HU201727B - Process for producing tetraline esters of phenols or benzoic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing tetraline esters of phenols or benzoic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU201727B
HU201727B HU891709A HU170989A HU201727B HU 201727 B HU201727 B HU 201727B HU 891709 A HU891709 A HU 891709A HU 170989 A HU170989 A HU 170989A HU 201727 B HU201727 B HU 201727B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydro
preparation
formula
naphthyloxy
benzoic acid
Prior art date
Application number
HU891709A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50100A (en
Inventor
Rosantha A S Chandraratna
Robert J Weinkam
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of HUT50100A publication Critical patent/HUT50100A/hu
Publication of HU201727B publication Critical patent/HU201727B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/80—Phthalic acid esters
    • C07C69/82—Terephthalic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észteiének és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, közelebbről retinoidszerű hatású készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületek újak és fenolsavak és tereftálsavak tetralin-észtereiből állnak. A feniltartalmú savas csoportot alkohollá, aldehiddé vagy ketonná vagy ezek származékaivá alakíthatjuk, vagy ez a csoport lehet alkilcsoport vagy hidrogénatom.
Hasonló természetű vegyületeket, ahol A jelentése -C(O)-N(H)- csoport, az Am. Academy of Dermatology, Spom, Μ. B. és társai, V. 15. 4. szám, 756. oldal (1986) cikkben tárgyalnak, valamint erre vonatkozik Kagechika H. és társai, Chem. Pharm. Bull., 32 (10) 4209 (1984) és Shudo, K. és társai, Chem. Pharm. Bull., 33 (1) 404-407 (1985) cikke is.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítjuk elő, ahol
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
A jelentése -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S- vagy SC(O)-, n értéke 0-5, azzal a megkötéssel, hogy ha Z-COB jelentésű, akkor n értéke 0
Z jelentése hidrogénatom, -COB, ahol
B jelentése NH2 vagy ORi általános képletű csoport - ahol
Rl vagy hidrogénatom vagy 1-16 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy
- OE általános képletű csoport, ahol E jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tri-(l—4 szénatomos alkil)-szililcsoport vagy fenil (1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy
- CHO, -di(l-4 szénatomos alkoxi)-metilén- vagy (1-4 szénatomos alkil)-fenilcsoport
Az (I) általános képletű vegyületek dermatózis, például bőrhám sorvadás, pörsenés, Darier-betegség, pikkelysömör, ekcéma, atopikus, dermatitis, azaz bőrgyulladás és hámrákok kezelésére alkalmasak. Ezeket a vegyületeket ízületi gyulladásos betegségek és más immunológiai rendelleneségek, például lupus erythematosus, kezelésére is használhatjuk, valamint elősegítik a sebbegyógyulást és a szárazszemszindróma kezelésére és a nap által előidézett bőrráncosodás és károsodás hatásai kezelésére és megfordítására is alkalmasak.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, különösen előnyösen pikkelysömör- ellenes készítményeket állítunk elő.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol fenti vegyietekben X és Y közül az egyik jelentése egy vegyületet, ahol X vagy Y a (Π) vagy (III) általános képletben OX1 a másik COOY1 általános származék, képletű csoport, ahol
- X1 és Y1 kilépőcsoport, előnyösen hidrogénatom előnyösen észterképző katalizátor jelentlétében, ahol
A (II) és (III) általános képletekben R, n és Z jelentése a fenti.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket szintetizálunk, ahol η 1 vagy ennél nagyobb, és a megfelelő (III) általános képletű vegyület nincs kereske2 delmi forgalomban, akkor a Z helyén -COOH- csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű sav homológját használhatjuk, hogy a kívánt számú metiléncsoportot bevezethessük a molekulába.
Az észter fogalmát olyan értelemben használjuk, hogy a klasszikusan használt szerves fogalom tartozzon alá, ahol Z jelentése -COOH, ott ez a fogalom az alkoholos kezeléssel kapott termékre vonatkozik. Találmány szerinti észtrek az 1-16 szénatomos alkilészterek és az 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkilészterek.
Előnyös találmány szerinti észterek a rövid szénláncú alkoholokkal képzett észterek. így a rövid szénláncú alkilcsoporton 1-4 szénatomot értünk, előnyösek továbbá a fenil- vagy rövid szénláncú alkil-fenil-észterek.
Az amid jelentése a szerves kémiából ismert.
Az (I) általános képletű vegyületeknél az (IA) képletben feltüntetett számozási rendszert használjuk.
Előnyösek a következő vegyületek:
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftoiloxi)-etil-benzoát,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi) -benzil-benzoát,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-pentadeutero-etil-benzoát,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-n-hexil-benzoát,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-n-tetradecil-benzoát,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-3-metil-etil-benzoát,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-benzamid,
4-terc-butil-dimetil-sziIoxi-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoát, (4-formil-fenil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoát,
4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-etil-benzoát,
4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzil-benzoát,
4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav,
4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-etil-benzoát,
4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzil-benzoát,
4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav,
5,5,8,8 -tetrametil-5,6,7,8 - tetrahi dr 0-2-naftil) benzil-tereftalát,
5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-etil-tereftalát és
5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-hidrogén-tereftalát.
A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk szisztemikusan vagy topikálisan attól függően, hogy milyen állapotot kell kezelni, hogy mennyire helyhez kötődő a kezelés és hogy milyen mennyiségű gyógyszert kell adagolni, stb.
A dermatózis kezelésénél általában előnyösebb a topikális adagolás, bár bizonyos esetekben, például egy súlyos cisztás pörsenés kezelésénél hasznos lehet a orális adagolás is.
HU 201727 Β
Bármilyen topikális készítményt alkalmazhatunk, például oldatot, szuszpenziót, gélt, kenőcsöt vagy gyógyírt. Az ilyen topikális készítmények leírása például megtalálható a Remington’s Pharmaceutical Science, 17. kiadásában Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. A topikális alkalmazásnál a vegyületek adagolhatók por vagy spray, különösen aeroszol formájában. További gyógyászati hatóanyagokat adhatunk hozzá az ilyen topikális készítményekhez másodlagos célból, például a bőr szárazságának kezelésére, továbbá fényelleni védelemre és egyéb gyógyszerek adagolhatók dermatózis kezelésére, fertőzés megelőzésére, irritáció csökkentésére, gyulladás csökkentésére, stb. Ha a gyógyszert szisztémikusan kell adagolni, akkor kikészíthető pirula, por, tabletta vagy szirup vagy elixír formájában orális adagolás céljából. Intravénás vagy intraperitoneális adagoláshoz a készítményt oldat vagy injekcióként alkalmazható szuszpenzió fomájában állíthatjuk elő. Bizonyos esetekben kúpforma előállítása vagy nyújtott hatású készítmény előállítása is célszerű lehet, hogy lerakódjon a bőr alatt a hatóanyag, vagy pedig intramuszkuláris injekció céljából.
Dermatózis vagy más javallatok kezelésénél, melyek érzékenyek a retinsav-szerű vegyületekkel történő kezelésre, az adagolás a gyógyászatilag hatásos dózissal történik, amely a találmány szerint előállított vegyületet vagy vegyületeket tartalmazza. A gyógyászati koncentráció olyan, hogy a megfelelő állapot javítására elegendő vagy késlelteti az elterjedését. Bizonyos esetekben a gyógyszert potenciálisan, profilaktikusan, bizonyos állapot bekövetkezésének megelőzésére is használhatjuk. Ennek megfelelően állapotról állapotra változhat a megfelelő gyógyászati koncentráció és bizonyos esetekben a kezelendő állapot súlyosságától és a kezelendő paciens érzékenységétől is függ. A koncentrációt tehát a helyszínen rutin kísérlettel célszerű meghatározni, azonban a tályog vagy más dermatózisok kezelésénél a topikális készítmény rendszerint 0,01-0,5 mg/ml készítmény koncentrációjú és ez gyógyászatilag hatásos. Szisztemikus adagolás esetén 0,01-2 mg/testtömeg kg a célszerű napi dózis gyógyhatásra vagy megelőzésre. Az A-vitaminsavszerű hatás igazolása a klasszikus A-vitamin hatás mérésén alapszik, amely magában foglalja az A-vitaminsav vagy omitin-dekarboxiláz hatását. Az A-vitaminsav és a sejtburjánzás csökkenése közötti összefüggést először Verma és Boutwell írták le Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201 munkájukban. Ez a közlemény leírja, hogy az omitin dekarboxiláz hatás növekedett a poliamin bioszintézis előtt. Megállapították máshol, hogy a poliaminszintézis növekedését összefüggésbe lehet hozni a sejtburjánzással, így ha az ODC hatás gátolható, akkor a sejt túlburjánzás módosítható. Bár valamennyi ODC hatást növelő ok még nem ismert, az ismert, hogy a 12-0-tetradekanoil-forbol-13-acetát (TPA) ODC-hatást idéz elő. Az A-vitaminsav gátolja ezt az ODChatásnövekedést a TPA által. A találmány szerint előállított vegyületek gátolják a TPA-val előidézett ODC-hatást, amint azt kimutattuk a Cancer Rés.: 1662-1670, 1975-ben leírt kísérlettel.
A találmány szerint az új vegyületeket a (Π) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával állítjuk elő. A legelőnyösebbnek mutatkozott, az 1.
reakcióvázlattal jelölt szintézis út, amely a kiindulási (Π) általános képletű vegyület előállítását is tartalmazza. A jeletnése -C(O)O- képletű csoport.
Ha 2-helyzetben a tetrahidronaftalin gyűrűn alkil (metil)- csoport van, akkor az 1A. reakcióvázlatot követjük. Ez a reakcióvázlat illusztrál néhány speciális vegyületet.
A 2. reakcióvázlat azon (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, ahol A jelentése -C(O)O- és csak tetrahidronaftalin gyűrű 5-ös vagy 8-as helyzetében van metilcsoport. Az A helyén OC(O)- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása a 3. reakcióvázlat szerint történik.
A fenti szintézisek általános leírása az alábbiakban található.
Az (1) képletű 2,5-dihidroxi-2,5-dimetil-hexánt megfelelő dikloriddá alakítjuk [(2) képlet] oly módon, hogy a dihidroxivegyületet sősavgázzal kezeljük. A reakcót szobahőmrékleten végezzük, úgyhogy a sósavgázt a dihidroxivegyület vizes sósavas szuszpenzióján buborékoltatjuk keresztül, ameddig telített oldatot nem kapunk. A diklorid az oldatból a sósavgázzal történő telítés folyamán kicsapódik. A kristályos csapadékot elkülönítjük és ismételten mossuk vízzel, majd szárítjuk, például vákuumban. Az 3. vegyületet a tetrametil- tetrahidro-naftalint és a 6. vegyületet, azaz a pentametil- tetrahidro-naftalint az 1A. reakcióvázlatból úgy állítjuk elő, hogy 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexánt benzollal és toluollal regáltatunk a Friedel-Crafts reakció körülményei között. Például a 2,5-diklór-származékot feloldjuk benzolban, melyet -10 és +10 ’C közötti hőmérsékletre hűtöttünk. Kb. 50% mólfeleslegeben adagolunk vízmentes alumímiumkloridot a 2,5- diklór-vegyületre vonatkoztatva. Előnyösen szobahőmérsékleten 1-6 óra hosszat, előnyösen 3 órát keverjük. Az oldatot ezután 30 perctől 2 óráig terjedő ideig melegítjük visszafolyató hűtő alatt előnyesen 1 óráig. A kapott oldatot megsavanyítjuk és a terméket extrahálással vagy más módszerrel, például frakcionált desztillálással nyerjük ki. A (4) vagy (7) képletű ketonokat az 1. reakcióvázlatból úgy kapjuk, hogy a megfelelő tetrahidronaftalint acetil-kloriddal kezeljük alumínium-klorid jelentlétében. Az alumínium-klorid poláros inért oldószerrel készített szuszpenzióját inért atmoszférában csökkent hőmérsékleten, azaz -10-10 ’C-on állítjuk elő. Az inért atmoszféra lehet argon vagy nitrogén, előnyösen argon. A reakciót előnyösen oldószer, például metilén-kloridban hatjuk végre. Az alumíniumklorid szuszpenzióhoz tetrahidronaftalint és acetilkloridot adagolunk csepegtető tölcsérrel vagy hasonló szerkezettel. Az acetil-koridot 5 mólos feleslegben és az alumínium-kloridot 10 mólos feleslegben használjuk a tetrahidronaftalinhoz képest. A reakciót keverés közben 0,5-4 óra hosszat végezzük 10-50 ’C-on. A reakciót előnyösen 2 óra alatt hajtjuk végre szobahőmérsékleten, majd az elegyet vízzel és/vagy jéggel befagyasztjuk, a terméket extraháljuk és desztillálással vagy egyéb módszerrel tovább tisztítjuk. Az (5) képletű és (8) általános képletű karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő ketont oxidálószerrel, például hipohalogenitsóval vagy savas dikromát oxidálószerrel oxidáljuk. Oxidálószerként előnyösen hipohalogenitsót használunk és a reakciót 3
HU 201727 Β híg bázis jelenlétében vízzel elegyedő szenes oldószerben, például éterben hajtjuk végre. Például vizes nátrium-hipokloridot négyszeres feleslegben vagy még többel összekeverünk híg bázissal, például 2 n nátriumhidroxiddal dioxánban az acetilszubsztituált tetrahidronaftalinnal együtt. Az elegyet szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten 30 perctől 4 óra hosszat terjedő időig melegítjük, előnyösen 2 óra hosszat. Az oxidálódás ezelatt végbemegy, ha a belső hőméréklet 60-70 ‘C. A szerves fázis eltávolítása után a redukálószert hozzáadjuk, hogy a visszamaradó oxidálószert eltávolítsuk. Az oldatot ezután erős savval, például kénsavval megsavanyítjuk. Ezt a savat vagy analógjait megfelelő fenollal vagy tiofenollal kezelve (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A legtöbb észterezési módszerrel a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Ilyenkor az észterezést úgy végezzük, hogy a megfelelő savat és fenolt 1,3-diciklobenziI-karbodiimiddel és 4-dimetil-aminopiridinnel kezeljük.
Ha a Z jelentése a kiindulási vegyületben formilcsoport, ezt először védeni kell a fenti kapcsolási rekciók előtt. Ezt acetálok formájában védhetjük ismert módon, (lásd MpOmie, Plenum Publishing Press, 1973 és Protecting Group, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981.) Ezeket az eljárásokat használhatjuk éterek, acetálok és ketálok előállítására a szintézis másik pontjain.
A 2. reakcióvázlatnál a kiindulási anyag l-bróm3-feniI-propán, amely könnyen előállítható bármilyen finom kémiai módszerrel. A primer bromidot (9) képletű alkohollá alakíthatjuk Grignard típusú reakcióval magnézium vízmentes oldószer, például vízmentes dietil-éter és aceton alkalmazásával. A magnézium először inért atmoszférában, például nitrogénben, vízmentes oldószerben vezetjük egy száraz lombikba. A brómvegyületet ezután inért atmoszférában melegítés közben adjuk hozzá úgy, hogy rövid ideig 5-től 45 percig visszafolyatást érjünk el. Ezután megfelelő mennyiségű acetont adunk száraz inért atmoszférában hozzá. Ezután hőt alkalmazunk, hogy 10-60 percig visszafolyató hűtő alatt melegedjen. Vizet adhatunk hozzá, amely lehet jég formájában is és a vegyületet ismert módon tisztítjuk. A (10) képletű vegyületet úgy ciklizáljuk, hogy a tercier alkoholt savval kezeljük, előnyösen erős savval, például kénsavval csökkent hőmérsékleten, például -10+10 ’C-on. Egy rövid reakcióidő után a terméket extrahálással nyerjük ki. A kapott 1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidronaftalint ezután két savvá alakítjuk 8,8-dialkilsavvá és 5,5-dialkilsavvá az 1. reakcióvázlatban feltüntetett lépésekkel.
Azokat a vegyületeket, ahol fordítva kapcsolódnak a csoportok, azaz ahol A jelentése -OC(O)- képletű csoport, 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A fenolt vagy egy megfelelő 2-alkil- szubsztituált fenolt tetrahidroftiránnal reagáltatjuk alumíniumklorid jelenlétében Friedel-Crafts reakcióval.
Alkánt vagy hasonló típusú oldószert használunk. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre legfeljeb 5 óra hosszat, előnyösen 2,5 óra hosszat, majd visszafolyatási hőmérsékleten hasonló ideig. Ezután a reakció befagyasztására híg savat, például 3 n sósav-oldatot adunk hozzá. A termék kinyerésére szokásos izolálási technikát használunk.
A 3. reakcíóvázlatban szereplő tereftálsavakat könnyen beszerezhetjük a kereskedelmi forgalomban. Észterezhetők és szelektív hidrolizálhatók monosavvá. A kapcsolási reakciót használjuk a végtermék előállítására mint ahogy az 1. reakcióvázlatban meg van adva, vagy annak a reakciósorozatnak egy variációját használhatjuk. Az alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű savakat savkloriddá alakítjuk tionilkloriddá (lásd J. March, „Advanced Organic Chemistry”, 2. kiadás, McGraw-Hill Book Company), majd a savkloridot nátriumbórhidriddel redukáljuk (March, Ibid, 1124 o.), vagy a redukciót diboiánnal végezzük. A (II) általános képletű aldehideket nátrium-bórhidriddel is redukálhatjuk alkohollá.
A (III) általános képletű aldehideket megfelelő primer alkoholokból enyhe oxidálószerek alkalmazásával állíthatjuk elő, oxidálószerként például piridinium-dikromátot használhatunk etilén-kloridban (Corey, E. J., Schmidt, G„ Tét. Lett. 399, 1979). Ha ezeket az alkoholokat megfelelő alkilhalogenidekkel alkilezzük, Williamson reakciókörülmények között (March, Ibid, 357. o.), akkor a megfelelő étereket kapjuk.
A megfelelő acetálokat a megfelelő aldehidből kaphatjuk a March. Ibid. 810. oldalon leírt módszer szerint.
1. példa
2,5-Diklór-2,5-dimetil-hexán
Sósavgázt buborékoltatunk 48 g (0,33 mól) 2,5dimetil-2,5- hexándiol (Aldrich) 600 ml koncentrált sósavval készített szuszpenzióján keresztül, amíg az oldat nem telítődik, A kapott kristályos terméket leszűrjük, ismételten mossuk vizel, vákuumban szárítjuk és így fehér kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDCb): W 1,60 (12h, s), 1,94 (4h, s).
2. példa
1,1,4,4-Tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin
100 g (0,55 mól) 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexán 300 ml benzollal készített intenzíven kevert oldatát jeges fürdőben lehűtjük és 45 g (0,34 mól) vízmentes alumínium-kloriddal kezeljük kis részletekben. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és jég és sósav elegyére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves frakciókat összeőntjük, vízzel telített nátriumkarbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot frakcionáltan desztilláljuk 78 ’C-on és 1,08 mbar nyomáson. A kívánt vegyületet színtelen folyadék formájában kapjuk.
PMR (CDCI3): w 1,3 (12H, s), 1,7 (4H, s), 7,1 (2H, m) 7,5 (2H, m),
3. példa
5,5,8,8-Tetrametil-acetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin
3,45 g (25,9 mmól) alumínium-klorid 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját argon áramban lehűtjük jég és sófürdőn és keverés közben 4 g (21,2 mmól) l,l,4,4-tetrametil-l,2,3,4- tetrahidronaftalin és 1,94 g (24,7 mmól) acetil-klorid elegyével kezeljük 30
HU 201727 Β percig csepegtető tölcséren keresztül. A hűtőfurdőt eltávolítjuk és az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd jéggel befagyasztjuk. A szeves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 2x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kugelrohr módszerrel desztilláljuk 90 ’C-on, 0,60 mbar nyomáson. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,60 (3H, s), 7,41 (IH, d, J N 8,9 Hz), 7,71 (IH, dd, J N 8,8, 2,6 Hz), 7,96 (IH, d, J N 2,6 Hz).
4. példa
5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav
3,8 g (16,5 mmól) 5,5,8,8-tetrametil-2-acetil5,6,7,8- tetrahdironaftalin, (lásd az előző 3. példát) 70 ml 5,25 %-os vizes nátriumhipoklorit (49 mmól), 25 ml vizes 2 n nátrium- hidoxid és 30 ml dioxán elegyét 60-70 ’C-on 2 óra hoss zat melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni és az olajos szerves fázist eltávolítjuk. Ezután a vizes réteget 2 adag éterrel mossuk. A vizes fázist ezután nátrium-meta-biszulfit oldattal kezeljük, amíg az ódat negatív nem lesz a kálium-jodid keményítő tesztre. A vizes fázist ezután lehűtjük és kénsavval megsavanyítjuk. A kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Ezt a nyers terméket tovább tisztítjuk etanol és víz elegyéből történő átkristályosítással és így a cím szerinti vegyületet fehér kristályos szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,71 (4H, s), 7,40 (IH, d, J N 8,8 Hz), 7,85 (IH, dd, J N 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,08 (IH, d, J N 1,8 Hz).
5. példa
4-Szubsztituált fenolészterek előállítása
A. PentadeuteroetiI-4-hidroxibenzoát
2,6552 g (19,2238 mmól) 4-hidroxibenzoesav, 1 g (19,1864 mmól) hexadeuteroetanol, 20 ml benzol és 5 csepp koncentrált kénsav elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 24 óra hosszat Dean- Stark csapdával felszerelt készüléken. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telítet nátrium- klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, szilíciumdioxidon 15% etilacetát hexános elegyével eluáljuk. A cím szerinti tennék fehér szilárd termék.
PMR (CDCb): 6,84 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J N 8,8 Hz).
Ugyanezzel a módszerrel, de n-hexanolt használva n-hexil-4- hidroxi-benzoátot szintetizálunk viszkózus olaj formájában.
PMR (CDCb): w 0,92 (3H, m), 1,36 (6H, m), 1,78 (2H, m), 4,33 (2H, q, J N 6,7 Hz), 6,97 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J N 8,8 Hz).
B. n-Tetradecil-4-hidroxi-benzoát
2,76 g (20 mmól) 4-hidroxi-benzoesav és 800 mg (200 mmól) nátriumhidroxid 12 ml vízzel készített oldatához 250 mg metil- trikapril-ammónium-kloridot adunk 4,67 g (17 mmól) n-tetradecil- bromiddal együtt. Az elegyet visszafolyatásig melegítjük 4 óra hosszat, majd 30 1 vízzel hígítjuk. Az elegyet 2x30 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük és vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid 10%, etilacetát hexánban). A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 0,88 (3H, m), 1,26 (20H, széles s), 1,42 (2H, m), 1,75 (2H, m), 4,29 (2H, t, J N 6,6 Hz), 6,90 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J N 8,8 Hz).
C. Terc-butil-4-hidroxibenzoát
Izobutilén gáz feleslegét -78 ’C-on kondenzáljuk nagynyomású csőben, amely 13,8 g (0,1 mól) 4-hidroxi-benzoesavat tartalmaz 50 ml dioxánban feloldva és az elegyhez 1 ml koncentrált kénsavat adunk. A csövet ezután lezárjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután -78 ’C-ra hűtjük, a csövet kinyitjuk és a tartalmát lassan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat feleslegébe öntjük. Az izobutilén feleslegét nitrogén árammal eltávolítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük. A vizes extraktumot híg kénsavval megsavanyítjuk, majd éterrel extrháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid 40% etil-acetát hexánban) és a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,59 (9H, s), 6,90 (2H, d, J N
8,5 Hz), 7,89 (2H, d, J N 8,5 Hz), 8,0 (IH, széles s).
D. 4-Hidroxi-3-metil-etil-benzoát
3,85 g 21,5 mmól 4-amino-3-metil-etil-benzoátot feloldunk 35%-os vizes kénsavban forrón és az elegyet ezután 5 ’C alá hűtjük. 1,91 g (22,5 mmól) nátrium-nitrit 20 ml vízzel készített jéghideg oldatát ezután lassan hozzáadjuk az elegyhez úgy, hogy az elegy hőmérséklete 5 ’C-t ne haladja túl. Az elegyet 5 ’C-on keverjük 10 percig, majd 1 g karbamiddal kezeljük és további 10 percig kezeljük. 50 g 207 mmól réznitrát-trihidrát 750 ml vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez, ezt követően 2,87 g réz(I)- oxidot adunk hozzá. Az elegyet még 15 percig keverjük, majd 3x300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk (szilíciumdioxid, 13% etil- acetát hexánban - 20% etil-acetát hexánban) és a cím szerinti terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,39 (3H, t, J N 7,1 Hz), 2,28 (3H, s) 4,37 (2H, q, J N 7,1 Hz), 6,87 (IH, d, J N 8,5 Hz), 7,38 (IH, s), 7,79 (IH, dd, J N 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,85 (IH, d, J N 2,0 Hz).
-5HU 201727 Β
E. 4-Hidroxi-3,5-dímetil-etil-benzoát
500 mg (3 mmól) 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoesav 20 ml vízmentes etanol és katalitikus mennyiségű vízmentes sósav elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, majd hidegvíz feleslegébe öntjük és a kapott csapadékot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,38 (3H, t, J N 7,0 Hz), 2,27 (6H, s), 4,32 (2H, q, J N 7,0 Hz), 5,30 (1H, széles s), 7,70 (2H, s).
E 4-Terc-butil-dimetil-sziloxi-metil-fenol)
1,24 g (0,01 mól) 4-hidroxi-metil-fenolt, 1,8 g (0,012 mól) terc-butil-dimetil-szilil-klorid, 1,7 g (0,025 mól) imidazol és 3 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén áramban szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és 3 rész éterrel extraháljuk. Az éteres extrakutmokat egyesítjük és egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid, 10% etil-acetát hexánban). A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 0,09 (6H, s) 0,93 (9H, s), 4,66 (2H, s), 5,69 (1H, széles s), 6,74 (2H, d, J N 6,9 Hz), 7,16 (2H, d, J N 6,9 Hz).
G. 4-Dimetoxi-metil-fenol
4,88 (40 mmól) 4-hidroxi-benzaldehid, 6,6 g (206 mmól) metanol és 5,1 g (48 mmól) ortohangyasavtrimetil-észter és 28 mg p-toluol- szulfonsav elegyét szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Nátrium-hidrogén-karbonát feleslegét adjuk hozzá, majd az elegyet még 60 óra hosszat keverjük. Leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 20% etil-acetát hexánban). A cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 3,26 (6H, s), 5,38 (1H, s), 6,82 (2H, d, J N 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J N 8,5 Hz), 7,36 (1H, széles s).
6. példa
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftoiloxi)-etil-benzoát
116 mg (0,5 mmól) 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftalinkarbonsav, 58 mg (0,5 mmól) 4hidroxi-etil-benzoát, 117 mg (0,56 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 30 mg (0,25 mmól) 4- dimetil-amino-piridin 15 ml metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil- acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,42 (3H, t, J N 7,0 Hz), 1,73 (4H, s), 4,40 (2H, q, J N 7,0 Hz), 7,28 (2H, d, J N 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J N 8,8 Hz), 7,93 (1H, dd, J N 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,13 (2H, d, J N 8,1 Hz), 8,14 (1H, s).
Ugyanezzel az eljárással és kiindulási anyagokkal, de a megfelelő fenolt használva 4-hidroxi-benzoát 6 helyett a következő vegyületeket állítjuk elő:
A. 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi-benzil- benzoát
4-Hidroxi-benzil-benzoátból a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,72 (4H, s), 5,38 (2H, s) 7,24-7,48 (8H, m), 7,92 (1H, dd, J N 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,12-8,20 (3H, m).
B. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-pentadeuteroetil-benzoát
4-Hidroxi-pentadeutero-etil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában.
PMR (CDCb): w 1,33 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,73 (4H, s), 7,30 (2H, d, J N 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,96 (1H, dd, J N 8,3 Hz, 1,8 Hz), 8,15 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J N 1,8 Hz).
C. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-n-hexil-benzoát
4-Hidroxi-n-hexil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen elegy formájában.
PMR (CDCb): w 0,92 (3H, m), 1,33 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,42 (6H, m), 1,74 (4H, s), 1,77 (2H, m), 4,34 (2H, t, J N 6,7 Hz), 7,30 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J N
8.3 Hz, 1,9 Hz), 8,14 (2H, d, J N 8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J N 1,9 Hz).
D. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-n-tetradecil-benzoát
4-Hidroxi-n-tetradecil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában.
PMF (CDCb): w 0,83-0,94 (3H, m), 1,15-1,50 (34H, m), 1,70-1,85 (6H, m), 4,34 (2H, t, J N 6,7 Hz), 7,29 (2H, d, J N 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J N
8.4 Hz), 7,59 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,14 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,16 (1H, d, J N 1,8 Hz).
E. 4-(5,5,8,8 -Tetrametil-5,6,7,8-terahidro-2-naftoil-oxi-terc-butil-benzoát
4-Hidroxi-terc-butil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,33 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,62 (9H, s), 1,73 (4H, s), 7,25 (2H, d, J N 8,7 Hz),
7,45 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J N 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,15 (1H, d, 1,8 Hz).
F. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-3-metil-etil-be nzoát
4-Hidroxi-3-metil-etil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,41 (3H, t, J N 7,2 Hz), 1,74 (4H, s), 2,30 (3H, s), 4,39 (2H, t, J N 7,2 Hz), 7,22 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,94-8,04 (3H, m), 8,19 (1H, d, J N 1,7 Hz).
G. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-3,5-dimetil-etil-benzoát
4-Hidroxi-3,5-dimetil-etil-benzoátból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,37 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,44
HU 201727 Β (3H, t, J N 7,0 Hz), 1,77 (4H, s), 2,27 (6H, s), 4,41 (2H, q, J N 7,0 Hz), 7,50 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,86 (2H, s), 8,03 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 2,0 Hz),
8.3 (1H, d, J N 2,0 Hz).
H. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxij-benzamid
4-Hidroxi-benzamidból szintetizáljuk a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDCb): w 1,35 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,76 (4H, s), 7,32 (2H, d, J N 8,6 Hz), 7,48 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,89-7,98 (3H, m), 8,17 (1H, d, J N
1,9 Hz).
I. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-4-metoxi-metil-fenil-naftoát
4-Metoxi-metil-fenolból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában.
PMR (CDCb): w 1,36 (6H, s), 1,38 (6H, s), 1,76 (4H, s), 3,44 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,22 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,97 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 1,5 Hz), 8,19 (1H, d, J n 1,5 Hz).
J. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(4-terc-butil-dimetil-szililoxi-metil-fenil)-naftoát
4-Terc-butil-dimetiI-sziloxi-metil-fenolból kapjuk a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 0,14 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,75 (4H, s), 4,79 (2H, s),
7,18 (2H, d, J N 9,0 Hz), 7,40 (2H, d, J N 9,0 Hz), 7,46 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,88 (1H, dd, J N
8.4 Hz, 1,7 Hz), 8,18 (1H, d, J N 1,7 Hz).
K. 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(4-formil-fenil)-naftoát
4-Hidroxi-benzaldehidből kapjuk a cím szerinti vegyület szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H,s), 1,34 (6H, s), 1,73 (4H, s), 7,39 (2H, s), 7,39 (2H, d, J N 9,0 Hz),
7,45 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,92-7,98 (3H, m), 8,16 (1H, d, J N 1,8 Hz), 9,99 (1H, s).
L. 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(4-acetil-fenil)-naftoát
4-Acetil-fenolból szintetizáljuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,36 (6H, s), 1,38 (6H, s), 1,76 (4H, s), 2,64 (3H, s), 7,34 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 2,4 Hz), 8,07 (2H, d, J N 8,4 Hz), 8,19 (1H, d, J N 2,4 Hz).
M. 4-Dimetoxi-metil-fenil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoát
4-Dimetoxi-metil-fenolból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,72 (4H, s), 3,34 (6H, s), 5,44 (1H, s), 7,21 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,52 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,94 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, J N 1,8 Hz).
N. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(4-etoxi-fenil)-naftoát
4-Etoxi-fenolból kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,42 (3H, t, J N 7,0 Hz), 1,72 (4H, s), 4,04 (3H, q, J N 7,0 Hz), 6,92 (2H, d, J N 9,0 Hz), 7,10 (2H, d J N 9,0 Hz), 7,43 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,93 (1H, dd, J N 8,3 Hz, 1,9 Hz), 8,15 (1H, d, J N 1,9 Hz).
O. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(4-benzil-oxi-fenil)-naftoát
4-Benzil-oxi-fenolból állítjuk elő fehér szilárd anyag formájában a cím szerinti terméket.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,72 (4H, s), 5,07 (2H, s), 7,00 (2H, d, J N 9,3 Hz), 7,11 (2H, d, J N 9,3 Hz), 7,31-7,47 (6H, m), 7,92 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 1,9 Hz), 8,14 (1H, d, J N 1,9 Hz).
P. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(p-toluol)-naftoát
Para-krezolból szintetizáljuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,74 (4H, s), 2,39 (3H, s), 7,09 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,95 (1H, dd, J N 8,3 Hz, 1,9 Hz), 8,17 (1H, d, J N 1,9 Hz).
Q. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-naftoát
Fenolból kapjuk a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában. Termelés: 62%.
PMR (CDCb): w 1,35 (6H, s), 1,38 (6H, s), 1,76 (4H, s), 7,21-7,32 (3H, m), 7,41-7,50 (3H, m), 7,99 (1H, dd, J N 8,5 Hz, 1,8 Hz), 8,21 (1H, d, J N 1,8 Hz).
7. példa
4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-benzoesav
150 mg (0,3394 mmól) 4-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8-tetrahidro-2- naftoil-oxi)-benzil-benzoát és 50 mg 10%-os palládiumcsontszén 5 ml etil-acetáttal készített elegyét hidrogén atmoszférában 4 óra hosszat keverjük szobahőrmérsékleten. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felodjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot ezután jégecettel megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-klorid- oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,76 (4H, s), 7,33 (2H, d, J N 8,6 Hz), 7,46 (1H, d, J N 7,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J N 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, J N 1,8 Hz), 8,21 (2H, d, J N 8,6 Hz). Termelés: 100%.
8. példa l,l,4,4,6-Pentametil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin g (0,4341 mól) toluol és 25 g (0,195 mól)
2,2,5,5-tetrametil- tetrahidrofután 0 ’C-ra hűtött elegyéhez kis részletekben keverés közben 26,6 g (0,2 mól) vízmentes alumínium-kloridot adunk. A hfltő7
HU 201727 Β fürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd befagyasztjuk azáltal, hogy jég és 100 ml 3 n sósav elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist háromszor 75 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük 3 n sósavval és telített nátriumhidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot frakcionált desztillációnak vetjük alá. így a kívánt vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,33 (3H, s), 6,98 (IH, d, J N 7 Hz), 7,14 (IH, s), 7,23 (IH, d, J N 7 Hz).
9. példa
2-Acetil-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin
13,72 g (102,9 mmól) alumínium-klorid, 40 ml diklór-etánnal készített jég és acetonfürdőn argon áramban hűtött szuszpenziójához keverés közben 1 óra alatt 17,11 g (84,56 mmól) 1,1,4,4,6-pentametil1,2,3,4-tetrahidronaftalin 10 ml diklór- etánnal készített oldatát adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 3x75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, többször mossuk vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium- szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kugelrohr desztillációnak vetjük alá 0,20 mbar Hgmm nyomásnál és a célvegyületet alacsony olvadáspontú sárga szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,51 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,16 (IH, s), 7,69 (IH, s).
10. példa
3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-karbonsav
8,2 g (0,0336 mól) 2-acetil-3,5,5,8,8-pentametil5,6,7,8- tetrahidro-naftalin, 90 ml 1,19 mólos (0,107 mól) vizes nátrium- hipoklorit és 10 ml dioxán elegyét szobahőmérsékleten keverjük fél óra hosszat és 60 °C-on 2 óra hosszat. Még 70 ml 1,19 mólos (0,08333 mól) vizes nátriumhipokloritot adunk az elegyhez és 70 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal kezeljük, amíg az elegy negatív nem lesz a keményítőjodid papír tesztre. Az elegyet éterrel mossuk, majd kénsavval megsavanyítjuk. Végül három részletben éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat ezután egyesítjük és egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid- oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot ezután bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk hideg éterből átkristályositva.
PMR (CDCb): w 1,29 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,69 (4H, s), 2,60 (3H, s), 7,17 (IH, s), 7,26 (IH, s).
77. példa
4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi))-etil-benzoát
399,2 mg (1,6204 mmól) 3,5,5,8,8-pentametil5.6.7.8- tetrahidro-2- naftalin-karbonsav, 271,8 mg (1,6355 mmól) 4-hidroxi-etil-benzoát, 44,5 mg (0,3642 mmól) 4-dimetil-amino-piridin 20 ml metilénkloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 23 óráig keverjük. Az elegyet leszűrjük, a maradékot 25 ml metilén- kloriddal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott nyers terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid, 10% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet szilárd fehér anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,43 (3H, t, J N 7,2 Hz), 1,74 (4H, s), 2,66 (3H, s), 4,42 (2H, q, J N 7,2 Hz), 7,26 (IH, s), 7,31 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,16 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,17 (IH, s).
A fenti eljárással járunk el, de 4-hidroxi-benzilbenzoátot használunk és így 4-(3,5,5,8,8-pentametil5.6.7.8- tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzil-benzoátot kapunk színtelen olaj formájában.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,63 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,24 (IH, s), 7,29 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,34-7,49 (5H, m), 8,14 (IH, s), 8,18 (2H, d, J N 8,4 Hz).
Ha 4-metoxi-metil-fenolt használunk, akkor színtelen olaj formájában 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin- karbonsav-4-metoxi-metil-fenilésztert állítunk elő. Termelés: 94%.
PMR (CDCb): w 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,74 (4H, s), 2,66 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,21 (IH, s), 7,22 (2H, d, J N 8,3 Hz), 7,26 (IH, s), 7,43 (2H, d, J N 8,3 Hz), 8,17 (IH, s).
72. példa
4- (3,5,5,8,8-Pentamet il-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav
430 mg (0,94 mmól) 4-(3,5,5,8,8-pentametil5.6.7.8- tetrahdiro-2-naftoil-oxi)-benzil-benzoát, 60 mg 10%-os palládium-csontszén- katalizátor és 6 ml etilacetát elegyét hidrogén atmoszférában 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez további 6 ml etil-acetátot adunk és az elegyet 50 °C-on 3 óra hosszat melegítjük. Ezután lehűtjük, celiten keresztül leszűrjük és a maradékot 5 ml meleg eltil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát - hexán elegyéből átkristályositjuk. A cím szerinti terméket fehér kristályos anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,62 (3H, s), 7,24 (lH,s), 7,32 (2H, d J N
8,2 Hz), 8,13 (IH, s), 8,20 (2H, d, J N 8,2 Hz). Termelés: 75%.
13. példa
2-Metil-5 -fenil-2-pentanol
8,8 g (0,37 mól) magnéziumforgács és 150 ml vízmentes éter elegyét nitrogénbevezetővel reflux kondezálóval és még egy tölcsérnél ellátott háromnyakú lombikba helyezzük, amely 73,7 g (0,37 mól) 1bróm-3-fenil-propánt tartalmaz. Kis mennyiségű brómvegyületet adunk a reakcíóelegyhez és felmelegítjük, hogy a reakció beinduljon. A reakcióelegyet 150 ml vízmentes éterrel kezeljük, majd a brómve-81
HU 201727 Β gyületet olyan sebességgel adjuk hozzá, hogy mésékelt refluxot tartsunk. A reakcióelegyet ezen visszafolyatási hőmérsékleten még 15 percig melegítjük, majd lassan
25,5 g (0,37 mól) acetonnal kezeljük. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten még 30 percig melegítjük, lehűtjük, majd lassan 300 g tört jégre öntjük. A kapott fehér csapadékot feloldjuk 20%-os kénsav hozzáadásával. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist éténél extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízzel és telítet konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárijuk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 120 ’C-on 0,8 mbar nyomáson desztillálva a cím szerinti vegyület színtelen olaj formájában keletkezik.
PMR (CDCb): w 1,18 (6H, s), 1,44-1,53 (2H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 2,61 (2H, t, J N 7,6 Hz), 7,16-7,30 (5H, m).
14. példa
1,1-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin ml jéghideg koncentrált kénsavhoz 17,8 g (0,1 mól) 2-metil-5- fenil-2-pentanolt adagolunk 10 perc alatt. Az elegyet ezután 0’C- on 15 percig keverjük és 15 percig szobahőmérsékleten is keverjük. Az elegyet ezután 50 ml vízzel kezeljük, majd éterrel exraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel telített konyhasóoldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot desztillálással tisztítjuk 93 ’C-on, 13,3 mbar nyomáson. A cím szerinti vegyület színtelen olajként keletkezik.
PMR (CDCI3): w 1,19 (6H, s), 1,45-1,53 (2H, m), 1,62-1,73 (2H, m), 2,62 (2H, t J N 6,1 Hz), 7,14-7,30 (4H, m).
75. példa
2-(l-Hidroxi-etil)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin és 2- (l-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin
4,0 g (25 mmól) l,l-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és 2,35 g (30 mmól) acetil-klorid 5 ml metilén-kloriddal készített elegyét lassan hozzáadjuk 4,27 g (32 mmól) vízmentes alumínium-klorid 15 ml metilén-kloriddal készített kevert szuszpenziójához 0 ’C-on. Amikor kb. az oldat felét hozzáadtuk, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az adagolást szobahőmérsékleten fejezzük be. A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat keverjük és 70 ml jeges víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és egymás után híg sósavval, vízzel majd telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 °C-on, 0,13 mbar nyomáson desztilláljuk. A ketonokat 2:1 arányban kapjuk, azaz 2-acetil8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalint és 2-acetil-5,5dimetil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalint színtelen olaj formájában.
g (19,8 mmól) keton elegyet feloldunk 10 ml vízmentes éterben és lassan hozzáadjuk 250 mg (6,7 mmól) lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes éterrel készített kevert elegyéhez. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük fél óra hosszat, majd lehűtjük és a lítium-aliumínium-hidrid feleslegét etil-acetát óvatos hozzáadásával elbontjuk. Ezután vizet adunk az elegyhez, majd elegendő híg sósavat ahhoz, hogy a csapadékot feloldja. A szerves fázist elkülönítjük és egymás után vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot deszillálással tisztítjuk. (115 ’C, 1,33 mbar). Ezt követőleg nagynyomású folyadékkromatográfiásán tiszítjuk (Whatman M20 Partisii oszlop 10% etil-acetát hexánban, 9,9 ml/perc) tiszta cím szerinti vegyületeket kapunk színtelen viszkózus olaj formájában.
PMR (CDCb): 2-(l-hidroxi-etil)-8,8-dimetil5,6,7,8- tetrahidronaftalin: w 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,47 (3H, d, J N 6,6 Hz), 1,61-1,70 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 2,75 (2H, t, J N 6,3 Hz), 4,82 (1H, q, J N 6,6 Hz), 7,02 (1H, d J N 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J N 8 HZ), 7,08 (1H, dd, J N 7,8 HZ, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J N 1,8 Hz).
PMR (CDCI3): 2-(l-hidroxi-etil)-5,5-dimetil5,6,7,8- tetrahidronaftalin: w 1,28 (6H, s), 1,47 (3H, d, J N 6,6 Hz), 1,60-1,68 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 2,74 (2H, t, J N 6,4 Hz), 4,78 (1H, q, J N 6,6 Hz), 7,03 (1H, d, J N 8 Hz), 7,11 (1H, dd, J N
8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J N 8,1 Hz).
16. példa
2-Acetil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin
2,44 g (11,96 mmól) 2-(2-l-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-5,6,7,8- tetrahidro-naftalin 35 ml metilén-kloriddal készített kevert oldatához 6,75 g (17,9 mmól) piridinium-dikromátot és 330 mg (1,68 mmól) piridinium-trifluor-acetátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd 35 ml alacsonyan forró petroléterrel hígítjuk. Az elegyet rövid vízmentes magnézium-szulfáttal és szilícium-dioxiddal töltött oszlopon keresztül leszűrjük és a szűrletet vákuumban lepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,30 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,78 (2H, t, J N 6,1 Hz), 7,08 (1H, d, J N 7,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J N 7,8 Hz, 1,9 Hz), 7,93 (1H, d, J N 1,9 Hz).
2-(l-Hidroxi-etil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaf talinból színtelen olaj formájában a 2-acetil-5,5-dimetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalin-ketont állítjuk elő hasonló módon.
PMR (CDCb): w 1,29 (6H, s), 1,64-1,70 (2H, m), 1,76-1,87 (2H, m), 2,55 (2H, s), 2,81 (2H, t, J N 6,1 Hz), 7,40 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J N 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 1,8 Hz).
17. példa
8,8-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-karbonsav
1,0 g (4,95 mmól) 2-acetil-8,8-dimetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalin, 1,8 g nátrium-hidroxid, 62 ml 10%-os nátrium- hipoklorit-oldat, 10 ml víz és 15 ml dioxán elegyét 65 ’C-on addig melegítjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás analízis már nem mutat ki kiindulási ketont (szilícium-dioxid 10% etil-acetát hexánban). Az elegyet szobahőmérsékleteire hűtjűk és nátrium- metabiszulfítot adagolunk, ameddig az oldat negatív nem lesz a keményítőjodid papiros tesztre. Az elegyet ezután híg kénsavval megsavanyítjuk (pH - 4) és a kapott csapadékot leszűrjük, majd vízzel 9
HU 201727 Β mossuk és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,64-1,72 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,82 (2H, t, J N 6,1 Hz), 7,14 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J N 8,4 Hz 1,8 Hz), 8,10 (1H, d, J N 1,8 Hz).
A fenti módon járunk el, de 2-acetil-5,5-dimetil5,6,7,8- tetrahidronaftalint használunk és így az 5,5dimetil-5,6,7,8- tetrahidro-2-naftalinkarbonsavat állijuk elő fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCb): w 1,30 (6H, s), 1,64-1,71 (2H, m), 1,75-1,84 (2H, m), 2,81 (2H, t, J N 6,1 Hz), 7,40 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J N 1,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J N 8,3 Hz, 1,8 Hz).
18. példa
4-(8,8-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-etil-benzoát
220,7 mg (1,0804 mmól) 8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin- karbonsav, 180,6 mg (1,0868 mmól) 4-hídroxi-etil-benzoát, 227,3 mg (1,1034 mmól) 1,3diciklohexil-karbodiimid és 22,9 mg (0,1874 mmól) 4-dimetil-amino-piridin 15 ml metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük, a maradékot 10 ml metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott nyersterméket gyorskromatográFiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid 5% etil-acetát hexánban). A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk. Termelés 84%.
PMR (CDCb): w 1,35 (6H, s), 1,42 (3H, t, J N
7,2 Hz), 1,68-1,76 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,85 (2H, t, J N 6,1 Hz), 4,40 (2H, q, J N 7,2 Hz), 7,18 (1H, d, J N 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J N 8,7 Hz),
7.89 (1H, dd, J N 8,0 Hz, 1,6 Hz), 8,11-8,22 (3H, m).
A fenti eljárással 4-hidroxi-benzil-benzoátból előállítjuk a 4- (8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-benzil-benzoátot színtelen olaj formájában. Termelés: 94%.
PMR (CDCb): w 1,36 (6H, s), 1,68-1,77 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,86 (2H, t, J N 6,3 Hz), 5,40 (2H, s), 7,19 (1H, d, J N 8,0 Hz), 7,29-7,51 (7H, m), 7,90 (1H, d, J N 8,0 Hz), 8,15-8,23 (3H, m).
A fenti eljárással, de 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin- karbonsavból és 4-hidroxi-etil-benzoátból 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahdiro-2-naftoil-oxi)-etilbenzoátot állítunk elő színtelen olaj formájában. Termelés: 95%.
PMR (CDCb): w 1,33 (6H, s), 1,41 (3H, t, J N
7,2 Hz), 1,68-1,76 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,85 (2H, t, J N 6,3 Hz), 4,39 (2H, q, J N 7,2 Hz), 7,28 (2H, d, J N 8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J N 8,4 Hz),
7.90 (1H, s), 7,94 (1H, d, J N 8,4 Hz), 8,13 (2H, d, J N 8,7 Hz).
A fenti eljárással, de 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin- karbonsavból és 4-hidroxi-benzil-benzoátból 4-(5,5,-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)benzil-benzoátot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Termelés: 80%.
PMR (CDCb): w 1,37 (6H, s), 1,71-1,78 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,88 (2H, t, J N 6,3 Hz), 5,42 (2H, s), 7,33 (2H, d, J N 8,7 Hz), 7,37-7,53 (5H, m), 7,95 (1H, s), 7,99 (1H, d, J N 8,4 Hz), 8,20 (2H, d, J N 8,7 Hz).
19. példa
4-(8,8-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesnv
120 mg (0,29 mmól) 4-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzil-benzoát, 50 mg 10%-os palládium-csontszén katalizátor és 3 ml etil-acetát elegyét hidrogén atmoszférában két óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután centrifugáljuk és a felülúszó oldatot dekantáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,34 (6H, s), 1,67-1,75 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 2,85 (2H, t, J N 6,0 Hz),
7,18 (1H, d, J N 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J N 8,7 Hz), 7,88 (1H, dd, J N 8,1 Hz, 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, J N 1,8 Hz), 8,20 (2H, d, J N 8,7 Hz). Termelés: 72%.
A fenti eljárással 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro2-naftoil- oxi)-benzil-benzoátból 4-(5,5-dimetil5,6,7,8-tetrahdiro-2- naftoil-oxi)-benzoesavat állítunk elő fehér kristályok formájában.
PMR (CDCb): w 1,33 (6H, s), 1,67-1,74 (2H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,86 (2H, t, J N 6,3 Hz), 7,33 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,47 (1H, d, J N 8,1 Hz), 7,90 (1H, d, J N 1,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J N
8,1 Hz, 1,8 Hz), 8,20 (2H, d, J N 8,8 Hz).
20. példa
5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol
13,2 g (0,1403 mól) fenol és 12,8 g (0,0998 mól)
2,2,5,5- tetrametil-tetrahidrofurán 50 ml heptánnal készített kevert oldatához kis részletekben 13,1 g (0,0982 mól) alumínium-kloridot adunk. Amikor az adagolás teljes, az elegyet szobahőmérsékleten két és fél óra hosszat keverjük, két óra hosszat visszafolyató hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 100 ml 3 n sósavval kezeljük és fél óra hosszat keverjük.
Az elegyet leszűrjük és a maradékot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és nyers terméket kapunk. A szerves fázist elválasztjuk a szűrlettől és a vizes fázist háromszor 75 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és telített nátrium- klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepárolva nyers terméket kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk és így halványbama kristályokat kapunk.
PMR (CDCb): w 1,26 (6H, s) 1,28 (6H, s), 1,67 (4H, s), 5,08 (1H, széles s), 6,68 (1H, dd, J N 8,7 Hz, 2,7 Hz), 6,82 (1H, d, J N 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, J N 8,7 Hz).
27. példa
Dietil-tereftalát
Sósavat buborékoltatunk 100 ml etanolon keresztül, amíg az etanol tömegnöveketése kb. 5 g nem lesz. Ezután a megsavanyított etanolhoz 16,6 g (0,1 mól) tereftálsavat adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 31 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük és a maradékot etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd víz és 100 ml éter elegyébe öntjük. Extrahálás után az éteres fázist elkülönítjük és egymás után vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd
-101
HU 201727 Β magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCb): w 1,42 (6H, t, J N 7,0 Hz), 4,40 (4H, q, J N 7,0 Hz), 8,10 (4H, s).
22. példa
Hidrogén-e til-tereftalát
3,83 g (0,022 mól) vízmentes báriumhidroxidot Soxhlet extraktorba helyezünk és folyamatosan 10 óra hosszat forró etanollal extraháljuk 10 g (0,045 mól) dietil-tereftalát 100 ml abszolút etanollal készített visszafolyató hűtő alatt melegített elegyébe. A kapott fehér csapadékot leszűrjük, majd etanollal mossuk. A csapadékot 100 ml éterben szuszpendáljuk és híg sósav feleslegével kezeljük. Extrahálás után az éteres fázist elkülönítjük és vízzel és telített nátrium klorid oldattal egymás után mossuk, majd mangézium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDCI3): w 1,40 (3H, t, J N 7,0 Hz), 4,40 (2H, q, J N 7,0 Hz), 8,10 (4H, s), 9,1 (1H, széles s).
23. példa
Dibenzil-tereftalát
48,5 g (0,25 mól) dimetil-tereftalát, 108 g (1,0 mól) benzii- alkohol és 0,5 g kálium-terc-butoxid elegyét 500 ml-es mágneses botkeverővei, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és levegőkondenzálőval ellátott háromnyakú gömblombikba helyezünk és a kevert elegyet 140 ’C-on 15 óra hosszat melegítjük, mialatt gyors nitrogén áramot engedünk az elegy felületén keresztül. A benzilalkohol feleslegének túlnyomó részét az elegyből frakcionált desztillációval távolítjuk el. A maradékot feloldjuk éter és metilén-klorid elegyében és az oldathoz szilíciumdioxidot adunk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot nyers terméket hexán és tercier-butil- metil-éter elegyébeől átkristályosítva a cím szerinti terméket színtelen kristályok formájában kapjuk.
PMR (CDCI3): w 5,38 (4H, s), 7,35-7,50 (10H, m), 8,13 (4H, s).
24. példa
Benzil-hidrogén-tereftalát
9,1 g (26 mmól) dibenzil-tereftalát 90 ml acetonnal és 30 mi vízzel készített melegített elegyéhez hozzácsepegtetjük 1,05 g (25 mmól) lítium-hidroxid-monohidrát 10 ml vízzel és 10 ml acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt még 30 percig melegítjük intenzív keverés közben. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és a vizes oldatot kétszer 10 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután jégecettel megsavanyítjuk és a kapott fehér csapadékot 3x25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, egymás után vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium- szulfáttal szárítjuk. Az éteres oldatot ezután leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk.
PMR (CDCI3): w 5,40 (2H, s), 7,36-7,49 (5H, m), 8,18 (4H, s).
25. példa
5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-etiltereftalát
598,8 mg (2,9308 mmól) 5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-2- naftol, 542 mg (2,7912 mmól) etil-hidrogén-tereftalát, 608 mg (2,9515 mmól) etil-hidrogén-tereftalát, 608 mg (2,9515 mmól) 1,3- diciklohexil-karbodiimid és 127 mg (1,0395 mmól) 4-dimetil-amino- piridin 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 22 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a maradékot 10 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott nyers terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid 6% etil-acetát hexánban). A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Termelés: 79%.
PMR (CDCI3): w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,46 (3H, t, J N 7,2 Hz), 1,73 (4H, s), 4,46 (2H, q, J N 7,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J N 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,14 (1H, d, J N 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J N 8,5 Hz),
8,19 (2H, d, J N 8,1 Hz), 8,29 (2H, d, J N 8,1 Hz).
A fenti módszerrel, de benzil-hidrogén-tereftalátot alkalmazva (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2naftil)-benzil- tereftalátot szintetizálunk fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDCI3): w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,74 (4H, s), 5,44 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J N 8,7 Hz,
2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J N 2,4 Hz), 7,37-7,54 (6H, m), 8,23 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,30 (2H, d, J N 8,7 Hz).
26. példa (5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-hidrogén-tereftalát
400 mg (0,9 mmól) (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahdiro-2- naftil)-benzil-tereftalát, 60 mg 10%-os palládium-csontszén- katalizátor és 5 ml etil-acetát elegyét hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A cím szerinti fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Termelés: 86%.
PMR (CDCI3): w 1,30 (12H, s), 1,71 (4H, s), 7,05 (1H, dd, J N 9,0 Hz, 2,7 Hz), 7,12 (1H, d, J N 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J N 9,0 Hz), 8,25 (2H, d, J N 8,4 Hz), 8,31 (2H, d, J N 8,4 Hz).
27. példa
Ezeket a vegyületeket előnyösen topikálisan adagoljuk különböző készítmények formájában. Példaképpen két készítményt adunk meg:
Komponens 1omeg%
Oldat
Retinoid 0,1
BHT 0,1
Alkohol USP 58,0
Polietilén-glikol 400 NF 41,8
Gél
Retinoid 0,1
-111
HU 201727 Β
ΒΗΤ 0,1
Alkohol USP 97,8
Hidroxi-propil-cellulóz 2,0

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik ahol
    R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
    A jelentése -C(O)O-, -OC(O)-, n értéke 0-5, azzal a megkötéssel, hogy ha Z
    -COB jelentésű, akkor n értéke 0,
    Z jelentése hidrogénatom -COB általános képletű csoport, ahol
    B jelentése -NH2 vagy -ORi általános képletű csoport - ahol
    Rí hidrogénatom vagy 1-16 szénatomos alkilvagy fenil-(l—4 szénatomos) alkilcsoport vagy
    Z jelentése
    - OE általános képletű csoport - ahol E jelentése
    1-4 szénatomos alkil-, tri-(l—4 szénatomos alkil)-szililcsoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy
    - CHO, -di(l—4 szénatomos alkoxij-metilén- vagy
    1-4 szénatomos alkil-fenilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy' egy (II) általános képletű vegyületet egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol X vagy Y közül egyik jelentése -OX1 a másik - COOY1 általános képőletű csoport, ahol X1 és Y1 kilépőcsoportok, előnyösen hidrogénatom, előnyösen észterképző katalizátor jelenlétében - ahol R, η, Z jelentése a fenti - és kívánt esetben a kapott savat észterré, az észtert savvá vagy a savat sóvá alakítjuk,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az A helyén
    -C(O)O-, n helyén 0-2, Z helyén -COOH-csoportot, ennek rövid szénláncú alakil-észterét, -CONH2 csoportot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy OE általános képletű csoportot, ahol E jelentése a fenti vagy -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-benzoesav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(8,8-dimetil5.6.7.8- tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav-etilészter vagy gyógyászatilag elfogadható sója, 4(8,8-dimetil-5,6,7,8- tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav-etil-észter vagy 4-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav-benzil- észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(5,5-dimetil5.6.7.8- tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav vagy gyógyászatilag elfogadható sója, 4-(5,5-dimetil5.6.7.8- tetrahidro-2-naftoil- oxi)-benzoesav-etilészter vagy 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8- tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás A helyén -C(O)Ocsoportot, n helyén 0—1-t, a 3-as helyzetű R helyén rövid szénláncú alkilcsoportot, Z helyén COOHcsoportot vagy ennek rövid szénláncú alkil-észterét vagy -CONH2 csoportot, OE általános képletű csoportot - ahol E jelentése az 1. igyénypont szerinti - vagy CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás 4-(3,5,5,8,8-pentametil- 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás 4-(3,5,5,8,8-pentametil- 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás 4-(3,5,5,8,8-pentametil- 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav-benzil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(5,5,8,8-tetrametil5.6.7.8- tetrahidro-2-naftil)-etil-terefitalát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro-2-naftil)-hidrogén-tereftalát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol A, R, Z jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    -12HU 201727 Β (II) (CH2)n-2 (Hl) (IA)
    -13HU 201727 Β
    1. reakcióvázlat
    OH Hcl , OH
    Cl + Cl (0 (2 ) (CH2>n-Z
    -14HU 201727 Β
    ΙΑ reakcióvázlat
    -15HU 201727 Β
    -ί
    1. Mg/Eter
    2. dimetil- keton
    -16HU 201727 B . reakcióvázlat folyt.
    -17HU 201727 Β ro
    Ο χ
    π ο<
    ΡΝ
    Ρ
HU891709A 1988-04-11 1989-04-10 Process for producing tetraline esters of phenols or benzoic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU201727B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17970088A 1988-04-11 1988-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50100A HUT50100A (en) 1989-12-28
HU201727B true HU201727B (en) 1990-12-28

Family

ID=22657612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891709A HU201727B (en) 1988-04-11 1989-04-10 Process for producing tetraline esters of phenols or benzoic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5130335A (hu)
EP (1) EP0337689B1 (hu)
JP (1) JPH0794407B2 (hu)
KR (1) KR0139216B1 (hu)
CN (1) CN1027065C (hu)
AT (1) ATE86601T1 (hu)
AU (1) AU618590B2 (hu)
CA (1) CA1330567C (hu)
DE (1) DE68905215T2 (hu)
DK (1) DK171689A (hu)
ES (1) ES2053982T3 (hu)
HU (1) HU201727B (hu)
IE (1) IE63712B1 (hu)
NO (1) NO170008C (hu)
NZ (1) NZ228682A (hu)
PT (1) PT90251B (hu)
SG (1) SG32564G (hu)
ZA (1) ZA892583B (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
GB9104286D0 (en) * 1991-02-28 1991-04-17 Phytopharm Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of skin disorders
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
CA2137997A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
US5648385A (en) * 1994-01-03 1997-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like compounds
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) * 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) * 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
WO2000063196A1 (en) * 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US7211267B2 (en) 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
JP2005020400A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Hitachi Communication Technologies Ltd 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法
WO2004064743A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Modified retinoid compounds and their uses
US7749532B2 (en) 2003-04-07 2010-07-06 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Once daily formulations of tetracyclines
US7544373B2 (en) 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7541347B2 (en) 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
CN101450912B (zh) * 2007-11-24 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 四氢化萘取代的苯甲酸衍生物
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
EP4066826B1 (en) 2010-09-01 2024-03-06 Thomas Jefferson University Retinoic acid receptor gamma agonists for muscle repair and regeneration
CN106278883A (zh) * 2016-08-04 2017-01-04 暨南大学 一种尼泊金十四酯的催化合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
EP0047817A3 (de) * 1980-08-14 1982-05-26 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
DE3580134D1 (de) * 1984-07-07 1990-11-22 Shudo Koichi Prof Dr Chem Benzoesaeurederivate.
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU618590B2 (en) 1992-01-02
ATE86601T1 (de) 1993-03-15
JPH0794407B2 (ja) 1995-10-11
ES2053982T3 (es) 1994-08-01
IE891135L (en) 1989-10-11
NO170008B (no) 1992-05-25
NO170008C (no) 1992-09-02
PT90251A (pt) 1989-11-10
PT90251B (pt) 1994-06-30
DE68905215D1 (de) 1993-04-15
EP0337689A1 (en) 1989-10-18
CA1330567C (en) 1994-07-05
IE63712B1 (en) 1995-05-31
JPH026437A (ja) 1990-01-10
ZA892583B (en) 1989-12-27
DK171689D0 (da) 1989-04-10
NZ228682A (en) 1991-07-26
KR0139216B1 (ko) 1998-05-01
NO891466D0 (no) 1989-04-10
SG32564G (en) 1995-09-01
DE68905215T2 (de) 1993-08-19
DK171689A (da) 1989-10-12
CN1038092A (zh) 1989-12-20
KR890015988A (ko) 1989-11-27
HUT50100A (en) 1989-12-28
CN1027065C (zh) 1994-12-21
US5130335A (en) 1992-07-14
NO891466L (no) 1989-10-12
AU3258589A (en) 1989-10-12
EP0337689B1 (en) 1993-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201727B (en) Process for producing tetraline esters of phenols or benzoic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5231113A (en) Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US4980369A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
EP0975573B1 (en) Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5134159A (en) 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU757932B2 (en) 2, 4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
HU200316B (en) Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component
JPH07504169A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニルエテニル化合物
JPH0381240A (ja) レチノイド様活性を有するフェニルエテニル化合物
HU205925B (en) Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH09506864A (ja) レチノイド様生物学的活性を有するフェニルまたはヘテロアリールおよびテトラヒドロナフチル置換ジエン化合物
US7476673B2 (en) Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
US6403638B1 (en) 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
EP0109225B1 (en) Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
US7253319B2 (en) Disubstituted chalcone oximes having RARγ retinoid receptor antagonist activity
JP2894804B2 (ja) ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee