PT900078E - Utilizacao de derivados benzonaftalenicos para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento de doencas do sistema nervoso - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS BENZONAFTALÉNICOS PARA O FABRICO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DE DOENÇAS DO SISTEMA
NERVOSO A presente invenção refere-se à utilização de compostos correspondendo à fórmula (I), dada a seguir, e de seus sais para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento de neuropatias periféricas, de doenças neurodegenerativas centrais e de doenças auto-imunes do sistema nervoso.
sendo estes compostos descritos, bem como o seu processo de preparação, na patente EPO 199 636.
Na fórmula (I): - R, representa um grupo -COR6 ou CH2OH, representando Re um radical r’ _ X r" ou um radical OR7, representando R7 um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono-hidroxialquilo ou um radical poli-hidroxialquilo, representando r’ e r” um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um resto de aminoácido ou de açúcar aminado ou ainda, tomados em conjunto, formam um heterociclo, - R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, ramificado ou não, tendo de 1 a 15 átomos de carbono, um radical alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um radical cicloalifático, 1 - R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo, ramificado ou não, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um radical alcoxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical cicloalifático, substituído ou não, um radical tio-cicloalifático ou um radical de fórmula -0-Si(CH3)2-Re, representando Re um radical alquilo inferior, linear ou ramificado, - R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical hidroxilo ou um radical aciloxi inferior.
De acordo com a presente invenção, entre os radicais alquilo, ramificados ou não, tendo de 1 a 20 átomos de carbono ou de 1 a 15 átomos de carbono, podem citar-se com vantagem os radicais, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo, hexilo, octilo, nonilo, 2-etil-hexilo e dodecilo. De preferência, estes radicais apresentam de 1 a 12 átomos de carbono.
Quando é inferior, o radical alquilo compreende geralmente de 1 a 6 átomos de carbono. Podem citar-se, como radical alquilo inferior, os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, hexilo.
Por radical mono-hidroxialquilo ou poli-hidroxialquilo, deve entender-se um radical contendo de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 5 grupos hidroxilo.
Entre os radicais mono-hidroxialquilo, prefere-se um radical contendo de preferência 1 a 3 átomos de carbono, especialmente os radicais hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2 ou 3-hidroxipropilo.
Entre os radicais poli-hidroxialquilo, prefere-se um radical apresentando de 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo, tais como os radicais 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o resto do pentaeritritol.
Entre os radicais arilo, prefere-se um radical fenilo, tiofeno ou piridina, eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um radical hidroxilo, um radical alquilo, uma função nitro, um grupo metoxi ou uma função amina eventualmente substituída. Prefere-se o radical fenilo, eventualmente substituído. 2
Por resto de aminoácido entende-se um resto derivando de um dos ácidos aminados tais como a lisina, a glicina ou o ácido aspártico, e por resto de péptido entende-se mais particularmente um resto de dipéptido ou de tripéptido resultante da combinação de ácidos aminados.
Entre os restos de açúcar aminado, podem citar-se os restos derivados de glucosamina, galactosamina e manosamina.
Por heterociclo, entende-se de preferência um radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo em CrC6 ou poli-hidroxialquilo, tais como definidos acima.
Entre os radicais alcoxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono, podem citar-se especialmente o radical metoxi, etoxi, isopropoxi, hexiloxi e deciloxi.
Entre os radicais aciloxi inferior, entende-se os radicais apresentando de 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo os radicais acetiloxi ou propioniloxi.
Por radical cicloalifátíco, entende-se um radical alcano cíclico ou policíclico contendo de 1 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais hidroxilo. Podem citar-se especialmente os radicais adamantilo ou 1-metilciclo-hexilo. O radical tio-cicloalifático preferido é o radical 1-adamantiltio.
Entre os átomos de halogéneo, prefere-se o flúor ou o cloro.
Efectuou-se o estudo dos compostos (I) em diversos teste de medida de actividade neurótrofa.
Efeitos dos compostos sobre a produção de NGF por astrócitos em cultura
As culturas primárias de astrócitos preparam-se a partir de córtex cerebral de ratos recém-nascidos de 1 a 2 dias. Após dissecação, os córtex são dissociados mecanicamente por uma passagem através de nylon Blutex® (malha 83 mM.) Cultivam-se as células num 3 meio DMEM/F12 (Gibco, Brl 1:1) contendo 10% de soro de vitela fetal, 2,5 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina e 100 mg/ml de estreptomicina (1 córtex por 30 ml) em caixas Corning de 12 cavidades à razão de 1 ml de preparação celular por cavidade. Colocam-se as caixas a 37°C numa incubadora saturada a 5% de C02, substitui-se o meio todos os três dias e utilizam-se as culturas ao 7o dia de cultura (80-90% de confluência). Realizam-se então os tratamentos com os diferentes compostos com 500 ml por cavidade de meio acima descrito durante 40 h. No fim do tratamento, o NGF segregado no meio é doseado por dosagem imunoenzimática e a taxa das proteínas membranárias é avaliada pela técnica de Bradford com o auxílio do azul de comassie.
Dosagem do NGF
Avaliam-se as taxas de NGF por uma técnica imunoenzimática. Tratam-se placas de 96 cavidades 2 h a 37°C por um anti-corpo monoclonal anti-NGF (0,67 mg/ml), solubilizado em tampão Na2C03 50 mM a pH 9,6. As placas esvaziadas são em seguida incubadas 1 h à temperatura ambiente com 1% de soro albumina de bovino, solubilizada no mesmo tampão, e lavadas com um tampão Tris-HCI 50 mM (pH 7,0) contendo 200 mM de NaCI, 10 mM de CaCI2, 0,1 % de Triton X-100 e 0,05% de NaN3 (Tampão A). O meio dos astrócitos diluído a 9/10 num tampão de extracção (50 mM Tris-HCI 50 mM, pH 7, 200 mM de NaCI, 1% de BSA, 0,1 % de Triton X-100, 4 mg/ml de aprotinina, 2 mM de EDTA, 0,1 mM de cloreto de benzetónio e 0,05% de NaN3) e adicionam-se então os padrões de NGF (gama de 10 a 320 pg/ml) em duplicado (0,1 ml/cavidade). Incubam-se as placas cerca de 6 h a 4°C. Após uma lavagem com o tampão A, incubam-se as placas 4 h a 37°C com um segundo anticorpo monoclonal anti-NGF acoplado à β-galactosidase (0,13-0,15 U/ml). Após lavagem com o tampão A, incubam-se as placas de 2 a 3 h a 37°C com o substrato da β-galactosidase, o clorofeno vermelho-p-D-galactopiranósido (2 mg/ml), preparado em 10 mM de HEPES (pH 7,0) contendo 150 mM de NaCI, 2 mM de MgCI2, 0,1% de NaN3 e 1% de BSA. Mede-se o produto da reacção a 570 nM com um leitor de placa Bio Kinetics Reader® EL 340.
Resultados
Os compostos da invenção aumentam a produção de NGF. À concentração de 100 nM, os composto da invenção mais activos aumentam a produção de NGF até mais de 70% em relação às testemunhas. 4
Efeitos dos compostos sobre a neuritoaenese e o crescimento neurítico de qânqlios da raiz dorsal
Os gânglios da raiz dorsal (DRG) são retirados dos fetos de rato com idade de 14 dias. Efectuam-se os colheitas a 3 níveis diferentes da medula (cervical, torácica e sacra). Cultivam-se os DRG durante 24 horas num meio DMEM (Gibco, Brl) contendo 5% de soro de vitela fetal, 100 U/ml de penicilina e 100 pg/ml de estreptomicina, mais ou menos o composto a estudar numa incubadora saturada a 5% de C02. Substitui-se em seguida o meio por um meio idêntico sem soro de vitela fetal e contendo 1 μΜ de citosina arabinósido (SIGMA) para inibir a proliferação das células não neuronais.
Avaliam-se os efeitos dos compostos sobre a neuritogenese e o crescimento neurítico 48 h após a colocação em cultura por uma técnica morfométrica com o auxílio de um sistema de análise de imagens BIOCOM.
Resultados
Diversos compostos da invenção aumentam a neuritogenese de explantes de gânglios da raiz dorsal de mais de 100% em relação às testemunhas, na concentração de 100 nM.
Avaliou-se igualmente o potencial terapêutico dos compostos da invenção para o tratamento das doenças auto-imunes do sistema nervoso.
Efeitos dos compostos sobre a proliferação dos linfócitos de ratinhos apresentando uma encefalite auto-imune experimentai fEAE)
Indução da EAE:
Injectam-se ratinhos SJL/J fêmea sub-cutaneamente, em D0 e D7 com a proteína básica da mielina (MBP, 400 μg/ratínho) emulsionada no adjuvante completo de Freund. Cerca de 20 dias depois da primeira imunização, utilizam-se os gânglios linfáticos dos animais que desenvolvem os sinais clínicos da EAE para o teste de proliferação. 5
Medida da proliferação dos linfócitos:
Retiram-se e dissociam-se mecanicamente os gânglios por uma passagem através de uma peneira metálica. Cultivam-se as células num meio RPMI (Gibco, BRL) contendo 10% de soro de vitela fetal descomplementado, 2,5 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina e 0,5% de 2-mercaptoetanol na razão de 250 000 células por cavidade, em caixas de 96 cavidades TPP. Colocam-se as caixas a 37°C numa incubadora saturada a 5% de C02. Tratam-se as células no dia da cultura com os diferentes análogos do ácido retinóico na ausência ou na presença de MBP (25 pg/ml; estimulação antigénica) durante 96 h. Avalia-se a proliferação pela medida da incorporação de timidina tritiada adicionada ao meio de cultura durante as 16 últimas horas da incubação.
Resultados A análise dos resultados mostra que os compostos da invenção inibem a proliferação dos linfócitos provenientes dos ratinhos EAE com Cl50 indo de 0,1 a 100 nM.
Efeitos dos compostos sobre a proliferação de TNF-α (Tumor Necrosís Factor-al pelas células microqliais activadas
Culturas primárias de células microaliais:
Preparam-se as células microgliais a partir de córtex de ratos recém-nascidos de 1 dia. Cultivam-se as células num meio DMEM (Gibco, BRL) contendo 10% de soro de vitela fetal (mioclone inactivado), 2,5 mM de L-glutamina, 4,5 g/l de L-glucose e 100 pg/ml de gentamicina em placas de 96 cavidades TPP. Tratam-se as células com os diferentes análogos do ácido retinóico e estimulam-se com 1 pg/ml de lipopolisacarídeo (LPS) a fim de induzir a produção de TNFa. Após 18 h de incubação, retiram-se os meios de cultura para dosagem do TNFa. 6
Dosagem do TNFa:
Determinam-se as taxas de TNFa nos sobrenadantes de cultura de células microgliais com o auxílio de um teste de citotoxicidade sobre a linhagem celular L929. Revela-se o teste graças à dosagem colorimétrica do MTT.
Resultados
Os compostos da invenção diminuem a produção de TNFa por células microgliais activadas em cultura, com efeitos indo até 50% de diminuição na concentração de 10 nM.
Os resultados mostram que os compostos da invenção apresentam uma actividade neurótrofa que pode encontrar uma aplicação para o tratamento das neuropatias periféricas de tipo traumático, isquémico, metabólico, infeccioso, alcoólico, iatrogénico ou genético e no tratamento das doenças afectando os motoneurónios, como a esclorose lateral amiotrófica e as amiotrofias espinais. Eles podem também ser utilizados para a preparação de medicamentos úteis no tratamento das retinopatias, da senilidade cerebral, da demência consecutiva aos infartes múltiplos, da demência vascular, no tratamento da atrofia olivo-ponto-cerebelosa e de outras doenças neuro-degenerativas, por exemplo a doença de Alzheimer, a doença de Pick ou a coréa de Huntington. Os compostos da invenção podem também encontrar uma aplicação na prevenção da morte neuronal seguindo-se a um acidente cerebro-vascular ou a um traumatismo medular ou craniano.
Eles podem igualmente mostrar-se activos em patologias de origem auto-imune como a esclerose em placas, a doença de Guillain-Barré e a miastenia gravis.
Os compostos mais activos correspondem à fórmula seguinte:
H 7 na qual - R6 representa um radical r’ — N"''
ou um radical OR7, representando R7 um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono-hidroxialquilo ou um radical poli-hidroxialquilo, representando r’ e r” um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um resto de aminoácido ou de açúcar aminado ou ainda, tomados em conjunto, formam um heterociclo, - R representa um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo ramificado ou não, tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono.
Os ácidos 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico e 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftóico, seus ésteres (em particular seus ésteres metílicos) e suas amidas são os compostos preferidos.
Os compostos podem ser utilizados em associação com um ou mais compostos das seguintes classes: anti-inflamatórios esteroidianos e não esteroidianos, anti-virais (em particular anti-herpes), imunossupressores e imunomoduladores.
Os compostos podem estar presentes sob todas as formas farmacêuticas adaptadas à administração enteral, parenteral ou local, em associação com excipientes apropriados, por exemplo sob forma de comprimidos, drageias, gélulas, cápsulas, supositórios, pachos, soluções ou suspensões bebíveis ou injectáveis. A administração diária pode variar de 0,01 a 100 mg de princípio activo.
Lisboa, 2 8 ABR. 2000
Por Galderma Research & Development, S.N.C.
Agente Oficial da Propriedade Industrial Arco da Conceição, 3,1?- 1100 LISBOA
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de compostos correspondendo à fórmula (I) e seus sais,(D na qual - R, representa um grupo -COR6 ou CH2OH, representando R6 um radicalou um radical OR7, representando R7 um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono-hidroxialquilo ou um radical poli-hidroxialquilo, representando r’ e r" um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um resto de aminoácido ou de açúcar aminado ou ainda, tomados em conjunto, formam um heterociclo, - R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, ramificado ou não, tendo de 1 a 15 átomos de carbono, um radical alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um radical cicloalifático, - R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo, ramificado ou não, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um radical alcoxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical cicloalifático, substituído ou não, um radical tio-cicloalifático ou um radical de fórmula -0-Si(CH3)2-R8, representando R8 um radical alquilo inferior, linear ou ramificado, - R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical hidroxilo ou um radical aciloxi inferior, para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento de neuropatias periféricas, de doenças neurodegenerativas centrais e de doenças auto-imunes do sistema nervoso. 1
- 2. Utilização de compostos correspondendo à fórmulaCORg na qual R6 representa um radicalou um radical OR7l representando R7 um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono-hidroxialquilo ou um radical poli-hidroxialquilo, representando r’ e r” um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um resto de aminoácido ou de açúcar aminado ou ainda, tomados em conjunto, formam um heterociclo, - R representa um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo ramificado ou não, tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento de neuropatias periféricas, de doenças neurodegenerativas centrais e de doenças auto-imunes do sistema nervoso.
- 3. Utilização do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico, dos seus ésteres e/ou das suas amidas para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento de neuropatias periféricas, de doenças neurodegenerativas centrais e de doenças auto-imunes do sistema nervoso.
- 4. Utilização do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftóico, dos seus ésteres e/ou das suas amidas para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento de neuropatias 2 periféricas, de doenças neurodegenerativas centrais e de doenças auto-imunes do sistema nervoso. Lisboa, 2 8 ABR. 2000 Por Galderma Research & Development, S.N.C.ENG? MAN’ PEREIRA Agente Oficial da Propriedade Industrial Arco da Conceição, 3,1Ϊ - 1100 LISBOA 3 RESUMO UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS BENZONAFTALÉNICOS PARA O FABRICO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DE DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO Utilização de composto de fórmula geral (I) para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento de neuropatias periféricas, de doenças neurodegenerativas centrais e de doenças auto-imunes do sistema nervoso. R
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