula: Bu Ru 0 1 1 X. OH í l ° Rz • Rs utilizando métodos de acoplamento amida/peptídeo. 22. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >ΝΡ^θ, com R seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que cada, um de R e Rj? é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo inferior, cic1oalqui1o, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, alcanoilo inferior, alcoxiacilo, heterociclilalquilo, fenilo e benzilo; em que R e R podem ser tomados conjuntamente de modo a formarem um qrupo heterocíc1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que cada um de R_,, R^ e R é independentemente seleccionado a partir de hidroqénio e alquilo; em que R_ é seleccionado a partir de feni lalqui lo , naf ti. lmeti lo, c ic 1 o-hex i lalqui 1 o , piridilmetilo, piridi Ieti lo e piridi1propi1o; em que R_, é seleccionado a partir de cic1o-hexi1 meti 1 o e benzilo, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um cu mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcoxi, halo e haloalquilo; em que R^, é seleccionado a partir de hidroqénio, etilo, n-propi. lo,n—butilo, isobutilo, e fl uoroa1qui 1 o; em que cada, u.m de R e R 11 “ 12 é i n d e pen d entemente ç,P 1 cionada a pai rtir de hidroqénio e a 1 q u i. 1 o inferior; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticafflen te ace i tá.ve 1 ;corn a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cic1oalqui1 d, cic1 Dalqui1alquilo, imidazolemetilo, imidazole-etilo, tiazolemeti1o, piridilmetilo, sulfoni1-imidazolemeti1 o, e aci1-imidazolemetilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser seleccionado a partir de hidroqénio, alquilo e imidazolemetilo. - 3ê. - Frocesso de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e com seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que cada um de R e R^ é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo, a 1coxialqui1 o, alcoxicarboni1o, heterociclilalquilo e benzilo; em que R e R^, podem ser tomados em conjunto para formar um gru.po heterocíclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que cada, um tie R , R e R, é independentemente seleccionado a. partir de hidrogénio e alquilo; em qu.e R-. é seleccionado a. partir de benzilo, fenetilo, ciclo-hexilmetilo, feni1propi1 o, piridilmetilo e 2-piridiletilo; em que R é ciclo-hexilmetilo; em que Rr é seleccionado a partir de etilo, n-propilo, isobutilo e perfluoropropilo; em que cada, um de R e R’|O & independentemente selec— cionado a partir de hidroqénio e metilo; e em qu.e· m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou u m s e u. s a 1 f a r m a c e u t i c a m e n t e aceitável;com a condição de quando m for zero, R ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.42. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a; partir de um átomo de oxiqénio, metileno e >NR, .. , com R, . seleccionado de entre hidrogénio e metilo; em que cada um de R^ e Rg é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxiaci1o, alcoxicarbonilo, heterocic1i1a 1quilo e benzilo; em que R^ e Rg podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocíclico saturado, não saturada ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que R-, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_. é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridilmetilo, ciclo-hexilmetilo e 2-piridi1eti1 d; em que cada um de R. e R
- 4 o é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que Rg é ciclo-hexilmetilo; em que Rg é seleccionado a partir
de etilo, n-propilo e isobutilo; em que cada, um de R e R12 é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuti- ramente aceitável; com a condição de quan υΰ rn for zero-, R,_ ser s&I ecc ionado •_í a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, ser metilo ou eti1 o.52. - Processo de acordo com a Reivindicação 4„ caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que cada um de R^ e Rt_, é um grupo seleccionado, independen temen te, a partir de hidrogénio, metilo, etilo, 2-(ΙΗ-imidazol-4-i1)stilo, t-butiloxicarbonilo e metoximeti1carboni1 o; em que R, e R' podem ser tomados conjuntemente para formar um grupo heterocíc1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel ; em que Ro é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_. é seleccionado a partir de benzilo, ciclo-hexi 1 meti 1 o, fenetilo, piridiImetilo e 2-piridi1eti1 o; em que R_, é ciclo-hexiImetilo; em que cada um de R^ e Rg é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que Rg é isobutilo; em que cada um de R^ e R^7 é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteira seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemeti1 o e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, Rc etilo.ser metilo ou óii·,. - Frocesso de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que cada um de R e R é um grupo seleccionado, independentemente, de entre hidrogénio, metilo, etilo, 2-(ÍH-imidazol-4-i1)eti1o, t-butiloxicarbonilo e me tox ime ti 1. carbon i 1 o ; em que R e R;_, podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou. parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que R_ é seleccionado a partir de hiclrogénio, metilo, etilo e isopropilo;; em que R^ é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridi Imeti lo e 2-pi ri d i 1 et i 1 o ; em que R_, é cic lo—hexi Imeti lo ; em que cada um de R, e R, é independentemente seleccionado a.* 2J.parti r de hidrogénio e metilo em que n é isobutiloR^ e R,é hidrogénio; e eni qiis m inteiro seleccionado a partir de farmaceuticamente aceitável;; em que cada um da é zero ou. um e n é um número zer a três; ou um seu sal com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou eti1o.7é. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar:27é - FtDcesso para farmacêutica, caracterizada por i preparação de uma composição ;.e incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de renina e um veículo ou diluente, farmaceuticamente aceitáveis.sendo o referido inibidor de renin; família de compostos de Fórmula ;elet ado de entre (I) em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metile no e >NR benzilo; em que cada um de R, e Rn é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidroqénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxiacilo, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, alcanoilo inferior, haloalqu.i laci lo, fenilo, benzilo, heterocic1i1alquilo, naftilo e nafti 1 meti lo, em que qualquer um destes grupos, com R,. seleccionado de entre hidroqénio, alquilo e 1 ú Rt e R? é tendo f a c u 11 a t i v a m e nte s u b s t i t. u í d o ionados a partir de alquilo, , haloalqui1 o, ciano e fenilo;pode ser u m a ρ o s i ç 3 o s li b s t i t υ. í v e 1 , com urn ou mais radicais selecc alcóxi, alquenilo, alquinilo,halo em que R e R' podem ser tomados um grupo heterocíc1ico saturado.conjuntamente d não saturado ou modo a formarem pare ia. lmente não saturado, tendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, qrupo heterocíc1ico esse que tem 4 a 10 membros de anel e contem, como um membro do anel, o átomo de a_ota ao qual R^ e Rp estão ligados dentro da referida fórmula; em que R^, é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dialquil aminoa Iqui lo, al qui 1 ac i 1 sminoal qui 1 o , benzilo e c ic 1 oa 1 qLii 1 o ; em que R_, é seleccionado a partir de alquila, aci laminoalqui lo, fenilalquilo, nafti 1meti 1 o, arilo e heterocic1i1alqui1 o, em que a porção aromática de qualquer dos referidos fenilalquilo, naftilmetilo, arilo e heterocic1ilaiquilo pode ser substituída por um ou mais halo ou alquilo ou por ambos; em que cada um de R e R, é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo e cic1oa1qui1 o; em que R7 é seleccionado a partir de cicloalquilo, fenilo, cic1oalqui1alqui1 o e fenilalquilo, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo e ciano; em que Rp é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, a 1qui1cic1oa1qui1 o, alqui1cic1oa1queni1 o e alcoxicarboni1 o; em que cada um de R, , e R.._, é independentemende seleccionado a 1 ι 12 partir de hidrogénio, alquilo, dialquilaminoalquilo e fenilo; e em que m é zero ou. um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitá— com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcox ial qui 1 o , alqui 1 tioalqui. lo, beterocic1ilalquilo, su1foni1-heterocic1iIalqui1o e aci1-het.eroc i c lil -a 1 q u ilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalqu.ilo, alcoxialquilo, alqui1tioalquilo e imidazolemeti lo .2Sê. - Processo de acordo com a Reivindicação 27, caracterizado por se preparar uma composição em que, no referido composto, X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NR.., com R’ seleccionado de entre hidroqénio, 10' 10 * ' alquilo e benzilo; em que cada um de R^ e Ε'θ é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, alcanoilo inferior, alcoxiacilo, heterocic1i1alqui1o, fenilo e benzilo; em que R^ e R^ podem ser tomados conjuntamente de modo a formarem um grupo heterocíc1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e um ou dois -átomos de azoto como átomos de anel; em que cada um de R_,, R e R. é independenxi ' *+ O temente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; em que R_. é seleccionado a partir de feni1a1qui1 o, nafti 1 meti 1 o, ciclo-hexilalquilo, piridilmetilo, piridiletilo e piridilpropilo; em queFtSe 1 lufládu a pe.rtl.l de substituídos ou substituído com a 1 q u j. 1 o , a Ico x i partir de hidrogénio, cic1o-hexi1 meti 1o e benzilo, não substituídos, qualquer dos quais pode ser um ou mais qrupos seleccionados a partir de halo e haloalquilo:; em que Ro é seleccionado a lo, η—ρ ι· lj p i 1 fluoroalquilo; em que cada um de R seleccionado a partir de hidroqénio ,, n-butilo. isobutilo, e e Rir, é independentemente ilquilo inferior; e em que m e zero ou u.m zero a cinco;n é um número inteiro seleccionado a par sal farmaceuticamente aceitável;OU LUTl sou com a condição de quando m for zero, F·^ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1 a 1 quilo, imidazolemetilo, imidazole-eti1 o, tiazoiemeti1 o, piridiimetilo, su 1 fon .i 1 -imidazol eme ti 1 o , e aci1-imidazolemeti1 o; e com a condição adicional de quando m for um, R^ ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquila e imidazolemetilo.29^. - Processo de acordo com a Reivindicação 2S, caracterizado por se preparar uma composição em que, no referido composto, X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NF(jO, com seleccionado de entre hidrogénio, alquila e benzilo; em que cada um de R e R^ é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquila, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, heterocic1i1alqui1 o e benzilo; em que R^ e R(? podem ser tomados em conjunto para formar um grupo heterocíc1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tende; um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que cada um de R^, R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; em que R_ é seleccionado a partir ue benzilo, fenetilo, ciclo-hexiImeti1o, fenilpropilo, pi r id i 1 meti 1 o e 2-piridileti 1o; em que R_, é ciclo— hexi1meti 1o; em que Rn é seleccionado a partir de etilo, n-proD pilo, isobutilo e perfluoropropi1 o; em que cada um de R^* e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitáfZl ] * / s_ J. q com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado de imidazolemetilo, tiazo1emeti1 o e isobutilo; e a partir com ã condição adicional de quando m for um, etilo.R^ ser ίΏΕ'ΐιίΙο ou D30â. - Processo de acordo com a Reivindicação 29, caracterizado por se preparar uma composição em que, no referido composto, X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >NR^f), com Rjn seleccionado de entre hidrogénio e metilo; em que cada. um de R^ e R^ é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxiacilo, alcoxicarbonilo, heterocic1i1 a1qui1o e benzilo; em que Rj e R^ podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterociclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que Ro é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R-. é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridi1meti 1 o, ciclohexiImeti1o e2-piridiletilo; em que cada um de R e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que R_, é ciclo-hexilmetilo; em que R é seleccionado a partir de etilo, n-profc>pilo e isobutilo; em que cada um de Rj1 e é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteira seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a. condição de quando m for zero, Rr ser seleccionado a partir de imidazolemeti. lo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.carac teri composto, meti leno;312. — Processo d ado por se preparar X é seleccionado a e m n u e c a d a u m de 1 dCuí du i_i_íiT: u.ma composiçã partir de um um grupo a R e i v ι n d ι l a ç ã u 3 U , •em que, no referido átomo de oxigénio e seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, metilo, etilo, 2-Í1H--imidazol-4-i 1 )eti lo, t—buti loxica.rboni lo e metoximetiIcarbonilo; em que R e R,., podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocic1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que R^, é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R-. é seleccionado a partir de benzilo, ciclo-hexi1meti lo, fenetilo, piridi1meti lo e 2-piridiletilo; em que R_, é cic1o—hexilmeti1 o; em que cada um de R^ e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que Ra é isobutilo; em que cada um de R, , e R_ é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de quando m for zero, Rc ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R_ ser metilo ou u etilo.322. - Processo de acordo com a Reivindicação 31, caracterizado por se preparar uma composição em que, no referido composto, X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que cada um de R e é u.m grupo seleccionado, independentemente, de entre hidrogénio, metilo, etilo, 2—(IH—imi— dazo .1 -4-i 1 ) eti 1 o , t-buti1oxicarboni1 o e metoximeti 1 carboni 1 o; em que Rj e R,_, podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocíc1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a. 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em: que R\ é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_. é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridi1 meti 1 o e 2-piridiletilo; em que R-, é cic1o-hexi1meti lo; em que cada um de R, e R, é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que Rn é isobutilo; em que cada um de R e R' é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zer a. três; ou um seu sal farniaceuticamente aceitável;com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo.zado por composto é:Processo de acordo com a se preparar uma composiçãoReivindicação 32, em que o referido a 0-íM-C 2-(N,N-d imeti1amino)eti13—N-meti 1aminocarboni13-3-L-fe— nil-lactil-L-histidinamida de (23,3R, 43)-2-amino-1-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.34*. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, :aracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 0-íN-C2-(N-meti 1amino)eti13-N-meti 1aminocarboni13-3-L-feni 1-1 ac ti 1 -L-histid in amida cie ( 23,3R , 43 ) -2-amino-1 -cic 1 o-he x i. 1 -3,4— d i-hid rox i-6—me ti1-heptano.35*. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido c ο η; o o s t o é :a 0-íN-C2- ( N-meti lamino 5 eti 1 3 -N-meti 1. aminocarbon i 1 3-3-L-f eni 1 — 1 ac ti 1 -L— 1 euc inamida de ( 2S, 3R, 45) -2-amino—1—c íc 1 o-hex il-3,4—dí — -hidra;·: i-6-meti 1 -heptano .36ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 0-CN-C2-< N,N-dimeti 1amino)eti13-N-meti1aminocarboni13-3-L-fεπί 1-1 ac ti 1-L-l eucinamida de (2S , 3R, 4S ) -2-amino-1 -cic lo-he;;i 1-3,4-di-hidroxi-6-meti 1-heptano.372. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 0-í N-C 2-(Μ,N-dimetilamino)etil3-N-meti1aminocarbon i13-3-L-fεπί 1-1actil-α-(R)-metiΙ-β-alaninamida de (23,3R,43)-2-amino-1-cιοί o-he;;i 1-3,4-di-hidro;;i-6-meti 1-heptano.382·. — Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 3-í N-C4-(W-meti1-N-Boc-amino)buti13-N-meti1aminocarboni13-2— (R)—feneti1-propioni1-«-(R >-meti 1—β-alaninamida de (2S,3R,4S)-2-amino-1-c i c1o-hexil-3,4-di-hidrox i-ó-meti1-heptano„3'?è. — Processa de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a O-CN-C 2-(Ν,N-dimeti 1amino)eti13-N-metilaminoc zi 1-1 actil-<a-<R)-meti Ι-β-alaninamida de (23, -c ic 1o-hex i1-3,4-d i—hidrox i-ó—meti 1-heptano.rboni13-3-L-benR,43)-2-amino-1402. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referida composto é:a 0-CN-E2-(N,N-dimeti 3amino)eti13-N-metilaminocarboni13-3-L-benzi 1 -lac ti 1 -ct- ( R) -eti 1 -R-alaninamida de (2S , 3R , 4S )-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano.412. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 3-EN-E2-(Ν,N-dimeti 1amino) eti 13-N-meti 1aminocarboni13-2-(R)-(2-feniletil)-propioni 1R)-eti Ι-β-a lan inamida de (2S,3R,4S)-2— amino-l—ciclo-hexi1—3,4—di —hidrox i—ó—meti1-heptano.422. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto 2:a 3-í N-E2-(Ν,N-dimeti 1amino)eti13-N-meti 1aminocarboni13-2-(R)-ben z i1-propioni1-a-(R)-metiΙ-β-a1an inamida de (23,3R,43)-2-amino-1-c iclo-hex i1-3,4-d i-hidrox i-ó-meti1-heptano.PruceSsu ue auuruu Ludl caracterizado por se preparar uma composiçãoRei V1 ri u 1C a ç a Ο i· z. , em que o referido composto é;a0-í M-E 2- (N, N-d ime ti 1 amina 3 eti 1 3 -N-isopropi 1 ami noc arbon i 11-3-L— fen i1 — 1acti1-L-leuc inamida de í 2S,3R, 4S)~2-amino—1—c ic1o—he— xi1-3,4-d i-h i dro x i-ó-me til-he ρ tan o.442. — Processo de acordo com a. Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 3-ÍN-E4-(N-metilamino)butil3-M-meti1aminocarboni11-2-R-feneti1- propionil-a-(R)-metil-n-alaninamida de (2S,3R,4S>-2-amino-l-ciclo-hexi 1-3,4-di-hidro:íi-6-meti 1-heptano.452. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 0-íN-C4- ( N-meti 1-N-Boc-amin o) etil 3-N-meti 1 amin oca rboni 1 1-3-L-f eni 1 -1 ac ti 1 -L-histidinamida de (2S, 3R, 45') -2-amino-1 -c ic 1 o-hex i1-3,4-d i-hidrox i-6-meti1-heptano.462. — Processo de acorda com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 0-íN-E2-(N,N-dimeti1amino)sti1l-N-met z i 1 -1 ac ti 1 -<x- (R) -meti 1 -β-a 1 an inamida de c1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano1aminocarboni11-3-L-ben(2S,3R,4S)-2-amino-l-c i472. - Processo de acordo com a ado por se preparar uma composição composto é:Rei vindicaç ã o o2, em que o referido a 3—CN—C2-(N-meti1-N-Boc-amino) eti13-N-meti1aminocarboni13-2-R-í eneti 1-propioni 1-ct-( R )-meti 1-ft-al aninamida de (2S,3R,4S)-2amino-1-cic1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-ó—meti 1-heptano.46^. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 0-CN-C2-(N-meti1-N-Boc-amino)eti13-N-metilaminocarboni13-2L-f eni 1-lac ti 1-ct- (R) -meti 1 -β-alaninamida de (2S,3R,4S) -2-amino-1-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano.49è. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:a 0-CN-C2-(N-meti1amino)eti13-N-metilaminocarboni13-3-L-feni1-lacti 1-a-(R)-metiΙ-β-alaninamida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano.50â. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto é:o sal trifluoroacetato da 3-CN-C2-(N-meti1amino)eti13-N-meti1aminoc ar bon i. 1 3-2-R-f eneti 1-propi onil -ct- (R ) -meti 1 -β-a 1 aninamida de2S , 3R , 4S ) -2-amino-l-cic 1 o-hexi 1 -3,4-d i- hidroxi-ó-meti 1-heptano .51â. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido c om ρο s t u d? * a 3-íN-C2-(N,N-dimeti1amino)eti13-N-meti 1aminocarboni13.-2-R-benzi 1-propioni l-histidinamida de (2S,3R,4S)-2-amino-í-cic1o-hexi 1 -3,4-d i-hidroxi-ó-met.i 1 -heptano .52ê. - Processo de acordD com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido compostg é:a 3-íN-E2-(N-metil-N-2-(4—imidazoleletilamino) eti 13-N-meti 1amino— carbonil3-2-R-benzil-propionil-histidinamida de (2S,3R,4S)-2amino-1-cic1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano.53â. - Método terapêutico para o tratamento da hipertensão, caracterizado por compreender a administração a um um paciente hipertensivo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) em que X é seleccionado a. partir de um ãtomo de oxigénio, metileno e >NR , com R seleccionado de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que cada um de R e R é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxiacilo, alcoxicarbonilo, ben z i 1 ox icarbon i. 1 o , alcanoílo inferior, ha1oaIqui1aci1 o, fenilo, benzilo, heterocic1i1alqui1o, naftilo e nafti 1 meti lo, em que qualquer um destes grupos, tendo uma posição substituível, pode ser facultativamente substituído com um ou mais radicais seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, alquenilo, alquinilo,halo, haloalquilo, em que e R^ podem ser tomadas conjuntamente ciano e fenilo;formarem d modo a um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado, tendo um ou dois heteroâ.tomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, grupo heterocíclico esse que tem 4 a ÍO membros de anel e contem, como um membro do anel, o átomo de a^oto ao qual R^ e R^ estgo ligados dentro da referida fórmula; em que é seleccionado a partir de hidrogénio, alquila, dialquilaminoalqui1o, alqui1acilaminoalqui1 o, benzilo e cic1oa1qui1o; em que R_. é seleccionado a partir de alquilo, acilaminoalquilo, fenilalquilo, naftilmetilo, arilo e heterocic1i1alqui1o, em que a porção aromática de qualquer dos referidos fenilalquilo, naftilmetilo, arilo e heterocic1ilalquilo pode ser substituída por um ou mais halo ou alquilo ou por ambos; em que cada um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquila, benzilo e cicloalquilo; em que R_, é seleccionado a partir de cicloalquilo, fenilo, cicloalquilalquilo e fenilalquilo, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo e ciano; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloaIqueni1o e alcoxicarbonilo; em qu.e cada um de R e Rj_, é independen temende seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, dia 1quilaminoalqui1o e fenilo; e em que m é zero ou. um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de quando m for zero, R ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialqui1 o, a1coxialqui1 o, alquiltioalquilo, heterocíc 1 i .1 a 1 qui 1 o , sulfoni1-heterocic1i1alqui1□ e aci 1-heterocic 1 i 1 alqui 1 o; e-7-7 ser com a condição adicional de quando m for um, Rç ser seleccionado a partir de hidroqénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialqui1 o, alqui1tioalqui1 o e imidazolemetilo;sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, de preferência de cerca de 1,0 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, por via oral ou por injecção.543, - Método de acordo com a Reivindicação 53, caracterizado por se administrar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >ΝΕ*θ, com seleccionado de entre hidrogénio, alquila e benzilo; em que cada um de R^ e R^ é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, alcanoilo inferior, alcoxiacilo, heterociclilalquilo, fenilo e benzilo; em que R e R^ podem ser tomados conjuntamente de modo a formarem um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que cada um de R^,, R^ e R é independen temen te seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; em que R- é seleccionado a partir cie fenilaiquilo, nafti 1meti 1o, cic1o~hexi1a1qui1o, piridiImetilo, piridiletilo e piridi1propi1 o; em que R7 é seleccionado a ' partir de cic1o-hexilmetilo e benzilo, substituídos ou não substituídos, qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alcóxi, halo e haloalquilo; em que Rc, é seleccionado a partir de hidroqénio, etilo, n-propilo, n-butilo. isobutilo, e f1uoroa1quilo; em que cada um de R^ e R é independentemente seleccionado a partir de hidroqénio e alquilo inferior; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente a c ei. ta v e 1 ;ou um seu cora a condição de quando m for zero, R^. ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1a1quilo, imidazolemeti1 o, imidazole-etilo, tiazolemeti1 o, piridilmetilo, sulfoni1-imidazolemetilo, e aci1-imidazolemeti1o; e com a condição adicional de quando m for um, Fç ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo e imidazolemetilo.55ê. - Método de acordo com a Reivindicação 54, caracterizado por se administrar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, metileno e >-NR^f), com R^ seleccionada de entre hidrogénio, alquilo e benzilo; em que cada um de R e R(? é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, heterociclilalquilo e benzilo; em que R^ e R^ podem ser tomados em conjunta para formar um grupo heterocíc1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel ; em qu.e cada um de R_, R. e R. é independentemente seleccionado a partir de z.' 4 a hidrogénio e alquilo; em que R_. é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, cic1o-hexi1meti 1o, feni1propi1o, piridiImetilo e 2-piridiletilo; em que R? é ciclo-hexiImetilo; em que Rg é seleccionada a partir de etilo, n-propilo, isobutilo e perfluoropropilo; em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sa.l farmaceuticamente aceitável;com a condição de quando m for zero, F’^ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, Rc ser metilo ou etilo.56â.Método de acordo com a Reivindicação 55, terizado por se administrar um composto em qu se1ec c i cnad o partir de um átomo de oxiqénio, metileno e >NR ., com R _ seleccionado de entre hidroqénio e metilo; em que cada um de R^ e R^ é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidroqénio, alquilo inferior, alcoxiacilo, alcoxicarboni1 o, heterocic1i1alquilo e benzilo; em que R^ e R^ podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendD um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R_. é seleccionado a partir de benzilo, fenetilo, piridilmeti«w?lo, ciclohexilmetilo e 2-piridi1etilo; em que cada um de R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que R_^ é cic lo—hexi lmeti 1 o; em que Rg é seleccionado a partir de etilo, n-propilo e isobutilo; em que cada um de R e R^^, é hidroqénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R<_ ser metilo ou eti1 o.57ê. - Método de acordo com a Reivindicação 56, caracterizada por se administrar um composto em que X é se 1eccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que cada um de R^ e Rç é um grupo seleccionado, independentemente, a partir de hidrogénio, metilo, etilo, 2-(lH-imidazol-4-i1)eti1 o, t-fauti1oxicarbonilo e meto:·; ime ti 1 carbon i 1 o; em que R e R„ podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocíclico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel; em que R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e isopropilo; em que R-. é seleccionado a partir de benzilo, ciclo-hexilmetilo, fenetilo, piridilmetilo e 2-piridi1eti1o; em que R é cic1o-hexi1meti lo; em que cada um de R e R, é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo; em que Ro é isobutilo; em que cada um de R,, e R,n é hidrogénio; e em que m é zero ou um e n é um número inteiro seleccionado a partir de zero a cinco; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de quando m for zero, R^ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo, tiazolemetilo e isobutilo; e com a condição adicional de quando m for um, R,_ ser metilo ou etilo. - 5Sé. - Método de acordo com a Reivindicação 57, caracterizado por se administrar um composto em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e metileno; em que cada um de R.'1 um grupo seleccionado, independentemente, de entre hidrogémetilo, etilo, 2-(lH-imidazol-4-i1)etilo, t-butiloxicarbonilo e metoximetilcarbonilo; em que R e R^ podem ser tomados conjuntamente para formar um grupo heterocíc1ico saturado, não saturado ou parcialmente não saturado tendo 5 a 7 membros de anel e tendo um ou dois átomos de azoto como átomos de anel é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo e lo;; em que R_. é seleccionado a partir de benzilo.em que R_, isopropifeneti1o, pi r id i1me tilo2-piridi leti lo ; em que R_. é ciclo-hexilmeti1 ( em que cada um de R e R, é é independentemente seleccionado a + o partir de hidroqénio e metilo; em que Rg é isobutilo; em que cada um de? R e R é hidroqénio; e em que m é zero ou um e n é umSI número inteiro seleccionado a partir de zer a três; ou um seu sal f a rmac eu t i c amen te acei táve1;com a condição de quando m for zero, R,_ ser seleccionado a partir de imidazolemetilo e isobutilo; e com a. condição adicional de quando m for um, F·^ ser metilo ou etilo.592. - Método de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por se administrar:a D--CN-C2- (N,N-dimeti lamino ) eti 1 D-N-meti1aminocarboni 1 }-3—L-f επί 1-lac ti 1-L-histidinamida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di—hidroxi-6-meti1-heptano.602. - Método de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por se administrar:a 0-ΪΝ-Ε2-(N-metilamino)etil1-N-meti1aminocarbon i13-3-L-feni1- .1 ac ti 1 -L-hi stidinamida de (2S, 3R, 48) -2-amino- 1-cic1D-hex i1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.612. - Método de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por se administrar:a Q-íN-C2-(W-meti1amino) et i 11-N-meti1aminocarbon i13-3-L-fenil-1 ac ti 1 -L-l euc in amida de (28,3R ,48)-2-amino-l -c ic 1 o-hex .i 1 -3,4-d i -· h i d r o x i - ό-me t i 1 - he p t an o.622. — Método de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por se administrar:a O--CN- Ε 2- (Ν , N-d ime ti 1amino)eti13 -N-me ti. 1 ami noc a rbon i 13-3-L-fen i I -lac ti 1-L-leuc inamida de (2S , 3R ,45) -2-ami no— 1-c ic 1 o— he;< il-3,4—di—hidrox i—6—meti 1-heptano.632. - Método de acordo com a Reivindicação 56, caracterizado por se administrar:a 0-í IM-E2-(N,N-dimeti lamino)eti13-N—meti 1aminocarboni1>-3-L-fe— ni1-lacti1-a-(R)-metiΙ-β-alaninamida de (28,3R,45)-2-amino-1-cίο lo-hexi 1-3 ,4-di-hidroxi-6—meti 1-heptano.642. - Método de acordo com a Reivindicação 56, caracterizado por se administrar:a 3-íN-E4-(N-meti1-N-Boc-amino)buti13-N-metilaminocarboni13-2- (R ) - f eneti 1-propi oni 1-et- (R )-meti Ι-β-alaninamida de ( 2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-d i-hidroxi-6-meti 1-heptano.652·. - Método de acordo com a Reivindicação 56, caracterizado por se administrar:a O-ÍN-E2-(N,N-dimeti 1amino)eti13-N-meti 1aminocarboni13-3-L-benz i 1 -1 ac ti 1—u—(R !—meti 1-)3-a lan inamida de ( 23,3R , 4S)-2-amino-1-cic1o-hex i1-3,4-d i-hid rox i-ó-meti 1-heptano.662. - Método de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por se administrar:a 0-ÍM-E2- ί N , N-d i meti 1 amino) eti 1 3 -N-meti laminocarboni 13--3-L-benz i 1-1 ac ti 1 -cí- ( R) -et i Ι-β-al an inamida de ( 28,3R, 45) -2-amino- 1 —cic 1 o-he:: i 1 -3,4-d i.-hidrox i-ó-me t i 1 - hep tano .67ê. - Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar:a 3-í IM-C 2- ( N, N-d ime ti 1 amino ) eti 1 3 -N-meti lami noc ar bon i 1 3-2- (R) - (2 -feniIeti1)-propionil-α-(R)-etiΙ-β-alaninamida de (2S,3R,45)-2 -amino-í-cic 1o-hex i 1-3,4~d i-hidroxi-ó-me ti 1-heptano .68ê. - Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar:a 3-íN-C2-(N,N-dimetilamino)eti13-N-meti1aminocarboni13-2-(R) -benz i 1-propion i 1-<a-(R)-me ti 1-β-a lan inamida de (2S,3R,4S)-2 -amino-1-cic1o-hexi1-3,4-di—hidroxi-ó-meti1-heptano.69ê. - Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar:a 0-í M-C2- (N, N-d ime ti lamino ) etil 3-N-isopropilaminocarbon i 1 3-3-L -feni1-lacti 1 -L- leucinamida de (2S, 3R ,45)-2-ami no- 1-c ic 1 o-he xi1-3,4-di-hidrox i-ó-meti1-heptano.70ê. - Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar;a 3-í N-E4- (. N-meti 1 amino ) buti 1 3-N-me ti 1 aminocarboni 1 3-2-R-f ene ti 1 propion i1-ct-(R)-me til-β-alan inamida- de (25,3R, 43)-2-araino-1-c i c1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano.71ê. - Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar;a Ο—CN-E 4- ( N-me ti 1 -N-Boc-amiria) eti 1 3 -N—meti 1 ami noc ar bani 13-3-L -feni1-lacti1-L-histidinamida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-he x i 1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.72*. - Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar:a O-ÍN—E2-(N,N—dimetilamino)etil3—N~metilaminocarbonil3-3-L-ben zi1-lactil-«-(R)-metiΙ-β-alaninamida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ci c1o-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.73*. - Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar:a 3-íN—E2-(N-meti 1-N-Boc-amino)eti13-N-meti 1aminocarboni13-2-R -•fenetil-propionil-a-(R)-metil-B-alaninamida de (2S,3R,4S)—2 amino-1-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti 1-heptano.74*. - Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar:a 0-íN-E2-(N-meti 1-N-Boc-amino)eti13-N-meti 1aminocarboni13-2-L — feni1 —1ac til—u—(R)—meti 1 —β—a 1an inarnida de (23,3R,48)—2—amino-1 —c ic 1 o-hex i 1 -3,4-di-hidrox i-6-meti 1-heptano75<*. - Método de acordo com a Reivindicação 5tí, carac terizado por ss administrar:a 0-íN-E2-(N-metilamino)eti13-N-meti 1 - 1 ac ti 1 -a- ( R >-met i 1 -{3-a 1 an i namida de (2 -hexi1 —3,4-di—hidroxi-6—meti 1—heptano.minocarboni13, 3R,48>-2-aminL-tenι11 “ L. 1 L i O762. — Método de acordo com a Reivindicação 5o, carac terizado por se administrar:o sal trifluoroacetato da 3-ÍN-C2-(N-metilamino)eti13-N-meti1ami noc ar boni 1 3-2-R-feneti 1-propi oni l-α- (R) -meti 1 -p,-al an i namida d (28,3R,4S)-2-amino-i-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.77â. - Método de acordD com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar:a 3-ÍN-C2-(NjN-dimetilamino)etil3-N-metilaminocarbonil3-2-R-ben zi1-propioni1—histidinamida de (28,3R,48)-2-amino-l-ciclo—he xi1-3,4-di-hidroxi-ó-meti1-heptano.78â. — Método de acordo com a Reivindicação 58, carac terizado por se administrar:a 3-íN-E2-(N-metil-N-2-(4-imidazole>etilamino)etilJ-N-metilamino carboni13-2-R-benzi1-propion i1-histidinamida de (28,3R,48)-2 amino- 1-cicl o-hexi 1 -3,4-d i-hidro x i-6-me ti 1 -hepta.no .Lisboa, 3 de Julho de 1989J. PEREIRA DA CRUZ Agente Gficisi da Propriedade Industrial RUA VíCTOfl CORDON, 10-A 1.· 1200 LISBOA'
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