PT900233E

PT900233E - Derivados ester nitrito e nitrato de esteroides uteis como farmacos anti-inflamatorios

Info

Publication number: PT900233E
Application number: PT97923417T
Authority: PT
Inventors: Mark G Currie; Foe S Tjoeng; Mark E Zupec
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1996-05-02
Filing date: 1997-04-28
Publication date: 2001-03-30
Also published as: GR3035088T3; CA2253346A1; US5837698A; DE69703619T2; JP2000509072A; AU2922797A; WO1997041144A1; DE69703619D1; DK0900233T3; EP0900233B1; ATE197799T1; EP0900233A1; ES2152670T3

Description

300233 l/A*j DESCRIÇÃO "DERIVADOS ÉSTER NITRITO E NITRATO DE ESTERÓIDES ÚTEIS COMO FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS" A presente invenção relaciona-se com novos derivados éster nitrito/nitrato de esteróides, e o uso destes no tratamento de doenças inflamatórias.

Os esteróides, especificamente da classe glicocorticóide de moléculas, são conhecidos por possuir actividades anti-inflamatórias e imunomoduladoras e são geralmente usados para o tratamento de numerosas doenças autoimunitárias e inflamatórias. No entanto, os seus efeitos benéficos são muitas vezes lentos em desenvolver-se e são acompanhados por muitos efeitos colaterais limitadores de dose. Doadores de óxido nítrico, tais como nitroglicerina, também têm sido utilizados como agentes farmacêuticos com efeitos benéficos proeminentes sobre o sistema cardiovascular. Muitas das acções biológicas do óxido nítrico potencialmente neutralizam os efeitos colaterais dos glicocorticóides e podem acentuar as suas acções terapêuticas. A presente invenção relaciona-se com novos derivados éster nitrito/nitrato de esteróides que possuem as propriedades biológicas combinadas de doadores de glicocorticóides e óxido nítrico numa única molécula. Estas moléculas têm uma vantagem sobre os glicocorticóides actualmente utilizados no sentido em que estas rapidamente provocam efeitos farmacológicos benéficos, tais como relaxação bronquial, através da libertação de óxido nítrico. E pretendido que estas moléculas inovadoras sejam utilizadas para terapia, em particular usadas como fármacos -2- l'/Uη anti-inflamatórios e imunosupressivos para o tratamento de doenças reumáticas, distúrbios imunológicos, doenças de pele, inflamação, rejeição de transplantes, cancro, osteoporose, rinite e asma, com menos efeitos colaterais.

Os glicocorticóides são geralmente utilizados para o tratamento farmacológico de inflamação ou reacções indesejáveis do sistema imunológico. Estes esteróides têm a capacidade de evitar ou suprimir o desenvolvimento de inflamação resultante de vários agentes prejudiciais diferentes incluindo os infecciosos, imunológicos, químicos, mecânicos, e a radiação. Os glicocorticóides são também eficazes no tratamento de distúrbios do sistema imunológico incluindo doenças autoimunitárias tais como artrite reumatóide e lúpus, e rejeição de transplantes. No entanto, as aplicações terapêuticas destes esteróides são relativamente limitadas divido à toxicidade e efeitos colaterais. Os principais efeitos colaterais dos glicocorticóides são hipertensão, úlceras pépticas, susceptibilidade aumentada a infecções, osteoporose, hiperglicemia, e oclusão vascular. Já é sabido desde o início da década de 80 que a relaxação vascular produzida por acetilcolina depende da presença do endotélio e esta actividade foi atribuída a um factor humoral lábil denominado factor de relaxação derivado do endotélio (EDRF). A actividade do óxido nítrico (NO) como vaso dilatador é já conhecida há bem mais de 100 anos e o NO é o componente activo do éster de amilnitrito, gliceriltrinitrato e outros nitrovosadilatadores. A identificação recente de EDRF como NO coincidiu com a descoberta de uma via bioquímica pela qual o NO é sintetizado a partir do aminoácido L-arginina pela enzima sintase de óxido nítrico. O NO libertado pela enzima constitutiva actua como um mecanismo de transdução subordinando várias respostas fisiológicas. O NO produzido pela enzima induzível é uma molécula citotóxica para células de tumor e microorganismos invasores. -3 - (Μη Ο NO é ο estimulador endógeno da ciclase do guanilato solúvel e está envolvido em várias acções biológicas além da relaxação dependente do endotélio incluindo a citotoxicidade de células fagocíticas e a comunicação de célula para célula no sistema nervoso central (a este respeito ver Moncada et ah Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) e Moncada et al. Pharmacological Reviews, 43. 109-142 (1991). Além disto, foi demonstrado que o NO possui efeitos anti-trombóticos (a este respeito ver Moncada et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology 17, S25 (1991), Bvme et al.. Pedido de Patente Mundial WQ9403421-A2 e Schonafínger et al.. Pedido de Patente Alemã DE4223800-A11. broncorelaxante (Person et al. European Journal of Pharmacology. 249 R7-R8 (1993), anti-inflamatório, microbicida (Alspaugh e Granger. Infection and Immunitv 59. 2291-2296 (1991) e gastroprotector (a este respeito ver Wallace et al. European Journal of Pharmacology. 257. 249-255 (1994) em modelos animais. Além disto, tem sido sugerido que o óxido nítrico é eficaz contra a perda de osso em modelos in vitro de osteoporose (Maclntvre et al. Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A. 88. 2936-2940 (1991) e na inibição da angiogénese, crescimento de tumores e metástases em modelos animais in vivo (Pipili-Svnetos et al. British Journal of Pharmacology. 116, 1829-1834 (1995). Nas Patentes dos Estados Unidos 3,930,970, 3,298,941 e 3,215,713, é revelado um processo fotoquímico inovador para a preparação de mononitratos de diol a partir de nitritos de álcool. Nas Patentes dos Estados Unidos 3,639,434, 3,743,741 e 3,839,369 é revelada a preparação de ésteres nitrato de esteróides e seus usos como intermediários. Na Patente Alemã 1643034, é revelado um método para a preparação de ésteres nitrato de esteróides. Nas Patentes Canadianas 975755 e 969927, é revelado, respectivamente, um processo para a preparação e acidólise de ésteres nitrato de 21-álcoois da série pregnano. Nas Patentes Britânicas 1,082,573 e 1,082,574 é revelado um processo para a preparação de ésteres 11-nitrato de esteróides e seus usos como intermediários. -4- (/Ιλη

Deste modo, estas propriedades fazem do óxido nítrico um agente ideal para acentuar as acções dos corticosteróides no tratamento de vários doenças mencionadas anteriormente tanto pelo aumento de sues efeitos biológicos bem como pela redução de seus efeitos colaterais. A presente invenção relaciona-se com novos ésteres nitrito/nitrato de esteróides, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contém e métodos para o seu uso. O Pedido de Patente DE-A 2 222 491 revela compostos éster nitrito de esteróides da série pregnano, seu uso e o processo da sua preparação.

Pharm. Chem. J., vol. 14 (12), pp 878-880 (1980) revela derivados 21-quemisucinato do composto anti-inflamatório prednisolona que ou não possui um segundo grupo éster no grupo sucinato ou um dos dois agrupamentos éster.

Chem. Abstracts 070: 038,001 (relativos ao Pedido de Patente JP-A-6803780) revelam derivados esteróides anti-inflamatórios à base de prednisolona.

Arzneim.-Forsch. Vol. 37 (6), pp 692-698 (1987) refere-se a estudos farmacológicos e farmacocinéticos de 2-nitrato de glicerina.

Chem. Pharm. Buli. 41 (6), 1100-1110 (1993) revela a síntese e a actividade antianginal de derivados aril- ou arilcarbonil-piperazina. O Pedido de Patente US-A-3,183,352 refere-se a derivados 16-nitratometilo e 16-(l',3'-dinitratoprop-2'-ilo)-pregnano e seus usos no tratamento de angina de peito e artrite coronária. 5 Umj Ο Pedido de Patente US-A-3,002,010 revela compostos esteróides acilados, um método para a sua preparação e o uso da sua actividade mineralocorticóide sem nenhuma actividade glicocorticóide substancial. A presente invenção relaciona-se com um composto tendo a fórmula

IX em que: as linhas a tracejado na Fórmula II indicam uma ligação simples ou uma ligação dupla;

Ri é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), halogéneo, tiol, alquilmercapto, radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 10 átomos de carbono, em que de 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, enxofre, azoto, Ci-Cio-alcoxi, alquilsililoxi, Ci-Ci0-alquilo, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, Ci-Cjo-alquilo, C2-Ci0-alquenilo, C2-C10-alquinilo, CrCio-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou -6-

Rt é de fórmula OCO-R^ em que R6 é um grupo ácido alcanóico, CpCio-alquilo, C2-Cio-aIquenilo, C2-Cio-alquinilo, ou Ci-C10-alcoxi; R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (ONO), éster nitrato (ON02), Ci-Ci0-alquilo, C2-C]o-alquenilo, C2-C]o-alquinilo, Ci-Ci0-alcoxi e um grupo de fórmula OCO-R7 em que R7 é 2-furanilo, CrCio-alquilo ou grupo Cj-Cio-alcoxi, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, C]-Cio-alquilo, C2-Ci0-alquenilo, C2-Ci0-alquinilo, Cj-Cio-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou R2 e R3 podem opcionalmente formar uma estrutura cíclica da fórmula:

em que K e L são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e Cr Cio-alquilo, ou opcionalmente K e L podem formar um hidrocarboneto C3-C10-alicíclico ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 10 átomos de carbono, em que de 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, enxofre, azoto; R4 é hidrogénio ou halogéneo; R5 é hidrogénio, hidroxilo ou oxigénio; -7-

Ρ e Q são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro e grupo Ci-Cio-alquilo; X é oxigénio ou enxofre; Y é metileno, oxigénio ou amino; Z é oxigénio ou grupo amino; e n é de 1 a 4.

Além disto, a invenção relaciona-se com um composto tendo a

e em que a linha a tracejado na Fórmula III indica uma ligação simples ou uma ligação dupla; -8- Umj

Ri é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), oxigénio (cetona), CpCio-alcoxi, alquilsililoxi, CpCio-alquilo, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, CpCio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-Cio-alquinilo, Ci-C10-alcoxi, amino, nitro e haloalquilo; um grupo de fórmula OCO-R<5 em que é um grupo ácido alcanóico, CpCio-alquilo. C2-Cio-alquenilo, C2-Cio-alquinilo ou CrC]0-alcoxi; R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), Q-Cio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-Cio-alquinilo, CpCio-alcoxi e um grupo da fórmula OCO-R7 em que R7 é 2-furanilo, CpCio-alquilo, C2-Ci0-alquenilo, C2-Cio-alquinilo ou grupo Cj-Cio-alcoxi, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, CpCio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-C)0-alquinilo, CrCi0-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou R2 e R3 podem opcionalmente formar uma estrutura cíclica da fórmula:

em que K e L são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e Cp Cio-alquilo, ou opcionalmente K e L podem formar um hidrocarboneto C3-C10-alicíclico ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 10 átomos de carbono, em que de 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, enxofre ou azoto; -9-

R4 é hidrogénio ou halogéneo; R5 é hidrogénio, hidroxilo ou oxigénio; P e Q são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro e Ci-Qo-alquilo; X é oxigénio ou enxofre; Y é metileno, oxigénio ou amino; Z é oxigénio ou amino; e n é de 1 a 4.

Numa forma de realização preferida do composto acima mencionado são preferidos os seguintes;

Ri é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (ONO2), halogéneo, tiol, grupo alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com 5 a 6 átomos de carbono e de 1 a 2 heteroátomos, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsililoxi de 3 a 8 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por hidroxi, CpCio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-Cjo-alquinilo, CpCio-alcoxi, radicais amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloal quilo; ou

Ri é um grupo da fórmula OCO-Ró em que R$ é um grupo ácido - 10-

alcainóico de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, ou grupo alcoxi de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por hidroxi, CpCio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-Cio-alquinilo, Cp Cjo-alcoxi, radicais amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou R2 e R3 são um grupo de fórmula OCO-R7 em que R7 é 2-fiiranilo, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 e R3 podem opcionalmente formar uma estrutura cíclica da fórmula

em que K e L são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, e grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; opcionalmente K e L podem formar um anel de hidrocarboneto alicíclico de preferência contendo um máximo de 8 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 6 átomos de carbono e 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, ou enxofre; e - 11 -

{/MJ P e Q são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro e grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Sendo o resto como definido acima.

Apesar de ser possível para as preparações ou compostos como definidos acima serem administrados como químico bruto, é preferível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo uma preparação ou um composto como definido acima ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um ou mais veículos deste farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(veis)" no sentido de ser compatível(veis) com os outros ingrediente da formulação e não prejudicial(ais) ao seu recipiente.

As formulações incluem aquelas adequadas para administração por via oral, parentérica (inclusive por via subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal e tópica (inclusive por via dérmica, bucal, sublingual e intraocular) embora a rota mais adequada possa depender, por exemplo da condição e do distúrbio do recipiente. As formulações pode ser apresentadas convenientemente em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos da técnica de farmácia. Todos os métodos incluem o passo de fazer associar uma preparação ou um composto como definido acima ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis ("ingrediente activo") com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. De modo geral, as formulações são preparadas fazendo-se associar de maneira uniforme e íntima o ingrediente activo com os veículos -12-

líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, ou então, se for necessário, adaptando o produto à formulação desejada.

As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo; como pó ou grão; como uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida do tipo óleo na água ou uma emulsão do tipo água no óleo. O ingrediente activo também pode estar presente como uma massa, electuário ou pasta.

Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos feitos por compressão podem ser preparados comprimindo o ingrediente activo na forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos numa máquina adequada, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente de lubrificação, tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou raiados e podem ser formulados de modo a fornecer uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo aí contido.

As formulações para administração por via parentérica incluem soluções de injecção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tamposizantes, bacteriostáticos e solutos que tomam a formulação isotónica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição de secagem por congelação (liofilizadas) necessitando apenas da adição do veículo líquido estéril, por exemplo, salino, água para injecção, imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções de injecção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente.

As formulações para administração por via rectal podem ser apresentadas como um supositório com os veículos comuns tais como manteiga de cacau ou polietileno glicol.

As formulações para administração tópica na boca, por exemplo por via bucal ou sublingual, incluem pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base aromatizada tal como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

As formulações para administração por inalação podem ser preparadas para uso como um medicamento aerossolizado tal como da maneira citada nas Patentes U. S. 5,458,135 e U. S. 5,447,150.

As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose eficaz do ingrediente activo, como citado aqui abaixo, ou uma fracção apropriada desta.

Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente - 14- mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais da técnica tendo cuidado com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas que são adequadas para administração por via oral podem incluir agentes aromatizantes.

Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral ou por injecção a uma dose de 0,01 a 500 mg/ kg por dia. A gama da dose para seres humanos adultos é geralmente de 0,1 mg a 1 g/ dia. Comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas podem convenientemente conter uma quantidade de composto da invenção que seja eficaz a tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 0,05 mg a 250 mg, geralmente cerca de 0,1 mg a 100 mg.

Os compostos das fórmulas acima são de preferência administrados por inalação, oralmente ou por injecção (intravenosa ou subcutânea). A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico assistente. No entanto, a dose empregue dependerá de vários factores, inclusive a idade e o sexo do paciente, o distúrbio exacto a ser tratado, e sua gravidade. Também, a via de administração pode variar dependendo da condição e sua gravidade.

Um radical alquilo acíclico contendo de 1 a 10, de preferência de 1 a 8 átomos de carbono e mais preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo e outros semelhantes.

Um radical hidrocarboneto acíclico não saturado contendo pelo - 15- menos uma ligação dupla, que contém de 2 a 10 átomos de carbono, de preferência de 2 a 8 átomos de carbono e mais preferencialmente de 2 a 6 átomos de carbono, inclui, por exemplo, propilenilo, buten-l-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2-2-metilbuten-l-ilo, 3-metilbuten-l-ilo, hexen-l-ilo, hepten-l-ilo, e octen-1-ilo, e outros semelhantes.

Um radical hidrocarboneto acíclico não saturado contendo uma ou mais ligações triplas, que contem de 2 a 10 átomos de carbono, tendo de preferência de 2 a 8 átomos de carbono e tendo mais preferencialmente de 2 a 6 átomos de carbono, inclui, por exemplo, radicais etinilo, propinilo, butin-l-ilo, butin-2-ilo, pentin-l-ilo, pentin-2-ilo, 3-metilbutin-l-ilo, hexin-l-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetil-butin-l-ilo e outros semelhantes.

Radicais éter alquílico em que o termo alquilo é como definido acima contêm de preferência de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de radicais éter C]-C4 alquílicos incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi e outros semelhantes.

Hidrocarbonetos alicíclicos com um radical alifático num anel com 3 a 10 átomos de carbono, e de preferência de 3 a 6 átomos de carbono incluem, por exemplo, ciclopropilo, ciclopropilenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 2-ciclo-hexen-l-ilenilo, ciclo-hexenilo e outros semelhantes.

Um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 10 átomos de carbono, de preferência de 5 a 6; em que de 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por azoto, oxigénio ou enxofre, pode ser condensado com um radical hidrocarboneto aromático. Exemplos adequados incluem - 16-

Uto] pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolindinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazonlinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo (b) tiofenilo, benzimidazolilo, quinolinilo, e outros semelhantes. O termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "profármaco" refere-se a um composto que é tomado mais activo in vivo.

Como usado neste contexto, a referência a "tratamento" de um paciente pretende incluir a profilaxia.

Todas as referências, patentes e pedidos, dos Estados Unidos ou estrangeiros, citados no presente pedido estão aqui incorporadas como referência como se escritas aqui.

Os materiais de partida usados para fazer a presente invenção estão disponíveis comercialmente tal como através da empresa Sigma.

Estão resumidos abaixo quatro esquemas sintéticos gerais para os compostos da presente invenção. - 17- U»!

ESQUEMA I

- 18- ESQUEMAII

- 19- j*,

ESQUEMA III

NaNC>2/H0Ac ou NOCl/piridina ''

-20-

HN(yÀc20

Será óbvio para um especialista na matéria fazer modificações na escolha de materiais de partida e condições de processo a fim de fazer todos os compostos da invenção aqui revelados. A invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir. -21 - -21 -

<~2aÀ6^~'

Isosorbida-5-nitrato (0,39 g; 2 mmoles) e 4-dimetilamino-piridina (0,1 g) foram adicionados a uma suspensão de anidrido succínico (0,22 g; 2,2 mmoles) em diclorometano (25 ml) com agitação. A mistura de reacção límpida foi então agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Foram adicionados 9a-cloro-1όβ-metilprednisolona-17,21 -dipropionato (1 g; 1,9 mmoles), diciclo-hexilcarbodi-imida (0,45 g; 2,2 mmoles) e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) em diclorometano (100 ml) e a mistura foi agitada por mais um dia. O sólido foi filtrado e o filtrado foi reduzido até à secura. O resíduo foi purificado numa coluna de Waters pBondapak (30 cm x 5 cm) usando um gradiente linear de 25-75% de acetonitrilo/água/ ácido trifluoroacético. As fracções desejadas foram recolhidas e liofilizadas a fim de dar 400 mg de material branco. FAB-MS: (M+Li)+ = 800; 'H-NMR (CDC13) δ 0,88 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,1-1,2 (m, 6H, 2CH3-CH2), 1,35 (d, 3H, CH-ÇH3), 1,55 (s, 3H, CH3 (C-19)), 2,35-2,5 (m, 4H, 2CH3_ÇH2), 2,51-2,7 (m, 4H, CO-(CH2)2-CO), 3,85-4,05 (m, 4H, isosorbida), 4,25 e 4,7 (2d, 2H, CO-CH2-0), 4,5 (m, 1H, isosorbida, 4,98 (m, 1H, isosorbida), 5,38 (d, 1H, CH (C-ll)), 5,62 (m, 1H, isosorbida), 6,1 (s, 1H, CH(C-4)), 6,35 (d, 1H, CH (C-2)), 6,85 (d, 1H, CH (C-l)). -22- EXEMPLO 2

Ο composto do título é preparado a partir de budesonida-21-nitrato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 3

O composto do título é preparado a partir de budesonida-21-acetato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. -23 - (/Λη EXEMPLO 4

O composto do título é preparado a partir de budesonida-21-nitrito da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 5

O composto do título é preparado a partir de triamcinolona-21-nitrato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. 24 (/Ιλη EXEMPLO 6

Ο composto do título é preparado a partir de triamcinolona-21 nitrito da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 7

O composto do título é preparado a partir de triamcinolona-21 acetato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. -25- EXEMPLQ 8

O composto do título é preparado a partir de dexametasona-21-acetato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 9

O composto do título é preparado a partir de dexametasona-2-nitrato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. -26- ΐΜη EXEMPLO 10

Ο composto do título é preparado a partir de dexametasona-21 nitrito da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 11

O composto do título é preparado a partir de betametasona-21 acetato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. -27- (/Ltof EXEMPLO 12

Ο composto do título é preparado a partir de betametasona-21-nitrato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 13

O composto do título é preparado a partir de betametasona-21 -nitrito da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. -28- Ι/ΰίη EXEMPLO 14 0 >\

O composto do título é preparado a partir de furoato de mometasona da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 15

O composto do título é preparado a partir de flunizolida-21 -acetato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. -29- <~2aÀ6^'

EXEMPLO 16

O composto do título é preparado a partir de flunizolida-21-nitrato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 17

O composto do título é preparado a partir de flunizolida-21-nitrito da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. -30-

EXEMPLO 18

O composto do título é preparado a partir de acetonida de triamcinolona-21-acetato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 19

O

O composto do título é preparado a partir de acetonida de triamcinolona-21-nitrato da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. -31 - Ιλ*η EXEMPLO 20

Ο composto do título é preparado a partir de acetonida de triamcinolona-21-nitrito da mesma maneira descrita para o EXEMPLO 1. EXEMPLO 21

Prednisolona-21-hemisucinato (0,47 g; 1 mmole), isoborbida-5-mononitrato (0,9 g; 5 mmoles) e DMAP (100 mg) foram dissolvidos em clorofórmio (20 ml) e dimetilformamida (2 ml). A esta solução, foi adicionado diciclo-hexilcarbodi-imida (0,26 g; 1,3 mmoles) em clorofórmio (5 ml) com agitação. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro e filtrada. O -32-

filtrado foi reduzido até à secura e o resíduo foi purificado numa coluna de Waters pBondapak (30 cm X 5 cm) usando um gradiente linear de 25-75% de acetonitrilo/ água/ ácido trifluoroacético. As fracções desejadas foram recolhidas e liofilizadas a fim de dar mg de material branco. FAB-MS: (M+Li)+ = 640; ]H-NMR (CDC13) δ 0,97 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,47 (s, 3H, CH3 (C-19)), 2,6-2,85 (m, 4H, CO- (CH2)2-CO), 3,85-4,1 (m, 4H, isosorbida), 4,5 e 5,0 (m, 2H, isosorbida), 4,5 (d, 1H, CH(C-11), 6,06 (s, 1H, CH(C-4», 6,35 (d, 1H, CH(C-2», 7,37 (d, 1H, CH(C-l)). EXEMPLO 22

Ácido nítrico fumante (1 ml; d = 1,49) e anidrido acético (2,5 ml) são combinados a-10° C. A esta solução, uma suspensão pré-arrefecida de EXEMPLO 21 (1 mmole) em clorofórmio (20 ml) é adicionada gota a gota com agitação. A mistura é agitada durante 4 h a 0o C e vertida em água gelada (50 ml). A fase orgânica é separada e lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada e água. Depois de secar sobre sulfato de sódio de um dia para o outro, o sólido é filtrado e o filtrado é reduzido até à secura. O resíduo é purificado numa coluna de Waters pBondapak (30 cm x 5 cm) usando um gradiente linear de 25-75% de acetonitrilo/ água/ ácido trifluoroacético. -33 -

EXEMPLO 23

Uma solução do EXEMPLO 21 (0,02 mmoles) em ácido acético (1 ml) é aquecida até 55° C e tratada com nitrito de sódio sólido (0,007 g; 0,1 mmole) durante 30 segundos. O produto é precipitado pela adição de água gelada (5 ml) e filtrado. O sólido é lavado com água e seco sobre P205 in vacuo para dar um material sólido branco. EXEMPLO 24

Acetonida de triamcinolona-21-hemissucinato (1 mmole), isosor-bida-5-mononitrato (5 mmoles) e DMAP (100 mg) são dissolvidos em clorofórmio (20 ml) e dimetilformamida (2 ml). A esta solução, é adicionada diciclo- -34-

hexilcarbodi-imida (1,3 mmoles) em clorofórmio (5 ml) com agitação. A mistura de reacção é agitada de um dia para o outro e trabalhada como descrito para o EXEMPLO 21 para dar o composto do título. EXEMPLO 25

O composto do título é preparado a partir do EXEMPLO 24 da mesma maneira descrita para a preparação do EXEMPLO 22. EXEMPLO 26

O composto do título é preparado a partir do EXEMPLO 24 da mesma maneira descrita para a preparação do EXEMPLO 23. -35-

Uuj

DADOS BIOI.ÓGICOS

Foi descoberto serem os compostos em objecto do presente invento doadores de óxido nítrico embora mantendo suas actividades esteróides e possuírem propriedades farmacológicas úteis como demonstrado pelo EXEMPLO 1 e EXEMPLO 21 no teste de actividade relaxante de musculatura lisa in vitro: O composto do teste e o esteróide precursor foram examinados para a capacidade de relaxar músculos lisos. O teste do anel aórtico de rato foi utilizado como um bioensaio para medir a actividade relaxante. Os anéis foram pré-contraídos com fenilefrina (0,3 uM) e subsequentemente foram adicionados compostos ao banho de tecido na presença de cisteína (Cys) e éster de metilo de N°-L -nitroarginina (L-NAME): A. Ensaio da actividade relaxante de músculo liso in vitro na presença de Cys e L-NAME:

Composto

Relaxação, EC50 [uM]

Dipropionato de beclometasona 100 Exemplo 1 > 10 Exemplo 21 3

Estes dados indicam que estes compostos têm actividade relaxante de músculo liso, ao passo que o composto de controlo Dipropionato de beclometasona não mostrou nenhum efeito. B. Ensaio da síntese da inibição de prostaglandina E2 (PGE2) in -36- viíro: Células de fíbroblatos de feto humano foram tratadas com IL-1 durante 16 horas e a prostaglandina E2 foi medida por um teste ELISA. Os compostos foram dados no momento da adição de IL-1. Este teste fornece uma avaliação in vitro do composto para bloquear a indução do agente pró-inflamatório prostaglandina E2 (PGE2):

Tratamento PGE2 (ng)

Basal 0,6 IL-1 9,4 IL-1 e Dexametasona (10 uM) 0,6 IL-1 e Exemplo 1(10 uM) 0,5 IL-1 e Exemplo 21(10 uM) 0,4

Estes dados indicam que os esteróides com as modificações para a geração de óxido nítrico são eficazes para inibir o aumento de PGE2 e manter a acção de glicocorticóide da prevenção de formação de prostaglandina.

Lisboa, 30 de Novembro de 2000

LUIS SILVA CARVALHO

Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

-1- l/νιη REIVINDICAÇÕES 1. Um composto tendo a fórmula:

em que: as linhas a tracejado na Fórmula II indicam uma ligação simples ou uma ligação dupla; Ri é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (ONO), éster nitrato (ONO2), halogéneo, tiol, alquilmercapto, radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 10 átomos de carbono, em que de 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, enxofre ou azoto, Ci-Cio-alcoxi, alquilsililoxi, Ci-C]0-alquilo, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, Cr Cio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-C10-alquinilo, Q-Cio-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou -2-

R, é de fórmula OCO-Rô em que Re é um grupo ácido alcanóico, Q-Cio-alquilo, C2-Ci0-alquenilo, C2-Cio-alquinilo, ou CrCi0-alcoxi; R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), Ci-Cio-alquilo, C2-Cjo-alquenilo, C2-Ci0-alquinilo, CrCi0-alcoxi e um grupo de fórmula OCO-R7 em que R7 é 2-furanilo, CpCio-alquilo ou grupo CrCi0-alcoxi, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, Ci-C10-alquilo, C2-Ci0-alquenilo, C2-C,0-alquinilo, C]-C10-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou R2 e R3 podem opcionalmente formar uma estrutura cíclica da fórmula:

em que K e L são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e CpCio· alquilo, ou opcionalmente K e L podem formar um hidrocarboneto C3-C10' alicíclico ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 10 átomos de carbono, em que de 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, enxofre ou azoto; R4 é hidrogénio ou halogéneo; R5 é hidrogénio, hidroxilo ou oxigénio; P e Q são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio,

cloro, fluoro e grupo Ci-Ci0-alquilo; X é oxigénio ou enxofre; Y é metileno, oxigénio ou amino; Z é oxigénio ou grupo amino; e n é de 1 a 4.
2. O composto tal como descrito na reivindicação 1, em que R.! é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), halogéneo, tiol, grupo alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 5 a 6 átomos de carbono e de 1 a 2 heteroátomos, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsililoxi de 3 a 8 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, Cj-Cio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-Cio-alquinilo, CpCio-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou Ri é um grupo da fórmula OCO-R<$ em que R$ é um grupo ácido alcanóico de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, ou grupo alcoxi de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em -4-

hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, CpCio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-Ci0-alquinilo, Ci-C10-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou R2 e R3 são um grupo de fórmula OCO-R7 em que R7 é 2-furanilo, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 e R3 podem opcionalmente formar uma estrutura cíclica da fórmula:

em que K e L são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente K e L podem formar um anel de hidrocarboneto alicíclico contendo de preferência um máximo de 8 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 6 átomos de carbono e 2 heteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre; e, P e Q são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro e grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Um composto tendo a fórmula: ~ 5 - Ι/ΐΑη Β

e em que: a linha a tracejado na Fórmula III indica uma ligação simples ou uma ligação dupla; Ri é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (0N0), éster nitrato (ON02), oxigénio (cetona), Ci-Cio-alcoxi, alquilsililoxi, CpCio-alquilo, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, Ci-Cl0-alquilo, C2-C10-alquenilo, C2-Cio-alquinilo, Ci-Cio-alcoxi, amino, nitro e haloalquilo; um grupo de fórmula OCO-Ró em que R6 é um grupo ácido alcanóico, CpCio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-Ci0-alquinilo ou Ci-Ci0-alcoxi; R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (ON02), C1-C10-alquilo, C2-C10-alquenilo, C2-C|0-alquinilo, CrC10-alcoxi e um grupo da fórmula OCO-R7 em que R7 é 2-furanilo, Ci-Cio·^^0* C2-Cio-alquenilo, C2-Cio-alquinilo ou grupo CpCio-alcoxi, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, Ci-Cio-alquilo, C2-Cio- -6-

alquenilo, C2-Cio-alquinilo, Cj-Cio-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou R2 e R3 podem opcionalmente formar uma estrutura cíclica da fórmula:

em que K e L são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, e CpCio-alquilo; ou opcionalmente K e L podem formar um hidrocarboneto C3-Ci0-alicíclico ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com 4 a 10 átomos de carbono, em que de 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, enxofre ou azoto; R4 é hidrogénio ou halogéneo; R5 é hidrogénio, hidroxilo ou oxigénio; P e Q são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro e CpCio-alquilo; X é oxigénio ou enxofre; Y é metileno, oxigénio ou amino; Z é oxigénio ou amino; e n é de 1 a 4. -7- Iju*
4. Ο composto tendo a fórmula III em que: Ri é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster nitrito (0N0), éster nitrato (ONO2), halogéneo, tiol, grupo alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com 5 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsililoxi de 3 a 8 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, Q-Qo alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-C]o-alquinilo, Ci-Cjo-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou R.! é um grupo da fórmula OCO-R<5 em que Rô é um grupo ácido alcainóico de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, ou grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 e R3 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0Ν02), grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem opcionalmente ser substituídos por radicais hidroxi, CpCio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-C10-alquinilo, CpCio-alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; ou R2 e R3 são um grupo de fórmula OCO-R7 em que R7 é 2-furanilo, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 e R3 podem opcionalmente formar uma estrutura cíclica da fórmula -8-

em que K e L são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, e grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; opcionalmente K e L podem formar um anel de hidrocarboneto alicíclico de preferência contendo um máximo de 8 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou não saturado com de 4 a 6 átomos de carbono e 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, ou enxofre; e P e Q são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro e grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
5. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto tal como referido nas Reivindicações de 1 a 4 e juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Utilização do composto tal como referido nas Reivindicações de 1 a 4 para preparar um medicamento para tratar um paciente com inflamação.
7. Utilização de acordo com a Reivindicação 6, em que o referido paciente tem também contracções de músculo liso indesejadas. Lisboa, 30 de Novembro de 2000 LUIS SILVA CARVALHO / Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA