HUT50772A - Process for producing 1,4-dihydropyridine-threonine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 1,4-dihydropyridine-threonine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT50772A
HUT50772A HU893207A HU320789A HUT50772A HU T50772 A HUT50772 A HU T50772A HU 893207 A HU893207 A HU 893207A HU 320789 A HU320789 A HU 320789A HU T50772 A HUT50772 A HU T50772A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
substituted
carbon atoms
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
HU893207A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Stoltefuss
Martin Bechem
Rainer Gross
Siegbert Hebisch
Matthias Schramm
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT50772A publication Critical patent/HUT50772A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj 1,4-dihidropiridin-treonin-származékok, közbenső termékei és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy dihidropiridin-karbonsavakat a megfelelő dihidro-piridin-karbonsav--ciano-etil-észterekből lehe~ előállítani, (lásd a 39 29 545. számú NSZK-beli közrebocsátási iratot) .
A találmány szerint (I) általános képletű dihidropiridin-származékokat állítunk elő - ahol
R1 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonilvagy fenilcsoporttal, vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxíkarbonil-csoporttal vagy 1-6 szénatomos • · · halogén-alkoxi-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-tio-, karbamoil-, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-karbamoil-, 2-8 szénatomos alkenilcsoporttal, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy pedig az arilcsoport továbbá szubsztituálva lehet adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, ciano-, 1-4 szénatomos halogén-alkil- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csopor tál szubsztituált fenil-szulfonil-oxi-csoporttal, vagy
1-8 szénatomos alkil-amino- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-amino-csoporttal,
1-8 szénatomos acil-amino-, vagy 1-8 szénatomos alkoxivagy 1-8 szénatomos alkil-tio-csoporttal, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek ciklohexil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituált lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxinitro-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal, vagy mono-, bi- vagy triciklusos, telitett vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, amely 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal lehet szubsztituálva ,
R jelentése nitro- vagy cianocsoport vagy halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltiotrifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxivagy difluor-metil-tio-csoporttal vagy vagy g
-S02R csoport, - ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos telitett vagy telítetlen, legfeljebb 12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely oxigén- vagy kénatommal lehet megszakítva vagy szubsztituálva lehet azido-, hidroxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal,
1-6 szénatomos aciloxi-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, 1-8 szénatomos acil csoporttal vagy adott esetben halogénatommal,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
1-2 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy jelenthet (a) képletű csoportot vagy • ·
- 5 R10
-N^ képletű csoport - ahol \U rIO és rÜ lehet azonos vagy különböző és jelenthet hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportot, mely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxil- vagy legfeljebb 10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy adott esetben trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, vagy lehet
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, difluor-metil-tio-, amino-, legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkilcsoporttal azonos vagy különböző módon szubsztituált fenilcsoport, vagy R^ és R^^ együtt a nitrogénatommal 5-7tagu telitett vagy telítetlen heterociklusos
gyűrűt képezhet, amely további heteroatomként egy oxigénatomot, egy kénatomot vagy egy nitrogénatomot tartalmazhat és amely adott esetben R csoporttal lehet szubsztituálva , ahol
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú telitett vagy telítetlen legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely fenilcsoport továbbá szubsztituálva lehet halogénatommal, legfeljebb 4 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal, nitro- és legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal vagy jelenthet fenilcsoportot, amely adott esetben halogénatommal, ciano-, nitro-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal lehet helyettesítve és
Z jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilénlánc és
R^ és R7 azonos vagy különböző lehet és hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt az oxigénatomokkal 5-tagu gyűrűt képeznek egy etilénhidon keresztül és o
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10
• · • · szénatomos alkilcsoport vagy (b) képletü csoport vagy
általános képletü csoport, ahol
rID és R^ jelentése a fenti és
jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely nitro-, cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy difluor-metoxicsopoirttal lehet szubsztituálva és r3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, ciano-, fenilcsoporttal, halogénatommal vagy amino-etoxi-csoporttal lehet szubsztituálva vagy cianocsoportot jelent, vagy
3
R és R együtt telített vagy telítetlen 5-7-tagu gyűrűt képez, amely adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző gyürütagot tartalmazhat, mégpedig =CH-, 0, CO, CS, S vagy -N= csoportot tartalmazhat és
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, mely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil- vagy fenilcsoporttal, mely önmaga szubsztituálva lehet nitro·· ·· · · · ···· csoporttal, halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal vagy lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet nitro-, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal és jelentése
-CH-CH-COOR13
általános képletű csoport ahol jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és jelentése -NH, -NH-C0-, -NH-CS-, -NH-C00-,
-NH-S02- vagy -NH-CO-NH- vagy -NH-CS-NHés
jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, karboxil-, ciano-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbonil-, alkil-amino-, alkil-amino- vagy legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-, karbamoil-, 1-6 szén atomos alkoxi- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet nitro-, ciano-, trifluormetil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogér ···· ♦ ♦ ·· ·· ♦ .
• · ·· ·· «· · ·*..** * ·· ··· .-· ·· ·♦ · ·· ·· ·«·· »·
R14 atommal vagy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, mely szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-,
1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos halogénalkil- vagy 1-3 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazc láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, 1-8 szénatomos alkiltio-, karboxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb ötször azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-tio-, karbamoil-, dialkil-karbamoilcsoporttal, mely legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmaz, karboxil-, 1-8 szénatomom ··· • .··. .··. .··. .··.
• .· .··. ··;
..........
- 10 alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos halogénalkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, 1-6 szénatomos alkilszulfamoil-, amino-, 1-8 szénatomos al-. kil-amino- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-aminovagy 1-8 szénatomos acil-amino-csoporttal, vac
5-7-tagu telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként 1-3 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot, tartalmazhat, valamint a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit is előállítottuk.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, melyek kép és tükörkép (enantiomerel· vagy pedig nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed az antipodok és a racém formák, valamint a diasztereomer elegyek előállítására is. A racém formákat ugyanúgy, mint a diasztereomereket ismert módon különíthetjük el a sztereoizomer egységes komponensekké (e.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
A fiziológiailag elfogadható sókat szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képezhetjük a találmány szerint előállított vegyületekből. Előnyösek szervetlen savakat például sósavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat vagy kénsavat, vagy szerves karbon- vagy szulfonsavat használunk, például ecetsavat, maleinsavat, fumársavat, almasavat, citrom• « ··· • · · · · · . ··· ·· ·· ···« ·· ..
- 11 savat, borkősavat, tejsavat vagy metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, toluolszulfonsavat vagy naftalin-diszulfonsavat és bázisként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot használunk sóképzésre. Használlunk még bázisos sóként ammóniumsókat vagy szerves bázisokkal, például piridinnel vagy metilaminnal képezett sókat .
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol r! jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb 3 azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, halogénatommal,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-2 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-2 szénatomos halogén-alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilszulfonil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy
1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, melyek szubszti”:: <:· ··· ·· · ··· • . . . .* ·· ··· ·· .. .... ·..· ..»
- 12 tuálva lehetnek ciklohexil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, ciano- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy jelenthet továbbá mono- vagy biciklkusos telítetlen heterociklust, amely legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén-, vagy kénatomot tartalmazhat és amely adott esetben 1-3 szénatomos alkiltio-csoporttal lehet szubsztituálva, és
R jelentése nitro- vagy cianocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy c II o o
-COO-Z-R , -C-R vagy -St^R csoportokat, - ahol R^ jelentése hidrogénatom, vagby egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, telitett vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely oxigén- vagy kénatommal lehet megszakítva és amely szubsztituálva lehet hidroxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxilcsoporttal, ’··· ·· *··· • · · · » · · · _ · ·· ··* • · · · · β· ·· 99 ··«·99
Γ'· • · · ·♦
- 13 adott esetben halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, vagy fenoxicsoporttal vagy
R10
-N általános képletű csoport - ahol
R11
R10 és R11 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hidroxil-, legfeljebb szénatomos alkoxi-, karboxil- vagy legfeljebb szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoport tál, mely utóbbi adott esetben helyettesítve lehet trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal, vagy lehet 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely halogénatommal, legfeljebb szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, vagy trifluormetil-, trifluor-metoxi- vagy difluor-metoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy rIG és rÜ a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt képezhet, amely további heteroatomként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz és amely R -vei lehet szubsztituálva, ahol
R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 • · ···* ·· ·· ·ν .· ··.· · * * · · • · · · .· .··.
·· ·· ···· ·· ··· • <· szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, mely fenilcsoport helyettesítve lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogén-alkil-csoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos halogén-alkil-csoporttal lehet szubsztituálv<
jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilénlánc és
jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy
-N általános képletű csoport - ahol
R11 rIO és rÜ jelentése a fenti és
jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy difluor-metoxi-csoporttal és jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve lehet hidoxi- vagy amino-etoxi-csoporttal, vagy
3
R és R együtt telitett vagy telítetlen 5-7 tagú gyűrűt képez hét. amely adott esetben három különböző gyürütagot • · · ·
- 15 tartalmazhat, mégpedig =CH-, 0, CO, CS, -N = - vagy
S csoportot és
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal, amely fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsooorttal, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal, vagy lehet 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal,
Y jelentése -CH-CH-COOR''’^ általános képletű csoport - 1 1 14
A B-Ri4
- ahol
A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
B jelentése -NH, -NH-CO-, -NH-COO-, -NH-SC^- vagy -NH-CO-NH- csoport és r!3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos alkiicsoporttal, • · • · · · • · · ·
R1»
- 16 vagy lehet 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, melyek legfeljebb 8 szénatomosak és amely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy lehet 3-6 szénatomos cikloalkilvagy lehet fenilcsoport, mely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tiokarbamoilcsoporttal, alkilcsoportonként legfeljebb szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-, karboxil1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos halogén-alkil-, 1-3 szénatomos halogén-alkoxi-,
1-3 szénatomos halogén-alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-, 1-3 szénatomos alkilszulfamoil-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino-, alkil-csoportonként legfeljebb 4 szénatomos dialkil-amino- vagy 1-4 szénatomos acilcsoporttal vagy • *
- 17 lehet továbbá 5-6 tagú telítetlen heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazhat.
Ide tartoznak ezen vegyületek sói is.
3
Ha R és R együtt telített vagy telítetlen 5-7 tagú gyűrűt képeznek, amely adott esetben maximum 3 gyürütagot tartalmazhat az 0, =CH-, -CH£-, CO, CS, S, -NR5 vagy -N = csoportból, ahol R azonos R jelentésével, akkor a (c), (d), (e), (f) és (g) képletű csoportok különösen érdekesek.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol r! jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, nitro-, ciano-, trifluor-metil-csoporttal, fluor- vagy klóratommal, metil-, metoxi- vagy trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-csoporttal, adott esetben metilcsoporttal, fluorvagy klóratommal szubsztituált fenilszulfonil-oxi-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal, melyek szubsztituálva lehetnek ciklohexil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi helyettesítve lehet metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy piridilcsoport és ··
jelentése nitro vagy
8
-COO-Z-R vagy -C-R általános képletű csoport ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben oxigén- vagy kénatommal lehet megszakítva és adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilvagy fenoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy
ahol
R11 rIO és rH azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálv lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxi-, etoxi-, metoxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi helyettesítve lehet trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil·· ···· csoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet fluorvagy klóratommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, amino- vagy 1-2 szénatomos alkil-aminocsoporttal, vagy rID és rH együtt képezhetnek piperidinil-, morfolinil piperazinil- vagy N-benzil-piperazinil-csoportot és jelentése egyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilénlánc és
jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy
-N ahol R10 és R11 jelentése a fenti és
jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos,
legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy és r3 együtt (f) képletü gyűrűt képez és egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport és -CH-CH-COOrI^ általános képletü csoport - ahol
A B-R14
A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és jelentése -NH-, -NH-C0-, -NH-C00-, -NH-SC^- vagy -NH-CO-NH-csoport és ····♦· ·· ·· ··
... ·· ·· · • . · . .· ♦· ··· ·· ·· ····*···
- 20 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hidroxi-, metoxi- vagy fenilcsoporttal és
R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet metil-, trifluor-metilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy lehet ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoport, mely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, nitro- vagy cianocsoporttal, fluoratommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 1-2 szénatomos alkil-tio-, karbamoil-, karboxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-2 szénatomos alkilszulfamoil- vagy 1-2 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy lehet továbbá piridilcsoport
Különösen előnyösek ezen vegyületek sói is.
A találmány szerint előállított vegyületek újak és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Befolyásolják a szív összehuzódási erejét és ezért kardiovaszkuláris betegségek ellen alkalmazhatók. Azáltal, hogy tiszta enantiomereket tudunk előállítani a vegyületek kívánt farmakológiai tulajdonságait különböző irányokban optimalizálhatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket - ahol R , R£ • · • ·· .· ·......
• · ·· · ·· ·· ·· ···· ··.·
4
R , R és Υ jelentése a fenti - úgy állítjuk elé, hogy (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R és Y jelentése a fenti,
D oxigénatom vagy NH
D* NH^ vagy hidroxilcsoport és
E hidrogénatom vagy a (Ila) képletű vegyületek esetén hidrogénatom vagy =CHR·*· - ahol r! jelentése a fenti - (a) egy (III) általános képletű aldehidet - ahol R^ jelentése a fenti - (II) általános képletű vegyülettel reagál4 tatunk - ahol R és Y jelentése a fenti D jelentése oxigénatom és
E ebben az esetben két hidrogénatomot jelent, adott esetben a keletkező benzilidénszármazékot (IV) általános képlete
3 aminokrotonsav-származékkal reagáltatjuk - ahol R és R jelentése a fenti, vagy pedig (b) egy (III) általános képletű aldehidet - ahol R1 jelentése a fenti - (V) általános képletű vegyülettel reagál2 3 tatjuk - ahol R és R jelentése a fenti - közvetlenül vagy a keletkező (VI) általános képletű benzilidénszármazék izolálása után - ahol R , R és R jelentése a fenti -(II) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol R es Y jele tése a fenti,
D NH
D* NH2 .· ·..· · · · · ···· • · · · ·* .··. ··: ·· ·· ···· .·
- 22 E jelentése hidrogénatom.
A kiinduási anyagok típusától függően változhatnak a szintézisvariánsok és az A reakcióvázlattal és a B reakcióvázlattal szemléltethetők.
Az a) és b) eljárásoknál oldószerként vizet és valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, melyek nem változnak a reakciókörülmények között. Idetartoznak előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, éterek, például dietiléter, dioxán, tetrahidofurán, glikol-mono-metil-éter vagy glikol-dimetil-éter vagy amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsavtriamid vagy jégecet, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy piridin, valamint szénhidrpgének, például toluol, xilol vagy benzol.
A reakcióhőmérsékletet tág határokon belül változtathatjuk, általában +10 és + 150, előnyösen +20 és +100 °C között dolgozunk, különösen előnyös az oldószer forráspontja, mint hőmérséklet.
A reakciót atmoszférikus nyomáson is végezhetjük, de végezhetjük magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is, általában normális nyomáson dolgozunk.
A találmány szerint alkalmazott a) és b) eljárásváltozatok esetében tetszőleges a reakcióban résztvevő anyagok aránya. Általában azonban a reagenseket moláris mennyiségekben alkalmazzuk. A találmány szerint előállított anyagok izolálása és tisztítása előnyösen úgy történik, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az adott esetben először a jeges hűtés után kapott kristályos maradékot megfelelő oldószerből átkristályositjuk. Bizonyos esetekben szükségessé válha' ·· • ·
- 23 ·· ·« ·· ·· ·♦·· ·· a vegyületek kromatográfiás tisztítása. A (II) általános képletü vegyületek újak. Az aminosavak felépítésénél védőcsoportként csak az L-3-oxo-butánsav-(2-benzil-oxi-karbonil-2-terc-butoxi-karbonil-l-metil)-etil-észtert alkalmazzák (Bull. Chem. Soc. Jpn. 52 (16), 3111 - 3112).
A találmány tehát kiterjed a (II) általános képletü kiindulási anyagok előállítására is, ahol R , Y, D és E jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy Y terc-butil4
-csoporttól eltérő, ha R = metilcsoport, D = oxigénatom és
E két hidrogénatom.
A (II) általános képletü uj vegyületeket különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. így például, az olyan (II) általános képletü vegyületeket - ahol R4 metilcsoportot, D oxigénatomot és E hidrogénatomot jelent és Y jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogyha
a) egy (VIII) általános képletü vegyületet - ahol
Y jelentése a fenti - (IX) általános képletü diketénnel reagáltatunk.
Azokat a (II) általános képletü vegyületeket - ahol
R és Y jelentése a fenti, D jelentése oxigénatom és E jelentése két hidrogénatom -, úgy is előállíthatjuk, hogyha
b) egy (VIII) általános képletü vegyületet (X) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 jelentése a fenti.
A (II) általános képletü vegyületeket - ahol R^ és
Y jelentése a fenti, D jelentése =NH illetve D jelentése NH2 és E jelentése hidrogénatom - úgy kapjuk, hogyha ···· ·« • « · • «· • · · · ·· ··
V ·
c) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
R és Y jelentése a fenti és D jelentése oxigénatom és E jelentése hidrogénatom - ammóniával reagáltatunk.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket - ahol
R és Y jelentése a fenti, D jelentése oxigénatom és E jelentése R^-CH^ - úgy kapjuk, hogyha
d) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fenti - (II) általános képletű vegyülettel - ahol
R és Y jelentése a fenti és D jelentése oxigénatom és E jelentése hidrogénatom - reagáltatunk.
A (III) általános képletű kiindulási anyagként alkalmazott aldehidek ismertek vagy ismert módon előállithatók /lásd 21 65 260 és 24 01 665 számú NSZK-beli közrebocsátási irat és T.O. Harris, G.P. Roth, 3. Org. Chem. 44, 2004 (1979); W. J. Dalé, H.E. Hennis, 3. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956); Chem. Abstr. 59., 13929 (1963)/
A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű enaminok ismertek vagy ismert módon előállithatók (lásd
228 377 számú NSZK-beli közrebocsátási irat, F. A. Glickman, A. C. Cope, 3. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
A kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű ilidén- -keto-karbonsav-származékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő /G. 3ones The knoevenagel Condensation in Organic Reactions, XV. kötet, 204 (1967)/.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 15. kötet, 1. rész, E.
·· • · ··· • ·
- 25 ···· ν· «« # • · · · a β * • ·· · ·· • · · · 9 9 9 ·· >· ···· *«
Wünsch, 46. oldal/.
A (IX) általános képletű vegyületek ismertek (R.J. Clemens, Chem. Rév. 88, 241 /1986/).
A (X) képletű vegyületek részben ismertek és ismert módon állíthatók elő (0. Org. Chem. 43 , 1087 /1978/).
A (I) általános képletű vegyületek diasztereomer elegy valamint tiszta diasztereomerek formájában is előfordulhatnak. Ha kiindulási anyagként (VIII) általános képletű tiszta Lxagy D vegyületeket alkalmazunk, akkor végülis (I) általános képletű diasztereomer párokat kapunk, melyeket meglepő módon könnyen választhatunk szét ismert módszerekkel, például oszlopkromatográfiásan, frakcionált kristályosítással vagy Craig-féle szétválasztással, igy a tiszta diasztereomerek kapjuk (a Craig szétválasztással kapcsolatban lásd például Verteilungsverfahren im Laboratórium, E. Hecker, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, Bergstrasse /1955/).
A találmány szerint továbbá a (I) általános képletű vegyületeket (XI) általános képletű dihidro-piridin-karbon12 3 4 savakka alakíthatjuk -ahol R , R , R és R jelentese a fenti -, minthogy meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületekben az Y csoport az egyébként ismert dihidropiridin-észterekkel ellentétben rendkívül könnyen hasítható le.
Ha (I) általános képletű tiszta diasztereomereket használunk, akkor enantiomer-tiszta (XI) képletű karbonsavakat kapunk, melyeket azután ismert módon alakíthatunk észterré, amiddá, nitrillé, laktonná, stb. és igy egyszerű módon a • · · » · * ♦
- 26 dihidropiridinek tiszta enantiomerjei hozzáférhetővé válnak.
Előállítási példák
1. példa (diasztereomer szétválasztással)
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-fenil-piridin-5-karbonsav-(lR,2S)-/l-metil-2-metoxi-karbonil-2-(4-tolil-szulf amoil_)_/-etil-észter (1) képletü vegyület
725 mg (3,8 mmól) benzilidén-nitro-acetont 7 ml etanolban 1,4 g (3,8 mmól) -amino-krotonsav-(lR,2S)-/l-metil-2-metoxi-karboni 1-2-(4-tolilszulf amoil_)7-etil-észterrel forralunk 3 óra hosszat. Bepároljuk az elegyet és a két diasztereomert oszlopkromatográfiásan elkülönítjük.
0,6 g sárgaszinü diasztereomert kapunk.
R^ - 0,18 és 0,4 g további diasztereomert kapunk, melynek Rf értéke 0,146.
Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél alulemez, kieselgél
60, F 254, rétegvastagság 0,2 mm (Merek) Futtatószer: metilén-klorid/ecetészter 20:1 térfogatarányu elegye.
2. példa (diasztereomer szétválasztással)
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(ÍR,2S)-/1-metil-2-metoxi-k a rbo ni 1-2-(4-tolilszulf amoH/Z-etil-észter (2) képletü egyület g (20 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-3-oxo-vajsav-metil-észtert 40 ml izopropanolban 5 óra hosszat forralunk
• · ·
7,4 g (20 mmól) p>-amino-krotonsav-(lR,2S)-/J-metil-2-metox i-2-(4-tolilszulfamoil_)7-etil-észterrel, lehűtjük és a kivált kristályokat leszivatjuk és izopropanollal mossuk.
4,8 g (39,9 %) tiszta diasztereomert kapunk, melynek olvadáspontja 157-159 °C (lásd 4. példa).
!_ - +49,3° (c = 1,0 : dimetilf ormamid).
3. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-fenil-piridin-5-karbonsav-(lR,2S)-(1-meti1-2-metoxi-karbonil-2-fenil-karbamoil)-etil-észter (3) képletű vegyület
0,37 g (1,95 mmól) benzilidén-nitro-acetont 0,6 g (1,95 mmól) ^-amino-krotonsav-(lR,2S)-(l-metil-2-metoxi-karbonil-2-fenil-karbamoil)-etil-észterrel forralunk 4 ml etanolban 3 óra hosszat. Bepároljuk és a diasztereomer elegyet kovasavgél oszlopon tisztítjuk toluol és ecetészter elegyével eluálva. 0,7 g pirosas-sárga olajat kapunk, melynek R^ értéke 0,1. Futtatószer: metilén-klorid és ecetészter 20:1 térfogataranyu elegye.
4. példa (Diasztereomer elválasztással)
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-(lR,2S)-l-metil-2-metoxi-karboni1-2-(p-tolilszulfamoil)- etil-észter
Az anyalugből, amelyet a 2. példa szerinti vegyületből kapunk, 3,6 g (29,9 %) második diasztereomert kapunk oszlopkromatográfiásan olaj formájában.
Rf-érték: 0,38.
Futtatószer: toluol/aceton (4:1).
• ·
5. példa (Enantiomer sav) (-)l,4-0ihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-észter (4) képletű vegyület
2,9 g (3,33 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 18 ml metanolban elegyítünk 1,22 ml (8,15 mmól) diaza-biciklo-undekánnal és 3 óra hosszat keverjük:szobahőmérsékleten, bepároljuk és a maradékot vízzel elegyítjük és keverés közben 10 %-os sósavat hozzácsepegtetve megsavanyitjuk. A kivált szilárd anyagot leszivatjuk, vízzel majd éterrel mossuk.
1,02 g (88,5 %) színtelen terméket kapunk, amely bomlás közben 181-182 °C-on olvad.
!_ oC_7jg4 - -21 °C (c = 0,711, aceton) (enantiomerfelesleg (ee) > 99 %).
Az 1-4. példák analógiájára kapjuk a következő táblázatban felsorolt példák szerinti vegyületeket.
LO
<T> o co o
in
N CD *
O
CL °_r O :□ 4-> 4-> F ω o r-l CL ex o o> cn .xí ω
CO N r-H
I in t*.
(I) általános képletű vegyület >:zj 4->. -F F Φ o r-l CL
CL O ό cn o a ro E tc 'ct r-l N 'CD V ex c
r-
* (0
II
co σ·
II
• · «ίο
θ'
ID
Ν ·»
* Ο
Ο
*«·*
Ν ιη
Μ ·. ι-Η •χ
* Ο * ο
f—< CT
LT
ο C
co CO
CO ld
CKJ · ι—Η ·
* ο + Ο
0,31
CL Ο r—ι
Ο
-ο uu ιη :ο +->
+-> ω ι—Η
CL Ό)
Ρ Ο □.
Ο ω ω
Ν
Ο ο ο ι Ο m X υ ο ο ι
Ο η
Ζ
-η ω ι—I
CL Ό
Ρ Ο □.
Ο ω ω
α CD Ε Ό 'Λ ι—I fx Ό) σ Cl <r
. képletű képletű p‘ r áma R1 csoport R2 Y csoport t“C3 (futtatószer)
a) * 0,29
II
II
:o -p +> p tu o <-i Q.
Q. O •aj cn a
CX 'CD
Dsí
-P P CD CX O cd CD (X ro ro e n 'ro rH N '(D (Π x <c
CM cn ο
CM -—CM ^Ú· * o
CM o
CM — CM r-—I · * o
I co
θ' r-H
ΙΛ r>
θ' CM ·» ·< o
00 LO o Ο
·» **. r*.
ο o o
Ch in <rH
Ό· LO cn z—» ·. N * o
00 LO A3 ·. o *
00 - .—< ** 4r o *
* O * O •r-) ra r—l o •Γ-) ro
I—I o •r->
ro
I—ι o
o z u o o
I u oi
X
U O
O ι
O n x
U o o ι
U 03
X
CD r—I
a co
II
Λ to a
II (0 o
LO
O oo *4 e N * *0*0
LD <—-LO rH · * o
CD rH o
- 33 ' cr> un iD *
o
m cn
LO co
O * r· o
·**» rH ·· * o
0,18 . r-i
CL O
Ο o
L—J
N O CJ ι
C> O
:zd -p
-p P 03 O rH CL CL O 'CD cn Pí CD ί:Z5 -p
-p CD r-H
CL HD 2£.
P CD CL
O cn CD
CD cd ε TD 'CD rH N '(D cn CL <r ο CM
CD CM
u o CD ι
O D
X
N CD Z
* *
(D ti
r~x LA
u
o o
o o
o 1
1 u
u tn
tn X X z—·
1 X ·» UD II J3
UD
/—N z~s *1
O o X
<—1 rH
\^z II ΠΙ
cn (M
in
N N
co
CD
CD 00 *·» /> r—<
* N *· * O * O
CM N
CM CO
* ·»
O CD
X ·.
X
»—4 N
CD -
o * CD
CD. O ι—ι U o •ró ro rH o
o
CO
•O •O Ό
CD cd CD
r—1 rM rM
o o o
:dd -p
CL sa
P CD CL O (D
CD
:o p ω í-H
CL 'Φ Dí
P CD CL
CD CID
CD ^4 tx co cd e Ό 'CD rM N Ό ω
CL <
ΓΛ CM
u o o ι
CD
CO
X u O O ι
CD CD
X
CD O O ι υ CO x
u o o u
CD X
K «X
ÜD
II
X) ω
·>
X
II «
x0 CM
θ' N
• · . 35 _
Ό· ιη LD ιη uo
LD ** ο ο
* ο *·*^ ιη
Ο σ> cr>
νη «—· un » (S3
00 η * ο
ω *> * ο ο
* * ο
Ο 4->
+-> Ρ CD Ο <-Ι □.
CL Ο ό ω ω
ζ> χ-~X
νο Ο \ο
CN CN CN
S-Z
Ν
DC
-Η Ρ
ω Ο
<—ι □.
ο. ο
XD ω
ο
ro ra Ε X) 'CD ι—ι Ν -ω ω ο.
,<r *
» Π!
υ ο ι ζ ζ ι 2^.
* ti (Μ
Ο ζ
Ξ
·» ω II Λ
U) *·
ο α
r-H ΙΑ
II
Ν ω (0
C9 ω
:o -η -H p CD O r—l CL CL O 'cd ω ω >CJ
a.
:zj 4->
CD r—l
CL 'CD
-P P □ CL O cn o cc 1 ro E Ό Xt ι—I N 'CD tr
CL <r- 36 -
N CJ
r« CD z—*
N •s CD -
* o * O
JD CD x:
sr cn
JZ> CD
in in cj * o xO — CJ •4 ·· * o o co z~x ι/n CM *
co
LA in cn •<-J CD r—l
O >
rm CM
*> ω II
XI
1 ω *»
/—X z-'x (X
IA LA
'—/ X-Z II CO V-»
xű CD
N cn
- 37 C0
:ξ) -ρ
-ρ ω rH
CL OJ 2s2
P O CL O (D O
N :cj -p -p P ω o r-í Q.
Q. □ oj ω ü ro ro E TJ ‘CO <—I N oj cn □l <r
ro
CO
o o
cn CT>
z— ro
»—1 · CO •
+ O * O
ΓCM *
ra u o o ι U n X
co tn in
I Ν ιη
«θ’ o z-» r^. LO
Γ—
ro ·>
* * o
* o
CY Ο *
ο νο ~ Γ-~
N
/“* ** * O
XJ ro r.
η ro £2
XJ ro x:
z—x z—x Z~x
CO σχ o
OJ 04 ro
x_^/ *m_Z x_z
* Ζ-» ra # ζ·χ ra ra
u u
u o o
o o o
o 1 1
1 O U
o n n
n X l X X K * ω II xa
z~x /—x ω
o o o
r—1 r~H r—1 ·»
x—/ x_z cc II ffi *w*
ff* O
D
in
O — s
N * ω -
* O * o
co » * o ° *
Ν ΙΠ
I in in
178 :□ +> -P Cl ω o <-i cl CL O 'ω ω ίέ ω
>-
* * * *
·—'
C3 ra ra
CD
u O
o 1
1 Z
U z X N
o X o
1 1 N z
z N CD
N X CD in
a: <1 LD X X
* ' X
•J 4-»
4-> H w
CD Q
r-4 CL II
CL O
'CD CD JQ
DC O
• ·.
ω
rx z~x
o o O ·>
r—1 r—1 rH LA (X
a. X-Z x_z
II
cn ra
co E
Ό 'CO
r-4 N
'CD CD
Q.
<r N n in
5T V
♦ · · · • « · · · « • · ·· ·· « · · • ·· · *· ··· ······· · · · · · · · · · ·
-Η ω
ο. χω
ρ ο □.
ο ω ω
Ν :□ -ρ -Η ρ ω ο <—I □.
□. ο ό ω χ ω ro ro Ε ro 'ra í-Η Ν 'tu ω CL <
Ο — in ν * ο
C0 co
I ο co ο Γ**
OJ Λ
co r**. un ^r
» r—H -—-ΓΟ *-*LD
CkJ * * * r—d *
* O O + o * o
Ό •r-j
Cü Cü Cü
rH r~4 i—H
O O O
COO-CH
- 40 ·** · ·· · · ·· ·· • · ·· ♦ · ·· « * *· · ·· ··· ···«· ·· · • · »· ·*·« · · · ·
CM ο
F Ο
Ο
*-S. LO
ΓΌ C0 LD
—*ΓΟ <**—· r-H <—CO e
ι—Η * r-H * r-H * Ο
* ο * ο * ο
CL Ο ο ο
L—I
Ο Ή -Ρ Ρ φ ο <—ι ο.
CL Ο νΦ ω .χ ο >
:d -ρ -ρ ρ ω ο <-ι ο. ο. ο 'φ φ Ο
α
ro Ε
TD κα
F—l h.
XD σ
CL <ε
Ό •ο •Γ-) •ι-)
CÜ C0 CÜ C0
γ-Η ΐ“Ι ι—1 γ—{
Ο Ο Ο Ο
CM L/X η LO «a ιΧ>
r ·4 • *
1. közbenső termék
Acetecetsav-(lR,2S)-(2-benzil-oxi-karbamoil-2-mtfoxi-karbonil-l-metil)-etil-észter (37) képletü vegyület
a) (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-vajsav-met il-észter előállítása
109 ml (1,5 mól) tionil-kloridőt 0 °C-on erős hűtés közben 240 ml metanolba csepegtetünk. Ezt követően hozzáadunk 60 g (0,5 mól) L-treonint és 2 napig keverjük szobahőmérsékleten, miközben tiszta oldat keletkezik. Bepárlás után 85 g színtelen olajat kapunk.
b) (2S,3R)-2-benziJ -oxi-karbonil-amino-3-hid roxi-vajsav-metil-észter előállítása
34,1 g (0,201 mól) (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-vajsav-metil-észtert 300 ml ecetészterben elkeverünk 4C g kálium-karbonát 200 ml vízzel készített oldatával és 0 °C-on ezután hozzácsepegtetünk 33 ml (0,215 mól) 90 %-os benzil-oxi-karbonil-kloridot. 2 óra hosszat keverjük 0-5 °C-on, majd elválasztjuk és az ecetész tér-fázist kétszer mossuk vízzel szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályokat hexánnalelegyitjük és leszivatjuk. 42,2 g (78,6 %) színtelen kristályt kapunk, amely 96 °C-on olvad.
g (G,13mól) &S,3R)-2-benzil-oxi-karbonil-amino-3-hidroxi-vajsav-metil-észtert 75 ml abszolút toluolban 0,2 ml trietil-aminnal elegyítünk. 90 °C-on 9,8 ml (0,13 mmól) diketént feloldunk 10 ml abszolút toluolban és hozzácsepegtetjük, miközben a hőmérsékletet 90 -98 °C között ·* 9
- 42 tartjuk. 2 óra hosszat 95 °C-ori keverjük, lehűtjük és egyszer kirázzuk vizzel, írejd szárítjuk, bepároljuk. 44,3 g (96,6 %) barnaszinü olajat kapunk.
2. számú közbenső termék
3-Imino-acetecetsav-(lR,2S)-[l-metil-2-metoxi-karbonil-2~(4-nitro~feriil-szulfamoil)J-etil-észter ill. J3-amir.o-krctonsav-(lR,2S)-[l-metil-2-metox i-karbonil-2- (4-nitrofenil-szulfamoil)J-et il-észter (38) képletü vegyület
39,2 g (97,5 mmól) acetecetsav-(lR,2S)-El-metil-2-metoxi-karbonil-2-(4~nitro-fenil-szulfamoil)J-etil-észt ért 370 ml toluolban elegyítünk 200 mg p-toluol-szulf orisavval és 4 óra hosszat forraljuk vizelválasztón, miközben egyidejűleg ammóniát vezetünk be. Lehűtjük, kétszer kirázzuk vizzel, szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályokat kevés etanollal elkeverjük, leszivatjuk és etanollal és éterrel mossuk.
20,2 g bezsszinü kristályt kapunk 155-156 °C-os olvadásponttal.
3. számú közbenső termék
2-(2-Benzil-oxi-benzilidén)-34oxo-vajsav-(lR-2S)-[l-metil-2-metoxi-karbonil-2-(3,5-dinitro-fenil-karbamoil)J-etil-észter (39) képletü vegyület
100 g (243,5 mmd.) acet ecet sav-(lRr2S) - El-metil-2-metoxi-karboni1-2-(3,5-dinitro-fenil-karbamoil)J-etil-észtert 300 ml izopropanolban 51,3 g (243,5 mmól) 2-benzil-oxi-benzaldehiddel elkeverünk. Ebbe a szuszpenzióba hozzáadjuk 1,5 ml peridin és 0,75 ml ecetsav 12 ml izopropanollal frissen készített oldatát. 4 óra hosszat keverjük 40-45 °C-on, ···· ·♦ ·· ···· • · « · 9 9 · ·· ^ * ·* · ··999 * * · 9 9 9 94 eközben először ecy rém kristályos kása keletkezik, majd beindul a kristályosodás. Leszivatjuk, izopropanollal és éterrel mossuk, majd 123,6 g (83,9 %) világosbarna terméket kapunk, amely 143-146 °C-on olvad.
Az 1-3. közbenső termékek előállítása analógiájára kapjuk a következő táblázatban felsorolt közbenső termékeket
·♦·· ·· ·· ·· »»
• • · • · • · · ·
• ·· • ·· ···
• · • 9 • • 9 ·
·· ·· • »·· ·» ··
- 44 (XIl) általános képletű vegyületek
Közbenső termék
Példaszám β Ri3 Ri4 Op. Konfiguráció képlett csopfjf.:*l) (1) ; (2)
4 NH-COO- -ch3 -C ( CHg) 3 0 X 3 J / 0 j 6 R,S
5 NH-COO- -CH(CH3)2 -C(CH3)3 olaj , 0,62 R,S
6 NH-COO- -CH(CH3)2 -CH2~benzil olaj, 0,7 R,S
NH-SO2-CH3 p-toluil-CH3 85°
R,S
NH-CO- -CH(CH3)2 fenil olaj , 0,61 R,S
NH-CO-ch3 fen il olaj 0,5
R,S
10 nh-so2- -ch3 p-nit ro- 78° C- R,S
-fenil -tói
11 NH-CO- -CH3 p-nitro- 84° C- R,S
-fenil , -tói
NH-COO-ch3
-ch3
70-72° C
R,S ···· ·· ·· «··· ·· » · · · V ·· • ·· * ····· • · · · · · · · ·· ·· ···· ·* ··
Közbenső
termék ’ g' r13 R14 Op.. : Konf igurác ió
Példaszám képlecü csop. ’ (1) ; (2)
13 nh-so2- -ch3 -ch3 Öl, 0,29 R,S
14 NH-CO- -CH3 -CH3 Öl, 0,31 R,S
15 nh-so2- -CH3- p-klór-fenil 95-96° C R,S
16 nh-so2- -ch3 f enil 105-106° C R,S
17 NH-CO- -CH3 3 ,5-dinit ro-fenil 79-84°C R,S
18 nh-so2- -CH(CH3)2 p-toluil 100° C R,S
19 NH-CO- -CH(CH3)2 3,5-dinit r o-fenil 162-165°C R,S
20 nh-so2- -ch3 p-toluil 99-100°C S,R
21 NH-CO- -ch3 3,5-dinitro-fenil 83° C S,R
22 nh-so2- -CH(CH3)2 p-nit ro-fenil R,S
22a -NH-CO-NH- ch3 f enil R.S
• · · ·
(XIII) általános képletű vegyület
Közbenső Op.
termék b r13 Konfiguráció
Példaszám képletű csop. Rf . : (1) (2)
23 NH-COO- -ch3 benzil olaj 0,61 R,S
24 NH-COO- -ch3 -C(CH3)3 0,6 R,S
25 nh-so2- -ch3 p-toluil 94-96° C R,S
26 NH-COO- -CH(CH3)2 benzil olaj 0,69 R, S
27 NH-COO- -CH(CH3)2 -c(ch3)3 93-95° C R,S
28 NH-CO- -CH(CH3)2 f enil Olaj 0,59 R,S
29 NH-CO- -ch3 f enil olaj 0,5 R,S
30 nh-so2- -ch3 p-toluil 114-115° C S,R
31 nh-so2- -ch3 p-nit r o-fe nil 152-155° C R,S
• · · • · · · • · · · · ·
Közbenső termék Példasz fe’ ám r13 R14 képi, csop Op.; Kpnfiguráció Rf . : (1 ); (2 )
32 NH-CO- -ch3 p-nit ro- 102-103° C R,S
-be nz il Olaj
33 NH-COO- -ch3 -ch3 0,32 R,S
Olaj
34 nh-so2- -ch3 -ch3 0,28 R,S
35 NH-CO- -ch3 -ch3 R,S
36 nh-so2- -ch3 p-klór-fenil 82-86° C R,S
37 nh-so2- -ch3 fenil 120° C R.S
38 NH-CO- -ch3 3,5-dinitr o- 161-164° C R,S
- -f ebil
39 nh-so2- -CH(CH3) 2 λ ·η 153-156° C p-mtro-f enil R,S
40 nh-so2- -chích3) 2 p-tcliil 180-182°C R,S
41 NH-CO- -CH(CH3) 2 3,5-dinitro- 155-159°C R,S
-fenil • · • · (XIX) általános képletű vegyületek
- Α8 -
Közbenső
termék b E R14 Op. Konfiguráció
Példaszám képi. csop . képi. csop . Rf. : (1); ( 2 )
42 nh-so2- <40)
43 NH-CO- (40)
44 nh-so2- (41)
NH-CO-NH- (40)
NH-SO?- (40)
p-toluil > 0,8 R,S
3j6-dinit ro-fenil 141° C S,R
p-toluil R,S
fenil ’ R,S
p-toluil ,0,8 S,R
• ·
- 49 Táblázatok magyarázata
1) toluol/ecetészter 1;I
2) Metilér<-klorid/ecetészter 9:1
3) Met ilén-klor ic'/ecctészt er 1;4
4) Metilén-klorid/ecetészter 20:1
5) Klóroform/ecetészter 9:1
6) toluol/ecetészter 2:1
7) Ecetészter
8) Toluol/metil-izobutil-keton 3:1
9) Toluol/ecetészter 4:1
10) Toluol/ecetészter 1:5

Claims (2)

1-6 szénatomos halogén-alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, 1-6 szénatomos alkilszulfamoil-, amino-, 1-8 szénatomos al-. kil-amino- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-aminovagy 1-8 szénatomos acil-amino-csoporttal, vágj 5-7-tagu telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként 1-3 oxigén-, , kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat , “ es fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (il) általános képletű
4 közbenső terméken keresztül - ahol R és Y jelentése a fenti és D jelentése oxigénatom vagy NH-csoport és
E jelentése két hidrogénatom vagy -CHR^ - ahol jelertése a fenti
a) egy (ill) általános képletű aldehidet - ahol r! jelentése a fenti - és (ll) általános képletű vegyülete4 két - ahol R és Y jelentése a fenti és
D jelentése oxigénatom és
E két hidrogénatom adott esetben a keletkező benzilidén-származékok izolálása után (IV) általános képletű amino-krotonsav-szármáz ékkai 2 3 ahol R és E'-' jelentése a fenti - reagáltatunk vagy
b) egy (III) általános képletű aldehidet - ahol r1 jelentése a fenti - (v) általános képletű vegyülettel ahol R és R jelentése a fenti - vagy közvetlenül vagy a keletkező (Vl) általános képletű benzilidéfi-czármazék
- 59 12 3 izolálása után - ahol R , R és R jelentése a fenti (ll) általános képletű vegyülettel - ahol R^ és Y jelentése a fenti és
D jelentése NHg és
E jelentése hidrogénatom reagáltatunk.
2.Az 1. igénypont azeiinti eljárás olyan (i) általános képlett vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói előállítására - ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, 1-2 szénatomos aükox i-kar boriil- vagy karboxiesoporttsl lehet helyettesítve, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb 3 azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, halogértítommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-2 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-2 szénatomos halogén-alkil-tio-, 1-4 szénatomos dkexi-karbonil-csoporttal vagy adott esetben 1-2 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogériatommal szubsztituált fenilszulfonil-cxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttál, melyek szubszti• «
- 60 tuálva lehetnek ciklohexil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, ciano- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy jelenthet továbbá mono- vagy biciklkusos telítetlen heterociklust, amely legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén-, vagy kénatomot tartalmazhat és amely adott esetben 1-3 szénatomos alkiltio-csoporttal lehet szubsztituálva, és
R jelentése nitro- vagy cianocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy
-COO-Z-R^, -C-r8 vagy -SC^R^ csoportokat, - ahol
R^ jelentése hidrogénatom, vagby egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely oxigén- vagy kénatommal lehet megszakítva és amely szubsztituálva lehet hidroxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxilcsoporttal, • · • · • · · adott esetben halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, vagy fenoxicsoportta1 vagy általános képletű csoport - ahol
-N azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hidroxil-, legfeljebb
4 szénatomos alkoxi-, karboxil- vagy legfeljebt
8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoport tál, mely utóbbi adott esetben helyettesítve lehet trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal, vagy lehet 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely halogénatommal, legfeljebb
4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, vagy trifluormetil-, trifluor-metoxi- vagy difluor-metoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy rIG és rÜ a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telitett heterociklusos gyűrűt képezhet, amely további heteroatomként oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot
12 tartalmaz es amely R -vei lehet szubsztituálva, ahol
R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4
- 62 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, mely fenilcsoport helyettesítve lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogén-alkil-csoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos halogén-alkil-csoporttal lehet szubsztituálv
Z
R8 jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilénlánc és jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy
-N általános képletü csoport - ahol rIG és rÜ jelentése a fenti és jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy difluor-metoxi-csoporttal és jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve lehet hidoxi- vagy amino-etoxi-csoportta'l, vagy
2 3
R és R együtt telített vagy telítetlen 5-7 tagú gyűrűt képez hét, amely adott esetben három különböző gyürütagot • · • ·· · ·· ··· ····· ·· · _ ·· ········ · ·
- 63 tartalmazhat, mégpedig =CH-, 0, CO, CS, -N = - vagy
S csoportot és
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karboni1-csoporttal vagy fenilcsoporttal, amely fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal, vagy lehet 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal ,
Y jelentése -CH-CH-COOR^ általános képletű csoport l 1 14
A B-R14
- ahol
A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és B jelentése -NH, -NH-C0-, -NH-COO-, -NH-S02- vagy -NH-CO-NH- csoport és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi- vágyj..szénatomos alkilcsoporttal, vagy lehet 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal,
R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, melyek legfeljebb 8 szénatomosak és amely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy lehet 3-6 szénatomos cikloalkilvagy lehet fenilcsoport, mely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tiokarbamoilcsoporttal, alkilcsoportonként legfeljebb
4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-, karboxil1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos halogén-alkil-, 1-3 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-3 szénatomos halogén-alkil-tio-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-, 1-3 szénatomos alkilszulfamoil-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino-, alkil-csoportonként legfeljebb 4 szénatomos dialkil-aminovagy 1-4 szénatomos acilcsoporttal v^y • · · ·*4
- 65 • · · · · ♦ ···
4 4 4 4· 4 4· • · 44 ···· 4 444 lehet továbbá 5-6 tagú telítetlen heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként eg nitrogénatomot tartalmazhat előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat regáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói előállítására, - ahol
RÍ jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, nitro-, ciano-, trifluor-metil-csoporttal, fluor- vagy klóratommal, metil-, metoxi- vagy trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-csoporttal, adott esetben metilcsoporttal, fluorvagy klóratommal szubsztituált fenilszulfonil-oxi-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal, melyek szubsztituálva lehetnek ciklohexil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi helyettesítve lehet metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy piridilesöpört és • ·« ·
G6 jelentése nitro vagy • ·* ··· • · · · • ··· ·· ·«
-C00-Z-R5 vagy -C-R8 általános képletű csoport ahol
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben oxigén- vagy kénatommal lehet megszakítva és adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilvagy fenoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy ahol lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálv lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxi-, etoxi-, metoxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi helyettesítve lehet trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-2 szénatomos alkiicsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil- csoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet fluorvagy klóratommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, amino- vagy 1-2 szénatomos alkil-aminocsoporttal, vagy rID és rH együtt képezhetnek piperidinil-, morfolinil piperazinil- vagy N-benzil-piperazinil-csoportot és
Z jelentése egyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilénlánc és g
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R10
-N - ahol rIG és R^ jelentése a fenti és
R11 r3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy
1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos halogénalkil- vagy 1-3 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, 1-8 szénatomos alkiltio-, karboxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb ötször azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkil-tio-, karbamoil-, dialkil-karbamoilcsoporttal, mely legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmaz, karboxil-, 1-8 szénatomos • · alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos halogénalkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-,
1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal vagy lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet nitro-, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal és
Y jelentése
-CH-CH-COOR1·5 általános képletű csoport ahol
A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
B jelentése -NH, -NH-CO-, -NH-CS-, -NH-COO-,
-NH-S02- vagy -NH-CO-NH- vagy -NH-CS-NHés
RÍ·5 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilosoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, karboxil-, ciano-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbonil-, alkil-amino-, alkil-amino- vagy legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-, karbamoil-, 1-6 szén atomos alkoxi- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet nitro-, ciano-, trifluormetil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogén· • ·
R14 atommal vagy
3-8 szénatomos cikloalkilesöpört vagy fenilcsoport, mely szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együtt az oxigénatomokkal 5-tagu gyűrűt képeznek egy etilénhidon keresztül és g
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 »···· · · · ·· · · · · · · · · · · szénatomos alkilcsoport vagy (b) képletű csoport vagy
-N ( általános képletű csoport, ahol rIG és jelentése a fenti és
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely nitro-, cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy difluor-metoxicsopoirttal lehet szubsztituálva és r3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, ciano-, fenilcsoporttal, halogénatomma] vagy amino-etoxi-csoporttal lehet szubsztituálva vagy cianocsoportot jelent, vagy
2 3
R és R együtt telített vagy telítetlen 5-7-tagu gyűrűt képez, amely adott esetben legfeljebb három azonos vagy különböző gyürütagot tartalmazhat, mégpedig =CH-, 0, CO, CS, S vagy -N= csoportot tartalmazhat és
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, mely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil- vagy fenilcsoporttal, mely önmaga szubsztituálva lehet nitro• · · • * · · · ·· · • · ·· ···· ·· ··
- 56 csoporttal, halogénatommal, 1-2 szénatomos alkil-,
1-8 szénatomos acil-amino-, vagy 1-8 szénatomos alkoxivagy 1-8 szénatomos alkil-tio-csoporttal, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek ciklohexil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituált lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxinitro-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal, vagy mono-, bi- vagy triciklusos, telitett vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, amely 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal lehet szubsztituálva , • 4· · ·« »· • · · ·4 4
4 4 4 4 44 ·· 4· ······
R jelentése nitro- vagy cianocsoport vagy halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltiotrifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxivagy difluor-metil-tio-csoporttal vagy ll θ
-C-R vagy
-SO2R csoport, - ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos telitett vagy telítetlen, legfeljebb 12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely oxigén- vagy kénatommal lehet megszakítva vagy szubstituálva lehet azido-, hidroxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos aciloxi-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, 1-8 szénatomos acilcsoporttal vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy jelenthet (a) képletű csoportot vagy ···· ·· · · · · ·· *· ·· · · ·· · • ·· · ·· · · · ··*·· ·· · • · ·· ···· *· ··
- 53 - '
R10 képletű csoport - ahol rIQ és rÜ lehet azonos vagy különböző és jelenthet hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportot, mely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsopörttal, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxil- vagy legfeljebb 10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy adott esetben trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, vagy lehet
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, difluor-metil-tio-, amino-, legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkilcsoporttal azonos vagy különböző módon szubsztituált fenilcsoport, vagy R^° és R^^ együtt a nitrogénatommal 5-7tagu telített vagy telítetlen heterociklusos
- 54 «··· ·· ·· ·· ·· ·· «« ·· · · · , ·· · ·· ·<«· ····* · · · ·· ·♦ *··· ·· ·· gyűrűt képezhet, amely további heteroatomként egy oxigénatomot, egy kénatomot vagy egy nitrogénatomot tartalmazhat és amely adott esetben R csoporttal lehet szubsztituálva , ahol
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú telitett vagy telítetlen legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet szubszti tuálva, amely fenilcsoport továbbá szubsztituálva lehet halogénatommal, legfeljebb 4 szénatomos alkil vagy alkoxicsoporttal, nitro- és legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal vagy jelenthet fenilcsoportot, amely adott esetben halogénatommal, ciano-, nitro-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal lehet helyettesítve és
Z jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilénlánc és
R^ és R^ azonos vagy különböző lehet és hidrogénatomot vagy
1-8 szénatomos alkil-amino- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-amino-csoporttal,
1. Eljárás (i) általános képletű dihidro-piridin-származékok - ahol jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonilvagy fenilcsoporttal, vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
6“10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal vagy 1-6 szénatomos • 4 · · • «·
44 44·· • 4 4 44 < ’ ’ 44 ' 4 44444
44444 444 • · 4 · 4444 4444
- 51 halogén-alkoxi-, 1-6 szénatomus halogén-alkil-tio-, karbamoll-, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-karbamoil-, 2-8 szénatomos alkenilcsoporttal, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy pedig az arilcsoport továbbá szubsztituálva lehet adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitrocsoporttal, halogénatommal, ciano-, 1-4 szénatomos halogén-alkil- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport tál szubsztituált fenil-szulfonil-oxi-csoporttal, vagy
2 3
R és R együtt (f) képletű gyűrűt képez és
R egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szenatomos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport és
Y -CH-CH-COOrI^ általános képletű csoport - ahol
A B-R14
A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
B jelentése -NH-, -NH-CO-, -NH-COO-, -NH-SC^- vagy
-NH-CO-NH-csoport és ···· ·· ·« ···· • · · · · · ·· · t ·· · ····· *·*·· · ·a ·· ·· ··«· ··99 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hidroxi-, metoxi- vagy fenilcsoporttal és rI^ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet metil-, trifluor-metilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy lehet ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoport, mely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, nitro- vagy cianocsoporttal, fluoratommal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 1-2 szénatomos alkil-tio-, karbamoil-, karboxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-2 szénatomos alkilszulfamoil- vagy 1-2 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy lehet továbbá piridilcsoport ezzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
HU893207A 1988-06-24 1989-06-23 Process for producing 1,4-dihydropyridine-threonine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT50772A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3821334A DE3821334A1 (de) 1988-06-24 1988-06-24 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT50772A true HUT50772A (en) 1990-03-28

Family

ID=6357161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893207A HUT50772A (en) 1988-06-24 1989-06-23 Process for producing 1,4-dihydropyridine-threonine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5017590A (hu)
EP (2) EP0628538B1 (hu)
JP (2) JPH0253774A (hu)
KR (1) KR910000643A (hu)
CN (1) CN1039583A (hu)
AT (2) ATE149154T1 (hu)
AU (1) AU3644289A (hu)
CA (1) CA1337074C (hu)
DD (1) DD284001A5 (hu)
DE (3) DE3821334A1 (hu)
DK (1) DK312989A (hu)
ES (1) ES2098084T3 (hu)
FI (1) FI893066A (hu)
GR (1) GR3022713T3 (hu)
HU (1) HUT50772A (hu)
IL (1) IL90696A0 (hu)
PT (1) PT90943B (hu)
ZA (1) ZA894778B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737340A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-24 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4003541C1 (hu) * 1990-02-06 1991-08-08 Alter S.A., Madrid, Es

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1813436C3 (de) * 1968-12-07 1979-01-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-Substituierte 2,6-Dimethyl-l,4dihydropyridine
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
DE3244178A1 (de) * 1982-11-30 1984-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3714438A1 (de) * 1987-04-30 1988-11-10 Bayer Ag Optisch aktive dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE58909770D1 (de) 1997-03-06
DK312989A (da) 1989-12-25
ES2098084T3 (es) 1997-04-16
EP0347678A3 (de) 1990-12-05
PT90943B (pt) 1994-11-30
EP0347678A2 (de) 1989-12-27
AU3644289A (en) 1997-01-23
IL90696A0 (en) 1990-01-18
EP0628538A1 (de) 1994-12-14
GR3022713T3 (en) 1997-06-30
ATE148095T1 (de) 1997-02-15
US5138091A (en) 1992-08-11
US5017590A (en) 1991-05-21
ZA894778B (en) 1990-03-28
FI893066A (fi) 1989-12-25
JPH1067743A (ja) 1998-03-10
ATE149154T1 (de) 1997-03-15
PT90943A (pt) 1989-12-29
DE58909778D1 (de) 1997-04-03
KR910000643A (ko) 1991-01-29
CN1039583A (zh) 1990-02-14
EP0628538B1 (de) 1997-01-22
DK312989D0 (da) 1989-06-23
EP0347678B1 (de) 1997-02-26
CA1337074C (en) 1995-09-19
FI893066A0 (fi) 1989-06-22
DD284001A5 (de) 1990-10-31
JPH0253774A (ja) 1990-02-22
DE3821334A1 (de) 1989-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170891B1 (da) 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem
SU1391499A3 (ru) Способ получени производного 1,4-дигидропиридина
KR100576166B1 (ko) 아믈로디핀 합성을 위한 중간체, 이의 제조 방법 및 이의용도
RU2394026C2 (ru) Способ оптического разделения амлодипина
SK106595A3 (en) Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use
DK165950B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af herbicide 2-(4,4-disubstitueret-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoesyrer, -nicotinsyrer og -quinolin-3-carboxylsyrer, estere og salte deraf
JPH0676380B2 (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン類
HU204786B (en) Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT50772A (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine-threonine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1200406B1 (en) Cyclic amides and imides having selective antagonist activity at alpha-1d adrenergic receptor
FI60705C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator
KR900005956B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
FI83641B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt.
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
JPH02169573A (ja) ４‐ニトロフエニル‐ジヒドロピリジンアミド
JP2664941B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
HU201516B (en) Process for producing 2-cyano-2-oximinoacetamide derivatives
FI91149B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi
RU2649006C2 (ru) Способ синтеза гидразина, который можно применять при лечении вируса папилломы
EP0109049A2 (en) Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
Kiriazis et al. Reactions of 2‐, 3‐, and 4‐(N‐nitroso) methylaminopyridine with esters containing active methylene groups
KR100404965B1 (ko) 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법
JPH0527624B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment