PT90943B - Processo para a preparacao de derivados de 1,4-di-hidropiridina-treonina, e de intermediarios para esse fim, uteis como medicamentos - Google Patents

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Description

novos derivados υ ρr es eη t e i n v en t o diz respei t o a d i -
e a processos para a. sua preparação mediante novos intermediârios o à. sua utilização no domínio médico» j
Coma já foi revelado, os ácidos di-hidropiridinocarbo-ílicos podem ser preparadas a partir dos correspondentes ésteres fv-clanoeti 1 i.c:os do ácido di-hidropi ridinocarboxí 1 icos [cf „ DUS (Memória descritiva alemã) 3 92? 5451. 0 invento diz respeito a derivados de di-hidropiridina da 'fórmula (I)
H ( I )
alquila de cadeia linear ou ramificada com um máximo de átomos de carbono facu 1taiivamente substituído com halogéneo, h.1 drox:i. 1 o , aico:d com 1 a 3 átomos de carbono, carboxi lo, ( alccx i com i a 3 átomos de carbono)carboni1 o ou fenilo, au - arilo com 6 a 10 átomos de carbono mono-, di- ou tri-substituí-do com radicais iguais ou diferentes escolhidos entre nitro, ciano, ha1ageno(aiqui1o com 1 a 6 átomos de carbono)„ haloqéneo, alquilo com 1 u 6 átomos de carbono ou (alcoxi com 1 a 6 átomos de ;:a rbono ) c arbon i 1 o ou com haioqenoía.lco;d. com lai átomos de carbono), ha 1 cçeno ( a 1 qui 1 tio com 1 a 4 átomos cie ca.rhnno) , carbamoí1 o, dial qu.i 1 carbamoí 1 o com um má;·; imo de 6 átomos de carbono por grupa alquilo, ou alquenilo com 2 · 8 átomos de carbono facultativamente substituído com (alcoxi com lai átomos de carboncàcarbcmlo ou com fenilsulfoni loxi facul tativamente
l.
BAD ORIGINAL
substituído com alquila com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a & átomos de carbono, nitro, ha 1 oqéneo , ciano, hal oqeno ( a. 1 qu.i 1 o 1 a 4 átomos de a r b ο η o ) o li hal o q n u a. lcaxi com 1 a 4 áto mos a:" bοη o) , ou c om < a 1 q u i 1 o c om 1 a 8 á t o mos de c a rbono)ami η o ou qui 1 a.mino tendo cada um um máximo de ò átomo s de carbono por grupo alquilo, ou (a.cilo com 1 a 8 átomos de carbono) a.mino
3U com alcoxi com 1 a 8 átomos de carbono ou alqu.il tio com 1 a S átomos de carbono, cada um dos quais pode estar facultativamente substituído com halogéneo, alquilo comi 1 a. 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a. 6 átomos de carbono, nitro, ha. 1 oqeno (a 1 qu.i 1 o com 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi com 1 a 2 átomos de carbono)car~ bonilo, ciano ou ha 1 oqeno ( a. 1 cox i com 1 a. 4 átomos de carbono, ou - um radical heterocíclico mona-, bi- ou. tricíclico saturado ou insaturado que pode conter um máximo de 3 heteroâtomos seleccio— nados entre os do grupo constituída por N, 0 ou S e 'que podem estar substituídos com alqu.il tio com 1 a. 4 átomos de carbono; ·—Ί R “ r e p r e s e n t a ~ azcto ciano ou halogéneo, ou - alquilo de cadeia, linear ou ramificada com um máximo de 12 átomos de carbono, ou -· 10 π i 1 o facu.l tativam ente subst 1 tu ído COiTi nitro, ci ha 1 oqéneo, alquilo com 1 a ò átomos de c arbon o, a 1 c o x i. c o Mi 1 á t amos de c ar bon o, a 1 qu.i Itio com 1 a ò átomos de carbono, tn or ϋ!Π8 t. Í. 1 O .·, t r i f 1 u. o r c m e t o x i , d i f1uoromet íltio. Um qrU.DC3 da fórmula
ο C00-2-R5 « \
ο II /0R6 ΡΝορ7 *
II
ou 9 -S02R ,
- hidrogénio ου. ~ u.rn radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou cíclica, saturada ou insaturada, com um máxima de 12 átomos de carbono, que pode estar interrompido com um átomo de oxiqénio ou de enxofre e que pode estar substituído com NO-,, Kidroxilo, nitro, halogénio, aciloxi com 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, í a 1 c o i c om 1 a ó á. t omos d e c a r bon o ) c a r bon i 1 o , CN ou acilo com í a 3 átomos ue carbono ou. com fenilo ou fenoxi f acu 1 ta ti vamen te substituídos com haloqénec?,, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a. 4 átomos de carbono ou ha.logsno (alqui lo com 1 a 4 á. t. o m o s d e c a. r b ο η o ) ou - um radical
ou u m q r u. ρ o d a for m u 1 a
\r! 1
-N
1ι·"·1 11 ιτ: que R " e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de o L. c<.. i_J LJ{ iL! facultativa mente subs t i t uíd o com halogéneo, hidroxilo, alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono, carboidlo ou a 1 co:<icarboni 1 o com um máximo de 10 átomos de carbono ou com fenilo facultativamente substituído com triflu.oro — meti lo, trifluorometoxi, alquilo com um máximo de 6 átomos de carbo- carbono, halogéneo ou alcoxi com uni máximo de 6 átomos df no, ou — cic 1 oa 1 qu.i 1 o com 3 a 8 átomos de carbono·, ou - fenilo facultativamente substituído com radicais iguais ou diferentes entre halogéneo, alquilo com um máximo de 6 á.tomos de carbono, alquiltio com um máximo ue 4 átomos de carbono, trifluo-rometilo, trifluorometoxi, dífluorometoxi, trif1uorometi1 tio, amino, alquilamino com um máximo de 3 átomos de carbono ou d ia 1 qui 1 amino tendo em cada um dos casos um. máximo de 8 átomos de carbono por grupo ue alquila, ou 10 1 1 , . ^ em que R. e R representam, em conjunto com o átomo de azoto, um anel heterocíclico com 5 a 7 membros, saturado ou. insaturado podendo conter um átomo de oxig ίο, um áto111o cie enxofre uu um á tomo azoto como heteroátomo adicional f acu 1 tativamen te substituído com um radical R**" em que representa - hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou. insaturado, com um máximo de 4 átomos de carbono il tativa- :om om u.m ίΤΐ áX imo Q e 4 átc ).7105 d 0 ca. rbono, á tOí; ’> Q V:> de c a r bono), ha ιίος éne W < ciano, ' L_! L :· η o QU h a. 1 oaeno- f a c: u. 11 a t i. v a m e n t e s u b s t i t u í d o c o m t e n i 1 ο, p ο i mente substituído com halogéneo, alquilo á t U ui LJ IO i \ wT. L U rbono, alco M 1 n i .· i I 1 tro e h alo gene Uai qu.i 1 o τ en i 1 o í acu i tativam en Π 1 1. ._ _ ai qu. i 1 o c OiTf um m j.... ( 3. 1 q u. i lo corn um máx imo de e Z representa :om um máximo de iLlbsti tuí do
·:' i mo ri p> 1 D á t LJIIIL.» de carbοη o F'- K 1 H. "-rj ·0ιΤι i1” iguais ou diferentes e r e o r e s e n t a. m hidrogénio ou. a 1 q u i.ilo com 1 a. 6 átomos de carbono átomos de carbono, ou. -- um radicai
fórmu1a - o grupo da 10 11
-N
1 o 11 _Q em que R e R tem as significados an teriormen te referidos e K' representa -- alquilo de cadeia linear ou. ramificada com um máximo de S átomos de carbono, ou. -- fenilo facultativamente substituído com nitro, ciano, haloqé-neo, alquilo com um máximo de 2 átomos de carbono, a1coxi com um imo de 2 átomos de c a r bon o , trifluor om etilo, t r i f1l t_,r d (Ti e t o :·; i d i f 1 u.oro me t o>; i , reores e n t a Iqui. lo d e cadeia 1 ir ίear ou r ãííi ι τ i c a d a ou cíclico com líiTí máximo 6 átomos de Cdudοπo f acu 1 tat. ivamente substituíd o c o m hidroxi — lo, ciano, fenilo, halogéneo ou aminoetoxi, o ou. formam , em c o n j u n t o c o m os á ponte eti 1 eno , um anel com 5 mem -- a 1 q u. i 1 o de cadeia linear ou tomos de oxigénio e mediante p uma bros q R repΓΕ5Θπ13. ramificada com um máximo de 10 ,,nmn - ciano. ,,nmn ou R" e R'~ formam em conjunto um anal com 5a' ou insaturado contendo facu 1tativamente um má; iguais; ou diferentes selecc ionados entre o grup --CH —, -CHn-, 0, CG, CS, S ou —N= s κ repressnia iatur membros LUifoilt U Í Li O Γ — alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alqusnilo com um má:·: imo de 12 átomos de carbono f acul tativamen te substituído com haloqéneo, nidrorilo, alcDi-d com 1 a 6 átomos de carbono, tri-f 1 uoroiiisti 1 α, carboxilo, ialcoxi com 1 a 6 átomos de carbonoícar-bonilo ou. fenilo facultativamente substituído comi nitro, nalogé— neo, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 2 átomos de carbono, trif luorometi lo ou t r i f 1 uorometo;: i , ou - cicloalqui. lo com 3 a 8 átomos ue carbono , ou fenilo facultativamente substituído com nitro, haloqéneo, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou alco;-:i com 1 a 4 átomos cie carbono e Y representa o radic:a 1
-C IA
H-CH-COORB-RU 13 / £ ff] q li0 A Γe p Γ0Ξ snt 3. — h i d r c g é n i. α o u m e tilo e B r e p r e s e n t a — um grupo da fórmula -WH, —NH-CO— ou-WH-CO-WH- ou-WH-CS-WH-, 1 !·< representa — lo i d I* o q é n i o o u á. t o mi os de c a r h ο π o f a c u 11 a t i v a m e r 11
-WH-CS-. s u b s t i t u 1 d a c o m i"i a 1 o q é n e o , h .1 d
1 ___ .1. .1 U í C 1 ti i u
C DíTt a. lOíTují %>ι \ carbui i o) car □uni lo, Larbuni iu, alq u11 amiiiu uu dia .Iqui1amino c o m li ui iTiá. X 1 íTlO de u' átomos de carbon o, carbamoílo, O I coxi corn 1 a. ò átomos de c arhοη o ou fenilo t rí c u 11 a t i. v a m e n 10 substituído C Cj ίΠ n i tro, c i a n o, trif1uorometil o, tr i f1ucrometox i — n haloqéneo, a. 1 c o >; i com 1 3. ò átomos de carbono ou a. 1 q u i 3. o c o rp 1 a 2 átomo o de car bano , ου. -- c:i.c 1 aa 1 qui 1 o com 3 a 8 átomos de carbono, ou -- fenilo facultativamente substituído com haloqéneo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, a 1 c u x i com 1 a 3 átomos de c ar bono, ha 1ogeno(alquilo com 1 a 3 átomos de carbono) ou halog eno(a 1cox i o o iti 1 a 3 á t o m o s de carbono ' ? R representa - h i cl r' o g é n i o o u - alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquenilo, ambos com um máxima de 12 átomos de carbono e facultativamente substituídos com haloqéneo, hidroxilo, alcoxi com 1 a 8 átomos de carbono, nitro, ciano, alqu.iltio com 1 a 8 átomos de carbono, carboxi 1 o, íalcoiu com 1 a 8 átomos ue carbono)carboni1 o ou fenilo facultativamente substituído com nitro, ciano, trifluorometilo, trifluo-r o me to:·: ,i , a 1 qui. lo com 1 a 8 átomos de carbono, haloqéneo ou alcoxi com 1. a. S átomos de carbono, ou - cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou - arilo com 6 a 10 átomos de carbono facultativamente mono— a pentassubst11uídc cc entre nitro, ciano. carbono, alcoxi com átomos de carbono, c carboxi 1 o , (alcox.i c no (alqu.il o com 1 a ; cs.rbõna) , (alquilo t: lo com 1 a 6 átomos im radicais iguais ou diferentes escolhidos haloqéneo, alquilo com 1 a 8 átomos de 1 a B átomos de carbono, alqui1 tio com 1 a 8 arbamoí lo ou d ia 1 qui 1 carbamoí 1 o , e:n cada um imo de 6 átomos de carbono por grupo alquilo, om 1 a 8 átomos de carbono>carboni1 o, halaqe — átomos de carbono), ha 1ogeno íalcoxi com 1 a ) , ha 1 oqeno ( a 1 oui 111o com 1 a 6 átomo1:! de om 1 a 6 átomos de carbono) su..1 f oni .1 o, C alqui-de carbono!sulfamoí1 o, smino, (alquilo com 1 \ R*0 0WG'nM·
a 3 átomos de carbono ) amino ou. d i a 1 α u. i 1 am i η o » em cada um dos casas com um máximo de 8 átomos de carbono por grupo alquilo, ou (sei lo com 1 a 3 átomos de carbono > amino, ou. " um ane 1 netsrocíclico com o a 7 membros saturado ou insaturario contendo facultativamente 1 a 3 átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto corno heteroátomos , bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com o presente invento existem sob formas estereoméricas que se comportam (enantiómeros> ou não (d iastereómeros) como objecto e imagem reflectída por um espelho,, 0 inventei diz respeito aos antípodas e formas racémicas bem como a misturas de diastereómeros. As formas racémicas podem ser resolvidas de forma conhecida, tal como os diastereómeros, nos seus constituintes estereisomericamente uniformes (cf. E. L. Eliel. Stereochemistry of Carbon Compounds CEstereoquímica dos compostos de carbono], McSraw Hill, 1962). cie satãs-com bases
Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser sais dos compostos de acordo com o presente invento com ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases. Preferem-se sais com ácidos inorgânicas tais corno, por exemplo, ácido bromí drico, ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfú.rico, ou sais com ácidos orgânicos carboxí1icos ou sul fónicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fu.má.rico, ácido má.lico,, ácido cítrico, ácido hartárico, Ac ido láctico ou ácido benzóico, ou ácido metanossul-fónico, ác ido etancrssu.1 fónico, ácido feni 1 su 1 f óníca , ácido toluenossul fónico ou ácido naf ta 1 enodissu 1 f ónic:o e sais com bases tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido 5-0, hid róx i do de bário ou sais de amónio, ou sais o r q â n i c a s t a i s c o m o p i r i d i n a o u t. r i e t. i 1 a m i n a ,
11 -
h3o comoostos prf -f idos da foi mu 1 a. gera 1 ( I ) squ.ales >3 m q u e R ‘ r e p r e s e n t. a - alquilo de cadeia linear ou ramiticada com um máximo de 4 átomos de carbono f acu 1 tat.ivamsn te substituído com fenilo, (alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono)carboni 1 o ou. -carboxilo, ou. - fenilo facultativamente mono- di- ou trissubstituído com radicais iguais ou diferentes escolhidos entre nitro, ciano, halogeno(alquilo com 1 a 4 átomos de carbono) , haloqèneo, a 1 c| u. i 1 o com 1 a 4 átomos da carbono, (alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono > carboni 1 o, ha 1 ogeno ( a 1 cox i com 1 ou. 2 átomos cie carbono), halogeno(alqui1 tio com 1 ou 2 átomos de carbono), ou com fenil-sulfoniloxi facultativamente substituído com alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou. halogéneo, ou com alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alqui1 tio com la 4 átomos de carbono, cada um dos quais facultativamente substituído com cio 1 ohexi 1 o ou com fenilo facultativamente substituído com halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ha1oqeno(a 1qui1 o com 1 a 4 átomos de carbono), ciano ou halogeno— (alcoxi com 1 a 4 átomos do carbono),, ou. — um anel heterocíclico mono— ou bicíclico insaturado contendo um máximo de o heteroátomos seleccionados entre o grupo constituído por N, G ou S e facultativamente substituído com alquiltio com í a S atamos de carbono e representa - nitro ou ciano qu alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono ou fenilo tacultativamente substituído com nitro, ciano, halo-qéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 2 á t c j m o s d e c a r b ο η o a u. trif 1 uor o m e t i lo,, o u - u m g r u p o d a f ó r m u 1 a
coo-z-R' ο-1-»·
•S02R em qu.e F:^ representa hidrogénio ou — um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou cíclica, saturado ou insaturado, contendo um máximo de 8 átomos de carbono s facultativamente interrompido com um átomo de oxigénio ou enxofre e facultativamente substituído com hidroxilo, nitro, halogéneo, (alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono)carboni1 o ou -ca.rboxilo, ou com fenilo ou fenoxi f acul tativamente substituídos com halogéneo ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono., ou - um grupo da fórmula
-N \r! 1 .. 1 Õ _ 1 1 em qu.e R e R sá.o iquai - hidrogénio ou ou diferentes e represen tam — alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono facultativamente substituído com hidroxilo, alcoxi com um, máximo de 4 átomos de carbono, ca.rboxilo ou (alcoxi com um máxima de 8 átomos de carbono)carbonilo, ou com fenilo faculta ti vamen te substituído com trif1uorometi1 o, trif1uorometo— x i ? alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, halogéneo ou alcoxi. com um máximo de 4 átomos de carbono, ou — cic 3. o a 1 q ui i o c o m 3 a 6 á t o m o s d e c a r b ο η o , o u - fenilo facultativamente substituído com halogéneo, alquilo com um máximo de 4 âtomos ue carbono, alcoxi com um máximo de 4 \ 13 -
\ \
átomos de Lârbuno? •a. 1 qui1 tio com um máx im Q I-1 .ti "j" ;_j j j I 0 s d tí c a r b u— Π Q „ Τ r i f i 1 jororneti 1 0, tr i f 1 u.o rometoKi ou d if luorometo i , O n a? ffl q !_i 0 10 í” e P h·' 1 í formam, em conjunto CO mi 0 átomo de azoto, um enel he te roci c1ic0 cc MTs 5 a 7 membros. sa LUiduu uU. insaturado, podendo conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto como he ter o.átomo adicional, f acu 1 ta ti va me n te substituído com um radical R*- em que R*"*" representa - hidrogénio, um grupo alquilo com um má.xímo de 4 átomos de c a r b 0 η o f a c u 11 a t i v a m e n t e SUbstitu lído com f enilo, por sua vez f acu 11 a t i vamen te =;ι i bs ti ti i í do com ha 1oqéneo, a1q ui1 o c om 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi. c 01T1 1 o u 1 ^ *· f* f, ~V{~ c- de carbono ou . haloqe- no(alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono), ou - ferulo facu 1 tativamente substituído com haloqéneo, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono ou. halogeno(alqui1 o com 1 ou 2 átomos de carbono), Z representa - uma liqaçáo simples ou um alquileno de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 3 átomos de carbono e n represen ta. - alquilo de cadeia linear ou ramifiçada com um máximo de 6 á t o m o s d e c a r b ο η o , o u - o grupo /R1 0
-N \pl 1 t S;7! !· i q n 111 í
3. ]. O L! λ I O 1 í f cí de
C S. Q G 1 i n e a r o li r a m i f i c a. d a u m m a. x i {Ti o d 0
14
géneo, a i í-jU 1 lo l_ufl: átomos de carbono, to:·: í - feniio facultâtivamente substituído coo l 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 a tri f 1 uorome ti 1 o , tr i f 1 u oro me to;·: i ou. dif luoi' e R" representa com um máximo COiTi h i d r Ox i 1. o — alquilo de cadeia, linear ou rami f içada ou. cíclico d e ó á t o m o s d e c a. rbono f a c u 11 a t i. v a m e n t e s u a s t i. t u. L d o ou sminoetoxi, ou R" e R~ formam em conjunto um anel saturado ou insaturado com 5 a 7 membros que pode conter facultativamente até 3 membros diferentes entre os que constituem o grupo =CH-, 0, C0, CS, -N= ou 3
A e R' represen ta - alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono f acu 1 tativamen te substituído com haloqéneo,, hidroxiio, carboxilo ou (alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono)carta α n i 1 o , o u. f a c u 11 a. t i v a m e n t e s u b s t i t u í d o com feniio , por- s u a v e-:· z facultativamente substituído com haloqéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, .alcoxi. com 1 a 2 átomos de carbono, tri f 1 uoro— met i1α ou tri fluorometoxi, ou - ciclaalqu.ilo com 3 a 3 átomos de carbono, ou - f e • n 11 o f a c u. 1 t a tivament e substituído com h a1oqéneo, a1q u i1 o c om í a 2 átomos de carbono ou alcoxi. com 1 a 2 a. t. o o o s d e c a r b ο η o e V r e p r e s e n t a u m radica ] -CH-CH-COOR13
J Í-RU
λ Q rd Π O i5 Π 1 Cm U X 1 i o t i 1 o , c a r t) o X i 1 o fenilo, por S Ll tilo, triflu· o r o r —alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 3 átomos d s c A r ti ο Γί o 1' 3. c u. 11 a t i v a m e n t s s u b s t i t u. í d o alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, trifluon (ali:o;-d com 1 a 6 átomos de carbono>carbonilo vez facu 1 tacivamente substituído com trifluorometilo, trifluoror meto;·;!., hslogérieo, alcoxi com 1 a _· Átomos de· carbono ou alquilo com 1 a 2 átomos de carbono ou. - c:ic 1 na 1 qui 1 o com 3 a 6 átomos de carbono ou - fenilo facu 1tativamente substituído com halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 2 átomos de carbono c.14 ξ K representa - hidrogénio ou. - alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquenilo, ambos com um máximo de 3 átomos de carbono e facultativamente substituídos com halogéneo, hidroxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono., ciano, alquilt.io com 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, (alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono)carboni1 o ou fenilo, por sua vez substituído com trifluorometilo, trif lu.ar ometoxi , alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo ou alcoxi com la 4 átomos de· carbono, ou. - cicloalqui1 o com 3 a 6 átomos de carbono ou - fenilo mono- qu. d. issu.bsti tuí do com radicais iguais ou dif eren- tes escolhi CÍr> entre ciano, halogéneo, alquilo com 1 a 4 ct t u íT! o e de carbono. a 1 coxi com 1 a 4 átomos de carbono, alqu i .11 11. o coe 1 e 4 á.tornos de £ cd. r b ο η o , c a r b a ff ιοί 1 o, dial q ui 1 carb a m o í lo d α LJ iTí rt 1 ffiO de 4 átomos de carbono por grupo alquilo, carbox 11 o, ( θ. 1 c o Kl COíTi :ar bot:o ) arLuiii 1 o ia 1 ogeno (alquilo c tomos de carbono) , ha 1 oçeno ( a 1 co x i com 1 a 3 á tomeis de de carbono) su.l foni lo, íalauilo com 1 amino ou d ia 1 qui 1 animo com um máximo de 4 átomos s rcmO3 carbono d o r \ anel heterocíclico com 5 a 6. membros insaturado contendo faculta-tivamente um átomo de azoto como heteroátomo, bem como os seus sais.
No caso em que R^ e R'~ formam em conjunto um anel com 5 a 7 membros saturado ou. insaturado contendo facuitativaments até 3 membros escolhidos entre os que constituem o grupo 0, =CH-, —GH._ —, CG, CS, S, —NR’~' ou — N=, ent que R~' tem o mesmo significado que R~, sáo particularmente preferidos os radicais em seguida indicados:
íoRTiUia i par São compostos da 1 aquelas em que R representa - alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono ou - cic lopropi 1 o , ciciopentiio ou c ic 1 ohex i 1 o , ou de carbono cada. - fen.il o f acu 1 tati vamen ts mono— ou dissubstituido com radicais iguais ou. diferentes escolhidos entre nitro, ciano, trifluorome-til o, flúor, cloro, metJ.lo, meto:-; i, trif .luorometox i , ditluorome-to>;i ou fenilsultoniloxi , f acu 1 ta ti vamen te substituído com metilo, flúor ciu cloro, ou com alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alqu.il tio com 1 a 4 átomos de carbono, cada um dos quais é
\ 17
facul ta ti vdíTients substituido com ciclohexi lo ou fenilo, por sua vsh f acu .1 tativanisn te substituido coítí meti lo, flúor, cloro ou metoxi, ou. - ρ 1 r i d í 1 o
·—I e R'~ representa - nitro ou. - u m q r u p o d a 16 r m u 1 a 0 5 f-R8 COO-Z-R o iu -C κ , sm que R"J representa hidrogénio ou. alquilo com 1 a 6 átomos de carbono facultativamente interrompido com oxigénio ou. enxofre e facultativamente substituido com hidroxilo, (alcoxi com la 4 átomos de carbono)carboni1 o ou —carboxilo, ou com fenilo ou fenoxi. facultativamente substituídos com flúor, cloro, meti lo ou ;T; 0 f O ;·; .1. , O1..·. ” aíii grupo da fórmula /R10
-N
\rU em que R e R" são iguais ou diferentes e representam cada um — hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou. ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, facultativamente substituídos com flúor, cloro, hidroxilo, etaxi, metoxi, carboxilo ou (alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono)carboni1 o, ou com fenilo, por sua vez substituído com tr.if luorometilo, tri í 1 uorometox i. , alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, flúor, cloro ou alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, ou
\ — c i c i o d r o d i 1 o , c i c 1 o p en ti 1 o o u c i c I o h e x i I o , o u. - fauilo f a::: u 11 a t i v amente subst ítuido com f lúo; r * !- 1 w í" D , ctlqUl 1 D com 1 oi ,i 2 átomos d e c a r b ο η o , a 1 q u i 1 o c om 1 Q IJ. 2 á. f. ο Πι o :-> d tc- carbonci, a 1c o xi com 1 ou 2 át omos de carfc on o,, t r i fluo ... i. i _ Γ LilD, trií1uorometoxi, difluorometoxi, trifluorometi 11 io, amino (alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono)amino, tam em conjunto piperidini1 o, morto 1in11 o, N—benzi 1 piperaz.ini lo e Z represen ta uma „ 10 _ 1 1 ou κ 0 o rsprss meti 1 piperasini1 o ou ligação simples ou alquileno de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono e R° representa
- alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átoiiTíLJS ue LdrbuiiO OU o grupo /Ή10
-N n te -ποητιεη te m en c. i on a d o e R'~ ou rami ficada ou cíclica com •-y ~r ou em que R"~ e R torit:am em 1 f> L 1 em que R e R tem o significado representa alquilo de cadeia linear um máximo de 4 átomos de carbono, conjunto um anel da fórmula 0 e R ‘ representa átomos de carbono ou - cic1opropi1o
0 Y r0pr8£8nt-9. Ο Γ -5: d .1C 8.1
-c ιA H-CH-COOR B-R 14 13 e B representa um qru •3 LJ _ d— ou. — MH—CO~NH— e R ramificada com um má:·:i substituído com hidrox
m o i - sm que A representa hidrogénio ou. meti lo da fórmula -NH-, -NH-CO--, -NH-COO-, -NH- representa alquila de cadeia linear ou. de 6 átomos de carbono facultativamente ,,14 io, meto::·:.! ou Tem lo e R representa - hidrogénio ou - a.lqu.ilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono facultativamente substituído com hidroxilo ou (alcoxi com 1 ou 2 átomos- de carbono) carboni 1 o, ou com fenilo, por sua. vez f .acul tativamente substituído com meti lo, tr i f 1 uoronie-ti 1 α „ f 1 úor ou c 1 o ro , ou - cic 1 opropi 1 o , cic lopenti lo ou cic 1 ohex11 o , ou. - fenilo facultativamente mono- ou dissubstituído com radicais iguais ou diferentes entre nitro, c.iano, flúor, cloro, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com í ou 2 átomos de carbono, alqu.il tio com 1 ou 2 átomos de carbono, carbamoí lo, carboxi-lo, (alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono)carbonilo, trifluorometi-1 o, trif 1 uorometox i , (alquilo com 1 ou. 2 átomos de carbono ) sul f a-mo 11 o ou (alquilo com 1 ou 2’ â tomos de carbono) amxno, ou - piridilo,
e possuem valiu-sa-s pr c: a p a c 1 d a d e d e c o n t r a c s e r u s a d o -s η o c o n t r o 1 o
que e dades v i.s ta. puisível preparar enantiómeros puros, as desejadas:, proprie-fanuacolóq icas dos coiapostos podem ser oetimi zada.s tendo em
Os compostos da. fórmula geral I de acordo com o presen te invento
em que R , R
rnenc: lona.do·: geral II 3o obtido R1
H tem o qn i f içados an teriorrnen te mediante intermediários da fórmu1 a R4~ C-C-COO-Y II II D E(Ha) R4~~ c = C-COOY i i D* E(Hb) 4 em qua R ε V tem os; significados; at rás mencion Ά d U S D representa Qoqsnio ou o grupo NH, D* reprssant a hidro;·: i o u o q rupo NH.? e E ro ri re v er -1 a d o is átomos de hidrogénio ou o grup o -Cl· iR1 em I I a ou. um átomo de hidrogénio em ϊIb, em r-,1 que n zα :Tí as s .i. lj π i r 3. c. a. ci o s an tariorrns-nte mencionados, através d e UÍ7! ρroces SQ em que CAI se fazem reagir aldeídos da. fármula geral III,
R1
O^H (III)
em que R tem o significado anteriormente mencionado, e compostos da fórmula. II £ o c - COO-Y I D^C ''"'R4 (II)
em que R e V tem os significados anteriormente mencionados, D representa oxigénio e E representa, neste caso dois átomos de hidrogénio, directamente ou facultativamente após isolamento dos derivados; de benzi 1 ideno obtidos, com derivados do ácido amino-c rotòn.ico da fórmula geral IV R3—C = CH—R2 (IV)NH2 s i q n i
DU LB]
dBlCQS
órmula III
(III) R1
O^H
em que R tem o significado anteriormente mencionado, com compostos de fórmula geral V H,C —R2
em que R- e R'"' têm os significados aan ter iormen te mencionados, di rec ta mente ou após isolamento dos derivados de benzi. 1 ide no obtidos de fórmula geral VI R1
CH
II C -R2 (VI) 0<:;\r3 1
se fazem reagir compostos de fórmula çef I I
E - C - COO-Y I E — C - COOY || D ^R4 (Ha) (Ilb) em que R e Y tem os signifiçados anteriormente mencionados, ϋ representa NH, e Et representa NH? e E representa um ou dois átomos de hidrogénio. podem
Conforme o tipo de materiais de partida usado variantes da síntese dos compostos de acordo com o invento ser representadas pelas seguintes equações:
A]
CH- CH- cr- CHO í H->C-COO-CH-CH-COO-CH *· \ ! 1
NH CH- COO-CH-
CH- CH CH-, CH-,
II I I
C-COO-CH-CH-COO-CH
I I I 0^"CH3 NH CH3 h Íoo-ch2-Q * h3c-ç-ch-co-n-<^ I NH2
3[Β]
Η H7C-C00CHΛ-, cf2h
CH OC-C-COOCH-, CH-, I I 3 ch3 ♦ h3c-c=ch-coo-ch2-ch-coo-ch
Os solventes, adequados para as variantes A e B da processo são água e todos os solventes inertes orgânicos que não se alteram sob as condições da reacção. Estes .incluem, de preferência, os álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, éteres tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrof ura.no, éter de monomstil glicol ou éter de dimetil glicol, ou amidas tais como dimeti 1 f ormamida , d imeti 1 acetantida ou triamida he;;ameti 1 fosfórica, ou ácido qlacial acético, sulfóxido de dimetilo, acetoni-trilo ou piridina, e hidrocarbonetos tais como tolueno, ::ileno ou tien cena.
As temperaturas da reacção podem variar dentro de uma gama reiativamente vasta. De um modo geral, a reacção efectua-se entre + 10°C e + 150':'C·, de preferência, entre +20‘-‘C e + 100’-’C, em particular ao ponto de fusão do respectivo solvente. A reaccdo pode efectuar—se à pressão atmosférica, mas também a pressão elevada ou reduzida. De um modo geral, a reacção efectua-se à pressão atmosférica.
Quando se realizam as variantes A e Ei du proctssu de acordo com o invento, a razão das substâncias» que participam na reacção é arbitrária
Mo entanto, de um modo geral, a reacção efectua-se usando quantidades molares dos reagente to e a purificação das substâncias de acordo sfectu.a — se, de preferência, de maneira a que o separado por destilação no vácuo e o resíduo, inicia. 1 mente obtido sob -a. forma cristalina apenas m e n t ο η o q e1o, é recr i sta1i zad o a partir d e um so1 s. 0 i so1amen- com u ínvtfi lo solvente seja que pode ser apõs a rrefeci — V S Π ti 0 adequado. de
EjTi alquns casos pode ser necessário ou.rificar oe compoetee c cm a i n ven to por croma togra fia. ac o rd u
\
Ui» eumpOstus de tÓrfflule yer al i I '--3.0 nuVOb, fipensa Cj •3-a;:abutanoatu de L— ( 2— hen z i I o;< icarboni i — 2— t-buto;< i -carboni 1 — 1 — me— til)-etilo é empregado como grupo protectar na síntese dos amino Ac idos II c f . Bu i 1 . Chem, Soe , J pn , 52 (16), 3111 — 31123. 0 inventa refere-se, por isso, também aos materiais de 4 partida de fórmula geral II, em que R , V, D e E tem os significados anteriormente referidos, com a condição de Y não poder ser 4 t-butilo se R for meti lo, D representar oxigénio e E representar dois átomos de hidrogénio.
Os novos compostos de fórmula II podem ser obtidos por Λ vários processos, por exemplo, compostos em que R' representa meti lo, D representa oxigénio, E representa dois átomos de hidrogénio e Y tem o significado anteriormente referido, podem ser preparados por um processo em que
CA3 se fazem reagir compostos de fórmula geral VIII HO - Y (VIII)
em que Y tem o significado anteriormente referido, com diceteno cls íórmu la gerai I X _( IX ). h2c^ o 0 ·=> luiii μ u s 11_> s d e for m u. 1 a Cj significados anteriormente referido repr 3 n t a d o i s á t o m o s d e ο x ι q é n i o ai li em que RT e Y tem os E> representa, o;·:iqénio e E ρ o d em ser a 11 ca r n a t i v a m e π t e preparados por um processo em que
C Εί ] se fazem reagir com pastos de fórmula gera 1 (VIII) com compos-t o s d e í ó r m u 1 a g e r a 1 ( X > 0 (X) 0 em que R' tem o significado anteriormente mencionado. 4
Os compostos de fórmula geral II em que R e Y tem o significada anteriormente mencionado, D representa NH, D* representa NH._, e E representa um ou dois átomos de hidrogénio podem ser obtidos por um processo em que 4 CC] se fazem reagir compostas de fórmula geral II em que R e Y tem o significado anteriormente mencionado, D representa oxigénio e E representa um ou. dois átomos de hidrogénio, com amónia.
CD] os compostos de fórmula geral II em que R*"1 a Y têm os significados anteriormente mencionados, D representa oxiqénio e E representa um grupo R^—CH= podem ser obtidos por um processo em que se fazem reagir compostos de fórmula geral III em que R^ tem α significado atrás mencionado,, com compostos de fórmula geral II 4 em quw R e Y tem o significado anteriormente mencionado., D representa oxigénio e E representa um ou dois átomos de hidrogeri ,1 o „ Π-:: a I de íd os aartida s! de fórmu1 a shec idos
qeral III empregados como por materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados métodos conhecidos [DOS (Memória descritiva alemã já publicada) JMt 165 260; 2.401.665; T.D. Harris, G.P. Roth, J.Org. Chem.<£> '
Dale, H.E. Hennis, J-Am. Chem. Soc. 7tí, 2043 (1956)5 59, 13929 (1963)D. (1979); W.J.
Chem» Abstr.
As enaminas de fórmula geral IV empregadas cromo nia-r de partida s A o conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos CE>QS (Memória descritiva alemã jâ publicada) 2 d --//; r . A. Glickman, A.C. tope, J„ Am. Chem. Soc. 67_, 10l ' (1945)1.
Os derivados de ácido i 1 ideno-fi-cetocarboxí 1 ico fórmula geral IV empregados coma materiais de partida s3o ccinhe" eidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos CG. Jones? "The Knoevenagel Condensation" (A condensação de Knoeveriaqel ) em □ rcjanic Reactions, Vol . XV , 204 ( 1967 ) 1 .
Os materiais de partida de fórmula VIII são conhecidos em certos, casos ou podem ser preparados por métodos conhecidos Ccf. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Métodos q-Química Orgânica), Vol. 15, parte 1, E. Wusnsch, pag. 46 e seguintesD .
Os compoatus de I1 ur,τιa 1 γλ I λ t.* as· suas rsal it,>e :-. icnhecidos Ccf. E.J. Clemens, Chem. Rev. 33, 241 (1986 3.
Os CD oposto s de f órm u 1 a Λ ri a. 0 c on he c id os e c a s 0 s ρ od em s sr prrepa rados por méto do S u s uaus C cf . J. 0 4 3 10 8 "7 ( 197 q J n Os c 0 ÍT, posto s d e f órmu la g er _ T çi. 1 7 pod em e i s 11 r a forma d e (η x li ras de dia ster eóme ΓΟ '=> ? ciar co mo d i. a s puros« C a s o se empre quem <:: orno o s 10 s L ou D d u r os c orno de part id a d e órrau1 a VI I I , 0 0 tém— S-0 π 0 final , a part q u e r mate·- 4 di.aí:tereómerDs de fórmula I ? os quais. -t0= ui t>. .·«*
Po d ese i s*,
sUrprtríO! idei i temei i tf Ser f á<_ 1 I ιιικΠ te puros por métodos conhecidos tais como cromatoqrafia de coluna, cristalisa.Çd.o fraccionada ou. partícula de Craig. [Para a partição de Craig ver, por exemplo, "Vertei lungs Verfe.hren i m Labora toriu.m" (Métodos de Partição no Laboratorio), E.Hecker, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, Berqstrasse (1955)3.
0 presente invento refere-se, além disso, ao uso dos compostos de fórmula geral I na. preparação de ácidos di-hidropi-ridinocarbo;;ilicQ5 de fórmula geral XI
em que
R
R
R m os significados ant ioríiten te dos e ao seu uso como intermediários para produzir enantiómeros de d i-hidropiridinas , visto qu.e , surpreendentemen te , se descobriu que o radical Y dos compostos de fórmula I pode ser eliminado com extrema, facilidade quando comparado com os ésteres ue di-hidropi-ridins usualmente conhecidos. Se se empregarem os diastereómeros puros de fórmula I, obtêm-se ácidos carbox i1icos enantioméricos puros de formula XI que podem ser transfcrmtados em ésteres amidas, nitri los, lactonas, etc., pelos métodos usuais.
Através do presente método podem obter—se fác i1mente enantiómeros de d i-hidroq i. ri.dinas.
1
b. < g m p 1 D s d 3 P Γ 0 D 3. r a c ã o E;-;gmp 1 o___1_ (com separação da distereómeros > 1,4 -d i - h i d ro --2,6-d i me til —3 de ( 1R ,, 23 ) - í 1 -meti 1 -2-meto nitro-4-f eni 1 -pir.idina-5-c a r b o x i 1 a t. o icarboni1-2-(4—toli1—sultamoi1)1 —eti1 d
Fervem—se durante 3 horas 725 mg (3,8 mmol) de benz.il — idsnonitroacetoria com 1,4 g (3,8 mmol) de β-aminoc rotonato de (1R,2S)-C1-meti1-2—metox i carbon i1-2-(4-to111su1famoi1>]-eti 1 o em 7 ml de etanol. Concentra-se a mistura e separam-se os dois diastereómeros por cromatoçrafia de coluna.
Cibtém- - s e 0,6 g 0,4 q d e u m di •3. 'S CC f : r rolo de a lu ϊ d.iastereómero tereórnero da R nin io de qe1 de de cor amarela - 0,146,, silica, gel d e d e R - 0,18 a si 1ica 6O, F 254, e spes su r a da c am a da 0,2 mm (Me rc k)
Fase móvel: cloreto de metileno/acetato de etilo numa razão vo 1 umé t rica de 20 ; 1 ,
Exemplo 2 (com separaçΗo de diastereómeros) 1 ,, 4-d i-hidro-2,6-dimeti 1-4- (3-nitrof eni 1 ) - pirid ina-3,5-dicarboxi-lato de ( 1R , 23)— í 1 -meti 1 --2-metox .icarboni 1 -2-( 4-to 1 i 1 -su 1 f amoi 1 ) 1-- e t :i. 1 d e m a t i 1 o
Fervem—ae 5 q (20 mmol) de 2—(3—nitrobenzi1ideno)—3— oxo-butirato de meti lo durante 5 horas com 7,4 g (20 mmol) ue [) — am inoc ro tona to de (1F', 2S ) — [ 1 —meti 1 —2—meto x i —2—(4 — to 1i1su1fa-
moi. 1 ) 1-eti. lo em 40 ml de i sopro pano 1 . A mistura é arrefecida e os cristais depositados são separados por fi1 tração com sucção e lavados com isopropanol . Obtém-se 4,3 g (39,97. em teoria) de um diastereómero puro com um ponto de fusão; 157—159’:'C (ver Exemplo 4 ) B v o \.al _„ _ - + 4V, 3 v ( c = 1 , O r, DMr )
tjbV
Exemplo 3 (com separação de diastereómeros) de —di —hidro—2 , 6—dimeti 1 — 3—ni tro—4—feni 1-piridina—5—carboxi lato ( IR,25)-( 1 -meti 1 -2-me to:< icarbon i 1-2-f en i 1-carbamoi 1 ) -eti lo
Fervem—se 0,37 q (1,95 mmol) de nitroacetona de benzil— ideno em 4 ml de etanol durante 3 horas com 0,6 g (1,95 mmol) de β-aminoc rotonato de (1R,2S)-(1—meti1-2-metoxicarboni1 — 2—fen i1-carbamoi 1 ) — eti lo . A mistura, é concentrada e a mistura de diastereómeros é purificada sobre uma coluna de gel de sílice. usando toluerio/acetato de eti1 o, 0btém-se um ó1eo amarε1o avermelhado de R — o, 1 (fa.ee móvel ; cloreto de meti lero/acetato de etilo 20 :1). £;; amo 1 o__4 (com separaçSo de diastereómeros ) 1,4-d.i — hi d ro-2,6—d i meti 1 —4— ( 3—n i trafen i 1 ) -oi r i d x na-3,5—d i c arbo ;·; .1 - -caruon: toli1—sulfamai 1 ) •eti 1 o em -hei QU.t diastsics a partir do 1 icor-mãe do composto do Exemplo 2, sob a. forma p Ο Γ cromatoaratia ç0 U. iTi >
ÔB c oiuna, 4 - Η \
el; toluenc/acetona (4:1)
Exemplo b (ácido de enan tiómero)
Ac ido 1,4-d i — hidro— 2,6—dimet i 1 -3-meto;·; icarbon i 1 -4- (3-ni trof eni 1 ) --piridino-5-carboxí 1 ico
Adicionam-se 1,22 ml (8,15 mmol) de d i asa— bic ic 1 o— u.nde— cano a 2 g (3,33 mmol) de um composto do Exemplo 2, em 18 ml de metanol , e agita-se a mistura è. temperatura ambiente durante 3 h o r a s . C o n c e π t r a - s e , adiei o n a - s e á q u. a a o r e s iduo d a e v apor a ç 3 o e torna-se a mistura ácida com ácido clorídrico a 107. adicionado gota a gota com agitação. 0 produto sólido depositado é separado por f ± 1 tração com sucção, lavado com á.qua e depois comi éter.
Obtém—se 1,02 g (88,5 Vi em teoria) de um produto incolor com um ponto de fusão de 181-182°C com decomoosicã.o. ?õ C :( '1' =._0 - -21 * ( c = 0,711, acetona) (excesso de enantiómeros ·—í 7 ( t-y-t < >?9v )
Os exemplos apresentados no quadro que se segue foram obtidos de forma análoqa a dos Exemplos 1 a 4.
coo
X ο <υ > Ό Σ ιυ (η I nj I Cl. Ο X) ΓΟ ΓΜ * Ο Ο *—Η cr> ϋΊ LO <Ν r· Ο ο O Ο ·>* ττ co rn Ν ~ ΐΠ -—* ro —* lD *- Ή ·· C\J <—1 Ο 0 * + ο * O Ο Ο CM ^ - Ο —ν ΓΊ rsj · η ·~* ο * ο CL U • οα, ^ Π3 Ε Ζ3αw 0) ο 0) ι—I Ό C0ιη Γ3 Ε αα tn 0)
FASE MOVEL
EXEMPLO
I
_j| ml>1o!2! ω O fNJ — O <M * N· O PnJ S) ·"“* fsj 0 ~ in —« «Τ' «tf m * 0 n — * O * 0 ·» 0
Cu
FASE MOVEL
FASE MOVEL
I n te di 1
Acetoacetato de (II--meti 1 ) -eti lo ) — ( 2— ben z i 1 ο x icar bamo i 1 — 2—ene to x i c a r bon i 1 — 1 — '«Mb) CH3-CO-CH2-COO-CH-CH-COOCH3 CH- NH - C 0 0 - C Η 2— a) Preparação de ( 2S , 3F;) -2-amino—3-hid rox i-bu t i rato de meti 1o Adicionam-se gota a gota 109 ml (1,5 mol) de cloreto de tionilo a 0°C, com forte arrefeciroento, a 240 ml de metanol. A d ic: ionam-se sequidamen te 60 g (0,5 mol) de L-treonina e aqita—se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias, daí resultando uma solução límpida. Após concentração, obtém-se B5 g de um óleo in colo r« b ) Preparaç 3t κ)-2-ben z11oxicarbonil-amino~3-hidro- x i bu.t i. ra to de meti 1 o Misturam—se d r o >; i b u tirat o d e m e 11 solução de 40 q de c -_-·4 ? 1 g < 0,201 mol) de o i—1 iTt r") 0 mi 1 de acet a r h o na to de potássio i 2“ó h _’R ) —2—amino—3—hi— ta de etilo com uma em 200 ml de· âciia . C) H d 1. u i u i i a ΓΠ — s e e Π t S U q U t β a y u t m 1. ( 0 cloreto de benzi loxi-carboni lo a 90/C. Agita-se a mistura de 0 -5°C durante 2 horas e separa—se, lava —se a fase de acetato cia et i lo com água, seca-se e concentra-se, Adiciona-se hexano aos cristais obtidos e separa-se por filtração com sucção. tf®
- 47 -
UbtéiTi- t L.15-3Q de 9. de (23 ,3R> sífi 75 m 1 d < (0,13 mmo 1 a 90°C ,, m a i subseq u. e n 11 agi tad a um- (Vó, à>Y. em ( 73,67.) ds is ta lflLulOf i=s> i_ifíl Uili pΟΓi'
Adicionam-se 0,2 ml de trietilamina a 35 g (0,13 mol) de (23,3R) -2-benzi 1 o;:icarboni lamino—3 —hidra>:i~bu.t.irato de meti lo em 75 ml de tal Lie no absoluto» Adicionaam-se gota a gota 9,8 ml (0,13 mmol) de diceteno, dissolvido em 10 ml de tolueno absoluto, 90°C„ mantendo-se a temperatura entre 90*C e 98*C„ A mistura é subsequentemente -agitada a 95*C durante 2 Horas, arrefecida, agi tada uma vsz com água, seca e concentrada, Obtém-se 44,3 g (96,6% em teoria) de um óleo de cor castanha,
In termediário Ny 3-imino-acetoacetato de ( 1R , 2S)-L 1-meti 1—2-(neto:-; icar bani 1-2-( 4-n i. trof en i 1 sul f amoi 1 ) 1-eti lo ou (l-arainocratcnata de ( 1R,23)-C1~me~ 111 -2-msto:·: icarbon i 1-2- ( 4~n i trof en i 1 su. 1 f amoi 1 ) 1 -et i 1 o CH3-C-CHp-COO-CH-CH-C00-CHII 2 NH t ch3 nh-so2 // N02 CH-,-C = CH-C00-CH-CH-C00-CH- nh2 ch3 nh-so2 /~N0; A d 1 cionam-se ovo mg de á eido p-tol u.en g (97,5 mmol) de ecetoacet ato de ( 1R h 2 s) - r i -me nii-2-(4—ηitr oten11 sulfamo il)D-eti 1 o em 37 0 ml mistura é fer vida num seoa radar de* éoua d u r a n te 4 horas, introdu-: indo-se amónia si mui taneamen te . A mistura é -arrefecida, aqi tadi
cie cor bege com um ponto do fusão de 15b - 15ó°G.
Intermediário M'9 5 2- ( 2-benzi1 o:·; ibenzi1 ideno ) —3-0x0-buti rato de ( 1R , 23 ) — C 1 —meti 1-2— -meto:·; icarbon i I -2- ( 3,5-d in i. trof en i Icarbamoi 1 ) 1 -e ti lo -CH-
CH
"O H3C-CO-C-COO-CH-CH-COO-CH-, KO, II 3' 2 ch3 nh-co- NO-
Aqitam~se 100 q ( 243, b mmol ) de acetoacetato de < IR, 2 3) — C 1 —me ti 1 -2—me to;·: ic arbon i. 1 _·”> ___ (3,b-d i n i t r u T ís η 11 c 3. r bamoi1)j- -et λ 1 0 em 300 ml de iso propa.no 1 c om b 1 , 3 q (24 4 mmol) de 2-ben z i 10 >í i ben Zdlutldu . Au iu iuna -se a esta suspens a o Ll iTi a s 0 I u ç S 0 recen t e m e nte preparada de 1 ,5 m 1 de ρ i pe r i d i n a e 0 , 75 m 1 de ácido , -í-. j- i c 0 e m 12 ml de isapropanol. Ag ita—se a m i 51 u r a a. •'-Ι 0 - 45°C d u r a n te 4 n 0 ra 5< f0 rmando— se inic ia 1mente um magma ri 5 ο c i s t a 1 i n 0 após 0 qu e ocorre a c r i s ta 1 i. cação U s c r 1 s t a. i s s a 0 t 111 ;r'dUUL COlTí sue:·:; d 0 e 1 a v a. d 0 s c 0 m i s 0 p r opa.no 1 „ ter. Ob têm-se 12 ό ^ ò q (83,97. ãí]i ts 0 r 1 a ) de u.m produto c as tan ho pá lido com um ραπ ta de 1' u. s á 0 d e 143 - 1 46 “< {" - I_. , Os intermediário s apres -*r <*“j + a d 0 s n 0 ρ u e. d ro P u a •~ ·· seque f 0 r 3 m 0 h t idos de forma a.ná Ioga âs in s b r u. c 0 e s para o s 1 !"i termediá- r .11: 1 a
( 1 ) ( 2 ) H-jC-C-CH? II ^ -COO-CH— I -CH-COOR 13 II 0 1 ch3 B-R14 EXEMPLO B R1 3 rí4 P . f - CONFIGURAÇÃO INTERMEDIÁRIO Rf.: * 1 ) 1 : n ; ( 2 ) 4 NH-COO- -ch3 -C(CH3)3 óleo 0.6 R, S 5 NH-COO- -CH(CH3)2 -C(CH3)3 óleo 0,62 R, S 6 NH-COO- -chcch3)2 - \ óleo 0,7 R, S 7 NH-SC2 8 NH-CO- 9 NH-CO- io nh-so2- 11 NH-CO- 12 NH-COO-
EXEMPLO a INTERMEDIÁRIO No. R13 P . F . R14' Ff. : CONFIGURAÇÃO (1)1 (2) 13 nh-so2- -CH3 1 4 NH-CO- -CH3 15 nh-so2- -CH3- 1 6 nh-so2- -ch3 1 7 NH-CO- -ch3 1 3 NH-S02 - -ch t ch3: 1 9 NH-CO- -CH(CH3' 20 nh-so2- -ch3 21 NH-CO- -ch3 22 nh-so2- -CH(CH3 22a - N H - C 0 - N H - CH3
-ch3 OLEO 0,29 R.S - ch3 OLEO n 3 1 t t J * R , S
/~n°2 R'S
-O
( 1 ) ( 2 ) H-,C-C-CH->-COO-CH-CH-COOR1 3 11 1 1 ,4 NH CK3 B-R14 EXEMPLO IN B R13 R14 P-F. CONFIGURAÇÃO TERMEDIARIO Mn_ t 1 )"T ( 2 1 -ch3 -ch2 23 NH-COO-
OLEO, 0,61 P,S 24 NH-COO- -CH3 * C(CH3)2 0,6 R,5 25 NH-S02- -CH3 // H- 9 4 - 9 6o C R,5
26 NH-COO- -CH(CH3)2 -«.-r 0 L E 0 , 0,69 R , 5 27 NH-COO- -CH(CH3 ) 2 -C(CH3] i 3 93- 95° C R , S 23 NH-CO- -CH(CH3)2 -O OLEO . 0,59 P,S 29 NH-CO- 30 NH-S02 31 NH-S02-
t EXEMPLO INTERMADIA R10 B R1 3 R14 P . F . CONFIGURAÇÃO NO . j. —________ ' Rf: ( 1 ) ; ( 2 )
32 NH-CO- -ch3 -N02 102 - 10 3° C 3,5 33 NH-COO- -ch3 -ch3 OLEO , 0,32 3,5 34 nh-so2- -ch3 -ch3 OLEO ' °»28 R, 5 35 NH-CO- -ch3 -ch3 3..5 36 nh-so2- -ch3 >—01 82-a6°C 3 , S 37 nh-so2- -ch3 120° C 3 . S ΝΟ 23 NH-CO- -CH- Ι 6 1 - 1 64° C 3,5 ΝΟ
N0-> 15 3- 1 5 ó° C 3,5 // ‘^2 29 NH-S02- -CH(CH3)2 40 NH-S02- 41 NH-CO- •CH(CH3)2 -CHíCH3)2
155-15 9° C 3 , S EXEMPLO 3 INTERMADIARIO _ 42 NH-S02-
( η (2) HnC-C-C-COO-CH-CH-COO-CH
II IIo E ch3 b-r14 rM p.f. configuração ' Rf. : í 1 ) ; ( 2 )
YÍ^O-CH2-C6Hs —y—CH3 ólep 0,8 R,S CH 43 NH-CO-
CH NO, II
%
( 1 ) (2¾ PUC-C- II C-COO-CH-CH-COO-CH-, 11 1 1 „ 0 E CH3 B-R14 EXEMPLO 3 E R1 4 P . F . CONFIGURAÇÃO INTERMADIARIO Fr . í 1 ) ; ; 2 ) £LQ 4 4 NH-S 0 2
óleo, 45 NH-CO-NH-
o-ch2
7 \N
R ,S 46 N H-S 0 2 CHjóleOi 0 i fl
S,R 0-ch2-c6h5
CH
t.y, o 1 ií * í 5 * 2) & 3 > t 4) $ 5) t 6) % 7) % 3) i 9) 110)
aΆ u d u = ·-- i iTi 5 u 1 <_i '=· p r t; o a-nt e '=· i ( u s q u a d r o s tolu.eno/acetato de etiio í : 1 1oreto de meti1sno/aceta to _j _ IJ fcí etiio V : 1 1 oreto d e metileno/ac e t a to d E' etiio 1 :4 1oreto de me til eno / ac e ta to -4 — U te? tíLllUiL, U / 1 clorofórmiD/acetato de· etiio 9:1 to 1 ueη o/acetato acetato de eti 1 c< to1ueno/me til is t o lu.eno / acet a. t o t o 1 u e π o / a c e t a t o de etiio 2:1 obutil ceton de etiio 4:1 d e e t i. 1 o 1:5 3. 1

Claims (1)

  1. «
    Hei v j 1 S. Processo para a preparação de derivadc de d i-hi- iropiridina de fórmula geral (I) ( I ) R1
    ern que R1 -representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de ó átomos de carbono que é facultativamente substituído com halogénio, hidroxi, C -C alcoxi , carboxi, C-C0 1 ΰ ' 1 lj - a 1 c c: x .i c a r b o n i 1 o o u f e n i 1 o , o u - representa cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, ou — representa anlo com 6 a 10 átomos de carbono, que é mona—substituído, d i-substituí do ou tri-substituído com nitro, ciano, C ~C -ha 1 oqenoa 1 qu.i 1 o , halogénio, C ~C -alqui ~ 1 ò 1 uj lo ou C -C^-a1coxicarbonilo, ou com C -C,-halogenoalcoxi, C -C ,-ha 1 oqenoa 1 qu.i 1 tio, carba.moilo, d ia 1 qu.i 1 carbarnoi 1 o com o máximo de 6 átomos de carbono por grupo alquilo ou C._,-C0- ui K.J —alquenilo que pode ser facu 1tativamente substituído com Cl-C6 * Icoxj carbonilo, ol c οι» Tem .1.1 s 1 f on.i 1 ox i que é f ac u i ta t i. vai; __ x. rjH κ. -rf substi tuido com C.-C. 1 ϋ -alquilo, Ci-Cg-alcox I ni tro,, Π t:' i LJ L ei ilu, L í clflD , cr'c4_haÍDy enoa1qui 1 o du C ^ -ha lo- g e 1 i o ci 1 c Li .'i J. « ou com Cl-Cg- cl I Π L: J- i cifíi J. \ l U ou dial qu.i lamino, ten do cada um o máximo de 6 átomos de carbono por grupo alquilo, ou C, —C„—aci lamino, ou com C, -C„—alcoxi ou C, -C„--alQui 1 tio , 1 -.~i i tí X ô
    cada um dos quais pode ser facultativamente substituído com c:ic io-hex i lo ou íenilo que, por sua ve:, pode ser substituído com haloqénio, C —C , —a 1 qui 1 o , C —C , --a 1 cox i , nitro, 2 U> 1 LJ C, - C— h a 1 o g e n a a 1 q u. i 1 o, C 1~C0-alco x i c a r b o n i 1 o, c i a η o o u c. 1 -C,-haloqenoa á 1c o xi, igu ais ou d.iferent PS , QM - r e p r e senta u. m hsteroci c T. 0 rH s a t u r a d o o u insaturado, mono— bi - ou tricícli ca que pod 0 C onter até um máximo de 3 heter átomos do qru.po N, U ou S e que pode sei" substituído com Cj-CA-alqui1 tio, representa nitro, ciano ou haloqénio, ou. - represen ta a I qui 1 o ue c adeia 1 iπear ou ramíf xcada, com o máximo de 12 átomos de carbono, ou. - representa fenilo qu.e pode ser substituído com nitro, ciano, haloqénio, C -C,-alquilo, C,-C,-alcoxi, C -C -alquil- 1 uj ‘lò 1 ò tio, trifluorometi1 o, trif1uorometoxi, dif1uorometoxι ou t r i f1uorornet i11 i o, - representa um grupo de fórmula 0 0 , II /or6 H COO-Z-R5, -P , -C-R® \0R7 9 -S02R / em que R’’ representa hidrogénio, ou h i d f u x i r a 1 hi d r o carboneto r!a r-a Π i .q I i 110 a r h rani ificada ou saturado ou insatu Γ d L2 r, U íjíTi o m a >' i íTi c f de 12 átomos o , q u e □ode ser .1. n t e r romp i. d Q c om um á torno de □ Li 0 Π /· O T Y~ 0 0 C\ Li. O ρ o d e ser £U b 31 i t U r _i _ . 1 u u com Μυ_, πi tro, ha1oqé nio. Lr '"'ó- ac i1ox I. 5 C 3. n d □ a JL h
    %
    i a- 1 “4 representa um radical C, — Cy_— alco;·: ícarbon i lo , UN ou C1 -Cp-acila, ou. com fenilo ou fenoxi que são f ac u 11 a t i vamen te suba ti tuidos com halogénio, r ~o4--a 1 qui 1 o , C1 -C^-alcoKi ou -C._-ha 1 oqenoa 1 qui 1 o , ou
    ou representa um grupo de fórmula /R10 -N \r1 1 f π q u e 10 ..11.,. —R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou. ramificada com o máximo de 8 átomos de carbono e que pode ser substituído com halogénio, hidrox i., alcoxi com o máximo de 6 átomos de carbono, carboxi ou a1coxicarboni1o com o máximo de 10 átomos de carbono, ou com fenilo que é facultativamente· substituído com trif lu.orometi lo , tri f luorometoxi , alquilo com o ma x i mo de* u átomos de carbono, ha 1 oqín io ou. aicoxi com o máximo de 6 átomos de carbono., ou representa cic 1 oa 1 qui 1 o corn . a Ό átomos de cerbono , ou - representa fenilo que pode ser substituído com halogénio, alquila com o ntáx 1 fTiu de ó ât. o o o s d s c a r b ο η o máximo de 6 á t orno s de carbono , alquiltio com alcoxi com o
    átomos de carbono, trifluorometi1 o, tri f 1 uorometox i , d i'fluo — tsiino romstoxi, trifluorometi1 tio, amino, alqui de 3 átomos de carbono ou dia 1qui1amino tendo em cada caso o lilâxxmo uê diferentes, ou. carcona u-, 1 i-t S ,i i 1 i í q Ls a 1 s ou R1”—^ , em conju.nto com o átomo de azoto formam u.m anel hsterocíclico, saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto como hetero átomo adicional, que pode ser facultativamente substituído com um radical R 12 ern qu -.12 representa, hidrogénio, um grupo alquilo saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, com o máximo de 4 átomos de carbono que pode ser substituído com fenilo que, por sua vez, é substituído com haloqénio, alquila com o máximo de 4 átomos- de carbono, alcoxi com o máximo de 4 átomos de carbono, nitro e halogenoalquilo com o máxima de 4 átomos de carbono, ou representa fenilo que é facultativamente substituída com haloqénio, ciano, nitro, alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono ou haloqenoa.lqui lo com o máximo de 4 átomos de carbono, e - representa uma ligação simples· ou uma cadeia alqui leno linear ou ramificada com o máxima de 10 átomos de carbono, e repf esentam hidrogénio ou. C — u , — a 1 qui 1 o , ou em conjunto 1 o ϊ membros- •R podem ser iguais ou diferentes e entam hidrogénio o com os átomos de oxigénio formam u.m anel de ravés de uma ponte de etileno, e eprssenta alquilo de cadeia 1inear ou r a m i f i c a d a c o m U de 10 á.tomos de carbono, ou representa um rad.i r l '0 ou - representa o grupa /Ή1 0 •N Vfí1 1 e R têm o significado atrás mencionado, e -representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com o má;·: imo de 3 á tomos de carbono, ou - representa fenilo que pode ser substituído com nitro, c i a η o , h a 1 o g é nio , a 1 q u i 1 o c o m o máxx m o de 2 á t o rn os de carbono, alcoxi com o máximo de 2 átomos de carbono, tri-f luarometi lo , tr i f 1 u.orome toi ou dif 1 u.orometoxi , e - representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com o máximo de 6 átomos de carbono que é facu 1 tativa1mente substituído com hiciroxi, ciano, fenilo, halogénio ou aminoe-toxi, ou. - represen ta cιano, ou ou R em conjunto formam u.m anel saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter facultativamente o máximo de 3 membros em anel iguais ou diferentes do grupo constituído por , — CH_>—, 0, Cu, L'3, 3 ou —N~, e ramificada, com o m s e r f a c u. 11 a t i v a m ent imo de 12 átomos de carbono e que pode substi tuí do com halogénio, hidro;<i ,
    Ια ί: 1 t.o C . -a. 1 co:; i , tri f 1 uorometi 1 o , carbo:-:i , C. ϋ 1 ou fenilo que poda ser substituído com C_~a 1 qui 1 o , C„-C ,-alcoxi , tri fluorometi 1 ! Δ. —u^~a 1 coicarbon i — nitro, haloqénia, lo ou t r i f 1 u.orome- 1 , ou - representa cicloalquilo com 3 a. 8 átomos de carbono, ou - representa fenilo que pode ser facultativamente substituído com nitro, baloqénio, C^-C._,-a 1 qui 1 o ou C -C^-a 1 cd:·:i , e - representa □ radical -CH-CH-COOR1' p p14 M b“K em que A - representa hidrogénio ou meti lo e B - representa um grupo de fórmula —MH, -NH-CO-, -NH-CS-, —NH—uOu— , —NH—SÓ,-,— ou — WH—CO—NH— ou — NH—CS— NH— , R - representa hidrogénio, ou. - representa alquilo de cadeia linear ou. ramificada com o máximo de 12 átomos de carbono e que pode ser substituído com haloqénio, hidroxi, carboxi, cia.no , C, -C^-alcoxicarboni- i fcí lo, carbonilo, a 1 qui 1 amino ou. d ia 1 qui 1 amino com o máximo de E! átomos de carbono,, carbamoilo, C -C . — alcoxi ou fenilo que pode ser substituído com nitro, ciano, trifluorometi1□, trif luorometoxi , haloqénio, C -C,-alcoxi ou. C -C^-alqui lo , 1 ò 1 o u " r e p r e s e n t a c ic .1 o a 1 qui 1 o ... representa fenilo qu.e p· ci -C-p-alqui lo ’ CrU3“'al i: " 1 -C^-ha1nnen o a I c o rí i -i - representa hidrogénio, ou — representa alquilo de cadeia 3 a 8 átomos de carbono, ou er substituído com halogénio, C ^ - C - h a 1 o q ε η o a .1 cj li i 1 o ou a 1 qu.en i 1 ca tendo cada u m o m á. x i m o 1 i π e a. r o u r a m ι f i c a d a o u de 12 á.tornos de carbono e
    4 Μ1-·.* pode sei· π i tro U 1 S i I UI . c, \ ha j. ogènio -C„-alqui 1 tio , cari ' 1 . -v 7 -aleo- : íj ; í i c a r ^ w ·--- * --.v J. J. ·_ —r r* ·_ _·. I '—· w / ·. -*- » w ^ bani la ou. fenilo que pode ser substituída coo nitro,. ciano, tr 1f1 uaraiTi-ati lo, trif luorometo:·-.i , C, -C_-e.lqu.i lo , haloqénio j. tí ou C , - C0 - a 1 c o x x , ou de carbono, ou. - representa arilo com 6 a 10 átomos de carbono que pode ser mono-substituído a penta-substituído com nitro, ciano, haloqénio, C -C_-a 1 qu.i 1 o , C -C-a lcox i , lo 'lo carbamoila ou dialquilcarbamoila tendo em cada caso o máxima 1 o - representa cicloalquilo com 3 a 8 átomo·; C -U——a 1quiltio, 1 o de 6 átomos de carbono por grupo alquilo, carboxi, C -C -al- lo c o icarbonilo, C,—C,—ha 1ogenoa1qui1 o, 1 ò i: ··(_·.. ha 1 OC! ΘΠ 0 3. 1 C O >·' 1 * ο 1 ~C, -ha 1 ogenoa 1qui1 ti o, C ~C , -a 1 qui 1 su. 1 fon i lo, C lo 1 ò '1 qu.i 1 su. 1 f amo.i la , amino, C -C_-alqui lamino ou dialqui lamino 1 o tendo em cada caso o máxima de 8 átomos de carbono por grupo a .1 q u. i lo, ig u a is ou diferente· s , o u — representa um anel heterocíclico saturado ou. insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter um a trás átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto como hetero-á.tonios, ~L •a Ι e dos seus sais f isiol ogicamente aceitáveis, caracterizado através dos intermediários de fórmula qeral (II) per R^-C-C-COO-Y Ri II II D E C = C-COOY I I D* E (Ha) (Ub) A H e Y tem os signific a dos atrás mencicns _ d O S D representa oxigénio ou. o g ru.po NH, D 7 representa hidrogén 1 O D U í o gru .pó MH,-, tf® V <
    t represen ta dois é.tomos de hidrogénio ou o grupo —CHK* em ( 11 a) uu um dtuiiio de fudrugéniu em ( I I b) , em que 1 R* tem os significados atrás referidos, se utilizar um processa em que [AI se fazem reagir aldeídos de fórmula qeral (III) (hd em que R1 tem o significado atrás mencionado, e os compostos de fórmula (II) E D C - COO-Y r (11)
    (IV) f (IV) f R3- C = CH— R2 I NH2 em qu.e Ί ~T R~" e R~ tem os significados atrás referidos, ou se utilizar um processo em que lB! se fazem reagir aldeídos de fórmula ¢111) R1 (III) em que 1 R tem o significado atras referido,, com compostos de fórmula qeral (V) H2C —R2
    (V)
    d i r e c t a íTi e n t e o u a. p ó s o b t i d o s , de f ó r m u. 1 a
    % erem isolado os derivadas de bensil <-· i 1 u R1 CH C -R2 (VI) em que F:1 , R*" e R" t‘ê'm os significados atrás mencionados, com compostos de fórmula, qeral (II) E-C- COO-Y I Ό' ^R4 E — C - COOY
    (Ua) aib) &in C\ U B K Y tem os significados atrás mencionados D {“ í—' £1 {·“ esenta NH, u% rap resenta NH e E Γ e D r esenta um ou d oi s á t omos de hιdroqeηio
    2* - Processo para a preparação de compostos de fórmula 1 (I), e de seu.s sais, de acordo com a Reivindicação 1, cterizãda par -representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 4 átomos de carbono que pode ser facultativamente 1 -7 substituído com fenilo, C -U^-alcoxicarbonilo ou carbonilo, ou - representar fenilo que pode ser mono—substituído, di—substituído ou tri-substituído com nitro, ciano, C^-C^-haloge-noalquilo, halogénio, C^-C^-alquilo ou C^-C^-alcoxicarboni-lo, -Cr,-halogenoalcox i , C ^-C0-haloqenoalqui 1 tio ou com Cj-C^ a 1 co>: icarbon i lo , ou com f en i lsul f on i 1 o;; i. que é facultativamente substituído com -C._,-alqui 1 o ou halogénio ou com C ^-C^-a 1 coxi. ou C ^-C^-a 1 qui 1 tio, cada um dos quais pode ser substituído com ciclohexilo ou fenilo que pode ser facultativamente substituído com halogénio, -C^-a1qui1o, C -C.-alcoxi, nitro, C.-C,-ha1oqenoa1qui1o, ciano ou C-C--ha 1oqenoa1coxi, iguais ou diferentes, ou - representar um heterociclo, saturado ou insaturado, mono-, ou bicíc1ico que pode conter até um máximo de 3 hetero átomos do grupo constituído por N, 0 ou S e que pode ser facultativamente substituído com -C^-a1qui1 tio, e representar nitro ou ciano, ou - representar alquilo de cadeia linear ou. ramificada, com o máximo de 6 átomos de carbono, ou - representar fenilo que pode ser substituído com nitro, c.i.ano, halogénio, C 1~C0-al qui 1 d., C -C._,-a 1 cox i ou trifluoro-m e t .1 ]. o i, o u - representar um grupo de fórmula 0 COO-Z-R5, -|-r8 ou -502R9, em que cr R' — representa hidrogénio, ou - um radical hiurocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica, saturado ou insaturado, com o máximo de B átomos de carbono, que pode ser interrompido com um átomo de oxigénio ou enxofre e que pode ser substituído com hidroxi, nitro, halogénio, C -C^-alcoxicarboni lo ou carboxi ou. com ferulo ou fenoxi qu.e são facul tativamente substituídos com halogénio, -C^-a 1 qui 1 o , -C^-a 1 coxi , ou — ou representa um grupo de fórmula /F10 -N \r: i em que r. 10 .,11 „ ... , R -K sao iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou - alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de átomos de carbono e que pode ser s u. b s t i t u í d o c o m P •H a1coxi com o maximo de 4 átomos d e c ar bonoca rboxi a 1 c. o x i i carbonilo com o má;· ;imo de 8 á. t o íti o s de c a. r b ο η o , ou. fenilo que é facu 1tativamente substituído com trifluorome-tilo, trif1uorometoxi, alquilo com o máximo de 4 átomos de C Ο (Τι c a r b ο π ο, h a I c q é η i ο ο u a 1 c c carbono., ou o iT;á.;·:imo de 4 átomos d« — rspresen ta cic loa.lqu.i lo com 3 a í> átomos de carbono, ou - representa fenilo que pode ser substituído com halogénia, alquilo com o má;·;imo de 4 átomos de carbono, alcoxi com o má;·:imo de 4 átomos de carbono, alqu.il tio com o má;·:imo de 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluo- rome to>: i ou 10 _ 1 1 R -R , em conjunto com o átomo de azoto "formam um anel heterocíc1ico, saturado, com 5 a 7 membros, que pode conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um átomo de azoto como hetero átomo adicional que pode ser substituído 12 com um radicai R , em que _ 12 H representa hidrogénio, um grupo alquilo com o máximo de 4 átomos de carbono que pode ser substituído com fenilo que, por sua vez, pode ser substituído com halogénio, C^-C.-.-al-qu.ilo , Cj-C^-alco::i ou C^ -C^.-ha 1 ogenoa 1 qu.i. 1 □ „ou. - representa fenilo que pode ser f acu. 1 ta ti vamente substituído com halogénio, C^-C^-alquilo cu C^-C -haloqenoalquilo, Z — representa uma liqa.çáo simples ou uma cadeia alqui leno 1 inear QU ramificada c :om o máximo de 3 á t o m o s d e c a r b ο π o , ou r.. 3 — repre sen t a a 1 q u i 1 o de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 6 átomos de car bono, ou — rep: es tenta c grupo N \fíl 1
    ‘_í "7 e R tivm □ significado atrás referido e -repressn ta alquilo ds· cadeia linear ou. rãiiut içada coo o máximo de 4 átomos da carbono, ou - representa fenilo que pode ser substituído coo haloqénio, C., -C.-j-a 1 qui 1 o , C1 -C._-alcoxi, trif luorometilo, trif1uorometoxi ou difluorometoxi,, a - representar alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com o máximo de 6 átomos de carbono que pode ser substituído com hidroxi ou aminoetoxi, ou ou R ~ ern conjunto formarem um anel saturado ou insatu.rado, com 5 a 7 membros, que pode conter facultativamente o máximo de •3 membros em anel diferentes do grupo constituído por =CH—, -CH0-, G, CQ, CS, -Ni- ou S, e - representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máxima de h átomos de carbono que pode ser substituída com halogénio, hidroxi, carbox i ou C· -C - alcoxicarboni lo, ou pode ser substituído com fenilo que, por sua vei, pode ser substituído com C ^ 1 qui 1 o , C -C_.-a 1 cox i , tri f 1 uorome ti lo ou. tr i f 1 uarome tox i ,, au — representar cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, ou - representar fenilo que pode ser facu.l tativamente substituído com haloqénio, C,-C^-alquilo, C -Cn-a1coxi, e — representar o radical —C H—C H - - C 0 D R1 que - representa hidrogénio ou meti lo - r e p r e s e n t a u m gru. p o d e f ó rmu 1 a - Μ Η , - N H - C D - , - Μ H - C 0 0 - , -NH-SO_,- ou. -NH-CO-WH- e - representa hidrogénio, ou
    u u i- a ít: i f i c a. d halogénio, Cj-LT-alco>:i com substituído com cartiox x , hidroxi , tri f 1 u.orometi 1 o C --alcoxicarboni lo ou fenilu que, por sua vez, pode ser í o ' ' substituído com tr i f 1 uorometi lo, tri f luorometox i , halogénio.
    - representa cicloalquiio cum 3 a 6 átomos de carbono, ou — representa fenilo que pode ser substituído com halogénio. C,-C_,-a1quilo, C,-C_,-alcoxi , e 14 ' ^ 1 ^ - representa hidrogénio, ou - representa alquila de cadeia linear ou. ramificada ou alquenilo tendo cada um o máximo de B átomos de carbono e
    xi, ciano, C ^-C^-aIquiltio, carboxi, C -C -a1coxicarbonilo ou fenilo que, por sua vez, pode ser substituída com trifluorometilo, trifluorometoxi, C^-C^-a.lqui lo halogénio ou C1-C4-a 1cox i, ou - representa cicloalquiio com 3 a 6 átomos de carbono, ou - representa fenilo que pode ser mono—substituída ou dx-su-bstituído com nitro, ciano, halogénio, C,-C -alquilo, alcoxi , C: -C^-a 1 qui 11.io, carbamoi lo ou dialqui lcarba— moilo tendo em cada caso o máximo de 4 átomos de carbono por grupo alquilo, carboxi, C —C alcox icarboni lo , C, —C., —haloqe- noalquilo, C, -CT-halogenoa 1 coxi , C —C_,-ha iogenoa lqui 1 tio , C. ”C-,-a 1 qu11 sul f on i 1 o , C C^-alqui 1 su 1 f amo11 o , amino , ~C —alqui lamina ou dialqui lamino tendo em cada caso o máximo de 4 átomos de carbono por grupo alquilo ou. C — C _ - 1 4 ~aci lamino iguais· ou diferentes, ou repressjnta um anel hstsroc íc 1 ico saturado ou insaturado que pode conter um átomo de azoto como heteroâtomo.
    3§ — Processo para a preparação de co mpostos de fórmula. qí9! " r·. 1 ( I ) , e de seus s •C» J. — i; de acordo com a Reivindicação 1, Cai racteri zado oor i-, ^ — representar alqu.il o d e cadeia linear ou ramificada com o má;·: imo de 4 átomos de carbono,ou - representar cic1opropi1 o, ciciopentilo ou ciclohexilo, ou - representar fenilo que pode ser mono-substituído, ou di-substituído com nitro, ciano, tr i f 1 uoromet i 1 o , flúor, cloro, meti lo , met.o:;i, trif luorometoxi , d i f 1 uorometo;: i ou fenilsulfoniloxi que pode ser facultativamente substituído com meti lo, flúor ou cloro ou C.-C -alcoxi ou C -C ,-alqui1 tio, cada um dos quais pode ser substituído com ciclo—hexilo ou fenilo que pode ser, por sua vez, facultativamente substituído com metilo, flúor, cloro ou metoxi, ou - representar piridilo, e R'~ — representar nitro, ou - representar um grupo de fórmula COO-Z-R ou em qu cr representa hidrogénio, ou C^-C^- alquilo que poda ser facultativamente e n ;·; o f r e e q u e o o d e s e r f a. c u' ..· c' j. lj /·'. j. ·_ u. Y~ \j Cj Π X 1 L) ~τ ferioxi que são facul tativamente cloro, neti 1 o ou meto.xi ou - ou representa um grupo de fórmula ’ 1 terrompido Π 0 0 1 g é n i :tivamen te subst.i. t U. í. d O . carboxi DU. com feni 1 substitu ídos; ·- Ο [Τι T
    /R10 -N Vi em que plO _li . . .. h -h sâo iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou - alquila de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 6 átomos de carbono e que pode ser substituído com flúor, cloro, hidroxi, etoxi, metoxi, carboxi ou C,-C.-alcoxicarbn- 14 nilo ou com fenilo que, por sua vez, pode ser facultativamente substituído com trif1uorometi1 o, trif1uorometoxi, C ^-C^-al qui lo „ flúor, cloro ou -Cr,-alco:;i , ou - representa cic lopropi lo, ciclopentilo ou cic 1 oheiíi 1 o , ou - representa fenilo que pode ser substituído com flúor, cloro, C^-C^-alquilo, C^-C^-alcoxi, trifluorometi1o, tri-f1uorometoxi, d.if luorometoxi , trif luoromet.il tio, a.mino ou C - C ^ - a .1 q u i 1 a m ino, ou ’) 11 ^ -R , em conjunto representam pi per idin 11 o . morfolmilo, meti. 1-piperazinilo ou N-benzi lpiperazini lo, e - representa uma ligação simples ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada com α máximo de 6 -átomos de carbono, - representa alquilo ds cadeia linear ou ramificada com o máximo de 4 átomos ds carbono, ou - representa o grupo
    .10 e K .11 lem ο significado «·— ·;=. -r: n f o i entar alquilo de cadeia linear; cíclica com o máxirnso de 4 átomos de carbono, R"' em conjunto formarem um anel de fórmula - rsíTU ficada ou. ou
    - representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 4 átomos de carbono, ou - representar cic1opropi1 o, e - representar o radical 13 -CH—CH—CQOR i B-R14 em que e Γ-; 1' - representa hidrogénio ou meti lo - representa um grupo de fórmula -NH, —NH-C0-—NH-SD_— ou —WH—C0—NH— e -NH-C00-, rep resen ta. a 1 q u i1 o de r a d e i á ; i. m ο d e 6 á tomos de ca r bon o i d .μ' O χ ι , m eto xi ou fenilo , rep rc·? sen ta hidroqêni o, ou }*~ 0 μ Γ 0 Έ- 0 Γι ta a 1 q u. i 1 o d e c adeia Οί'ΤΙ Ο rn á ; Ί· de ó átomos de c U. ί d Ο com U_ · .J } 111_; roxi. ou C^ — C^.-a 11 cox icarbon i 1 o ou f eni Ια αue
    14 \
    por sua vez, pode ser substituído com meti lo, trifluorometilo, flúor ou cloro ou - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou. c ic 1 ohsx i 1 o , ou - representa fenilo que pode ser mono—substiti .lido ou. di-su- t?st.ituIdo com nitro, ciana, flúor, cloro. C1- C.^-a 1 qui 1 o , C„-C„-a1cox i, i a- C - C- a 1 q u i 11 i o , c a r b a. m o i 1 o ou carboxi, C,-C.-alcoxicarbonilo, 1 4 tr i flucrometi- lo, trif lu.orometDíd , C^—C_,—alqui lsul fa.moi lo ol I c .. —Cn-alqui1- amino ou. - representa p.i.r id i 1 o . 4§ — Processo para a preparação de compostos de fórmula q e ra 1 (II) C = C-COOY i i D* E (Ilb)
    R4—C-C-COO-Y R4 II II D E (Ha) m q l 4 representa alquilo ou alquenilo de cadeia, linear ou ramifiçada, com o máximo de 12 átomos de carbono e que pod ser facultativamsnte substituído com haloqénio, hidroxi L- ^ Cò-aico >: i , tr i fluorome t. i 1 o , c arboxi, C.-C,-alcoxic 1 O a r b o n j. — lG ou feni la que pods ser substi l.U.iuu uCTi fu. li Ο , Γ:ci i ogénio, J“· i C^-alqu ilo r-· , O ---í . “ 1 “4 ~ XI, tn f 1 u o r cm e t i 1 o ou t r i f 1 UOrOtTJO*“ to i , o u. t. spresen ta l“ Ί loalqui1 o com 3 a 8 átomos de carbono DU. — r q {·- 0 0 w ta fen ilo que p odo sor facu.1 tativamente sub 3 t .1. t. U. .i ” d o com mt ro, h <?% 1oqénio, W* lqu.il o ou C1-C^-alco;·: i , e representa o radical -CH-CH-COOR1' B-R 14 m que - representa hidrogénio ou meti lo — representa u.m grupo de fórmula -NH, -NH-CO-, -WH-CS-, —NH—COO—, -WH-S0o- ou -NH-CO-NH- ou -NH-CS-NH-, — representa hidrogénio, ou — representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 12 átomos de carbono e que pode ser substituído com halogénio, hidroxi, carboxi, ciano, C —C -alcoxicarboni- 1 o lo, carbonilo, a 1qui1amino ou dialquilamino com o máximo de 8 átomos de carbono, carbamoilo, C,-C.-alcoxi ou fenilo que 1 ò pode ser substituído com nitro, ciano, trif1uorometi1 o, trifluorometoxi, haloqénio , C . -C, -alconi ou C ,-C_~a Iqui 1 o , 1 t> li ou - representa cicloalquilo com 3 a B átomos de carbono, ou - representa fenilo que pode ser substituída com halogénio, C,-C_~a1qui1 o, C-C^-alcox i, C,-C_-ha1oqenoa1qui1 o ou 1 i. 1 q. i o C ·-C,- ha 1 ogenoa 1 c o i , 14 1 õ - reρresenta hidrogénio,, ou. - r e presenta a 1 q u i 1 o de c a d e .i a 1 i π e a r o u. r a m i f i c a d a alq;. .'.sn i. 1 o 4- j~. \_j o cad cf». um o máximo de 12 átomos de q u e ρ o d e S f? Γ sul: ÍS t ;i. tL ! í d o c ο π; ha 1 o q én i o , h i d r □ ;·; i , XI , n i tro η C ,Í- a n c ) H c H i -C_-a 1 qui 1 tio , carboíd, C -C0 Lj I -Zr bonilo ou f en i 1 c ) Q U. G. oode sei·" substituído com nit trif1uorometilo, trif1uorometox . - C._, - a 1 q u i 1 o , ha iogériíc
    OU
    — representa cicloalquilo com 3 a S átomos de carbono, ou. — representa sriio com L· a lu átomos de carbono que pode· ser mono-subs ti tuí do a penta—substituído com nitro, ciano, halaqénio, C, -C_-a 1 qui 1 o, C, -C_-alcoxi , C, -C,_.-alqui 1 tio, ~ ' 1 'ο 1 o i o carbamoilo ou d i.a 1 qui Icarbamoi 1 o tendo em cada caso o máximo de ô átomos de carbono por grupo alquilo, carboxi, C^-C„--al-coxicarbonilo, C -C,-halogenoalquilo, C ~C,-halogenoalcoxi, 1 Cj ~ 1 £> C,—C,-ha1oqenoa1qui1 tio, C,—C,-a1qui1su1fonilo, C,-C.-a1- ó 1 ώ 1 fc quilsu1famoilo, amino, C1-Cg-alquilamino ou dialquilamino tendo em cada caso o máximo de S átomos de carbono por grupo alquilo, iguais ou diferentes, ou — representa um anel heterocíc1ico saturado ou insaturado, com 5 a 7 membros, que pode conter um a trás átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto como hetero átomos, D representa oxigénio ou o grupo NH, D# representa hidrogénio ou o grupo NH_, Cf E representa um ou dois átomos de hidrogénio ou o grupo —CHR* , em que — representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 6 átomos de carbono que é f acul tativamen te substituído com halaqénio, hidroxi, C -C_-alco:-;i , carboxi , C-C0_ 1 >^z< l o -alcoxicarbonilo ou fenilo, ou - representa cicloaíquilo com 3 a 6 átomos de carbono, ou — representa arilo com 6 a 10 átcjmos de carbono que pode? ser m ο η o - s u b s t i t u í do, di-s ubsti tuído ou t r i - s u b s t .i t u í d o c o m h a 1 oq én i o , C - C , - a 1 q u i - 1 D —C, — a 1 c o;: .i c a r b ο π i 1 o , o u. e η o a 1 q u i 1 ti o , c a r b a m o i — a caso o máximo de fc π i t r o , c i a η o , l: -C^-ha 1 oqer ι o a 1 q u i 1 o , 1 o ou C^ — Ci-alcoxicarboni 1 o ou com C 1 o , d ,i a 1 q u. i 1 c a r b a m o i 1 c te n d o em c a d com u,~C,—ha1oqenoa1coxi , C — Π —ha locj j- n ' 14 átomos de carbono por grupo alquilo, ou C^-Cg-alqueni lo que pode ser f a c u 11 a t i v a m e n t e s c :.bs ti tuído com C^-C^-alcox icarbo- n i. 1 o , ou c o m f e η 11 s u 1 f o n i. 1 o ; ; i q u e é f a c u 11 a t i v a ma n t e substi- tu.ido com
    C„ -C, -alquilo, C., ~U . —alcoxi , nitro, halogénio, ciano , .1 õ 1 Cj C, —C „ — ha 1 oqenoalqui 1 o ou C, ,- ha 1 oqenoa 1 coi , ou. com i -r 1 —04 C, —C — aIqu.íIamino ou dialqui lamino, tendo cada um o máximo .1 b de 6 átomos de carbono oor qrupo alquilo, ou C —C0—acilami— " 1 d no, ou com C -CD~alcoxi ou C ~C„~alqui1 tio, cada um dos 1 b lo quais pode ser facultativamente substituído com ciclohexilo ou fenilo que, por sua vez, pode ser substituído com halogé-nio, C,-C,-alquilo, C1-C,-alcoxi, nitro, C ~C -ha1oqenoa1~ lo 1 O 1 *t quilo, C, -C^-alcoxicarhonilo, ciano ou 0,-C .-ha 1 oqenoa 1 cox .i , 1 z 14" iguais ou diferentes, ou -- representa um heterociclo, saturado ou insaturado, mono-, bi- ou tricíclico que pode conter até um máximo de 3 hetero átomos do grupo N, 0 ou 3 e que pode ser substituído com C -C -alquiltio, 4 4 com a condição de Y não poder ser t—butilo se K for metilo, D representar oxigénio e E representar dois átomos de hid rogén io, c a racterizad o po r (A) para a preparação de compostos de fórmula (II) em que 4 R - representa metilo D - representa oxigénio Ei - representa dois átomos de hidrogénio e Y - tem o significado atrás indicado, se fazer reagir compostos de fórmula geral (VIII) HO-Y (VIII) e m q u e Y ·- tem o significado atrás indicado, c o m dice teη o d e f ármu1 a geral (IX) (IX) ou em que (B) para a preparação de compostos de fórmula (II) 4 R e Y tem o significado atrás; mencionado D - representa oxigénio e E - representa dois átomos de hidrogénio,, compostos se fazer reagir compostos de fórmula (VIII) com fórffiu1a geral (X) 0 R< ( X ) o em que R tem o significado atrás mencionado ou { ij } para a prepar apão de O 4 Ξ Y fim o sign i f i c a _ U U D - representa ~NH e e: - representa d D 2 3 ci ,-ri t r a s 111 e n i_ i l.> r, a. d o oml;s de hidroge11.io uoiiípostos de 1'ór mula gerei (II) em qu se fazer reagir compostos de fórmula geral (II) em g ue
    D ~ ΓκμΓκ'=κη tu u;;ÍyÈiiiO e 4 R a Y t'e'm α sigruticado atrãs indicado a E - representa dois átomos de hidrogénio, coim aítioní aco , o u. (D) para a preparação de compostos de fórmula geral (II) em que 4 E e Y tem o significado atras mencionado D - representa oxigénio e E - representa, o grupo =CH-R^ , se fazer reagir compostos de fórmula geral (III) em qu.e R* tem o significado atrás indicado, com compostos de fórmula geral (II) em que D - representa oxigénio e E - representa um ou dois átomos de hidrogénio e _ 4 !-: e Y tem o significado atrás indicado. 5â — Processo para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças circulatórias, nomeadamente de doenças cardívasculares, caracterizado por os compostos de fórmula geral (I) , de acordo com a Reivindicação 1, serem convertidos numa forma adequada pai·.a a a d mi. π is tração , se necessário utilizando a q © n t e s a u x i 1 i a r e ·=· e x c i p i e n t e s t ί a ta i tu a i s . - Processa para a preparação de ácidos di-hidropiri-dinocarboKÍlicoc de fórmula geral (XI),
    (XI )
    Λ Ο **? R-1, R" e Rtêm ο significado referido na Reivindicação 1 „ caractericado por se eliminar o radical Y num composto de fórmula 1, de acordo com a Reivindicação (I).. Lisboa, 22 de Junho de 19tí9
    i. r - π 21 n 2 λ cruz r.-:. ·. . i.Liíriil · ν' -. C Γ.'Ί "... ;o - a. 1.· 12CU1 L.3-GA
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