NO170008B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetralinestere av fenoler eller benzonsyrer med retinoidliknende aktivitet - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetralinestere av fenoler eller benzonsyrer med retinoidliknende aktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO170008B
NO170008B NO891466A NO891466A NO170008B NO 170008 B NO170008 B NO 170008B NO 891466 A NO891466 A NO 891466A NO 891466 A NO891466 A NO 891466A NO 170008 B NO170008 B NO 170008B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
naphthoyloxy
acid
tetramethyl
mixture
Prior art date
Application number
NO891466A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170008C (no
NO891466L (no
NO891466D0 (no
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Robert J Weinkam
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of NO891466D0 publication Critical patent/NO891466D0/no
Publication of NO891466L publication Critical patent/NO891466L/no
Publication of NO170008B publication Critical patent/NO170008B/no
Publication of NO170008C publication Critical patent/NO170008C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/80—Phthalic acid esters
    • C07C69/82—Terephthalic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvor R-gruppene uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl;
A er -C(0)0- eller -0C(0)-, n er 0-5; og Z er H, -COB hvor B
er -0H eller -ORi hvor R-t er trialkylsilyloksy eller B er -NH2/
eller Z er -OE hvor E er hydrogen lavere alkyl eller benzyl,
eller Z er -CHO eller et dialkyl acetalderivat derav, eller Z er -COR3 hvor R3 er (CH2)mCH3 hvor m er 0-4 og summen av n og m ikke overstiger 4. Disse har retinoidliknende aktivitet.
Forbindelser av liknende art, hvor A er -C(0)-N(H)- er
omtalt i en artikkel i Am. Academv of Dermatolo<g>y, Sporn, M.B.,
et al., V. 15, nr. 4, s. 756 (1986), en artikkel av Kagechika,
H., et al., i Chem. Pharm. Bull., 32 (10) 4209 (1984) og en
annen artikkel av Shudo, K., et al., i Chem. Pharm. Bull.. 33
(1) 404-407 (1985).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor formel I
kan anvendes for behandling av dermatose, såsom acne, Dariers sykdom, psoriasis, icthyosis, eksemer, atopisk dermatitis og epiteliale kreftformer. Disse forbindelser er også anvendelige ved behandling av artitiske sykdommer og andre immunologiske forstyrrelser (f.eks. lupus erythematosus), ved påskyndelse av sårheling og ved behandling av tørrøyesyndrom og ved behandling eller reversering av virkningene av solindusert hudelding og skade.
De fremstilte forbindelser kan anvendes i en farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse med formel I i blanding med en farmasøytisk akseptabel eksipient, spesielt en blanding med antipsoriatisk aktivitet.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel I ved en fremgangsmåte hvori man omsetter en forbindelse hvor X eller Y i formel II eller III er en syre eller et syrederivat som kan danne en ester med den tilsvarende forbindelse med formel II eller III hvor X eller Y er en -OH-gruppe, fortrinnsvis i nærvær av en esterdannende katalysator
hvor R, n og Z er de samme som definert forut; eller
overfører en syre med formel I i et farmastøytisk akseptabelt salt, eller
overfører en syre med formel I i en ester, eller overfører en ester i en syre.
For å syntetisere forbindelser hvor n er 1 eller større og den tilsvarende formel III-form ikke er tilgjengelig i handelen, kan syren med formel III hvor Z er COOH homologiseres for å innsette det ønskede antall metylengrupper. Dette homologise-ringsprodukt, syren, kan deretter reduseres, og gir da det tilsvarende aldehyd eller alkohol. En slik forbindelse kan deretter kobles med den tilsvarende formel II-forbindelse, idet den funksjonelle Z-gruppe er beskyttet etter behov.
Et farmasøytisk akseptabelt salt kan fremstilles for enhver forbindelse i denne oppfinnelsen med en funksjonell gruppe som er istand til å danne et slikt salt, f.eks. en syre eller en amingruppe. Et farmasøytisk akseptabelt salt kan være ethvert salt som beholder aktiviteten til stamforbindelsen og ikke har noen skadelig eller uheldig virkning på individet det gis til i den sammenheng som det administreres.
Et slikt salt kan stamme fra enhver organisk eller uorga-nisk syre eller base. Saltet kan være et mono- eller polyvalent ion. Av særlig interesse i forbindelse med syrefunksjonen er de uorganiske ioner, natrium, kalium, kalsium og magnesium. Organiske aminsalter kan fremstilles med aminer, spesielt ammonium-salter såsom mono-, di- og trialkylaminer eller etanolaminer. Salter kan også dannes med koffein, trometamin og lignende molekyler. Når der er tilstrekkelig basisk nitrogenatom som er istand til å danne syreaddisjonssalter, kan slike dannes med alle uorganiske eller organiske syrer eller alkyleringsmiddel, såsom metyljodid. Foretrukne syreaddisjonssalter er slike som dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Ethvert antall enkle organiske syrer med én, to eller tre karboksylgrupper kan anvendes for fremstilling av syreaddisj onssalter.
Heri anvendes det følgende nummereringssystem for de foreliggende forbindelser.
Spesielle forbindelser fremstilt i denne oppfinnelse er: etyl-4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat,
benzyl-4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat,
pentadeuteroetyl-4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat,
n-heksyl-4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat,
n-tetradecyl-4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat,
etyl-4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy) benzoat,
4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzamid,
4-metoksymetyl)fenyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat,
4-tert-butyldimetylsiloksymetyl)fenyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat,
4-formylfenyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat,
4-dimetoksymetylfenyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na ftoat,
etyl-4-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy) benzoat,
benzyl-4-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat,
4-metoksymetylfenyl-3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat,
4-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzosyre,
etyl-4-(5,5,8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzoat,
benzyl-4-(5,5,-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzoat,
4-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzosyre,
benzyl-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl-tereftallat,
etyl-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)tereftallat, cg
(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydrogen-tereftallat.
Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen kan gis systemisk eller topisk, avhengig av slike betraktninger som tilstanden som skal behandles, behovet for stedsspesifikk behandling, mengden medikament som gis og lignende betraktninger. I behandlingen av dermatoser vil det generelt foretrekkes å gi medikamentet topisk, selv om i visse tilfeller, såsom behandling av alvorlig cystisk acne, kan oral administrering også være anvendelig.
Alle vanlige topiske formuleringer, såsom en løsning, suspensjon, gel, krem eller salve og lignende kan brukes. Fremstilling av slike topiske formuleringer er godt beskrevet på området farmasøytiske formuleringer som f.eks. er eksemplifisert i Reminqton' s Pharmaceutical Science, Ed. 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. For topiske formål kunne disse forbindelser også gis som et pulver eller spray, spesielt i aerosolform.
Andre medikamenter kan settes til en slik topisk formulering for slike sekundære formål som behandling av tørr hud, gi beskyttelse mot lys; andre medikamenteringer for behandling av dermatoser, forhindring av infeksjon, redusere irritasjon, inflammasjon og lignende.
Hvis medikamentet skal gis systemisk, kan det formuleres som et pulver, pille, tablett eller lignende, eller som en sirup eller eliksir for oral administrering. For intravenøs eller intraperitoneal administrering vil forbindelsen bli fremstilt som en løsning eller suspensjon som kan gis ved injeksjon. I visse tilfeller kan det være hensiktsmessig å formulere disse forbindelser i suppositorieform eller som en langsom frigjøringsformulering for deponering under huden eller for intramuskulær injeksjon.
Behandling av dermatoser eller alle andre indikasjoner som er kjent eller funnet å være påvirkelig ved behandling med retinsyrelignende forbindelser vil påvirkes ved administrering av en terapeutisk dose av én eller flere forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. En terapeutisk konsentrasjon vil være den konsentrasjon som bevirker reduksjon av den spesielle tilstand eller retarderer dens ekspansjon. I visse tilfeller kunne medikamentet potensielt brukes på profylaktisk vis for å forhindre begynnelsen av en spesiell tilstand. En gitt terapeutisk konsentrasjon vil variere fra betingelse til betingelse og kan i visse tilfeller variere med graden av tilstanden som behandles og pasientens reaksjon på behandlingen. Følgelig vil en gitt terapeutisk konsentrasjon best bestemmes på tid og sted gjennom rutinemessig eksperimentering. Imidlertid antas det at ved behandling av f.eks. acne eller andre slike dermatoser vil en topisk formulering som inneholder mellom 0,01 og 0,5 mg pr. ml formulering utgjøre en terapeutisk virksom konsentrasjon. Gitt systemisk vil en mengde mellom 0,01 og 2 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag bevirke et terapeutisk eller profylaktisk resultat i de fleste tilfeller.
Den retinsyrelignende aktiviteten til disse forbindelser ble bekreftet gjennom den klassiske måling av retinsyreaktivitet innbefattende virkningen av retinsyre på ornitindekarboksylase. Det opprinnelige arbeide på korreleringen mellom retinsyre og reduksjon i celleformering ble foretatt av Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Denne henvisningen beskri-ver at ornitindekarboksylase (ODC) aktiviteten økte forut for polyaminbiosyntese. Det er ellers vist at økninger i polyamin-syntese kan korreleres eller settes i sammenheng med celleformering. Hvis således ODC-aktiviteten kunne inhiberes, kunne cellehyperformering moduleres. Skjønt alle årsaker til ODC-aktivitetsøkning er ukjente, er det kjent at 12-O-tetradekanoyl-forbol-13-acetat (TPA) induserer ODC-aktivitet. Retinsyre inhiberer denne induksjon av ODC-aktivitet med TPA. Forbindelsene i denne oppfinnelsen inhiberer også TPA-induksjon av ODC som vist ved en måling som hovedsakelig følger forskriften som er angitt i Cancer Res.: 1662-1670, 1975.
Forbindelsene kan fremstilles ifølge denne oppfinnelsen ved flere forskjellige kjemisk-syntetiske veier. For å illustrere disse er det beskrevet en rekke trinn som er vist å gi forbindelsene med formel I når en slik syntese utføres i prinsippet. Syntesekjemikeren vil forstå at betingelsene som her er beskrevet er spesifikke utførelsesformer som kan generaliseres for alle og enhver av forbindelsene med formel I.
Forbindelser med formel I hvor A er -C(0)0- kan fremstilles som følger:
Tilfellet hvor posisjon 2 på tetrahydronaftalenringen er alkyl (metyl) fremstilles som følger, skjema IA.
Dette reaksjonsskjerna illustrerer spesifikke forbindelser, men disse illustrasjoner kan generaliseres for alle forbindelser som her er beskrevet, ved å variere utgangsmaterialene eller velge det riktige mellomprodukt.
Forbindelser med formel I hvor A er -C(0)0-, og bare
5- eller 8-stillingene på tetrahydronaftalen er metyl (alkyl),
fremstilles etter reaksjonsskjema II.
Forbindelser med formel I hvor A er -0C(0)- fremstilles etter reaksjonsskjema III.
En generell beskrivelse for fremstilling av de angitte forbindelser i de foregående skjemaer følger.
2,5-dihydroksy-2,5-dimetylheksanet med formel 1 overføres i sitt tilsvarende diklorid med formel 2 ved å behandle dihydroksyforbindelsen med hydrogenkloridgass. Reaksjonen utføres ved romtemperatur eller deromkring ved å boble hydrogenkloridgass gjennom en vandig saltsyreoppslemming av dihydroksyforbindelsen inntil en mettet løsning oppnås. Diklorid utfelles fra løsningen under metningsprosessen med hydrogenkloridgass. Den krystallinske felling oppsamles og vaskes flere ganger med vann og tørkes deretter, f.eks. under vakuum.
Forbindelse 3, tetrametyltetrahydronaftalenet, og forbindelse 6 (dvs. pentametyltetrahydronaftalen, i reaksjonsskjema IA, fremstilles ved å omsette 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan-forbindelsen med benzen og toluen, henholdsvis under Friedel-Crafts-betingelser. F.eks. oppløses 2,5-diklormaterialet i benzen som er blitt avkjølt til mellom -10 og 10°C. Ca. et 50% molart overskudd av vannfritt aluminiumklorid i forhold til 2,5-diklormaterialet tilsettes. Etter tilsetning av det vannfrie aluminiumklorid røres blandingen ved mellom ca. 10 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i mellom 1 og 6 timer, fortrinnsvis 3 timer. Løsningen tilbakeløpskokes deretter i ca. 30 minutter til 2 timer, men fortrinnsvis omtrent 1 time. Den resulterende løsning surgjøres og produktet gjenvinnes ved ekstraksjon eller andre metoder, såsom fraksjonert destillasjon.
Ketonene med formel 4 eller 7 i skjema IA oppnås ved å behandle det tilsvarende tetrahydronaftalen med acetylklorid i nærvær av aluminiumklorid. En oppslemming av aluminiumklorid i et polart, inert løsningsmiddel fremstilles ved en inert atmosfære og ved redusert temperatur, dvs. -10"C til 10 °C. Den inerte atmosfære kan være argon eller nitrogen, fortrinnsvis argon. Reaksjonen utføres greit i et løsningsmiddel, såsom metylenklorid. Til aluminiumkloridsuspensjonen settes tetrahydronaftalen og acetylklorid gjennom en dråpetrakt eller lignende innretning. Ca. et 5% molart overskudd av acetylklorid og 10% molart overskudd av aluminiumklorid i forhold til tetrahydronaftalenmaterialet anvendes. Reaksjonen utføres med røring i 0,5-4 timer ved en temperatur mellom 10-50"C. Fortrinnsvis utføres reaksjonen på ca. 2 timer ved romtemperatur. Så avbrytes reaksjonen med vann og/eller is, produktet ekstra-heres og renses videre ved destillasjon eller andre passende metoder.
Karboksylsyrefunksjonen (formlene 5 og 8) fremstilles ved oksidering av ketonet med et oksidasjonsmiddel, såsom et hypohalittsalt eller et syredikromatoksydant. Fortrinnsvis vil oksydanten være et hypohalittsalt, og reaksjonen vil utføres i nærvær av en fortynnet base med et vannblandbart organisk løsningsmiddel, såsom en eter. F.eks. blandes vandig natriumhypokloritt i et firegangers overskudd eller mer med fortynnet base, såsom 2N NaOH i dioksan sammen med det acetylsubstituerte tetrahydronaftalen. Denne blandingen oppvarmes ved mellom romtemperatur og 100°C i 30 minutter til 4 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer. En innvendig temperatur på 60-70°C vil bevirke oksida-sjonen i dette tidsrommet. Etter å ha kastet det organiske skikt tilsettes et reduksjonsmiddel for å fjerne all gjenværende oksidant. Løsningen surgjøres så med en sterk syre, såsom svovelsyre, og tetrahydronaftalensyren fjernes med vanlige midler.
Behandling av denne syren eller dens analoger med den tilsvarende fenol eller tiofenyl gir forbindelser med formel I. De fleste foresterings- eller tioforesteringsmidler vil gi de ønskede forbindelser med formel I. I disse tilfeller ble for-estering utført ved å behandle den tilsvarende syre eller fenol med 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 4-dimetylaminopyridin.
Hvis Z-gruppen er en alkohol, aldehyd eller keton, kan den først beskyttes før den anvendes i den foregående koblingsreak-sjon. Alkoholer kan beskyttes som etere eller estere, og alde-hyder som acetaler eller ketaler ved kjente metoder, såsom dem som er beskrevet i McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 og Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981. Disse samme metoder kan brukes til å fremstille etere, acetaler og ketaler ved et annet punkt i synteseprosessen.
Med hensyn til reaksjonsskjema II er utgangsmaterialet 1-brom-3-fenylpropan lett tilgjengelig fra ethvert finkjemikalie-firma. Omdannelse av det primære bromid til den tertiære alkohol, formel 9, utføres ved en Grignard-reaksjon ved å anvende magnesium, tørt løsningsmiddel, såsom tørr dietyleter og aceton. Magnesiumet innføres først i en tørr kolbe under en inert atmosfære (f.eks. nitrogen) med tørt løsningsmiddel. Bromforbindelsen tilsettes deretter under den inerte atmosfære under varme for å bevirke tilbakeløpskoking i en kort tid, 5-45 minutter. Så tilsettes den riktige mengde aceton under en tørr, inert atmosfære. Varme tilføres deretter for å bevirke tilbake-løpskoking i ca. 10-60 minutter. Vann, som også kan foreligge i form av is, tilsettes deretter, og forbindelsen renses ved standardteknikker.
Ringslutning (formel 10) utføres ved å behandle den tertiære alkohol med syre, fortrinnsvis en sterk syre, såsom svovelsyre, ved redusert temperatur, f.eks. -10°C til +10°C. Etter en kort reaksjonstid utvinnes reaksjonsproduktet ved vanlig brukte ekstraksjonstrinn på området. Det resulterende 1,l-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen omdannes deretter i de to syrer, 8,8-dialkylsyre og 5,5-dialkylsyre, ved de trinn som er beskrevet ovenfor under reaksjonsskjema I.
Fremstilling av forbindelser ved den omvendte sammenheng, dvs. hvor A er -0C(0)-, er illustrert i reaksjonsskjema III. Fenolen eller en tilsvarende 2-alkylsubstituert fenol omsettes med et tetrahydrofuran i nærvær av aluminiumklorid (Friedel-Craftsreaksjon). En alkan eller lignende type løsningsmiddel anvendes. Reaksjonen utføres først ved romtemperatur i opp til 5 timer, fortrinnsvis ca. 2,5 timer, deretter ved tilbakeløp i omtrent et samme tidsrom. En fortynnet løsning av syre (f.eks. 3N HC1) tilsettes så for å avbryte reaksjonen. Normale isola-sjonsteknikker brukes deretter for å utvinne forbindelsen.
Tereftalsyrer, syrene i reaksjonsskjema III, er lett tilgjengelige fra de fleste kjemiske fabrikker. De kan forestres og hydrolyseres selektivt til monosyren. Koblingsreaksjonen som brukes til å fremstille sluttproduktet er den samme eller en åpenbar variant av den generaliserte reaksjonssekvens og betingelsene som er angitt for reaksjonsskjema L.
Alkoholer fremstilles ved å overføre de tilsvarende syrer med formel I i syrekloridet med tionylklorid (J. March, "Advanced Organic Chemistriy", 2nd Ed., McGraw-Hill Book Company), deretter redusere syrekloridet med natriumborhydrid (March, Ibid, pg. 1124), eller ved diboranreduksjon. Alternativt kan aldehydet med formel II reduseres til alkoholen ved bruk av natriumborhydrid.
Aldehydforbindelser med formel III kan fremstilles fra de tilsvarende primære alkoholer ved å bruke milde oksydasjons-midler såsom eksemplifisert ved pyridiniumdikromat i metylenklorid (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett.. 399 1979). Alkylering av disse alkoholer med tilsvarende alkylhalogenider under Williamson-reaksjonsbetingelser (March, Ibid, pg. 357) gir de tilsvarende etere.
Acetaler kan fremstilles fra det tilsvarende aldehyd ved metoden som er beskrevet i March, Ibid, p 810.
Eksempel 1
2. 5- diklor- 2, 5- dimetvlheksan
Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en oppslemming av 48 g (0,33 mol) 2,5-dimetyl-2,5-heksandiol (Aldrich) i 600 ml konsentrert HC1 inntil løsningen var mettet. Det resulterende krystallinske produkt ble samlet ved filtrering, vasket flere ganger med vann og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk materiale. PMR (CDC13) : w 1,60 (12H, s), 1,94 (4H, s).
Eksempel 2
1, 1, 4. 4- tetrametvl- l. 2, 3, 4- tetrahydronaftalen
En kraftig omrørt løsning av 100 g (0,55 mol) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan i 300 ml benzen ble avkjølt i et isbad og behandlet med 45 g (0,34 mol) vannfritt aluminiumklorid i små porsjoner. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, tilbakeløpskokt i 1 time, avkjølt og helt i en blanding av is og HCl. Det organiske skiktet ble skilt fra og det vandige skiktet ekstrahert med eter. Organiske fraksjoner ble slått sammen, vasket med vann, mettet Na2C03, mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgSOj . Etter fjerning av løsningsmiddel ble resten destillert fraksjonert (78°C, 0,8 mm) og ga den nevnte forbindelse som en fargeløs væske. PMR (CDC13) : w 1,3 (12H, s), 1,7 (4H, s), 7,1 (2H, m), 7,5 (2H, m).
Eksempel 3
5, 5. 8. 8- tetrametvl- 2- acetyl- 5, 6, 7, 8- tetrahvdronaftalen
En oppslemming av 3,45 g (25,9 mmol) aluminiumklorid i 15 ml metylenklorid ble avkjølt under argon i et is-saltbad og behandlet under røring med en blanding av 4 g (21,2 mmol) 1,1,4,4-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og 1,94 g (24,7 mmoi) acetylklorid gjennom en dråpetrakt over et tidsrom på 30 minutter. Kjølebadet ble fjernet og blandingen rørt i 2 timer, deretter avkjølt med is. Det organiske skikt med skilt fra det vandige skikt, ekstrahert med 2 x 50 ml metylenklorid. Organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med vann og mettet NaHC03-løsning og deretter tørket (MgSOJ . Løsningsmiddel ble fjernet i vakuum og resten ble destillert ved kulerørmetoden (90°C; 0,45 mm) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,60 (3H, s), 7,41 (1H, d, J N 8,9 Hz), 7,71 (1H, dd, J N 8,8, 2,6 Hz), 7,96 (1H, d, J N 2,6 Hz).
Eksempel 4
5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftasvre
En blanding av 3,8 g (16,5 mmol) 5,5,8,8-tetrametyl-2-acetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen fra det foregående eksempel 3, 70 ml 5,25% vandig natriumhypokloritt (49 mmol), 25 ml vandig 2N NaOH og 30 ml dioksan ble oppvarmet ved 60-70°C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøle, og det oljeaktige, organiske skikt ble fjernet. Det vandige skikt ble vasket med to porsjoner eter. Det vandige skikt ble deretter behandlet med natriummetabisulfitt-løsning inntil løsningen var negativ for kaliumjodid/stivelses-prøven. Det vandige skikt ble deretter avkjølt og surgjor med H2S04. Den resulterende hvite felling ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Dette råprodukt ble renset videre ved omkrystallisering fra en etanol/vann-blanding og ga tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff. PMR (CDC13) : w 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,71 (4H, s), 7,40 (1H, d, J N 8,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J N 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,08 (1H, d, J N 1,8 Hz) .
Eksempel 5
Fremstilling av 4- substituerte fenolestere
A. Pentadeuteroety1- 4- hydroksybenzoat - En blanding av 2,6552 g (19,2238 mmol) 4-hydroksybenzosyre, 1 g (19,1864 mmol) heksadeuteroetanol, 20 ml benzen og 5 dråper konsentrert H2S04 ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer på et apparat utstyrt med en Dean-Stark-feile. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann, mettet NaHC03 og mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgSOA) . Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved hurtig-kromatografi (kiselgel; 15% etylacetat i heksan) og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 6,84 (2H, d, JN 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, JN 8,8 Hz).
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte, men anvende n-heksanol istedet, ble n-heksyl-4-hydroksybenzoat syntetisert som en fargeløs, viskøs olje. PMR (CDC13) : w 0,92 (3H, m), 1,36 (6H, m) , 1,78 (2H, m), 4,33 (2H, q, JN 6,7 Hz), 6,97 (2H, d, JN 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, JN 8,8 Hz).
B. n- tetradecyl- 4- hydroksybenzoat - En løsning av 2,76 g (20 mmol) 4-hydroksybenzosyre og 800 mg (200 mmol) natriumhydroksyd i 12 ml vann satte man 250 mg metyltricaprylammonium-klorid og 4,67 g (17 mmol) n-tetradecylbromid. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og deretter fortynnet med 30 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 30 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann og mettet NaCl-løsning. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 10% etylacetat i heksan) og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 0,88 (3H, m), 1,26 (20H, broad s), 1,42 (2H, m), 1,75 (2H, m), 4,29 (2H, t, JN 6,6 HZ), 6,90 (2H, d, JN 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, JN 8,8 Hz) . C. Tert- buty1- 4- hydroksybenzoat - Overskudd isobutylen-gass ble kondensert ved -78°C i et høytrykksrør inneholdende 13,8 g (0,1 mol) 4-hydroksybenzosyre oppløst i 50 ml dioksan, og 1 ml kons. H2SO<, ble så satt til blandingen. Røret ble lukket og reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur og rørt i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til -78°C og røret ble åpnet og dets innhold helt langsomt i et overskudd av mettet NaHC03-løsning. Ethvert isobutylenoverskudd ble fjernet ved hjelp av en nitrogenstrøm, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterløsningen ble ekstrahert med IN NaOH-løsning, og eterskiktet ble kastet. Det vandige ekstraktet ble surgjort med fortynnet H2S04 og deretter ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med NaHC03-løsning og deretter tørket (Na2S04) . Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 40% etylacetat i heksaner) og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,59 (9H, s), 6,90 (2H, d, JN 8,5 Hz), 7,89 (2H, d, JN 8,5 Hz), 8,0 (1H, broad s). D. Etyl- 4- hydroksy- 3- metylbenzoat - Etyl-4-amino-3-metaylbenzoat (3,85 g; 21,5 mmol) ble oppløst i varmt 35% H2S0A/vann og blandingen deretter avkjølt til under 5°C. En iskald løsning av 1,91 g (22,5 mmol) natriumnitritt i 20 ml vann ble deretter satt langsomt til blandingen, slik at blandingstem-peratur aldri oversteg 5°C. Blandingen ble rørt ved 5°C i 10 minutter og deretter behandlet med 1 g urea og rørt i 10 minutter til. En løsning av 50 g (207 mmol) kobber(II)nitrat-trihydrat i 750 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av 2,87 g kobber(I)oksyd. Blandingen ble rørt i 15 minutter til og deretter ekstrahert med 3 x 300 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og deretter vasket med vann og mettet NaCl-løsning og så tørket (MgS04) . Løsningen ble filtrert, løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten renset ved hurtig-kromatograf i (kiselgel; 13% etylacetat i heksaner til 20% etylacetat til heksaner) og ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff. PMR (CDC13) : w 1,39 (3H, t, JN 7,1 Hz), 2,28 (3H, s) , 4,37 (2H, q, JN 7,1 Hz), 6,87 (1H, d, JN 8,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,79 (1H, dd, JN 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, JN 2,0 Hz) .
E. Etyl- 4- hydroksv- 3, 5- dimetylbenzoat - En blanding av 500 mg (3 mmol) 4-hydroksy-3,5-dimetylbenzosyre, 20 ml absolutt etanol og en katalytisk mengde vannfritt HC1 ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble så helt i overskudd kaldt vann, og den resulterende felling ble filtrert. Fellingen ble vasket med vann og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,38 (3H, t, JN 7,0 Hz), 2,27 (6H, s) , 4,33 (2H, q, JN 7,0 Hz), 5,30 (1H, broad s), 7,70 (2H, s) .
F. 4- tert- butyldimetvlsiloksymetvlfenol - En blanding av 1,24 g (0,01 mol) 4-hydroksymetylfenol, 1,8 g (0,012 mol) tert-butyldimetylsilylklorid, 1,7 g (0,025) imidazol og 2 ml dimetyl-formamid ble rørt under nitrogen ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med tre porsjoner eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl-løsning og så tørket (Na2S04). Eterløsningen ble konsentrert i vakuum, og det resulterende råprodukt ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 10% etylacetat i heksaner) og ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 0,09 (6H, s), 0,93 (9H, s), 4,66 (2H, s), 5,69 (1H, broad s), 6,74 (2H, d, JN 6,9 Hz), 7,16 (2H, d, J N 6,9 Hz).
G. 4- dimetoksymetylfenol - En blanding av 4,88 g (40 mmol) 4-hydroksybenzaldehyd, 6,6 g (206 mmol) metanol og 5,1 g (48 mmol) trimetylortoformiat og 28 mg p-toluensulfonsyre ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Et overskudd NaHC03 ble deretter tilsatt og blandingen rørt i 60 timer til. Blandingen ble så filtrert, løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 20% etylacetat i heksaner) og ga tittelforbindelsen som en viskøs olje. PMR (CDC13) : w 3,26 (6H, s), 5,38 (1H, s), 6,82 (2H, d, JN 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, JN 8,5 Hz), 7,36 (1H, broad s).
Eksempel 6
Etyl- 4-( 5. 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6. 7, 8- tetrahydro- 2- naftoyloksy) benzoat
En løsning av 116 mg (0,5 mmol) 5,5,8,8,tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalensyre, 58 mg (0,5 mmol) etyl-4-hydroksybenzoat, 117 mg (0,56 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 30 mg (0,25 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 15 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Den resulterende rest ble renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 5% etylacetat i heksaner) som ga tittelforbindelsen som hvite krystaller. PMR (CDCI3) : w 1,32 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,42 (3H, t, JN 7,0 Hz), 1,73 (4H, s), 4,40 (2H, q, JN 7,0 Hz), 7,28 (2H, d, JN 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, JN 8,8 Hz), 7,93 (1H, JN 8,8 Hz), 1,8 Hz), 8,13 (2H, d, JN 8,1 Hz), 8,14 (1H, s).
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte og materia-ler, men erstatte etyl-4-hydroksybenzoat med den tilsvarende fenol, ble de følgende forbindelser syntetisert: A. Benzyl- 4-( 5, 5. 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7. 8- tetrahydro- 2-naftoyloksy) benzoat - Ved å bruke benzyl-4-hydroksybenzoat ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt, krystallinsk faststoff. PMR (CDCI3) : w 1,32 (6H, s) , 1,35 (6H, s) , 1,72 (4H, s), 5,38 (2H, s), 7,24-7,48 (8H, m), 7,92 (1H, dd, JN 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,12-8,20 (3H, m).
B. Pentadeuteroetyl- 4- ( 5, 5, 8. 8- tetraittetyl- 5 . 6, 7. 8- tetrahvdro- 2- naftoyloksy) benzoat - Ved å bruke pentadeuteroetyl-4-hydroksybenzoat ble nevnte forbindelse syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,33 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,73 (4H, s), 7,30 (2H, d, JN 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, JN 8,3 Hz), 7,96 (1H, dd, JN 8,3 Hz, 1,8 Hz), 8,15 (2H, d, JN 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, JN 1,8 Hz). C. n- heksyl- 4-( 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7. 8- tetrahydro- 2-naftoyloksy) benzoat - Ved å bruke n-heksyl-4-hydroksybenzoat ble tittelforbindelsen syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 0,92 (3H, m) , 1,33 (6H, s) , 1,35 (6H, s) , 1,42 (6H, m) , 1,74 (4H, s), 1,77 (2H, m), 4,34 (2H, t, JN 6,7 Hz), 7,30 (2H, d, JN 8,8 Hz), 7,46 (1H, d, JN 8,3 Hz), 7,95 (1H, dd, JN 8,3 Hz, 1,9 Hz), 8,14 (2H, d, JN 8,8 Hz), 8,17 (1H, d, JN 1,9 Hz). D. n- tetradecyl- 4-( 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro-2- naftoyloksy) benzoat - Ved å bruke n-tetradecyl-4-hydroksybenzoat ble tittelforbindelsen syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 0,83-0,94 (3H, m) , 1,15-1,50 (34H, m), 1,70-1,85 (6H, m), 4,34 (2H, t, JN 6,7 Hz), 7,29 (2H, d, JN 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,95 (1H, dd, JN 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,14 (2H, d, JN 8,7 Hz), 8,16 (1H, d, JN 1,8 Hz).
E. tert- butyl- 4-( 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5. 6, 7. 8- tetrahydro- 2-naftoyloksy) benzoat - Ved å bruke tert-butyl-4-hydroksybenzoat ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,33 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,62 (9H, s), 1,73 (4H, s), 7,25 (2H, d, JN 8,7 Hz), 7,45 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,93 (1H, dd, JN 8,4 HZ, 1,8 Hz), 8,07 (2H, d, JN 8,7 Hz), 8,15 (1H, d, JN 1,8 Hz).
F. Etyl- 4-( 5, 5. 8. 8- tetrametyl- 5, 6, 7. 8- tetrahydro- 2-naftovloksy)- 3- metvlbenzoat - Ved å bruke etyl-4-hydroksy-3-metylbenzoat ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,41 (3H, t, JN 7,2 Hz), 1,74 (4H, s), 2,30 (3H, s), 4,39 (2H, t, JN 7,2 Hz), 7,22 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, JN 8,3 Hz), 7,94-8,04 (3H, m), 8,19 (1H, d, JN 1,7 Hz).
G. Etvl- 4-( 5, 5, 8, 8- tetrametvl- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- 2-naftoyloksy)- 3, 5- dimetvlbenzoat - Ved å bruke etyl-4-hydroksy-3,5-dimetylbenzoat ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,37 (6H, s) , 1,39 (6H, s) , 1,44 (3H, t, JN 7,0 Hz), 1,77 (4H, s), 2,27 (6H, s), 4,41 (2H, q, JN 7,0 Hz), 7,50 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,86 (2H, s), 8,03 (1H, dd, JN 8.4 HZ, 2,0 Hz), 8,23 (1H, d, JN 2,0 Hz).
H. 4-( 5, 5, 8, 8- tetrametvl- 5, 6. 7, 8- tetrahvdro- 2- naftoyloksy) benzamid - Ved å bruke 4-hydroksybenzamid ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,35 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,76 (4H, s), 7,32 (2H, d, JN 8,6 Hz), 7,48 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,89-7,98 (3H, m), 8,17 (1H, d, JN 1,9 Hz) . I. 4- metoksvmetvlfenyl- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naftoat - Ved å bruke 4-metoksymetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,36 (6H, s), 1,38 (6H, s), 1,76 (4H, s), 3,44 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,22 (2H, d, JN 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, JN 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,97 (1H, dd, JN 8,4 Hz, 1,5 Hz), 8,19 (1H, d, JN 1.5 Hz).
J. 4- tert- butyldimetylsiloksymetylfenyl- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5, 6, 7. 8- tetrahydro- 2- naftoat - Ved å bruke 4-tert-butyl-dimetylsiloksymetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 0,14 (6H, s) , 0,98 (9H, s) , 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,75 (4H, s), 4,79 (2H, s), 7,18 (2H, d, JN 9,0 Hz), 7,40 (2H, d, JN 9,0 Hz), 7,46 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,88 (1H, dd, JN 8,4 Hz, 1,7 Hz), 8,18 (1H, d, JN 1,7 Hz).
K. 4- formylfenyl-( 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7. 8- tetrahvdro-2- naftoat - Ved å bruke 4-hydroksybenzaldehyd ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,73 (4H, s), 7,39 (2H, d, JN 9,0 Hz), 7,45 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,92-7,98 (3H, m), 8,16 (1H, d, JN 1,8 Hz), 9,99 (1H, s).
L. 4- acetylfenyl-( 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro-2- naftoat - Ved å bruke 4-acetylfenol ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,36 (6H, s) , 1,38 (6H, s), 1,76 (4H, s), 2,64 (3H, s), 7,34 (2H, d, JN 8,4
Hz), 7,48 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,98 (1H, dd, JN 8,4 Hz, 2,4 Hz), 8,07 (2H, d, JN 8,4 Hz), 8,19 (1H, d, JN 2,4 Hz). M. 4- dimetoksymetvlfenyl- 5, 5. 8, 8- tetrametyl- 5. 6, 7, 8-tetrahydro- 2- naftoat - Ved å bruke 4-dimetoksymetylfenol ble tittelforbindelsen syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s) , 1,34 (6H, s) , 1,72 (4H, s) , 3,34 (6H, s) , 5,44 (1H, s), 7,21 (2H, d, JN 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,52 (2H, d, JN 8,4 Hz), 7,94 (1H, dd, JN 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, JN 1,8 Hz).
N. 4- etoksyfenyl- 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 5, 6, 7. 8- tetrahydro- 2-naftoat - Ved å bruke 4-etoksyfenyl ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s) , 1,34 (6H, s), 1,42 (3H, t, JN 7,0 Hz), 1,72 (4H, s), 4,04 (2H, q, JN 7,0 Hz), 6,92 (2H, d, JN 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, JN 9,0 Hz), 7,43 (1H, d, JN 8,3 Hz), 7,93 (1H, dd, JN 8,3 Hz, 1,9 Hz), 8,15 (1H, d, JN 1,9 Hz).
O. 4- bensyloksyfenvl- 5. 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- 2- naftoat - Ved å bruke 4-benzylokeyfenol ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s) , 1,34 (6H, s), 1,72 (4H, s), 5,07 (2H, s), 7,00 (2H, d, JN 9,3 Hz), 7,11 (2H, d, JN 9,3 Hz), 7,31-7,47 (6H, m) , 7,92 (1H, dd, JN 8,4 Hz, 1,9 Hz), 8,14 (1H, d, JN 1,9 Hz) .
P. p- toluvl- 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6. 7. 8- tetrahydro- 2-naftoat - Ved å bruke p-kresol ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,74 (4H, s), 2,39 (3H, s), 7,09 (2H, d, JN 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, JN 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, JN 8,3 Hz), 7,95 (1H, dd, JN 8,3 Hz, 1,9 Hz), 8,17 (1H, d, JN 1,9 Hz).
Q. Fenvl-( 5. 5, 8, 8- tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- 2- naftoat - Ved å bruke fenol ble tittelforbindelsen syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,35 (6H, s) , 1,38 (6H, s) , 1,76 (4H, s), 7,21-7,32 (3H, m), 7,41-7,50 (3H, m), 7,99 (1H, dd, JN 8,5 Hz, 1,8 Hz), 8,21 (1H, d, JN 1,8 Hz).
Eksempel 7
4-( 5, 5. 8. 8- tetrametvl- 5. 6, 7, 8- tetrahvdro- 2- naftoyloksy) benzosyre
En blanding av 150 mg (0,3394 mmol) benzyl-4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat og 50 mg 10% palladium på karbon i 5 ml etylacetat ble rørt under en hydro-genatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i eter og ekstrahert med vandig NaOH-løsning. Det vandige ekstrakt ble deretter surgjort med iseddik og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med mettet NaCl-løsning og deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende rest ble så omkrystallisert fra etylacetat og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,34 (6H, s) , 1,36 (6H, s) , 1,76 (4H, s), 7,33 (2H, d, JN 8,6 Hz), 7,46 (1H, d, JN 7,8 Hz), 7,94 (1H, dd, JN 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, JN 1,8 Hz), 8,21 (2H, d, JN 8,6 Hz).
Eksempel 8
1. 1. 4. 4. 6- pentametvl- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
Til en avkjølt (0°C) blanding av 40 g (0,4341 mol) toluen og 25 g (0,195 mol) 2,2,5,5-tetrametyltetrahydrofuran satte man 1 små porsjoner under røring 26,6 g (0,2 mol) vannfritt aluminiumklorid. Kjølebadet ble fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 0 timer og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Denne blandingen fikk avkjøle til romtemperatur, og så ble reaksjonen avbrudt ved å helle den i en blanding av is og 100 ml 3N HC1. Det organiske skikt ble skilt fra det vandige skiktet og ekstrahert med 3 x 75 ml eter. De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med 3N HC1, mettet NaHC03, mettet NaCl-løsning og tørket (MgS04) . Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble fraksjonert destillert og ga den nevnte forbindelse som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s) , 1,70 (4H, s) , 2,33 (3H, s), 6,98 (1H, d, JN 7 Hz), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, d, JN 7 Hz).
Eksempel 9
2- acetvl- 3, 5, 5, 8, 8- pentametvl- 5, 6. 7, 8- tetrahydronaftalen
Til en oppslemming av 13,72 g (102,9 mmol) aluminiumklorid i 40 ml dikloretan, som ble avkjølt i et is-acetonbad under argon, satte man under røring i 1 time en løsning av 17,11 g (84,56 mmol) 1,1,4,4,6-pentametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen i 10 ml dikloretan. Kjølebadet ble fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer, og så helt på is. Det organiske skikt ble skilt fra, og det vandige skikt ble ekstrahert med 3 x 75 ml metylenklorid. De organiske skikt ble slått sammen og vasket flere ganger med vann, mettet NaHC03, mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgS04) . Løsningsmiddel ble fjernet i vakuum og resten underkastet kulerørdestillasjon (70°C, 0,15 mm) som ga tittelforbindelsen som et gult, fast, lavtsmeltende stoff. PMR (CDC13) : w 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,51 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,69 (1H, s).
Eksempel 10
3. 5, 5. 8, 8- pentametvl- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- 2- naftalensyre
En blanding av 8,2 g (0,0336 mol) 2-acetyl-3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, 90 ml 1,19M (0,107 mol) vandig natriumhypokloritt og 10 ml dioksan ble rørt ved romtemperatur i 0,5 timer ved 60°C i 2 timer. Ytterligere 70 ml 1,19M (0,0833 mol) vandig natriumhypokloritt ble deretter satt til reaksjonsblandingen og blandingen rørt ved 70"C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og behandlet med vandig natriumbisulfittløsning inntil blandingen var negativ med stivelse/iodidpapir. Blandingen ble vasket med eter og deretter surgjort med H2S04. Blandingen ble ekstrahert med tre porsjoner eter, eterekstraktene ble så slått sammen og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgSOJ . Eterløsningen ble så konsentrert og tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller ved omkrystallisering fra kald eter PMR (CDCI3) : w 1,29 (6H, s), 1,30 (6H, s) , 1,69 (4H, s) , 2,60 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,26 (1H, s).
Eksempel 11
Etvl- 4-( 3, 5, 5. 8, 8- pentametvl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftovloksy-benzoat
En blanding av 399,2 mg (1,6204 mmol) 3,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalensyre, 271,8 mg (1,6355 mmol) etyl-4-hydroksybenzoat, 336,6 mg (1,6339 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 44,5 mg (0,3642 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 20 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og resten vasket med 25 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og det resulterende råprodukt ble renset ved hurtigkromatigrafi (kiselgel; 10% etylacetat i heksaner) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,43 (3H, t, JN 7,2 Hz), 1,74 (4H, s), 2,66 (3H, s), 4,42 (2H, q, JN 7,2 Hz), 7,26 1H, s), 7,31 (2H, d, JN 8,7 Hz), 8,16 (2H, d, JN 8,7 Hz), 8,17 (1H, s).
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte og istedet anvende benzyl-4-hydroksybenzoat, syntetiserte man benzyl-4-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s) , 1,35 (6H, s) , 1,72 (4H, s), 2,63 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,29 (2H, d, JN 8,4 Hz), 7,34-7,49 (5H, m), 8,14 (1H, s), 8,18 (2H, d, JN 8,4 Hz).
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte, med istedet bruke 4-metoksymetylfenol, ble 4-metoksymetylfenyl-3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,34 (6H, s) , 1,37 (6H, s) , 1,74 (4H, s), 2,66 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,22 (2H, d, JN 8,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,43 (2H, d, JN 8,3 Hz), 8,17 (1H, s).
Eksempel 12
4-( 3, 5, 5, 8, 8- pentametyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftoyloksy) benzosyre
En blanding av 430 mg (0,94 mmol) benzyl-4-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat, 60 mg 10% palladium-på karbon og 6 ml etylacetat ble rørt under en argon-atmosfære ved romtemperatur i 3 timer. 6 ml etylacetat til ble så satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, filtrert gjennom celitt og resten vasket med 5 ml varm etylacetat. Filtratet ble så konsentrert i vakuum og den resulterende rest omkrystallisert fra en blandingen av etylacetat og heksaner og ga tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,62 (3H, s) 7,24 (1H, s), 7,32 (2H, d, JN 8,2 Hz), 8,13 (1H, s) , 8,20 (2H,
d, JN 8,2 Hz).
Eksempel 13
2- metvl- 5- fenyl- 2- pentanol
En blanding av 8,8 g (0,37 mol) magnesiumspon og 150 ml tørr eter ble plassert i en 3-halskolbe utstyrt med nitrogen-innløp, en tilbakeløpskjøler og en dråpetrakt inneholdende 73,7 g (0,37 mol) l-brom-3-fenylpropan. En liten mengde av bromforbindelsen ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen oppvarmet for å igangsette reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 150 ml tørr eter og deretter ble bromforbindelsen tilsatt med en slik hastighet at man holdt svakt tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 minutter til og deretter langsomt behandlet med 21,5 g (0,37 mol) aceton. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter til, avkjølt og så langsomt helt i 300 g knust is. Den resulterende hvite felling ble oppløst ved tilsetning av 20% H2S0A. Det organiske skikt ble skilt fra det vandige skikt ekstrahert med eter. Det organiske ekstraktet ble slått sammen og vasket med vann og mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgS0A) . Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble destillert (12 0°C, 6 mm) og ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,18 (6H, s), 1,44-1,53 (2H, m) , 1,62-1,72 (2H, m), 2,61 (2H, t, JN 7,6 Hz), 7,16-7,30 (5H, m).
Eksempel 14
1. l- dimetyl- l, 2, 3, 4- tetrahvdronaftalen
Til 18 ml iskald konsentrert H2S0A satte man 17,8 g (0,1 mol) 2-metyl-5-fenyl-2-pentanol iløpet av 10 minutter. Blandingen ble så rørt ved 0°C i 15 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble behandlet med 50 ml vann og så ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann og mettet NaCl og NaHC03-løsninger og deretter tørket (MgSOJ . Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved destillasjon (93°C; 10 mm) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,19 (6H, S), 1,45-1,53 (2H, m), 1-62-1,73 (2H, m), 2,62 (2H, t, JN 6,1 Hz), 7,14-7,30 (4H, m).
Eksempel 15
2- f1- hvdroksyetyl)- 8. 8- dimetvl- 5, 6. 7, 8- tetrahydronaftalen og 2-( 1- hvdroksyetyl)- 5. 5- dimetvl- 5. 6. 7. 8- tetrahydronaftalen
En løsning av 4,0 g (25 mmol) 1,1-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og 2,35 g (30 mmol) acetylklorid i 5 ml metylenklorid ble satt langsomt til en omrørt oppslemming av 4,27 g (32 mmol) vannfritt aluminiumklorid i 15 ml metylenklorid ved 0°C. Etter at omtrent halve løsningen var blitt tilsatt ble kjølebadet fjernet og tilsetningen avsluttet ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 1 time og helt i 70 ml is-vannblanding. Det organiske skiktet ble skilt fra og vasket i rekkefølge med fortynnet HC1, vann og mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgSOJ . Løsningen ble filtrert og løsnings-middelet fjernet i vakuum og resten destillert (100°C; 0,1 mm) som ga en ca. 2:l-blanding av ketonene, 2-acetyl-8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen og 2-acetyl-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som en fargeløs olje.
En løsning av 4,0 g (19,8 mmol) av blandingen av ketoner fremstilt ovenfor i 10 ml tørr eter ble satt langsomt til en omrørt blanding av 250 mg (6,7 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 0,5 timer og deretter avkjølt, og overskuddet av litiumaluminiumhydrid ødelagt ved forsiktig tilsetning av etylacetat. Vann ble deretter satt til blandingen, etterfulgt av tilstrekkelig fortynnet HC1 til å oppløse all felling. Det organiske skikt ble skilt fra og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgSOJ . Løsningen ble filtrert og løsnings-middelet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved destillasjon (115°C; 1 mm) etterfulgt av høytrykksvæskekromatografi (Whatman M20 Partisil kolonne, 10% etylacetat i heksaner; 9,9 ml/min) som ga de rene tittelforbindelser som fargeløse, viskøse oljer.
PMR (CDC13) for 2-(1-hydroksyetyl)-8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf talen: W 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,47 (3H, d, JN 6,6 Hz), 1,61-1,70 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 2,75 (2H, t, JN 6,3 Hz), 4,82 (1H, q, JN 6,6 Hz), 7,02 (1H, d, JN 7,8 Hz), 7,08 (1H, dd, JN 7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, JN 8,1 Hz).
Eksempel 16
2- acetyl- 8. 8- dimetyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaftalen
Til en omrørt løsning av 2,44 g (11,96 mmol) 2-(l-hydroksyety1)-8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 35 ml metylenklorid satte man 6,75 g (17,9 mmol) pyridiniumdikromat og 330 mg (1,68 mmol) pyridiniumtrifluoracetat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter fortynnet med 35 ml lavtkokende petroleter. Blandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne av vannfri MgS04 og kiselgel, og filtratet ble så konsentrert i vakuum og ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDCI3) : w 1,30 (6H, s) , 1,60-1,70 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,78 (2H, t, JN 6,1 Hz), 7,08 (1H, d, JN 7,8 HZ), 7,61 (1H, dd, JN 7,8 Hz, 1,9 Hz), 7,93 (1H, d, JN 1,9 Hz) .
Ved. å bruke den samme generelle fremgangsmåte, men istedet 2-(1-hydroksyetyl)-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, ble ketonet 2-acetyl-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,29 (6H, s) , 1,64-1,70 (2H, m), 1,76-1,87 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,81 (2H, t, JN 6,1 Hz), 7,40 (1H, JN 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, JN 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, JN 8,4 Hz, 1,8 Hz).
Eksempel 17
8. 8- dimetvl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftalensyre
En blandng av 1,0 g (4,95 mmol) 2-acetyl-8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, 1,8 g natriumhydroksyd, 62 ml 10% natriumhypoklorittløsning, 10 ml vann og 15 ml dioksan ble oppvarmet ved 65°C inntil tynnskiktkromatografianalyse (kiselgel; 10% etylacetat i heksaner) viste fravær av utgangs-ketonet. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og natrium-metabisulfitt tilsatt inntil løsningen var negativ for stivelseiodidpapir. Blandingen ble så surgjort (pH = 4) med fortynnet H2S04, og den resulterende felling ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s) , 1,64-1,72 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,82 (2H, t, JN 6,1 Hz), 7,14 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7.80 (1H, dd, JN 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,10 (1H, d, JN 1,8 Hz).
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte, men istedet 2-acetyl-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, ble syren 5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalensyre fremstilt som et hvitt faststoff. PMR (CDCI3) : w 1,30 (6H, s) , 1,64-1,71 (2H, m) , 1,75-1,84 (2H, m), 2,81 (2H, t, JN 6,1 Hz), 7,40 (1H, d, JN 8,3 Hz), 7.81 (1H, d, JN 1,8 Hz), 7,85 (1H, dd, JN 8,3 Hz, 1,8 Hz).
Eksempel 18
Etyl- 4-( 8, 8- dimetvl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftoyloksy) benzoat
En løsnaing av 22 0,7 mg (0,0804 mmol) 8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalensyre, 180,6 mg (1,0868 mmol) etyl-4-hydroksybenzoat, 227,3 mg (1,1034 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 22,9 mg (0,1874 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 15 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og resten vasket med 10 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det resulterende råprodukt renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 5% etylacetat i heksaner) og ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDCI3) : w 1,35 (6H, s), 1,42 (3H, t, JN 7,2 Hz), 1,68-1,76 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,85 (2H, t, JN 6,1 Hz), 4,40 (2H, q, JN 7,2 Hz), 7,18 (1H, d, JN 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, JN 8,7 Hz), 7,89 (1H, dd, JN 8,0 Hz, 1,6 Hz), 8,11-8,22 (3H, m) .
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte, men anvende benzyl-4-hydroksybenzoat istedet, ble benzyl-4-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,36 (6H, s) , 1,68-1,77 (2H, m) , 1,80-1,9^2 (2H, m) , 2,86 (2H, t, JN 6,3 Hz), 5,40 (2H, s) , 7,19 (1H, d, JN 8,0 Hz), 7,29-7,51 (7H, m), 7,90 (1H, d, JN 8,0 Hz), 8,15-8,23 (3H, m).
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte, men istedet anvende 5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalensyre og etyl-4-hydroksybenzoat, able etyl-4-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat syntetisert som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : w 1,33 (6H, s), 1,41 (3H, JN 7,2 Hz), 1,68-1,76 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,85 (2H, t, JN 6,3 Hz), 4,39 (2H, q, JN 7,2 Hz), 7,28 (2H, d, JN 8,7 Hz), 7,47 (1H, d, JN 8,4 Hz), 7,90 (1H, s), 7,94 (1H, d, JN 8,4 Hz), 8,13 (2H, d, JN 8,7 Hz).
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte, men istedet anvende 5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalensyre og benzyl-4-hydroksybenzoat, ble bensyl-4-(5,5,-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDCI3) : w 1,37 (6H, s) , 1,71-1,78 (2H, m) , 1,82-1,92 (2H, m), 2,88 (2H, t, JN 6,3 Hz), 5,42 (2H, s), 7,33 (2H, d, JN 8,7 Hz), 7,37-7,53 (5H, m), 7,95 (1H, s), 7,99 (1H, d, JN 8,4 Hz), 8,20 (2H, d, JN 8,7 Hz).
Eksempel 19
4-( 8, 8- dimetvl- 5, 6. 7, 8- tetrahydro- 2- naftoyloksy)- benzosyre
En blanding av 120 mg (0,29 mmol) benzyl-4-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat, 50 mg 10% palladium på aktivt karbon og 3 ml etylacetat ble rørt under en hydrogen-atmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble så sentrifugert og supernatantløsningen helt av. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum og resten omkrystallisert fra etylacetat og ga tittelforbindelsen som hvite krystaller. PMR (CDC13) : w 1,34 (6H, s), 1,67-1,75 (2H, m) , 1,78-1,90 (2H, m) , 2,85 (2H, t, JN 6,0 Hz), 7,18 (1H, JN 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, JN 8,7 Hz), 7,88 (1H, dd, JN 8,1 Hz, 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, JN 1,8 Hz), 8,20 (2H, d, JN 8,7 Hz). Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte, men istedet anvende benzyl-4-(5,5-dimety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat ble 4-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzosyre syntetisert som hvite krystaller. PMR (CDC13) : w 1,33 (6H, s) , 1,67-1,74 (2H, m) , 1,78-1,89 (2H, m), 2,86 (2H, t, JN 6,3 Hz), 7,33 (2H, d, JN 8,8 Hz), 7,47 (1H, d, JN 8,1 Hz), 7,90 (1H, d, JN 1,8 Hz), 7,95 (1H, dd, JN 8,1 Hz, 1,8 Hz), 8,20 (2H, d, JN 8,8 Hz).
Eksempel 2 0
5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftol
Til en omrørt løsning av 13,2 g (0,14 03 mol) fenol og 12,8 g (0,0998 mol) 2,2,5,5-tetrametyltetrahydrofuran i 50 ml heptan ble tilsatt 13,1 g (0,0982 mol) aluminiumklorid i små porsjoner. Etter at tilsetningen var ferdig ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2,5 timer, ved tilbakeløp i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer til. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 100 ml 3N HC1 og rørt i 0,5 timer. Blandingen ble filtrert og resten vasket med vann og tørket i vakuum som ga råprodukt. Det organiske skikt ble skilt fra filtratet og det vandige skikt ekstrahert med 3 x 75 ml eter. Det organiske skikt ble slått sammen og vasket med mettet NACl-løsning, tørket (MgSOJ og deretter konsentrert i vakuum som ga ytterligere råprodukt. Råproduktet ble omkrystallisert fra heksaner og ga tittelforbindelsen som lysebrune krystaller. PMR (CDC13) : w 1,26 (6H, s) , 1,28 (6H, s) , 1,67 (4H, s) , 5,08 (1H, bred s) , 6,68 (1H, dd, JN 8,7 Hz, 2,7 Hz), 6,82 (1H, d, JN 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, JN 8,7 Hz).
Eksempel 21
Dietyltereftalat
Saltsyregass ble boblet gjennom 100 ml absolutt etanol inntil etanolens vektøkning var ca. 5 g. Tereftalsyre, 16,6 g (0,1 mol) ble deretter satt til den surgjorte etanol og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 31 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter filtrert og resten vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og så helt i en blanding av vann og 100 ml eter. Etter ekstraksjon ble eterskiktet skilt fra og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaHC03-løsning og deretter tørket (MgSOJ . Eterløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,42 (6H, t, JN 7,0 Hz), 4,40
(4H, q, JN 7,0 Hz), 8,10 (4H, s).
Eksempel 22
Etylhydrogentereftalat
Vannfritt bariumhydroksyd (3,83 g, 0,022 mol) ble plassert i en Soxhlet-ekstraktor og ekstrahert kontinuerlig i 10 timer med varm etanol i en tilbakeløpskokende blanding av 10 g (0,045 mol) dietyltereftalat i 100 ml absolutt etanol. Den resulterende hvite felling ble filtrert og deretter vasket med etanol. Fellingen ble oppslemmet i 100 ml eter og behandlet med overskudd fortynnet HC1. Etter ekstraksjon ble eterskiktet skilt fra og vasket i rekkefølge med vann og mettet NaCl-løsning og så tørket (MgSOJ . Eterløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra acetonitril og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,40 (3H, t, JN 7,0 Hz), 4,40 (2H, q, JN 7,0 Hz), 8,10 (4H, s), 9,1 (1H, bred s).
Eksempel 23
Pibenzyltereftalat
En blanding av 48,5 g (0,25 mol) dimetyltereftalat, 108 g (1,0 mol) benzylalkohol og 0,5 g kaliumtert-butoksyd ble fremstilt i 500 ml 3-halsrundkolbe utstyrt med en magnetisk røre-stav, et termometer, et nitrogeninnløp og en luftkjøler. Den omrørte blanding ble oppvarmet ved 140°C i 15 timer mens en rask strøm nitrogen ble ført over blandingens overflate. Mesteparten av benzylalkoholoverskuddet ble deretter fjernet fra blandingen ved fraksjonen destillasjon. Resten ble oppløst i en blanding av eter og metylenklorid, og kiselgel ble så satt til blandingen. Løsningen ble deretter filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Det gjenværende råprodukt ble omkrystallisert fra en blanding av heksaner og tert-butylmetyleter og ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. PMR (CDC13) : w 5,38 (4H, s), 7,35-7,50 (10H, m), 8,13 (4H, s).
Eksempel 2 4
Benzylhydrogentereftalat
Til en oppvarmet blanding av 9,1 g (26 mmol) dibenzyl-tereftalat i 90 ml aceton og 3 0 ml vann satte man dråpevis en løsning av 1,05 g (25 mmol) litiumhydroksydmonohydrat i 10 ml vann og 10 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 30 minutter med kraftig røring. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle, og den vandige løsning ble ekstrahert med 2 x 10 ml eter. Det vandige skikt ble så surgjort med iseddik og den resulterende hvite felling ekstrahert med 3 x 25 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen, vasket i rekke-følge med vann og mettet NaCl-løsning og deretter tørket (MgSOJ . Eterløsningen ble så filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann og ga det tilsiktede materiale som fargeløse krystaller. PMR (CDC13) : w 5,40 (2H, s) , 7,36-7,49 (5H, m) , 8,18 (4H, s).
Eksempel 25
Etyl-( 5, 5, 8. 8- tetrametvl- 5. 6. 7, 8- tetrahvdro- 2- naftyl) tereftalat
En løsning av 598,8 mg (2,9308 mmol) 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftol, 542 mg (2,7912 mmol) etylhydrogentereftalat, 608 mg (2,9515 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 127 mg (1,0395 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 30 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og resten vasket med 10 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det resulterende råprodukt renset ved hurtigkromatografi (kiselgel; 6% etylacetat i heksaner) som gir det tilsiktede materiale som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,46 (3H, t, JN 7,2 Hz), 1,73 (4H, s), 4,46 (2H, q, JN 7,2 Hz), 7,02 (1H, dd, JN 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,14 (1H, d, JN 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, JN 8,5 Hz), 8,19 (2H, d, JN 8,1 Hz), 8,29 (2H, d, JN 8,1 Hz).
Ved å bruke den samme generelle fremgangsmåte, men anvende benzylhydrogentereftalat istedet, ble benzyl-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)tereftalat syntetisert som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,32 (6H, s) , 1,33 (6H, s) , 1,74
(4H, s), 5,44 (2H, s), 7,03 (1H, dd, JN 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, JN 2,4 Hz), 7,37-7,54 (6H, m), 8,23 (2H, d, JN 8,7 Hz), 8,30 (2H, d, JN 8,7 Hz).
Eksempel 2 6
( 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftyl) hydrogenteref-talat
En blanding av 400 mg (0,9 mmol) benzy1(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)tereftalat, 60 mg 10% palladium-på-karbon og 5 ml etylacetat ble rørt under en hydrogen-atmosfære ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. PMR (CDC13) : w 1,30 (12H, s), 1,71 (4H, s), 7,05 (1H, dd, JN 9,0 Hz, 2,7 Hz), 7,12 (1H, d, JN 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, JN 9,0 Hz), 8,25 (2H, d,.JN 8,4 Hz), 8,31 (2H, d, JN 8,4 Hz).
Eksempel 27
Fortrinnsvis vil disse forbindelser bli gitt topisk ved å bruke forskjellige formuleringer. To formuleringer er angitt som eksempler her.
Gel

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvor R-gruppene uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl; A er -C(0)0- eller -0C(0)-, n er 0-5; og Z er H, -COB hvor B er -0H eller -OR-l hvor Rx er trialkylsilyloksy eller B er -NH2, eller Z er -OE hvor E er hydrogen lavere alkyl eller benzyl, eller Z er -CHO eller et dialkyl acetalderivat derav, eller Z er -COR3 hvor R3 er (CH2)mCH3 hvor m er 0-4 og summen av n og m ikke overstiger 4, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse hvor X eller Y i formel II eller III nedenfor er en syre eller er syrederivat som kan danne en ester med den tilsvarende forbindelse med formel II eller III hvor X eller Y er en -0H gruppe, fortrinnsvis i nærvær av en esterdannende katalysator hvor R, n og Z er de samme som definert ovenfor; eller overfører en syre med formel I i et farmastøytisk akseptabelt salt, eller overfører en syre med formel I i en ester, eller overfører en ester i en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl 4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat, eller 4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-metoksy-metylfenyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat eller 4-dimetyloksymetylfenyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, etyl-4-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat, eller benzyl-4-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, etyl-4-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat, eller benzyl-4-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)-benzosyre eller er farmasøytisk salt derav, etyl-4-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat eller benzyl-4(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyloksy)benzoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-metoksymetylfenyl-3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat eller 4-formylfenyl-3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl-4-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-tereftalat eller (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydrogentereftalat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO891466A 1988-04-11 1989-04-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetralinestere av fenoler eller benzonsyrer med retinoidliknende aktivitet NO170008C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17970088A 1988-04-11 1988-04-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891466D0 NO891466D0 (no) 1989-04-10
NO891466L NO891466L (no) 1989-10-12
NO170008B true NO170008B (no) 1992-05-25
NO170008C NO170008C (no) 1992-09-02

Family

ID=22657612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891466A NO170008C (no) 1988-04-11 1989-04-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetralinestere av fenoler eller benzonsyrer med retinoidliknende aktivitet

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5130335A (no)
EP (1) EP0337689B1 (no)
JP (1) JPH0794407B2 (no)
KR (1) KR0139216B1 (no)
CN (1) CN1027065C (no)
AT (1) ATE86601T1 (no)
AU (1) AU618590B2 (no)
CA (1) CA1330567C (no)
DE (1) DE68905215T2 (no)
DK (1) DK171689A (no)
ES (1) ES2053982T3 (no)
HU (1) HU201727B (no)
IE (1) IE63712B1 (no)
NO (1) NO170008C (no)
NZ (1) NZ228682A (no)
PT (1) PT90251B (no)
SG (1) SG32564G (no)
ZA (1) ZA892583B (no)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
DE69214632T2 (de) * 1991-02-13 1997-05-28 Allergan Inc 7-phenylethynyl-substituierte chromane und thiochromane mit retinoid-ähnlicher biologischer aktivität
GB9104286D0 (en) * 1991-02-28 1991-04-17 Phytopharm Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of skin disorders
EP0577737A1 (en) * 1991-03-26 1994-01-12 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
CA2129831A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5648385A (en) * 1994-01-03 1997-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like compounds
CA2137997A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) * 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
WO2000063196A1 (en) * 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
JO2178B1 (en) 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US7211267B2 (en) * 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
CA2513583C (en) * 2003-01-17 2012-03-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Modified retinoid compounds and their uses
JP2005020400A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Hitachi Communication Technologies Ltd 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法
PL2204168T3 (pl) 2003-04-07 2015-06-30 Supernus Pharmaceuticals Inc Preparaty tetracyklin do jedorazowego dziennego podawania
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US7541347B2 (en) 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
CN101450912B (zh) * 2007-11-24 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 四氢化萘取代的苯甲酸衍生物
NZ607547A (en) 2010-09-01 2015-06-26 Univ Jefferson Composition and method for muscle repair and regeneration
CN106278883A (zh) * 2016-08-04 2017-01-04 暨南大学 一种尼泊金十四酯的催化合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
EP0047817A3 (de) * 1980-08-14 1982-05-26 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
DE3580134D1 (de) * 1984-07-07 1990-11-22 Shudo Koichi Prof Dr Chem Benzoesaeurederivate.
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
CN1038092A (zh) 1989-12-20
PT90251B (pt) 1994-06-30
DE68905215T2 (de) 1993-08-19
DK171689A (da) 1989-10-12
AU3258589A (en) 1989-10-12
CA1330567C (en) 1994-07-05
IE891135L (en) 1989-10-11
PT90251A (pt) 1989-11-10
DK171689D0 (da) 1989-04-10
KR0139216B1 (ko) 1998-05-01
ATE86601T1 (de) 1993-03-15
US5130335A (en) 1992-07-14
KR890015988A (ko) 1989-11-27
IE63712B1 (en) 1995-05-31
AU618590B2 (en) 1992-01-02
JPH026437A (ja) 1990-01-10
NO170008C (no) 1992-09-02
HU201727B (en) 1990-12-28
NO891466L (no) 1989-10-12
EP0337689B1 (en) 1993-03-10
ZA892583B (en) 1989-12-27
JPH0794407B2 (ja) 1995-10-11
CN1027065C (zh) 1994-12-21
NZ228682A (en) 1991-07-26
HUT50100A (en) 1989-12-28
ES2053982T3 (es) 1994-08-01
DE68905215D1 (de) 1993-04-15
SG32564G (en) 1995-09-01
EP0337689A1 (en) 1989-10-18
NO891466D0 (no) 1989-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170008B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetralinestere av fenoler eller benzonsyrer med retinoidliknende aktivitet
US5231113A (en) Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US4980369A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5278318A (en) Process of synthesizing acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group
US5399561A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US4895868A (en) Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5202471A (en) Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
EP1117628B1 (en) 2, 4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid x (rxr) receptors
US5068252A (en) Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
HU200316B (en) Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component
US5470999A (en) Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US6855512B2 (en) Methods for identifying inhibitors of cytochrome P450RAI
JPH0381240A (ja) レチノイド様活性を有するフェニルエテニル化合物
JPH08510241A (ja) レチノイド様活性を有するテトラヒドロナフチルおよびシクロプロピル置換１，３−ブタジエン
JPH11507053A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する２，４−ペンタジエン酸誘導体
JPH0255430B2 (no)
US6252090B1 (en) Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6403638B1 (en) 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
EP0109225B1 (en) Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
PT99188A (pt) Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo cromanilo, tiocromanilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo 2-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem