PT90251B - Processo de preparacao de esteres de tetralina de fenois ou de acidos benzoicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de esteres de tetralina de fenois ou de acidos benzoicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Este invento refere-se a novos compostos possuindo activi dade semelhante à retinóide. Mais especificamente, o invento refere-se a compostos compreendendo um éster tetralina de ácidos fenólicos e ácidos tereftálicos. A função ácido da porção contendo fenilo também pode ser convertida num álcool, aldeído ou cetona ou seus derivados ou esse grupo pode ser alquilo ou H
Arte Afim
Os compostos de natureza semelhante em que A é -C(0)-N(H)são discutidos num artigo na Am. Academy of Dermatology, Sporn,
M.B., et al., V. 15, No. 4, p 75° (1986); uma comunicação de Ka gechika, Η. , et al, em Chem. Pharm. Buli., 32, (10) 4209 ( 1984) e outra comunicação de Shudo, K, et al., em Chem.Pharm. Buli., 33 (D 404-407 ( 1985).
Sumário do Invento
Este invento cobre compostos de fórmula I
(CH2)n-Z em que os grupos R são, independentemente uns dos outros, hidro génio ou alquilo inferior; A é -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)3- ou -5C(0)-; n é 0-5; e Z é H, -COB onde B é -0H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou B é -0R^ onde R^ é um grupo formador de éster, ou B é -N(R)2 onde R é hidrogénio ou alquilo inferior, ou Z é -0Ξ onde E é hidrogénio ou um grupo formador de éter ou -C0R2 onde R2 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou ( alquil-inferior)fenilo ou Z é -CHO ou um seu derivado acetal ou
025
CASE 1ÓÓ39
-4Z é -COR-, onde R-, é -(CHO) CH-, onde m é 0-4 e a soma de n e m 3 3 4 m 3 não excede 4.
Num segundo aspecto, este invento refere-se ao uso dos compostos de fórmula I para o tratamento de dermatoses tais como o acne, a doença de Darier, psoriase, ictiose, eczema, dermatite atópica e cancros epiteliais. Estes compostos são também úteis no tratamento de doenças artríticas e outras desordens imunológicas (por exemplo lúpus eritematoso) na promoção da cura de feridas e no tratamento do síndroma do olho seco e no tratamento ou inversão dos efeitos de envelhecimento e danifício da pele, induzidos pelo sol.
Ecte invento também se refere a uma formulação farmacêuti ca compreendendo um composto de fórmula I em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável, particularmente uma compo sição possuindo actividade anti-psoriática.
Noutro aspecto, este invento refere-se ao processo de pro dução de um composto de fórmula I, processo que compreende fazer reagir um composto onde X ou Y da fórmula II ou III é um ácido ou um derivado de ácido que pode formar um éster com a cor respondente fórmula II ou III onde X ou Y é um grupo -OH ou -SH preferivelmente na presença de um catalisador de formação de és t er.
onde R, n e Z são iguais aos definidos acima.
Para sintetizar compostos em que n é 1 cu superior e a forma correspondente de fórmula III não está comercialmente disponível, o ácido de fórmula III onde Z é COOH pode ser homologado de modo a inserir-se o número de grupos metileno desejado. Este produto de homologação, o ácido, pode então ser reduzido de modo a dar o correspondente aldeído ou álcool. Este
025
CASE 1ÓÓ39
-5composto pode então ser acoplado com o correspondente composto de fórmula II, sendo o grupo funcional Z protegido se necessário. Os ácidos de fórmula I podem ser convertidos nos seus sis tratando-os com a base apropriada sob condições suaves. Um ácido de fórmula I também pode ser convertido num éster.
Concretizações Gerais
Definiçõe s termo éster como aqui usado refere-se e cobre qualquer composto que caia na definição deste termo usada classicamente em química orgânica. Quando Z é -COOH, este termo cobre os pro dutos derivados por tratamento desta função com álcoois. Exemplos são os alquil C^ a Cg ésteres (alquilo inferior) ou alquil inferior C^ a Cg f enilésteres. Quando o éster deriva dos compostos em que Z é -OH, este termo cobre compostos de fórmula OC(O)R' onde R' é qualquer grupo alifático, aromático ou alifático-arcmático, substituído ou não substituído, particularmente os de 7 a 10 carbonos.
Os ésteres preferidos derivam dos álcoois ou ácidos alifá ticos saturados de dez ou menos átomos de carbono ou dos álcoois e ácidos cíclicos ou cíclicos alifáticos saturados de 5 a 10 átomos de carbono. Ésteres alifáticos particularmente preferidos são os derivados de ácidos e álcoois de alquilo inferior. Aqui e sempre que usado, alquilo inferior significa possuindo 1-6 átomos de carbono. São também preferidos os fenil ou alquil Inferior fenil ésteres.
Amida tem o significado classicamente acordado para este termo em química orgânica. Neste caso ele inclui as amidas não substituídas e todas as amidas alifáticas e aromáticas mono- e di-substituídas. As amidas preferidas são as amidas mono- e di -substituídas derivadas dos radicais alifáticos saturados de dez ou menos átomos de carbono ou dos radicais cíclicos ou cíclico - alifático saturadcsde 5 a 10 átomos de carbono. As ami das particularmente preferidas são as derivadas de (alquil infe rior) aminas. São também preferidas as amidas mono- e di-subs6? 025 CASE 16639
-btituídas derivadas de fenil ou (alquil inferior) fenilaminas.
As amidas não substituídas são também preferidas.
Os acetais e cetais incluem os radicais da fórmula -CK onde K é (-OR1^. Aqui, R' é alquilo inferior. Também K pode ser -OR^O- onde R^ é alquilo inferior de 2-5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada.
Pode preparar-se um sal farmaceuticamente aceitável para qualquer composto deste invento possuindo uma funcionalidade capaz de formar esse sal, por exemplo uma funcionalidade ácido ou amina. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer sal que retenha a actividade do composto progenitor e não provoque nenhum efeito deletério ou adverso no sujeito ao qual é administrado no contexto em que é administrado.
Esse sal pode derivar de qualquer ácido ou base orgânicos ou inorgânicos. 0 sal pode ser um ião mono ou polivalente.
Têm particular interesse, quando a função ácido está em questão, os iões inorgânicos, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais de amina orgânicos podem ser feitos com aminas, particular mente sais de amónio tal como mono-, di- e tríalquilaminas ou e tanolaminas. Os sais também podem ser formados com cafeína, trometamina ou moléculas semelhantes. Onde houver um azoto suficientemente básico para ser capaz de formar sais de adição de ácido, este pode ser formado com quaisquer ácidos inorgânicos ou orgânicos ou agente de alquilação como iodeto de metilo.
Os sais de adição de ácido preferidos são os formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Para produzir sais de adição de ácidos pode usar-se qualquer ácido de uma série de ácidos orgânicos simples possuin do um, dois ou três grupos carboxilo.
Aqui usa-se o seguinte sistema de numeração para os presentes compostos.
025
CASE 16639
-70s compostos preferidos deste invento são
4-(5,5,8,8-tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de etilo
4-( 5,5,8,8-tetramet il-5 > &,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo,
4-(5,5 , θ,8-tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de penta-deuteroetilo,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de n-hexilo
4-(5,5,8,8-tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoilox i)benzoato de n-tetradecilo,
4-(5,5,8,8-tetramet il-5,6,7,8-tetra-bidro-2-naftoiloxi)-3-nietilbenzoato de etilo,
4-(5,5,θ,8-tetramet il-5,8,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzamida
5,5,8,S-tetranetil-5,6,7,3-tetra-hidro-2-naftoato de 4-r.e to xi ne t il fenilo
5.5.8.8- tetranetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-terc-butildinet ilsiloxime tilfenilo
5.5.3.8- te trametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naítoato de 4-formilfenilo
5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-dimetoximetilfenilo
4-( 3,5,5,8,8-pent ame t il-5,6,7,8-te tra-hidro-2-naf toiloxi)benzoato de etilo,
4- ( 3,5,5,8,8- pent ame t il-5,6,7,8-tet ra- hidro- 2- naf t ο 11 ox i)benzoato de benzilo
3.5.5.8.8- pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-metoxime t ilfenilo ácido 4-(3 ,5,5,8,8-pentamet il-5,6,7^-tetra-hidro-2-naftoi cxi)benzóico,
4-(5,5~d imet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de etilo
4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo ácido 4-(5,5-d imet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoilox i)-benzoico,
02?
CASE 16639
-3(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,S-tetra-hidro-2-naftil)tereftalato de benzilo (5,5,8,8-tetramet il-5,6,7, S-tetra-hidro-2-naft il) terefta.lato de etilc, e ( 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)-hidrog enotereftalato.
Os compostos deste invento podem ser administrados sistemicalmente ou topicamente, dependendo de considerações como con dição a ser tratada, necessidade de um tratamento num local específico, quantidade de droga a administrar e considerações similares.
No tratamento de dermatoses, será geralmente preferido administrar a droga topicamente, embora em certos casos tais como o tratamento da acne cística severa, a administração oral possa também ser útil.
Pode ser usada qualquer formulação tópica comum, tal como uma solução, suspensão, gel, unguento ou pomada ou semelhante.
A preparação dessas formulações tópicas está bem descrita nas formulações da arte farmacêutica exemplificadas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para aplicação tópica, estes compostos também podem ser administrados sob a forma de pó cu aspersão, particularmente na forma de aerossol.
Podem-se adicionar outros medicamentos a essa formulação tópica com fins secundários como o de tratar a secura da pele, proporcionar protecção contra a luz; outras medicações para tra tar dermatoses, prevenir infecção, reduzir irritação, inflamação e semelhante.
Se a droga se destinar a ser administrada sistemicamente, poderá ser preparada comc pó, pílula, comprimido ou semelhante ou como xarope ou elixir para administração oral. Para adminis tração intravenosa ou inti‘aperitoneal, o composto será preparado como solução cu suspensão capaz de ser administrada por injecção. Em certos casos, poderá ser útil formular estes compostos na forma de supositório ou comc uma formulação de libertação prolongada para depósito sob a pele ou para injecção intramuscular.
025
CASE 1Ó639 tratamento de dermatoses cu de quaisquer outras indicações que se sabe ou venha a descobrir serem susceptíveis a tratamento por compostos do tipo ácido retinóico será efectuado por administração da dose eficaz terapeúticamente de um ou mais compostos do presente invente. Uma concentração terapêutica se rá a concentração que efectua a redução da condição particular ou que retarda a sua expansão. Em certos casos, a droga poderá ser usada potencialmente de um modo profiláctico para prevenir o início de uma condição particular. Uma dada concentração terapêutica variará de condição para condição e em certos casos pode variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a sus ceptibilidade do paciente ao tratamento. Assim, uma dada concentração terapêutica será melhor determinada no momento e local através da experimentação de rotina. Contudo, prevê-se que, no tratamento de, por exemplo, acne ou outras dermateses, uma formulação tópica contendo entre 0,01 e 0,5 miligramas por mililitro de formulação constituirá uma concentração terapeúticamente eficaz. Se administrada sistemícamente, uma quantidade entre 0,01 e 2 mg por kg de peso corporal por dia terá um resultado terapêutico ou profiláctico em muitos casos.
A actividade do tipo ácido retinóico destes compostos foi confirmada através da medição clássica da actividade do ácido retinóico envolvendo o efeito do ácido retinóico na ornitina descarboxilase. 0 trabalho original de correlação entre o ácido retinóico e a diminuição da proliferação de células foi feito por Verma & Boutwell, Câncer Research, 1977, 37, 2196-2201. Esta referência divulga que a actividade da ornitina descarboxi lase (ODC) aumentou antes da biossíntese de poliamina. Foi estabelecido noutro lado que o aumento na síntese de poliamina pode ser correlacionado ou associado à proliferação celular. Assim, se a actividade ODC pudesse ser inibida a hiperproliferação celular poderia ser modulada. Embora todas as causas para o aumento da actividade de ODC sejam desconhecidas sabe-se que o 12-0-tetra decanoilf orbol-13~acetato(TPA) induz actividade ODC. 0 ácido retinóico inibe esta indução da actividade ODC por TPA. Os compostos deste invento também inibem a indução de ODC por TPA como foi demonstrado num ensaio que segue no essen69 025
CASE 16Ó39
-10cial, o procedimento estabelecido em Câncer Res.; 1662-1670, 1975.
Concretizações especificas composto deste invento pode ser realizado por várias vias químicas sintéticas diferentes. Para ilustrar este invento estSo aqui delineados uma série de passos que se provou que proporcionam os compostos de fórmula I quando essa síntese é se guida nos factos e no espírito. 0 químico sintético facilmente apreciará que as condições aqui estabelecidas são concretizações específicas que podem ser generalizadas a qualquer e todos os compostos representados pela fórmula I.
Os compostos de fórmula I, onde A é -C(0)0- são preparados como se segue:
Esquema Reaccional I
No caso da posição 2 do anel tetra-hidro naftaleno ser al quilo (metilo) são feitos como se segue, Esquema IA.
025
CASE Ιό639
Este diagrama de seguimento da reacção ilustra compostos específicos, mas estas ilustrações podem ser generalizadas a todos os compostos aqui divulgados incluindo aqueles em que A é C(O)S ou 3C(0) variando os materiais de partida ou seleccionando o intermediário apropriado.
Os compostos de fórmula I onde A é -0(0)0- e apenas as po sições 5 ou 8 do tetra-hidronaftaleno são metilo (alquilo) são preparados pelo Esquema Reaccional II
Esquema Reaccional II
025
CASE 16639
Os compostos de fórmula I onde A é -CC(O)- são preparados pelo Esquema Reaccional III.
02$
CA3E 16639
Segue-se uma descrição geral de como produzir os compostos referidos nos esquemas anteriores.
2,5-di-hidroxi-2,5-dimet il-hexano de fórmula I é convertido no seu correspondente diclcreto de fórmula 2 por tratamento do composto di-hidroxi com cloreto de hidrogénio gasoso. A reacção é efectuada à temperatura ambiente ou próxima, fazendo bcrhular cloreto de hidrogénio gasoso através de uma suspensão aquosa de ácido clorídrico do composto di-hidroxi até se obter uma solução saturada. 0 dicloreto precipita da solução durante o processo de saturação com cloreto de hidrogénio gasoso. 0 precipitado cristalino é recolhido e repetidamente lavado com água e depois seco, por exemplo, sob vácuo.
composto 3, o tetrametiltetra-hidronaftaleno e o compos to 6, (i.e. pentametiltetra-hidronaftaleno), no Esquema Reaccio nal IA são preparados fazendo reagir o composto 2,$-dicloro-2,$- dimetil-hexano com benzeno e tolueno, respectivamente sob cordições de Friedel-Craf ts. Por exemplo, o material 2,5-dicloro- é dissolvido em benzeno que fci arrefecido até uma temperatura enc o tre cerca de -10 C e 10 C. Adiciona-se aproximadamente um excesso molar de 5 0% de cloreto de alumínio anidro relativo ao ma teríal 2,$-dicloro-. Depois da adição do clcreto de alumínio anidro, a mistura é agitada a uma temperatura entre cerca de 10 e $0°C, preferivelmente à temperatura ambiente, durante 1 e 6 ho
025
CASE 16639
-14ras, preferivelmente 3 horas. A solução é então re fincada duran te cerca de 3^ minutos a 2 horas, raas preferivelmente aproximadamente 1 hora. A 'clução resultante é acidificada e o produto recuperado por extracção e outros meios tais como destilação fracc icnada.
As cetonas de fórmula 4 ou 7 no Esquema IA são obtidas per tratamento do correspondente tetra-hidronaftaleno com cloreto de acetilo na presença de cloreto de alumínio. Prepara-se uma suspensão de cloreto de alumínio num solvente pelar inerte sob uma atmosfera inerte e a temperatura reduzida, i.e., -10° a 10°C. A atmosfera inerte pode ser árgGn ou azoto, preferivelmente árgon. A reacção é conveníentemente realizada num solven te tal como cloreto de metileno. Ã suspensão de cloreto de alu mínio adiciona-se o tetra-hidronaftaleno e cloreto de acetilo por meio de um funil de gotas ou dispositivo semelhante. Usa- se um excesso molar de cerca de 50 de cloreto de acetilo e um excesso molar de 100 de cloreto de alumínio, relativamente ao material tetra-hidronaftaleno. A reacção é efectuada com agitação durante 0,5-4 horas a uma temperatura entre 10~50°C. Preferivelmente a reacção é efectuada em cerca de 2 horas à tem peratura ambiente. Em seguida a reacção é interrompida com água e/ou gelo, o produto extraído e depois purificado por destilação ou algum outro meio apropriado.
A função ácido carboxílico (fórmulas 5 θ θ) feita por oxi dação da cetona com algum oxidante tal como um oxidante de sal hipo-halito ou de dicromato ácido. De preferência o oxidante será um sal de hipo-halito e a reacção será realizada na presen ça de uma base diluída com um solvente orgânico miscível em água tal como éter. Por exemplo o hípoclorito de sódio aquoso num excesso de quatro vezes ou mais é misturado com base diluída como NaOH 2N em dioxano conjuntamente com o tetra-hidronafta leno substituido por acetilo. Esta mistura é aquecida a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente e 100 graus durante 30 minutos a 4 horas, preferivelmente cerca de 2 horas. Uma temperatura no vaso de 60-70 graus efectuará a oxidação neste período de tempo. Após descarregar a camada orgânica, adiciona -se um agente redutor para remover qualquer oxidante residual.
025
CASE 16639
-15A solução é então acidificada com um ácido forte tal como ácido sulfúrico e o ácido tetra-hidronaftóieo é removido por meios convencionai s.
tratamento deste ácido ou seus análogos, com o fenol ou tiofenol apropriado dá compostos de fórmula I. A maioria dos meios de esterificaçâo ou tioesterificação proporcionará os desejados compostos de fórmula I. Nestes casos a esterificaçâo foi efectuada por tratamento do ácido apropriado e fenol com
1,3-diciclo-hexilcarbodiiraida e 4-dimetilaminopiridina.
Se o grupo Z é um álcool, aldeído ou cetona, ele pode ser primeiro protegido antes de ser usado na reacção de acoplamento seguinte. Os álcoois podem ser protegidos como éteres ou ésteres, e os aldeídos e cetonas como acetais ou cetais por métodos conhecidos tais como os descritos em McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons 1931. Estes mesmos procedimentos podem ser usados para fazer éteres , acetais e cetais em qualquer outro ponto do processo sintét ico.
Quanto ao Esquema Reaccional II, o material de partida, l-bromo-3-fenilpropano, é facilmente obtenível em qualquer casa de produtos químicos finos. A conversão do brometo primário no álcool terciário, fórmula 9, é efectuada por uma reacção do tipo Grignard usando magnésio, solvente seco como éter dietílico seco e acetona. 0 magnésio é primeiro introduzido num balão se co sob uma atmosfera inerte (por exemplo azoto) com solvente se co. 0 composto de bromo é em seguida adicionado sob a atmosfera inerte com calor para provocar refluxo durante um período curto, 5 a 45 minutos. Em seguida, adiciona-se uma quantidade apropriada de acetona sob uma atmosfera inerte, seca. Em segui da, aplica-se calor para provocar o refluxo durante cerca de 10 a 60 minutos. Em seguida, adieiona-se água, que pode estar na forma de gelo, e o composto é purificado por técnicas Standard.
fecho do anel (fórmula 10) é efectuado por tratamento do álcool terciário com ácido, preferivelmente um ácido forte como ácido sulfúrico, a temperatura reduzida, por exemplo -10°C a +10°C. Após um tempo de reacção curto, o produto reaccional é recuperado por passos de extracção comunmente usados na arte.
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CASE 1ÓÓ39
-1 ή0 1,l-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno resultante é então convertido nos dois ácidos, ácido 8,8-uialquil e o ácido 5,5dialquil, pelos passos delineados acima sob o Esquema Reaccional I.
A preparação de compostos com a conexidads inversa, ou se ja onde A é -00(0)-, é ilustrada no Esquema Reaccional III.
fenol, ou nm fenol correspondente substituído por 2-alquilo, é feito reaguir com um tetra-hidrofurano na presença de cloreto de alumínio (reacção de Friedel-Craf t s). Usa-se um alcano ou solvente de tipo similar. A reacção é efectuada primeiro à tem peratura ambiente por até 5 horas, preferivelmente cerca de 2,5 horas, em seguida ao refluxo durante um período de tempo aproxi madamente igual. Em seguida adiciona-se uma solução diluída de ácido (por exemplo HC1 3^) para interromper a reacção. Usam-se então as técnicas de isolamento normais para recuperar o compos to.
Os ácidos tereftálicos, os ácidos do Esquema Reaccional III, são facilmente obteníveis na maior parte das casas de fornecimento de produtos químicos. Eles podem ser esterifiçados e selectivãmente hidrolisados no mono-ácido. A reacção de acopla mento usada para fazer o produto final é a mesma ou uma variação óbvia da sequência reaccional generalizada e as condições, as dadas para o Esquema Reaccional I.
Os álcoois são feitos por conversão dos ácidos de fórmula I correspondentes no cloreto de ácido com cloreto de tionilo (J. March, Advanced Organic Chemistry, 25. Edição, McGra?/-Kill Book Company), e em seguida a redução do cloreto de ácido com boro-hidreto de sódio (March, Ibid, pg 1124) ou por redução com diborano. Alternativamente, os aldeídos de fórmula II podem ser reduzidos ao álcool usando boro-hidreto de sódio.
Os aldeídos de compostos de fórmula III podem ser prepara dos a partir dos correspondentes álcoois primários usando agentes de oxidação suaves tal como exemplificado por dicromato de piridínio em cloreto de metileno (Corey, E.J. , Schmidt, G. , Tet, Lett. , 399, 1979). A alquilação destes álcoois com haletos de alquilo apropriados sob condições de reacção de Williamson (March, Ibid, pag. 357) dá os éteres correspondentes.
025 CA33 16639
-170s acetais podem ser preparados a partir do aldeído correspondente pelo método descrito em Xarch, Ibid, pg 310.
Exemplo 1
2,5-bicloro-2,5-dimetil-hexano
Fez-re borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso através de uma suspensão de 48 g (0,33 mol) de 2,5-dimetil-2,5-hexanodiol (Aldrich) em 600 ml de HCl concentrado até que a solução ficasse saturada. 0 produto cristalino resultante foi recolhido por filtração, lavado repetidamente com água e seco numa linha de vácuo para dar o composto do título sob a forma de um material cristalino branco. RPM (CDCl^): w 1,6θ (12H, s), 1,94(4H, s).
Exemplo 2
1,1,4,4-Tetramet il-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Arrefeceu-se, num banho de gelo, uma solução vigorosamente agitada de 100 g (0,55 mol) de 2,5-dicloro-2,5-d imetil-hexano em 300 ml de benzeno e tratou-se com 45 g (0,34 mol) de cloreto de alumínio anidro em pequenas porções. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, refluxada duran te 1 hora, arrefecida e vertida numa mistura de gelo e HCl.
A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída can éter. As fracções orgânicas foram combinadas, lavadas com água, solução saturada de NagCO^, solução saturada de NaCl e de pois seca (MgSO^). Após remoção do solvente, o resíduo foi des tilado fraccionadamente (78°C, 0,8 mm) para dar o composto do cabeçalho sob a forma de um liquido incolor. RPM (CDCl^): w
1,3 (12H, s), 1,7 (4H, s), 7,1 (2H, m), 7,5 (2H, m).
Exemplo 3
5,5,3,8-tetramet il-2-acetil-5,6,7,3-tetra-hidronaftaleno
Arrefeceu-se uma suspensão de 3,4-5 g (25,9 mmol) de clore
02?
CASE 16639
-13to de alumínio em 15 ml de cloreto de metileno, sob árgon num banho de gelo-sal e tratou-se com agitação com uma mistura de 4- g (21,2 mmol) de 1,1,4,4-1 etramet il-1,2,3,4-tetra-hidronaf taleno e 1,94 g (24,7 mmol) de cloreto de acetilo através de um funil de gotas durante um período de trinta minutos. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura agitada durante 2 horas e em seguida interrompida com gelo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com 2x50 ml de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com água e solução saturada de NafíCO^ e em seguida secos (IfgSO^) 0 solvente foi removido em vácuo e o residuo destilado pelo método de Kugelrohr (90°C; 0,45 mm) para dar o composto do título sob a forma de óleo incolor. RPM (CDCK): w 1,32 (ÓH, s) , 1,33 (6H, s), 1,72 (4H, s) , 2,60 (3H, s), 7,41 (1H, d, J R 8,9 Hz), 7,71 (1H, dd, JN 8,8, 2,6 Hz) 7,96 (1H, d, J N 2,6 Hz).
Exemplo 4
Acido 5,5,8,8-tetramet 11-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftó'lco
Aqueceu-se a 60-70°C durante 2 horas, uma mistura de 3,8g (16,5 mmol) de 5,5 , θ, 8-tetrametil-2-acet il-5,6,7,3-tetra-hidronaftaleno do Exemplo 3 precedente, 70 ml de hipoclorito de sódio aquoso a 5,25^ (49 mmol), 25 ml de NaOH 2N aquoso e 3° ml de dioxano. A mistura foi deixada arrefecer e a camada orgânica oleosa foi removida. Em seguida lavou-se a camada aquosa com duas porções de éter. A camada aquosa foi então tratada cora solução de metabissulfito de sódio até que a solução fosse negativa no teste de iodeto de potássio/amido. A camada aquosa foi então arrefecida e acidificada com ^SC^. 0 precipitado branco resultante foi recolhido por filtração e lavado com água 0 produto bruto foi ainda purificado por recristalização numa mistura de etanol/água para dar o composto do título sob a forma de um sólido cristalino branco. RPM (CDCl^): w 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,71 (4H, s), 7,40 (lH,d,J N 8,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J N 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,08 (1H, d, J N 1,8 Hz).
025
CASE 16639
-19Exemplo 5
Preparação ds Esteres Fenólicos Substituídos em 4
A. 4-Hidroxibenzoato de Pentadeuteroetilo - Uma mistura de 2,6552 g (19,2236 mmol) de ácido 4-hidroxibenzóico, lg ( 19,lSó4 mmol) de hexadeuteroetanol, 20 ml de benzeno e 5 gotas de concentrado foram aquecidos ao refluxo durante 24 heras num equipamento equipado com uma ratoeira de Dean-Stark.
solvente foi removido e o resíduo extraído com éter. 0 extracto de éter foi lavado com água, solução saturada de NaHCO^ e solução saturada de NaCl e em seguida seco (MgSO^). A so lução foi filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 15$ em hexanos) para dar o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): 6,84 (2H, d, JK8,8 Hz), 7,95 (2H, d, •JN8,8 Hz).
Usando o mesmo procedimento geral, mas usando n-hexanol, sintetizou-se 4-hidroxibenzoato de n-hexilosob a forma de um óleo viscoso incolor. RPM (CDCl^: w 0,92 (3H, m), 1,36 (6h, m), 1,78 (2H, m), 4,33 (2H,q, JNÓ,7 Hz), 6,97 (2H, d, JNS,8 Hz), 7,99 (2H, d, JN8,8 Hz).
B. 4-Hidroxibenzoato de n-tetradecilo - A uma solução de 2,76 g (20 mmol) de ácido 4-hidroxibenzóico e 8θθ mg (200 mmol) de hidróxido de sódio em 12 ml de água adicionou-se 250 mg de cloreto de metil^tricaprilamónio e 4,67 g (17 mmol) de brometo de n-tetradecilo. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas e em seguida diluída com 30 ml de água. A mistura foi ex traída com 2*30 ml de éter. Os extractos de éter foram comhina dos e lavados com água e solução saturada de NaCl. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (silica; acetato de etilo a 10$ em hexanos) para dar o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^) w 0,88 (3H, m) , 1,26 (20H, broad s), 1,42 (2H, m), 1,75 (2H, m),
4,29 (2H, t, JN6,6 Hz), 6,90 (2H, d, JN8,8 Hz), 7,96 (2H, d, JN
8,8 Hz).
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CASE 16639
-20C. 4-Hidroxibenzoato de terc-butilo - Condensou-se isobutileno gasoso em excesso, a -7Ô°C, nun tubo de alta pressão contendo 13,θ g (0,1 mol) de ácido 4-hidroxibenzóico dissolvido em. 50 ml de dioxano e adicicnou-se 1 ml de H^SO^ cone, à mistura. 0 tubo fci então selado e a mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi então arrefecida a -7θ°0 e o tubo fci aberto e o seu conteú do vertido lentamente num excesso de solução saturada de NaHCO^. Removeu-se todo o excesso de isobutileno por meio de uma corren te de azoto e extraiu-se a mistura com éter. A solução etérea foi extraída com solução IN de NaOH e a camada de éter foi rejeitada. 0 extracto aquoso foi acidificado com HgSO^ diluído e em seguida extraído com éter. 0 extracto de éter foi lavado com solução de NaHCO, e em seguida seco (Na~50,). A solução ' J 2 Lr J foi filtrada e o solvente removido em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 40$ em hexanos) para dar o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCK): w 1,59 (9K, ε) , 6,90 (2H, d, JN8,5 Hz), 7,89 (2H, d, JN8,5 Hz), 8,0 (lH,s largo).
D. 4-Hidroxí-3-metilbenzoato de etilo - Dissolveu-se 4-amino-3-metilbenzoato de etilo (3,θ5 g; 21,5 mmol) em a
35^/água, quente, e a mistura foi arrefecida até abaixo de 5°C. Adicionou-se então, lentamente, à mistura, uma solução gelada de
1,91 g (22,5 mmol) de nitrito de sódio em 20 ml de água, de modo que a temperatura da mistura nunca excedesse 5°C. A mistura foi agitada a 5 C durante 10 minutos e depois tratada com 1 g de ureia e agitada por mais 10 minutes. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução de 50,0 g (207 mmol) de tri-hidrato de ni trato cúprico em 750 ml de água, seguida por 2,87 g de óxido cuproso. A mistura foi agitada durante mais 15 minutos e depois extraída com 3 x 300 ml de éter. Os extractos de éter foram combinados e depois lavados com água e solução saturada de NaCl e em seguida secos (MgSO^). A solução foi filtrada, o solvente removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash ( sílica; acetato de etilo a 135= em hexanos a acetato de etilo a 20$ em hexanos) para dar o composto do título sob a for69 025
CASE 16639
-21ma de un sólido amarelo claro. RPM (CDCl^): w 1,39 (3H, t, JN 7,1 Hz), 2,28 (3H, s), 4,37 (2H, q, JN7,1 Hz), 6,87 (IH, d, JH 8,5 Hz), 7,38 (IH, s), 7,79 (IH, dd, JN8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,85 ( IH, d, JN2,0 Hz).
E. 4- Hidroxi-3,5~dimetilbenzoato de etilo - Aqueceu-se ao refluxo durante 2 h uma mistura de 5°0 mg (3 mmol) de ácido 4-hidroxi-3,5-dimet ilbenzcfico, 20 ml de etanol absoluto e uma quantidade catalítica de HC1 anidro. A mistura foi então verti da em água fria em excesso e o precipitado resultante foi filtrado. 0 precipitado foi lavado com água e seco em vácuo para dar o composto do título sob a forma de um sólido branco.
RPM (CDC13): w 1,38 (3H, t, JN7,0 Hz) , 2,27 ( 6H, s) , 4,33 (2H, q, JN7,0Hz), 5,30 (Hl, s largo), 7,70 (2H, s).
F. 4-Terc-butildimetilsiloximetilfenol - Agitou-se sob azoto à temperatura ambiente durante 12 h, uma mistura de l,24g (O,C1 mole) de 4-hidroximetilfenol, 1,8 g (0,012 mole) de cloreto de terc-butildimetilsililo, 1,7 g (0,025 mole) de imidazol e 3 ml de dimetilformamida. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com três porções de éter. Os extractos de éter foram combinados e lavados sucessivamente com água e solução saturada de NaCl e depois secos (N^SO^), A solução de éter foi concentrada em vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 10$ em hexanos) para dar o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^): w 0,09 (óH, s) , 0,93 (9H, s) , ,66 (2H, s) , 5,69 (IH, s largo) , 6,74 (2H, d, J N 6,9 Hz) ,
7,16 (2H, d, J N 6,9 Hz).
G. 4-Dimetox imet ilfenol - Agitou-se à temperatura ambien te durante 12 h, uma mistura de 4,88 g (40 mmol) de 4-hidroxi_ benzaldeido, 6,6 g (206 mmol) de metanol e 5,1 g (48 mmol) de ortofcrmato de trimetilo e 28 mg de ácido p-tolueno-sulfónico. Adicionou-se então um excesso NaHCO^ e a mistura foi agitada du rante mais 60 h. A mistura foi então filtrada, o solvente removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash
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CASE 16639
-22(sílica; acetato de etilo a 20$ em hexanos) para dar o composto
Exemplo 6
4-(5,5,8,8-Tetra.met il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)henzcato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas uma solução de 116 mg (0,5 mmol) de ácido 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetra-hidro-2-naftóico, 58 mg (0,5 mmol) de 4-hidroxibenzoato de etilo, 117 mg (0,56 mmol) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida e 30 mg (0,25 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 15 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional foi então filtrada e o filtra, do concentrado em vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 5% hexanos para dar o composto do título sob a forma de cristais brancos. RPM (CDCl^): w 1,32 (6H, s) , 1,36 (óH, s) , 1,42 (3H, t, JN7,0 Hz), 1,73 (4H, s), 4,40 (2H, q, JN7,0 Hz), 7,28 (2H, d,
Hz), 8,13 (2H, d, JN8,1 Hz), 8,14 (1H, s).
Usando o mesmo procedimento geral e materiais, mas substituindo o 4-hidroxibenzoato de etilo pelo fenol apropriado, sinte tizaram-se os seguintes compostos:
A. 4-( 5,5,8,8-Tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naf toiloxi)benzoato de benzilo - Usandc 4-hidroxibenzoato de benzilo, sintetizou-se o composto do título sob a forma de um sólido cris talino, branco. RPM (CDCl^): w 1,32 (óH, s) , 1,35 (6H, s) ,
JN8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,12-8,20 (3H, m).
B. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxpbenzoato de pentadeuteroetilo - Usando 4-hidroxibenzoato de pentadeuteroetilo sintetizou-se o composto do cabeçalho sob a
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-23forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^): w 1,33 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,73 (4H, s), 7,30 (2H, d, JN3,7 Hz), 7,46 (ÍH, d, JK
8,3 Hz), 7,96 (ÍH, dd, JN3,3 Hz, 1,3 Hz), 3,15 (2H, d, JN8,7 Hz),
8,13 (1H, d, JK1,3 Hz).
C. 4-(5,5, 8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de n-hexilo - Usando 4-hidroxibenzoato de n-hexilo, sintetizou-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDClg): w 0,92 (3H, m), 1,33 (6H, s), 1,42 (6H, m),
1,35 (óH, s), 1,74 (4H, s), 1,77 (2H, m) , 4,34 (2H, t, JNÓ,7 Há
7,30 (2H, d, JN3,8 Hz), 7,46 (ÍH, d, JK3,3 Hz)), 7,95 (ÍH, dd, JN8,3 Hz, 1,9 Hz), 8,14 (2H, d, JK8,8 Hz), 8,17 (ÍH, d, JNl,9Hz)
P. 4-(5,5,8,8-Tetramet11-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de n-tetradecilo - Usando 4-hidroxibenzoato de n-te tradecilo, sintetizou-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDClg): w 0,83-0,94 (3H, m) , 1,15-1,50 (34H, m), 1,70-1,85 (6h, m), 4,34 (2H, t, JNÓ,7 Hz), 7,29 (2H, d, JN3,7 Hz), 7,46 (ÍH, d, JK3,4 Hz), 7,95 (ÍH, dd, JN3,4 Hz, 1,8 Hz), 8,14 (2Η, d, JNb,7 Hz), 8,16 (1Η, d, JK1,8 Hz).
E. 4-(5,5,8,8-Tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxpbenzoato de terc-butilo - Usando 4-hidroxibenzoato de terc-butilo, sintet izou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,33 (óH, s), 1,35 (ÓH, s), 1,62 (9Η, s), 1,73 (4H, s), 7,25 (2Η, d, JK8,7 Hz), 7,45 (1Η, d, JN8,4 Hz), 7,93 (1H, dd, JN3,4 Hz, 1,8 Hz), 8,07 (2H, d, JN8,7 Hz), 8,15 (1H, d, JN1,8 Hz).
F. 4-(5,5,8,8-Tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftciloxi)-3-metilbenzoato de etilo - Usando 4-hidroxi-3-metllbenzoato de etilo, sintetizou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,41 (3H, t, JN7,2 Hz), 1,74 (4H, s), 2,30 (3H, s), 4,39 (2H, t, JN7,2 Hz), 7,22 (ÍH, d, JU3,4 Hz), 7,47 (ÍH, d, JKÔ,3 Hz), 7,94 -3,04 (3H, m), 8,19 (ÍH, d, JN1,7 Hz).
02$'
CASE 16639
-240. 4-(5,5,3,8-Tetrametil-5,6,7» 8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)~3,5-dimetilbenzoato de etilo - Usando 4-hidroxi-3,5-diraetil benzoato de etilo, sintétizou-se o composto do título sob a for ma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,37 (óH, s) , 1,39 (6H, s), 1,44 (3H, t, JN7,0 Hz), 1,77 (4H, s), 2,27 (ÓH, s), 4,41 (2H, q, JK7,0 Hz), 7,50 ( 1H, d, JKÔ,4 Hz), 7,36 (2H, s), 3,03 (Ui, dd, JK3,4 Hz, 2,0 Hz), 8,23 (1H, d, JN2,0 Hz).
H. 4-(5,5,8,3-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoilox i)benzamida - Usando 4-hidroxibenzamida, sintetizou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDC1,): w 1,35 (óH, s), 1,37 (óH, s), 1,76 (4H, s), 7,32 (2H, d, JN8,Ó Hz), 7,48 (1H, d, JN8,4 Hz), 7,39-7,98 (3H, m), 8,17 (1H, d, JN1,9 Hz).
I. 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,3-tetra-hidro-2-naftoato de 4-metoximetilfenilo - Usando 4-metoximetilfenol, sintétizou-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDC13): w 1,36 (ÓH, s) , 1,33 (ÓH, s) , 1,76 (4H, s) , 3,44 (3H, s) , 4,52 (2H, s), 7,22 (2H, d, JTl3,4 Hz), 7,43 (2H, d, JN3,4 Hz) 7,48 (Ui, d, JN8,4 Hz), 7,97 (1H, dd, JN8,4 Hz, 1,5 Hz), 3,19 (UI, d, JK1,5 Hz).
J. 5,5,3,3-tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-terc-but ildimetilsiloximet ilfenilo - Usando 4-terc-butildimetilsiloximetilfenol, sintétizou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDC13): w 0,14 (ÓH, s), 0,98 (9H, s), 1,34 (ÓH, s), 1,37 (óH, s), 1,75 (4H, s) , 4,79 (2K, s), 7,18 (2H, d, JN9,0 Hz), 7,40 (2H, d, JH9,0 Hz), 7,46 (1H, d, JN8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, JH3,4 Hz, 1,7 Hz), 8,l8 (1H, d, JN1,7 Hz).
K. 5,5,8,8-Tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-formilfenilo - Usando 4-hidroxibenzaldeido, sintétizou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^ w 1,32 (ÓH, s), 1,34 (ÓH, s), 1,73 (4H, s) , 7,39 (2H, d, JH9,0 Hz), 7,45 (1H, d, JNS,4 Hz), 7,92-7,98 (3H, m) , 8,16 (Ui, d, JN1,3 Hz) , 9,99 (Ui, s).
9 025 0Α3Ξ 16639
-25L. 5,5,8,3-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naf toato de 4-acet ilfenilo- Usando 4 - acetilfenol, sintetizou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,3o (6H, s) , 1,33 (6H, s), 1,76 (4H, s), 2,64 (3H, s) , 7,34 (2H, d, JN8,4 Hz), 7,48 (1H, d, JN3,4 Hz), 7,93 (1H, dd, JN3,4 Hz, 2,4 Hz), 8,07 (2H, d, JN8,4 Hz), 3,19 (1H, d, JN2,4 Hz).
M. 5,5,9,8-Tetramet il-5,6,7,3-tetra-hidro-2-naftoato de 4-d imetox imet ilfenilo - Usando 4-dimetoximetilfenol, sintetizou-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor.
RPM (CDC13): w 1,32 (6H, s) , 1,34 (6H, s) , 1,72 (4H, s) , 3,34 (6H, s), 5,44 (1H, s), 7,21 (2H, d, JN8,4 Hz), 7,44 (1H, d, JM8,4 Hz), 7,52 (2H, d, JN8,4 Hz), 7,94 (1H, dd, JN8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, JN1,8 Hz).
N. 5,5,8,8-Tetrameti1-5,6,7,8-te tra-hidro-2-naf toato de 4-etoxifenilo - Usando 4-etoxifenol, sintetizou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDC13): w 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,42 (3H, t, JN7,0Hz), 1,72 (4H, s) , 4,04 (2H, q, JN7,0 Hz), 6,92 (2H, d, JN9,0 Hz), 7,10 (2H, d, JN9,0 Hz), 7,43 (1H, d, JN8,3 Hz), 7,93 (1B, dd, JN3,3 Hz, 1,9 Hz), 8,15 (1H, d, JN1,9 Hz).
O. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-benziloxifenilo - Usando 4-benziloxifenol sintetizou-se o com posto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDC13):
w 1,32 (ÓH, s), 1,34 (6H, s), 1,72 (4H, s), 5,07 (2H,s), 7,00 (2H,d, JN9,3 Hz), 7,11 (2H, d, JN9,3 Hz), 7,31-7,47 (ÓH, m) ,
7,92 (LH, dd, JN3,4 Hz, 1,9 Hz), 8,14 (1H, d, JN1,9 Hz).
P. 5,5,8,3-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de p-toluilo - Usando p-cresol sintetizou-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDC1 ): w 1,34 (6H, s),
1,36 (ÓH, s), 1,74 (4H, s), 2,39 (3H, s), 7,09 (2H, d, JH8,4Há 7,23 (2H, d, JN8,4 Hz), 7,45 (1H, d, JN3,3 Hz), 7,95 (UI, dd, JN8,3 Hz, 1,9 Hz), 8,17 (1H, d, JN1,9 Hz).
Q. 5,5,8,8-Tetrameti1-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naf toato de fenilo - Usando fenol sintetizou-se o composto do título sob
025
CASE 16639
-26a forma de um sólido branco. RPM (CDCL^): w 1,35 (ÓH, s), 1,33 (ÓH, s), 1,76 (4H, s), 7,21-7,32 (3H, m), 7,41-7,50 (3H, m) , 7,99 (1H, dd, JN3,5 Hz, 1,8 Hz), 8,21 (ÍH, d, JN1,3 Hz).
Exemplo 7
Acido 4-(5,5,3,8-tetrametil-5,6,7,3-tetra-hidro-2- naf toiloxi)benzóico
Agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 4 horas, uma mistura de 150 mg (0,3394 mmol) de 4-(5,5,3,8-tetrametil-5,6,7,3-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo e 5° mg de 10$ de paládio em carvão em 5 ml de acetato de etilo. Filtrou-se então a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em é ter e extraído com solução aquosa de NaOH. 0 extracto aquoso foi então acidificado com ácido acético glacial e extraído com éter. 0 extracto etéreo foi lavado com solução saturada de NaCl e depois concentrado em vácuo. 0 resíduo resultante foi recris talizado em acetato de etilo de modo a dar o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,34 (ÓH, s),
1,36 (6H, s), 1,76 (4H, s), 7,33 (2H, d, J N 8,6 Hz), 7,46 (ÍH, d, J N 7,3 Hz), 7,94 (ÍH, dd, J N 7,3 Hz, 1,3 Hz), 8,16 (ÍH, d, J N 1,3 Hz), 8,21 (2H, d, J N 8,6 Hz).
Exemplo 8
1,1,4,4,6-Pentametil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
A uma mistura arrefecida (0°C) de 40 g (0,4341 mol) de to lueno e 25 g (0,195 mol) de 2,2,5,5-tetrametiltetra-hidrofurano adicionou-se em pequenas porções com agitação 26,6 g (0,2 mol) de cloreto de alumínio anidro. 0 banho de arrefecimento foi re movido e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 20 h e em seguida aquecida até ao refluxo durante 2 horas. Esta mis tura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e em seguida a reacção foi interrompida, vertendo-a numa mistura de gelo e
025
CASE 16639
-27100 ml de HC1 3H. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com 3X75 ral de éter. Os extractos orgânicos fo rara combinados e lavados com HC1 3H, solução NaHCO^ saturada e solução saturada de NaCl e secos (MgSO ). 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi destilado por fraccionamento para dar o comporto do cabeçalho sob a forma de um óleo incolor.
RPM (CDC13): 1,30 (ÓH , s) , 1,32 (6H, s) , 1,70 (4H, s) , 2,33 (3H, s), 6,98 (1H, d, J N 7 Hz), 7,14 (líí, s) , 7,23 (1H, d, J N 7 Hz)
Exemplo 9
2-Acet il~3,5,5,3,8-pentamet il-5,6,7,8-tetra-hidronaf taleno
A uma suspensão de 13,72 g (102,9 mmol) de cloreto de alu mínio em 40 ml de dicloroetano, que foi arrefecida num banho de gelo-acetona sob árgon, adieionou-se, com agitação, ao longo de lh, uma solução de 17,11 g (84,56 mmol) de 1,1,4,4,6-pentametil -1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno em 10 ml de dicloroetano. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à tem peratura ambiente durante 3 horas e em seguida vertida em gelo. A camada orgânica foi separada e a camach aquosa extraída com 3x75 ral de cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram com binadas e lavadas várias vezes com água,solução saturada de NaHCO^, solução saturada/haCl e depois secos (MgSC>4). 0 solven te foi removido em vácuo e 0 resíduo submetido a destilação Kugelrohr (70°C, 0,15 mm) para dar o composto em cabeçalho sob a forma de um sólido amarelo de baixo ponto de fusão. RPM (CDCl^) w 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,51 (3H, s), 2,59 (3H, s) , 7,16 (1H, s) , 7,69 (lli, s).
Exemplo 10
Ácido 3,5,5,8,3-Pentametil~5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftóico
Agitou-se à temperatura ambiente durante 0,5 horas e a 60°C durante 2 horas, uma mistura de 8,2 g (0,0336 mol) de 2-a69 025
CASE 16639
-28cetil-3,5,5,3,θ-pentameti1—5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno, 90 ml de hipoclorito de sódio aquoso 1,19M (0,107 mol) e 10 ml de dioxano. Adiçionaram-se então à mistura reaccional mais 70 ml de hipoclorito de sódio aquoso 1,19M (0,0833 mol) e agitou-se a mistura a 70°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi então arrefecida e tratada com solução aquosa de bissulfito de sódio até que a mistura fosse negativa ao papel amido/icdeto. A mistura foi lavada com éter e depois acidificada com í^SO^. A mistura foi extraída com três porções de éter e os extractos de éter foram então combinados e lavados sucessivamente com água e solução saturada de NaCl e depois secos (MgSO^). A solução de éter foi então concentrada e obteve-se o composto do título sob a forma de cristais incolores, por recristalizaçãc em éter frio. RPM (CDCl^): w 1,29 (ÓH, s) , 1,30 (ÓH, s) , 1,69 (4H, s) , 2,60 (3H, s) , 7,17 (1H, s) , 7,26 (1H, s).
Exemplo 11
4-(3,5,5,8,8-pentamet il~5,6,7,8-tetra-hidro-2-naf toiloxi)benzoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 23h uma mistura de 399,2 mg (1,6204 mmol) de ácido 3,5,8,8-pentametil-5,6,7,8tetra-hidro-2-naftóico, 271,8 mg (1,6355 mmol) de 4-hidroxibenzoato de etilo, 336,6 mg ( 1,6339 mmol) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida e 44,5 mg (0,3ó42 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 20 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional foi filtra da e o resíduo lavado com 25 ml de cloreto de metileno. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica; 10$ de acetato de etilo em hexanos) para dar o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,34 (óH, s) , 1,36 (6K, s) , 1,43 (3K, t, J N 7,2 Hz), 1,74 (4H, s) , 2,66 (3H, s) , 4,42 (2H, q, J N 7,2 Hz), 7,26 (1K, s) , 7,31 (2H, d, J N 3,7 Hz), 8,16 (2H, d, J N 8,7 Hz) , 3,17 (1H, s).
Usando o mesmo procedimento geral e usando 4-hidroxibenzoato de benzilo, sintetizou-se 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8
025
CASE 16639
-29-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^: w 1,32 (óH, s), 1,35 (6Κ, s), 1,72 (4H, s), 2,63 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,29 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,34-7,49 (5H, m) , 8,14 (1H, s) , 3,l3 (2H, d, J N
8,4 Hz).
Usando o mesmo procedimento geral, mas usando 4-metoximetilfenol, sintetizou-se 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-metoximetilfenilo sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^): w 1,34 (ÓH, s) , 1,37 (óH,s)l,74 (4H, s) , 2,66 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,52 (2H, s) , 7,21 (1H, s) , 7,22 (2H, d, JN8,3 Hz), 7,26 (1H, s) , 7,43 (2h, d, JN 8,3 Hz), 8,17 (1H, s).
Exemplo 12
Acido 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzóico
Agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 horas, uma mistura de 430 mg (0,94 mmol) de 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoa to de benzilo, 60 mg de 10% de paládio em carvão e 6 ml de acetato de etilo. Adicionaram-se depois à mistura reaccional mais 6 ml de acetato de etilo e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida, filtrada através de celite e o resíduo foi lavado com 5 ml de acetato de etilo quente. 0 filtrado foi depois concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi recristalizado numa mistura de acetato de etilo e hexano para dar 0 composto dc título sob a forma de um sólido cristalino, branco. RPM (CDCl^): w 1,32 (6h, s) , 1^4 (6H, s), 1,72 (4Η, s), 2,62 (3Η, s), 7,24 ( 1H, s) , 7,32 (2H, d, J N 8,2 Hz), 8,13 (1H, s) , 8,20 (2H, d, J N 8,2 Hz).
Exemplo 13
2-Meti1~5~feni1-2-pentano!
Colocou-se uma mistura de 8,8 g (0,37 mol) de espiras de
02$
CASE 16639
-30magnésio e 1$O ml de éter seco num balão de 3 tubuladuras, equi pado com uma entrada de azoto, um condensador de refluxo e um funil de adição, contendo 73,7 g (0,37 mol) de 1-bromo-3-fenilpropano. Adicionou-se à mistura reaccional uma pequena quantidade de composto de bromo e aqueceu-se a mistura de modo a iniciar a reacção. A mistura reaccional foi tratada com l$0 ml de éter seco e depois adicionou-se o composto de bromo a uma taxa tal que se mantivesse um refluxo suave. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante mais 1$ minutos e depois foi tratada lentamente com 21,$ g (0,37 mol) de acetona. A mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 3θ minutos, arrefecida e depois vertida lentamente em 3θ0 g de gelo moído. 0 precipitado branco resultante foi dissolvido pela adição de H^SO^ a 20%. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter. Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com água e solução saturada de NaCl e depois secos (IdgSO^).
A solução foi filtrada e o solvente removido em vácuo. 0 resíduo foi destilado (120°C; 6 mm) para dar o composto em cabeçalho sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^): w 1,18 (6H, s) 1,44-1,$3 (2H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 2,61 (2K, t, JN7,6 Hz), 7,16-7,30 (5H, ra).
Exemplo 14
1,1-Dimet i1-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Ao longo de 10 minutos, adicionaram-se 17,8 g (0,1 mol) de 2-metil-$-fenil-2-pentanol a 18 ml de K2SQ4 concentrado, gelado. A mistura foi então agitada a 0°C durante 1$ minutos e à temperatura ambiente durante 1$ minutos. A mistura foi tratada com $0 ml de água e depois extraída com éter. Os extractos de éter foram combinados e lavados com água e soluções saturadas de NaCl e NaHCO^ e depois secas (MgSO^). A solução foi filtrada e o solvente removido em vácuo. 0 resíduo foi purificado por destilação (93°C; 10 mm) para dar o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCK): w 1,19 (ÓH, s), 1,451,$3 (2H, m), 1,62-1,73 (2H, m), 2,62 (2H, t, JN6,1 Hz), 7,14-7,30 (4H, m).
025 '
CASE 16639
-31Exemplo 15
2-( 1-Hldroxiet il) - 8,3-d imet i 1-5,6,7,8-tetra-hidronaf taleno e 2-(1-hiaroetil)~5, 5~8imetil-5,6,7,8-tetra-hidronaf taleno
A uma suspensão agitada de 4,27 g (32 mmol) de cloreto de alumínio anidro em 15 ml de cloreto de metileno a 0°C adicionou -se lentamente uma solução de 4,0 g (25 mmol) de 1,1-dimetil-l, 2,3,4— tetra-hidronaftaleno e 2,35 g (30 mmol) de cloreto de acetilo em 5 ml de cloreto de metileno. Após ter sido adicionada aproximadamente metade da solução, removeu-se o banho de arrefecimento e concluiu-se a adição à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então agitada durante 1 hora e vertida em 70 ml de mistura de gelo-água. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com KC1 diluído, água, solução saturada de NaCl e depois seca (MgSO^). A solução foi filtrada e o solvente foi removido em vácuo e o resíduo destilado (100¾ 0,1 mm) para dar uma mistura aproximadamente 2:1 das cetonas,
2-acetil-8,3-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno e 2-acetil- 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno sob a forma de um óleo incolor.
A uma mistura agitada de 250 mg (6,7 mmol) de hidreto de alumínio e litio em 30 ml de éter seco adicionou-se lentamente uma solução de 4,0 g (19,8 mmol) da mistura de cetonas, preparada acima, em 10 ml de éter seco. A mistura reaccional foi aquecida até ao refluxo durante 0,5 h e depois arrefecida e o hidreto de alumínio e litio em excesso foi destruído pela adição cuidadosa de acetato de etilo. Adicionou-se então, à mistura, água, seguida de HC1 diluído suficiente para dissolver todo c precipitado. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água e solução saturada de NaCl e depois seca (ÀígSO^). A solução foi filtrada e o solvente removido em vácuo 0 resíduo foi purificado por destilação (115°C; 1 mm) seguida por cromatografia líquida de pressão elevada (coluna Whatman M20 Partisil; 10% de acetato de etilo em hexanos; 9,9 ml/mn) pa ra dar os compostos do título, puros, sob a forma de óleos inco
025 '
CASE 16639
-32lores viscosos. RPM (CDCl^) para 2-(1-hidroxietil)-8,3-dimetil -5,6,7,3-tetra-hidronaftaleno: w 1,28 (3H, s) , 1,29 (3H, s) , 1,47 (3H, d, JU6,6 Hz), 1,61-1,70 (2H, m) , 1,72-1,83 (2H, m) , 2,75 (2H, t, JN6,3 Hz), 4,32 (1H, q, JUó, 6 Hz), 7,02 (1H, d, JN
7,8 Hz), 7,03 (1H, dd, JN7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, JN1,8 Hz)
RPM (CDC1 ) para 2-(1-hidroxietil)-5,5-8imetil-5,6,7,8-te tra-hidronaftaleno: w 1,28 (6K, s) , 1,47 (3H, d, JN6,6 Hz), 1,60-1,68 (2H, m) , 1,72-1,33 (2H, m) , 2,74 (2H, t, JN6,4 Hz), ,78 (1H, q, JN6,6 Hz) , 7,03 (1Ή, d, JN1,3 Hz) , 7,11 (1H, dd, JU8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, JK8,1 Hz).
Exemplo 16
2-Acetíl-8,8-dimeti1-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno
A uma solução agitada de 2,44 g (11,9ó mmol) de 2-(l-hidroxietil)-8,8-dimetil-5,6,7,θ-tetra-hidronaftaleno em 35 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 6,75 g (17,9 mmol) de dicromato de piridinio e 330 mg (1,68 mmol) de trifluoroacetato de piridinio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e depois diluída cora 35 ml de éter de petróleo de baixo ponto de ebulição. A mistura fci filtrada através de uma coluna curta de MgSO^ anidro e sílica e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^): w 1,30 (ÓH, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,72-1,34 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,78 (2H, t, JN6,1 Hz), 7,08 (1H, d, JH7,8 Hz), 7,61 (1H, dd, JN7,8 Hz, 1,9 Hz), 7,93 (1H, d, JN
1,9 Hz).
Usando o mesmo procedimento geral, mas usando 2-( 1-hidrox iet i1) — 5,5-3 imet il-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno sintet izou-se a cetona, 2-acetil-5,5~3imetil-5,6,7,θ-tetra-hidronaftaleno sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^): w 1,29 (6Η, s), 1,64-1,70 (2H, m), 1,76-1,87 (2H, m) , 2,55 (3H, s), 2,31 (2Η, t, JN6,1 Hz), 7,40 (1H, d, JU5,4 Hz), 7,64 (1H, d, JU1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, JN3,4 Hz, 1,8 Hz).
025
CASE 16639
-33Exemplo 17
Ácido 8,8-d imet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftó ico
Uma mistura de 1,0 g (4,95 mmol) de 2-acetil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno, 1,8 g de hidróxido de sódio, 62 ml de solução a 10% de hipoclorito de sódio, 10 ml de água e 15 ml de dioxano, foi aquecida a 65°C até que a análise por cro matografia de camada fina (sílica; 10% de acetato de etilo em hexanos) indicasse a ausência da cetona de partida. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se metabissul fito de sódio até a solução ficar negativa ao papel de amido-iodeto. A mistura foi então acidificada (pH=4) com í^SO^ diluído e o precipitado resultante fci filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para dar o composto do cabeçalho sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,32 (óH, s) , 1,64-1,72 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,82 (2H, t, JN6,1Hz), 7,14 (ÍH, d, JN8,4 Hz), 7,8o (ÍH, dd, JN8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,10 (ÍH, d, JH 1,8 Hz).
Usando o mesmo procedimento geral, mas usando 2-acetil- 5,5-din;et il-5,6,7,8-tetra-hidronaf taleno sintetizou-se o ácido, ácido 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftóico) sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,30 ( 6H, s), 1,64-1,71 (2H, m), 1,75-1,34 (2H, m), 2,81 (2H, t, JN6,1 Hz), 7,40 (ÍH, d, JN 8,3 Hz), 7,81 (ÍH, d, JN1,8 Hz), 7,85 (ÍH, dd, JN8,3 Hz, 1,8 Hâ
Exemplo 18
4-( 8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 18 h, uma solução de 220,7 mg (1,θ8θ4 mmol) de ácido 8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftóico, l8o,6 mg (1,0868 mmol) de 4-hidroxibenzoato de etilo,227,3 mg (1,1034 mmol) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida e 22,9 mg (0, 1874 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 15 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional foi então filtrada e o resíduo lavado com 10 ml de cloreto de metile69 025 case' 1Ó639
-34no. 0 filtrado foi concentrado era vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica de acetato de etilo em hexanos) para dar o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^): w 1,35 (ÓH, s), 1,42
8,11-3,22 (3H, m).
Usando o mesmo procedimento geral, mas usando 4-hidroxibenzoato de benzilo, sintetizou-se 4-( 8,3-dimetil-5,6,7,8-tetra -hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo, sob a forma de um óleo
-8,23 (3H, m).
Usando o mesmo procedimento geral, mas usando ácido 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftóico e 4 hidroxibenzoato de etilo, . sintetizou-se 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naf tóiloxi)benzoato de etilo, sob a forma de um oleo incolor, RPM (CDCl^): w 1,33 (6H, s), 1,41 (3H, t, JN7,2 Hz), 1,68-1,76 (2H, m) , 1,30-1,90 (2H, m), 2,85 (2H, t, JNÓ,3 Hz), 4,39 (2H, q, JN7,2 Hz), 7,28 (2H, d, JN8,7 Hz), 7,47 (1H, d, JN8,4 Hz),
7,90 (1H, s), 7,94 (1H, d, JN8,4 Hz), 8,13 (2K, d, JN8,7 Hz).
Usando o mesmo procedimento geral, mas usando ácido 5,5dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftóico e 4-hidroxibenzoato de benzilo, sintetizou-se 4-(5,5-dimetil-5,6,7,3-tetra-hidro-2-naf toiloxi) benzoato de benzilo, sob a forma de um sólido branco RPM (CDC13): w 1,37 (ÓH, s) , 1,71-1,73 (2H, m) , 1,82-1,92 (2Η, m) , 2,38 (2Η, t, JN6,3 Hz), 5,42 (2H, s) , 7,33 (2H, d, JN8,7 Há
7,37-7,35( 5H, m) , 7,95 (1H, s) , 7,99 (1H, d, JN8,4 Hz), 3,20 (2H, d, JU3,7 Hz).
Exemplo 19
Acido 4-( 8,8-dimetil-5,6,7,3-tetra-hidro-2-naftoiloxi) benzólco
Agitou-se à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidro6? 02$
CASE 16639
-35génio, durante 2 horas, uma mistura de 120 mg (0,29 mmol) de 4-( 8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo, 50 de 10% de paládio em carvão activado e 3 nil de acetato de etilo. A mistura foi então centrifugada e a solução so brenadante decantada. 0 solvente foi depois removido em vácuo e o resíduo recristalizado em acetato de etilo para dar o composto do cabeçalho sob a forma de cristais brancos. RPM (CDCl^)
(2H, d, «TES,/ Hz). Usando o mesmo procedimento geral, mas usan do 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo, sintetizou-se ácido 4-(5,5-dimetil-5, 6,7,8-tetra-hidro -2-naftoiloxi)benzóico sob a forma de cristais brancos. RPM
Exemplo 20
5,5,8,8-Tetramet il-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol
A uma solução agitada de 13,2 g (0, 1403 mol) de fenol e 12,8 g (0,0998 mol) de 2,2,5,5-tetrametil-tetra-hidrofurano em 50 ml de heptano, adicionaram-se em pequenas porções 13,1 g (0,0982 mol) de cloreto de alumínio. Depois da adição estar concluída agitou-se/á temperatura ambiente durante 2,5 horas ao refluxo durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante mais 16 horas. A mistura reaccional foi tratada com lOOml de HCI 3N e agitada durante 0,5 horas. A mistura foi filtrada e o resíduo lavado com água e seco em vácuo para dar o produto bruto. A camada orgânica foi separada do filtrado e a camada aquosa extraída com 3 x 75 ml de éter. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de MaCl, secas (MgSO^) e depois concentradas em vácuo para dar mais produto bruto. 0 produto bruto foi recristalizado em hexanos para dar
025
CASE 1ÓÓ39 o composto do título sob a forma de cristais castanho-claro.
RPM (CDCL^): w 1,26 (6H, s) , 1,28 (6H, s) , 1,6? (4H, s) , 5,08 (IH, s largo), 6,68 (IH, dd, J N 8,7 Hz, 2,7 Hz), 6,82 (IH, d,
J M 2,7 Hz), 7,16 (IH, d, J N 8,7 Hz).
Exemplo 21
Tereftalato de dietilo
Fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso através de lOOml de etanol absoluto até que o aumento do peso do etanol fosse de aproximadamente 5 g. Adicionou-se então ácido tereftálico l6,6g (0,1 mol) ao etanol acidificado e aqueceu-se a mistura ao re fluxo durante 31 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, depois filtrada e o resíduo lavado com etanol. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e depois vertido numa mistura de água e lOOml de éter. Após extracçâo, a camada de éter foi separada e lavada .sucessivamente com água e solução saturada de NaCO^ e depois seca (MgSO^). A solução de éter foi filtrada e o solvente removido em vácuo para dar o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCL^): w 1,42 (6H, t, J N 7,0 Hz), 4,40 (4H, q, J N 7,0Hz), 8,10 (4H, s)
Exemplo 22
Hidrogenotereftalato de etilo
Colocou-se num extractor de Soxhlet hidróxido de bário anidro (3,83g, 0,022mol) e extraiu-se continuamente durante 10 horas com etanol quente numa mistura refluxante de lOg (0,045 mol) de tereftalato de dietilo em lOOml de etanol absoluto. 0 precipitado branco resultante foi filtrado e depois lavado com etanol. 0 precipitado foi suspenso em lOOml de éter e tratado com HC1 diluído em excesso. Após extracçâo, a camada de éter foi separada e lavada sucessivamente com água e solução saturada de NaCl e depois seca (MgS04). A solução de éter foi filtrada e o solvente removido em vácuo .0 resíduo resultante foi re69 025 CASE 16639
-37cristalizado em acetonitrilo para dar o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,40 (3H, t, J N 7,0 Rz), 4,40 (2H, q, J N 7,0 Hz), 8,10 (4H, s), 9,1 (1H, s lar go).
Exemplo 23
Tereftalato de dibenzilo
Preparou-se uma mistura de 48,5 g (0,25 mol) de tereftalato de dimetilo, 108 g (1,0 mol) de álcool benzilico e 0,5 g de terc-butóxido de potássio, num balão de 500 ml de fundo redondo, com 3 tubuladuras, equipado com uma barra de agitação magnética, um termómetro, uma entrada de azoto e um condensador de ar. A mistura agitada foi aquecida a 140°C durante 15 horas enquanto se fazia passar uma corrente rápida de azoto sobre a superfície da mistura. A maior parte do álcool benzilico em ex cesso foi removida da mistura por destilação fraccionada. 0 re síduo foi dissolvido numa mistura de éter e cloreto de metileno e adicionou-se sílica à solução. A solução foi então filtrada e o solvente removido em vácuo. 0 produto bruto residual foi recristalizado numa mistura de hexanos e éter terc-butilmetílico para dar o composto do título sob a forma de cristais incolores. RPM (CDCl^): w 5,3θ (4Ii, s) , 7,35-7,50 (10H, m) , 8,13 (4H, s).
Exemplo 24
Hidrogenotereftalato de benzilo
A uma mistura aquecida de 9,1 g (26 mmol) de tereftalato de dibenzilo em 90 ml de acetona e 30 ml de água adicionou-se gota a gota uma solução de 1,05 g (25 mmol) de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 10 ml de água e 10 ml de acetona. A mistura reaccional foi aquecida até ao refluxo durante mais 30 minutos, com agitação vigorosa. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e a solução aquosa foi extraída com 2x10 ml de éter.
A camada aquosa foi então acidificada com ácido acético glacial
025
CA3E 16639
-38e o precipitado branco resultante foi extraído com 3 x 25 ml de éter. Os extractos de éter foram combinados, lavados sucessiva mente com água e solução saturada de NaCl e depois secos (MgSO^i A solução de éter foi então filtrada e o solvente removido em vácuo. 0 residuo resultante foi recristalizado numa mistura de acetona e água para dar o material do cabeçalho sob a forma de cristais incolores. RPM (CDCl^): w 5,40 (2H, s) , 7,36 - 7,49 (5H, m) , 8,18 (4H, s).
Exemplo 25 (5,5,8,8-tetramet il~5,6,7,8-tetra-hidro-2-naf t il) tereftalato de etilo
Agitou-se, à temperatura ambiente durante 22 h, uma solução de 593,8 mg (2,93°8 mmol) de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol, 542 mg (2,7912 mmol) de hidrogenotereftalato de etilo, 6θ8 mg (2,9515 mmol) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida e 127 mg (1,0395 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 30 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional foi filtrada e o resíduo lavado com 10 ml de cloreto de metileno. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (sílica: 6$ de acetato de etilo em hexanos) dando o material do cabeçalho sob a forma de un sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,32 (6H, s) , 1,33 (6H, s) , 1,46 (3H, t, JN 7,2 Hz), 1,73 (4H, s), 4,46 (2H, q, J N 7,2 Hz),
7,02 (IH, dd, J N 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,14 (IH, d, J N 2,5 Hz), 7,38 (IH, d, J N 8,5 Hz), 8,19 (2H, d, J N 8,1 Hz), 8,29 (2H, d, J N 8,1 Hz).
Usando o mesmo procedimento geral, mas usando hidrogenotereftalato de benzilo, sintetizou-se (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8 -tetra-hidro-2-naftil)tereftalato de benzilo sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,74 (4H, s), 5,44 (2H, s), 7,03 (IH, dd, J N 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,16 (IH, d, J N 2,4 Hz), 7,37 - 7,54 (ÓH, m), 8,23 (2K, d, J N 8,7 Hz), 8,30 (2H, d, J N 8,7 Hz).
02$
CASE I6639
-39Exemplo 26 ($,$,8,8-tetrametil-$,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)hidrogenoteref talato
Agitou-se à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogénio e durante 3 horas, uma mistura de 400 mg (0,9 mmol) de ( $,$,8,8-tetrametil-$,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)tereftalato de benzilo, 60 mg de 10% de paládio em carvão e $ ml de acetato de etilo. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado evaporado até à secura em vácuo para dar o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDC1-,): w 1,30 (12H, s) , 1,71 (4H, s) , 7,0$ (1H, dd, J N 9,0 Hz, 2,7 Hz) , 7,12 (1H, d, J N 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J N 9,0 Hz), 3,2$ (2H, d, J N 8,4 Hz),
3,31 (2H, d, J N 8,4 Hz).
Exemplo 27
Estes compostos serão, preferivelmente, administrados topicamente usando várias formulações. São aqui dadas duas formulações como exemplos.
Ingrediente Peso / Percentagem
Solução
Retinóide 0,1
BHT 0,1
Álcool U3P $8,0
Polietileno-Glicol 400 NP' 41,8
Gel
Ret inóide o,i
BHT 0,1
Álcool U5P 97,8
Hidroxipropil Celulose 2,0
025

Claims (14)

  1. - reivindicações l3. - Processo de preparação de um composto de fórmula =^(CH2)n-Z na qual os grupos R são, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior; A é -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)S- ou -5C(0); n é 0-2; e Z é H, -COB onde B é -OH ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou B é -0R^ onde R^ é um grupo formador de éster, ou B é -NCR^ onde R é hidrogénio ou alquilo inferior, ou Z é -OE onde E é hidrogénio ou um grupo formador de éter ou -COR2 onde R2 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou alquilfenilo inferior, ou Z é -CHO ou um seu derivado acetal, ou Z é -COR^ onde R^ é -(C^^CH^ onde m é 0-4 e a soma de n e m não excede 4, processo caracterizado por compreender fazer reagir um composto onde X ou Y da fórmula II ou III é um ácido ou um derivado de ácido que pode formar um éster com a correspondente fórmula II ou III em que X ou Y é um grupo -OH ou -SH, preferivelmente na presença de um catalisador formador de éster;
    onde R, n e Z são como acima definidos; ou converter um ácido de fórmula I num sal farmaceuticamente aceitável; ou converter um ácido de fórmula I num éster, ou converter um éster num ácido, ou converter um álcool num éter converter um éter num álcool, ou
    69 025 CA3S 10639
    -41converter um aldeído num acetal, ou converter um acetal num aldeído.
  2. 2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 0, 1 ou 2.
  3. 3®. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado por X ser -COOH e Y ser -0K; Z ser -COB onde B é -OH ou B é -OR., onde R, é alquilo C. a C<, ou B é -N(R)n, onde R é al1 . °csterqq. eter ,2 quilo a C^ ou Z e um derivado/de -Oh, ou Z e -CHO ou um seu derivado acetal.
  4. 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por se preparar 4-( 5,5 , θ, 8-tetramet il — 5,6,7,8-tetra-hidiD -2-naftciloxi)benzoato de etilo, ou ácido 4-(5,5,8,8-tetrametil -5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzóico cu um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por se preparar 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-metoximetilfenilo ou 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-dimetiloximetilfenilo.
  6. 6e. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por se preparar 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,3-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzamida.
  7. 7®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por se preparar ácido 4-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2 -naftoiloxi)benzóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 4-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de eti lo ou 4-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo.
  8. 8®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por se preparar ácido 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2 -naftoiloxi)benzóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de eti lo ou 4-(5,5~dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoiloxi)benzoato de benzilo.
  9. 9®. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado por X ser -COOH e Y ser -OH; o grupo R na posição 3 na fór
    6,9 025 CASE 16639
    -42mula II ser alquilo inferior; Z ser -COB onde B é -OH ou B é -CR^ onde R^ é alquilo C-^ a C<, ou B é -N(R)2 onde R é alquilo Ci a C6, ou Z ser um derivado éster ou éter de -OH, ou Z ser -CHO ou um seu derivado acetal.
  10. 10®. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar ácido 4-(3,5,5,3,8-pentametil-5,6,7,8-te tra-hidro-2-naftoiloxi) be.ozóico cu um seu sal farmaceuticamente aceitável, 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoi loxi)benzoato de etilo ou 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra -hidro-2-naf toiloxi) benzoato de benzilo.
  11. 11®. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar 3,5,5,8,8-pcntametil-5,6,7,8-tetra-hidro -2-naftoato de 4-metoximetilfenilo ou 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,
    7,8-tetra-hidro-2-naftoato de 4-formilfenilo.
  12. 12®. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por X ser -OH e Y ser -COOH; Z ser -COB onde B é -0R^ on de R^ é alquilo C^ a C^, ou Z ser -OH ou um seu éster ou éter, ou Z ser -CHO ou um seu acetal.
  13. 135. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte rizado por se preparar 4-( 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro -2-naftil)tereftalato de etilo ou (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naft il)hidrogenotereftalato.
  14. 14®. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, definido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado por se associar uma quantidade terapeúticamente eficaz do composto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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