KR20000005179A - 중추신경계 질환 치료용 의약품의 제조를 위한 벤조나프탈렌유도체의 용도 - Google Patents
중추신경계 질환 치료용 의약품의 제조를 위한 벤조나프탈렌유도체의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000005179A KR20000005179A KR1019980707851A KR19980707851A KR20000005179A KR 20000005179 A KR20000005179 A KR 20000005179A KR 1019980707851 A KR1019980707851 A KR 1019980707851A KR 19980707851 A KR19980707851 A KR 19980707851A KR 20000005179 A KR20000005179 A KR 20000005179A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- nervous system
- hydrogen atom
- alkyl radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Abstract
본 발명은 신경계의 말초신경장애, 중추신경변성질환 및 자가면역질환 치료용 의약품의 제조를 위한 하기에 나타낸 화학식 1 의 화합물 및 그의 염의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
[식중,
- R1은 기 -COR6{R6은 라디칼(r' 및 r" 는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 라디칼, 또는 아미노산 또는 아미노당 잔기를 나타내며, 또 다르게는 함께 결합하여 이환고리를 형성한다) 또는 라디칼 OR7(R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 라디칼, 모노히드록시알킬 라디칼, 또는 폴리히드록시알킬 라디칼을 나타낸다) 을 나타낸다} 또는 CH20H 를 나타내고,
- R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 15 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시 라디칼, 또는 지환족 라디칼을 나타내고,
- R3은 수소원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼, 치환 또는 미치환 지환족 라디칼, 티오지환족 라디칼 또는 식 -0-Si(CH3)2-R8의 라디칼 (R8은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 라디칼을 나타낸다)을 나타내고,
- R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼 또는 저급 아실옥시 라디칼을 나타낸다].
Description
본 발명은 신경계의 말초신경장애 (peripheral neuropathies), 중추신경변성질환 (central neurodegenerative diseases) 및 자가면역질환 (autoimmune diseases) 치료용 의약품의 제조를 위한 하기에 나타낸 화학식 1 의 화합물 및 그의 염의 용도에 관한 것이다:
[식중,
- R1은 기 -COR6{R6은 라디칼(r' 및 r" 는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 라디칼, 또는 아미노산 또는 아미노당 잔기를 나타내며, 또 다르게는 함께 결합하여 이환고리를 형성한다) 또는 라디칼 OR7(R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 라디칼, 모노히드록시알킬 라디칼, 또는 폴리히드록시알킬 라디칼을 나타낸다) 을 나타낸다} 또는 CH20H 를 나타내고,
- R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 15 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시 라디칼, 또는 지환족 라디칼을 나타내고,
- R3은 수소원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼, 치환 또는 미치환 지환족 라디칼, 티오지환족 라디칼 또는 식 -0-Si(CH3)2-R8의 라디칼 (R8은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 라디칼을 나타낸다)을 나타내고,
- R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼 또는 저급 아실옥시 라디칼을 나타낸다].
본 발명에 따르면, 탄소수 1 내지 20 또는 탄소수 1 내지 15 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼중, 유리하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 2-에틸헥실 및 도데실 라디칼을 들 수 있다. 바람직하게는, 상기 라디칼은 탄소수 1 내지 12 이다.
이것이 저급 라디칼일 경우, 알킬 라디칼은 일반적으로 1 내지 6 개의 탄소원자를 함유한다. 저급 알킬 라디칼로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 헥실 라디칼을 들 수 있다.
모노히드록시알킬 또는 폴리히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소원자 및 1 내지 5 개의 히드록실기를 함유하는 라디칼을 의미하는 것으로 이해되어야만 한다.
모노히드록시알킬 라디칼중에는, 바람직하게는 1 또는 3 개의 탄소원자를 함유하는 라디칼, 특히 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 2- 또는 3-히드록시프로필 라디칼이 바람직하다.
폴리히드록시알킬 라디칼중에는, 3 내지 6 개의 탄소원자 및 2 내지 5 개의 히드록실기를 함유하는 라디칼, 예를 들어 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 및 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기가 바람직하다.
아릴 라디칼중에는, 페닐, 하나 이상의 수소원자로 임의치환된 티오펜 또는 피리딘 라디칼, 히드록실 라디칼, 알킬 라디칼, 니트로 관능기, 메톡시기 또는 임의치환된 아민 관능기가 바람직하다. 임의치환된 페닐 라디칼이 바람직하다.
아미노산 잔기는 특히 리신, 글리신 또는 아스파르트산과 같은 아미노산들중 하나로부터 유래된 잔기를 의미하는 것으로 이해되어지고, 펩티드 잔기는 보다 특히 아미노산의 조합으로 생성된 디펩티드 또는 트리펩티드 잔기를 의미하는 것으로 이해되어진다.
아미노당 잔기중에서는, 글루코사민, 갈락토사민 및 만노사민으로부터 유래된 잔기를 들 수 있다.
이환고리는 4-위치에서 상기 정의된 C1-C6알킬 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 임의치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼을 의미하는 것으로 이해되어지는 것이 바람직하다.
탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼중에서는, 특히 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 헥실옥시 및 데실옥시 라디칼을 들 수 있다.
저급 아실옥시 라디칼중에서는, 예를 들어 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시 라디칼과 같은 탄소수 1 내지 4 의 라디칼을 들 수 있다.
지환족 라디칼은 하나 이상의 할로겐원자 또는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 임의치환된 탄소수 1 내지 10 의 환형 또는 다환형 알칸 라디칼을 의미하는 것으로 이해되어진다. 특히 아다만틸 또는 1-메틸시클로헥실 라디칼을 들 수 있다.
바람직한 티오지환족 라디칼은 1-아다만틸티오 라디칼이다.
할로겐원자중에는, 불소 또는 염소가 바람직하다.
상기 화합물 (I) 은 향신경성 활성을 측정하기 위해 여러 시험에서 연구되었다.
배양중인 성상골세포 (astrocyte) 에 의한 NGF 생성에 미치는 상기 화합물의 효과
1- 내지 2-일령 태아 래트의 대뇌피질로부터 1차 성상골세포 배양세포액을 만든다. 절개후, 블루텍스 나일론 (83 mM 메쉬)에 통과시켜 피질을 기계적으로 분쇄한다. 상기 세포를 10% 소 태아 혈청, 2.5 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM/F12 배지 (Gibco, Brl 1:1) 중에 (30 ml 당 1 피질) 웰당 준비한 세포액 1 ml 의 양으로 12-웰 코닝 플레이트에서 배양한다. 상기 플레이트를 5% C02로 포화된 37℃ 배양기내에서 배양하고, 배지를 3일마다 교체하고, 배양 7일째의 배양액 (80-90% 포화) 을 사용한다. 이후, 웰당 상기 기재된 배지 500 ml 의 양으로 상이한 화합물의 처리를 40 시간동안 수행한다. 처리가 끝날무렵, 배지로 분비된 NGF 를 면역효소학적 검정법에 의해 검정하고, 막단백질 농도를 쿠마지블루우를 사용하는 브래드포드 방법에 의해 계산한다.
NGF 의 검정
면역효소학적 검정법에 의해 NGF 농도를 계산한다. 96-웰 플레이트를 pH 9.6 의 50 mM Na2CO3완충액으로 용해시킨 항-NGF 모노클로날 항체 (0.67 mg/ml) 로 37℃ 에서 2 시간동안 처리한다. 이후, 빈 플레이트를 동일한 완충액에 용해시킨 1% 소 혈청 알부민으로 실온에서 1 시간동안 항온배양하고, 200 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0.1% 트리톤 X-100 및 0.05% NaN3을 함유하는 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.0) (완충액 A) 으로 세정한다. 이후, 추출 완충액 (50 mM Tris-HCl, pH 7, 200 mM NaCl, 1% BSA, 0.1% 트리톤 X-100, 4 mg/ml 아프로티닌, 2 mM EDTA, 0.1 mM 벤제토늄 클로리드 및 0. 05% NaN3) 에 9/10 희석시킨 성상골세포 배양액 및 NGF 표준 (10 내지 320 pg/ml 의 시리즈)을 2회 중복실험으로 첨가한다 (0.1 ml/웰). 상기 플레이트를 16 시간동안 4℃에서 항온배양한다. 완충액 A 로 세정한 후, 상기 플레이트를 β-갈락토시다제 (0.13-0.15 U/ml) 에 결합된 2차 항-NGF 모노클로날 항체로 37℃에서 4 시간동안 항온배양한다. 완충액 A 로 세정한 후, 상기 플레이트를 150 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.1% NaN3및 1% BSA 를 함유하는 10 mM HEPES (pH 7.0) 에 제조된 β-갈라토시다제 기질인 클로로페놀 레드-b-D-갈락토피라노시드 (2 mg/ml) 로 2 내지 3 시간동안 37℃ 에서 항온배양한다. 반응생성물을 바이오 키네틱스 리더 EL 340 으로 570 nM 에서 측정한다.
결과
본 발명의 화합물은 NGF 의 생성을 증가시킨다. 100 nM 농도에서, 본 발명의 화합물중 가장 활성이 있는 화합물은 대조군과 비교하여 NGF 의 생성을 70% 이상 증가시킨다.
후근신경절(dorsal root ganglia)의 신경돌기생성(neuritogenesis) 및 신경돌기 생장에 미치는 상기 화합물의 효과
14-일령의 래트 태아의 후근신경절(DRG)을 제거한다. 3 개의 상이한 종류의 수질 (marrow) 에서 시료를 수집한다 (경부, 흉부 및 천골부). 상기 DRG 를 5% 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지 (Gibco, Brl) 에서 24 시간동안 5% C02로 포화된 배양기내에서 조사될 화합물의 존재 또는 부재하에 배양한다. 이후, 비-신경성 세포의 증식을 억제하기 위하여 상기 배지를 소 태아 혈청을 첨가하지 않고 1 mM 시토신 아라비노시드 (SIGMA) 를 함유하는 동일한 배지로 교체한다.
신경돌기생성 및 신셩돌기 생장에 미치는 상기 화합물의 효과를 배양을 시작한지 48 시간후에 BIOCOM 이미지 검정 시스템을 이용한 몰포메트릭 기술로 평가한다.
결과
본 발명의 몇몇 화합물은 100 nM 농도에서 대조군과 비교하여 후근신경절 외식편의 신경돌기생성을 100% 이상 증가시킨다.
또한, 신경계 자가면역질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 치료능력을 평가하였다.
실험성 자가면역 뇌염(EAE: experimental autoimmune encephalitis)에 걸린 마우스 임파구 증식에 미치는 상기 화합물의 효과
EAE 의 유도:
0 일째 및 7일째에 완전한 푸룬의 보조제(complete Freund's adjuvant)에 유화시킨 미엘린 기본단백질 (myelin basic protein: MBP, 400 mg/마우스) 을 암컷 SJL/J 마우스에 피하주사한다. 1차 면역화후 약 20 일째에, EAE 의 임상적 징후가 발현되는 동물의 임파절을 증식시험용으로 사용한다.
임파구 증식의 측정:
임파절을 분리하고 금속 메쉬에 통과시켜 기계적으로 분쇄한다. 세포를 TPP 96-웰 플레이트에서 웰당 250,000 세포의 양으로 10% 미보충 소 태아 혈청, 2.5 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신 및 0.5% 2-머캡토에탄올을 함유하는 RPMI 배지 (Gibco, BRL) 중에 배양한다. 상기 플레이트를 5% C02로 포화된 37℃ 의 배양기내에 둔다. 배양시작일에 상기 세포를 MBP (25 mg/ml; 항원 자극) 부재 또는 존재하에 서로 다른 레티노산 아날로그로 96 시간동안 처리한다. 배양액중에3H-티미딘을 첨가하고 16 시간동안 항온배양시키고 도입된 양을 측정함으로써 증식율을 평가한다.
결과
결과의 분석은 본 발명의 화합물이 0.1 내지 100 nM 의 범위의 IC50으로 EAE 마우스로부터 수득한 임파구의 증식을 억제하는 것을 보여주고 있다.
활성화된 소교세포(microglial cell) 에 의한 TNF-α (X (tumour necrosis factor-α) 생성에 미치는 상기 화합물의 효과
소교세포의 1차 배양:
1-일령 신생 래트의 피질로부터 소교세포를 만든다. 상기 세포를 TPP 96-웰 플레이트에서 10% 소 태아 혈청 (불활성화된 마이오클론), 2.5 mM L-글루타민, 4.5 g/ℓ L-글루코스 및 100 mg/ml 젠타마이신을 함유하는 DMEM 배지 (Gibco, BRL) 중에 배양한다. 상기 세포를 서로 다른 레티노산 아날로그로 처리하고, 1 mg/ml 리포폴리사카라이드 (LPS) 로 자극시켜 TNFA 의 생성을 유도한다. 배양 18 시간후, 배양액을 수집하여 TNFA 를 검정한다.
TNFA 의 검정:
세포주 L929 에 미치는 세포독성 시험을 이용하여 소교세포 배양 상청액중 TNFA 농도를 측정한다. 상기 시험은 MTT 비색검정법을 이용하여 가시화된다.
결과
본 발명의 화합물은, 10 nM 농도에서 50% 범위의 감소효과로, 배양중인 활성 소교세포에 의한 TNFα 의 생성을 감소시킨다.
상기 결과들은 본 발명의 화합물이 외상성, 허혈성, 대사성, 감염성, 알코올성, 의원성(醫原性) 또는 유전형성 말초신경장애의 치료, 및 근위축성 측삭경화증 및 척수성 근위축증과 같이 운동성 신경에 영향을 주는 질환의 치료에 용도를 찾을 수 있는 향신경성 활성을 갖고 있음을 보여주고 있다. 이들은 모두 망막증, 대뇌 노령화, 다발성 경색을 수반하는 치매, 혈관성 치매의 치료용 의약품의 제조 및 올리브교소뇌피질(olivopontocerebellar) 위축증 및 기타 신경변성 질환, 예를 들어 알쯔하이머 질환, 픽 질환 또는 헌팅톤무도병의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 뇌혈관의 사고, 또는 수질성(medullary) 또는 두 개골 외상에 따른 신경괴사의 예방에서 용도를 찾을 수 있다.
이들은 또한 다발성 경색, 귈랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군 및 중증근무력증과 같은 자가면역 기원의 질환의 경과에서 활성을 가지고 있음이 입증될 수도 있다.
가장 활성이 있는 화합물은 하기 화학식 1a 에 해당하는 화합물이다:
[식중,
- R6은 라디칼(r' 및 r> 는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 라디칼, 또는 아미노산 또는 아미노당 잔기를 나타내며, 또 다르게는 함께 결합하여 이환고리를 형성한다) 또는 라디칼 OR7(R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 라디칼, 모노히드록시알킬 라디칼 또는 폴리히드록시알킬 라디칼을 나타낸다) 을 나타내고,
- R 은 수소원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시 라디칼을 나타낸다].
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토 및 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산, 그의 에스테르화물 (특히 그의 메틸 에스테르화물) 및 그의 아미드화물이 바람직한 화합물이다.
상기 화합물은 하기 부류: 스테로이드계 또는 비스테로이드계 항염증제, 항바이러스제 (특히 항헤르페스제), 면역억제제 및 면역조절제중 하나 이상의 화합물과 병합하여 사용될 수 있다.
상기 화합물은, 예를 들어, 정제, 당의정, 젤라틴 캅셀제, 캅셀제, 좌약, 패치, 경구 또는 주사가능한 용액 또는 현탁액 형태의 적당한 부형제와 병합하여, 장내, 비경구적 또는 국소 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 일일투여량은 활성성분 0.01 내지 100 mg 으로 다양할 수 있다.
Claims (4)
- 신경계의 말초신경장애, 중추신경변성질환 및 자가면역질환 치료용 의약품의 제조를 위한 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 염의 용도:[화학식 1][식중,- R1은 기 -COR6{R6은 라디칼(r' 및 r" 는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 라디칼, 또는 아미노산 또는 아미노당 잔기를 나타내며, 또 다르게는 함께 결합하여 이환고리를 형성한다) 또는 라디칼 OR7(R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 라디칼, 모노히드록시알킬 라디칼, 또는 폴리히드록시알킬 라디칼을 나타낸다) 을 나타낸다} 또는 CH20H 를 나타내고,- R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 15 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시 라디칼, 또는 지환족 라디칼을 나타내고,- R3은 수소원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼, 치환 또는 미치환 지환족 라디칼, 티오지환족 라디칼 또는 식 -0-Si(CH3)2-R8의 라디칼 (R8은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 라디칼을 나타낸다)을 나타내고,- R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼 또는 저급 아실옥시 라디칼을 나타낸다].
- 신경계의 말초신경장애, 중추신경변성질환 및 자가면역질환 치료용 의약품의 제조를 위한 하기 화학식 1a 의 화합물의 용도:[화학식 1a][식중,- R6은 라디칼(r' 및 r> 는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 라디칼, 또는 아미노산 또는 아미노당 잔기를 나타내며, 또 다르게는 함께 결합하여 이환고리를 형성한다) 또는 라디칼 OR7(R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 알킬 라디칼, 모노히드록시알킬 라디칼 또는 폴리히드록시알킬 라디칼을 나타낸다) 을 나타내고,- R 은 수소원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시 라디칼을 나타낸다].
- 신경계의 말초신경장애, 중추신경변성질환 및 자가면역질환 치료용 의약품의 제조를 위한 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산, 그의 에스테르화물 및/또는 그의 아미드화물의 용도.
- 신경계의 말초신경장애, 중추신경변성질환 및 자가면역질환 치료용 의약품의 제조를 위한 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산, 그의 에스테르화물 및/또는 그의 아미드화물의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9604359A FR2747041B1 (fr) | 1996-04-05 | 1996-04-05 | Utilisation de derives benzonaphtaleniques pour la fabrication de medicaments destines au traitement des neuropathies |
| FR96/04,359 | 1996-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000005179A true KR20000005179A (ko) | 2000-01-25 |
Family
ID=9490993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980707851A KR20000005179A (ko) | 1996-04-05 | 1997-04-02 | 중추신경계 질환 치료용 의약품의 제조를 위한 벤조나프탈렌유도체의 용도 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043280A (ko) |
| EP (1) | EP0900078B1 (ko) |
| JP (1) | JP2000512619A (ko) |
| KR (1) | KR20000005179A (ko) |
| CN (1) | CN1221341A (ko) |
| AT (1) | ATE189385T1 (ko) |
| AU (1) | AU717704B2 (ko) |
| BR (1) | BR9708511A (ko) |
| CA (1) | CA2250755A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ317698A3 (ko) |
| DE (1) | DE69701258T2 (ko) |
| ES (1) | ES2144857T3 (ko) |
| FR (1) | FR2747041B1 (ko) |
| GR (1) | GR3033061T3 (ko) |
| HU (1) | HUP9902167A3 (ko) |
| NO (1) | NO984651L (ko) |
| NZ (1) | NZ332158A (ko) |
| PL (1) | PL329219A1 (ko) |
| PT (1) | PT900078E (ko) |
| RU (1) | RU2160098C2 (ko) |
| SK (1) | SK133398A3 (ko) |
| WO (1) | WO1997037648A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA972875B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190017194A (ko) | 2017-08-10 | 2019-02-20 | 주식회사 에니텍시스 | 랜딩 장치 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO2178B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials |
| WO2001034633A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods for treatment of human huntington's disease and methods of screening for active agents |
| US6914074B2 (en) * | 2001-12-13 | 2005-07-05 | Wyeth | Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents |
| UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
| MX361414B (es) | 2010-09-01 | 2018-12-05 | Univ Jefferson | Composición y método para reparación y regeneración muscular. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455248A (en) * | 1993-09-14 | 1995-10-03 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts, and compositions and method of use thereof |
-
1996
- 1996-04-05 FR FR9604359A patent/FR2747041B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-02 JP JP09535900A patent/JP2000512619A/ja active Pending
- 1997-04-02 CZ CZ983176A patent/CZ317698A3/cs unknown
- 1997-04-02 PL PL97329219A patent/PL329219A1/xx unknown
- 1997-04-02 AT AT97919465T patent/ATE189385T1/de active
- 1997-04-02 DE DE69701258T patent/DE69701258T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 ES ES97919465T patent/ES2144857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 NZ NZ332158A patent/NZ332158A/en unknown
- 1997-04-02 KR KR1019980707851A patent/KR20000005179A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 BR BR9708511A patent/BR9708511A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 CN CN97195284A patent/CN1221341A/zh active Pending
- 1997-04-02 US US09/155,598 patent/US6043280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 RU RU98119892/14A patent/RU2160098C2/ru active
- 1997-04-02 WO PCT/FR1997/000590 patent/WO1997037648A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 SK SK1333-98A patent/SK133398A3/sk unknown
- 1997-04-02 PT PT97919465T patent/PT900078E/pt unknown
- 1997-04-02 CA CA002250755A patent/CA2250755A1/fr not_active Abandoned
- 1997-04-02 HU HU9902167A patent/HUP9902167A3/hu unknown
- 1997-04-02 AU AU23927/97A patent/AU717704B2/en not_active Ceased
- 1997-04-02 EP EP97919465A patent/EP0900078B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 ZA ZA9702875A patent/ZA972875B/xx unknown
-
1998
- 1998-10-05 NO NO984651A patent/NO984651L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-27 GR GR20000400749T patent/GR3033061T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190017194A (ko) | 2017-08-10 | 2019-02-20 | 주식회사 에니텍시스 | 랜딩 장치 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9902167A2 (hu) | 2000-04-28 |
| ATE189385T1 (de) | 2000-02-15 |
| CN1221341A (zh) | 1999-06-30 |
| DE69701258T2 (de) | 2000-12-21 |
| DE69701258D1 (de) | 2000-03-09 |
| ES2144857T3 (es) | 2000-06-16 |
| AU717704B2 (en) | 2000-03-30 |
| HUP9902167A3 (en) | 2000-07-28 |
| NO984651L (no) | 1998-12-03 |
| CA2250755A1 (fr) | 1997-10-16 |
| FR2747041B1 (fr) | 1998-05-22 |
| NO984651D0 (no) | 1998-10-05 |
| US6043280A (en) | 2000-03-28 |
| ZA972875B (en) | 1997-10-31 |
| PL329219A1 (en) | 1999-03-15 |
| AU2392797A (en) | 1997-10-29 |
| WO1997037648A1 (fr) | 1997-10-16 |
| CZ317698A3 (cs) | 1999-02-17 |
| PT900078E (pt) | 2000-07-31 |
| NZ332158A (en) | 2000-06-23 |
| JP2000512619A (ja) | 2000-09-26 |
| GR3033061T3 (en) | 2000-08-31 |
| EP0900078B1 (fr) | 2000-02-02 |
| EP0900078A1 (fr) | 1999-03-10 |
| FR2747041A1 (fr) | 1997-10-10 |
| RU2160098C2 (ru) | 2000-12-10 |
| SK133398A3 (en) | 1999-12-10 |
| BR9708511A (pt) | 1999-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0293974B1 (en) | Use of sulfomucopolysaccharides in the therapeutical treatment of alzheimer-type senile dementia | |
| US4558034A (en) | Inhibitors of bacterial collagenase | |
| EP0333522B1 (en) | Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| US20060035873A1 (en) | Methods for inducing apolipoprotein e secretion | |
| Hutter-Paier et al. | Cerebrolysin® protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia | |
| KR20000005179A (ko) | 중추신경계 질환 치료용 의약품의 제조를 위한 벤조나프탈렌유도체의 용도 | |
| KR0137476B1 (ko) | 조산아의뇌실내출혈방지용치료제 | |
| WO1998027975A1 (en) | Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors to treat diseases associated with cellular senescence | |
| EP0278416B1 (en) | Use of human blood coagulation factor xiii for the treatment of ulcerative colitis | |
| US5962480A (en) | Drug for ameliorating brain diseases | |
| US5543498A (en) | Peptides to overcome inhibition of nerve growth | |
| Marret et al. | Caffeine decreases glial cell number and increases hyaluronan secretion in newborn rat brain cultures | |
| CN106389432B (zh) | 氯化两面针碱在制备抗骨质疏松和骨丢失疾病中的应用 | |
| MXPA98008157A (en) | Use of benzonaftalenic derivatives for the manufacture of medicines intended for the treatment of diseases of the nervi system | |
| WO2018147516A1 (ko) | 홍합단백질 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP0548406A1 (en) | Therapeutic use of ganglioside GM1 in the treatment of spinal cord injury | |
| EP0418065B1 (en) | Dihydrocaffeic acid derivatives, use thereof for medical treatments and pharmaceutical preparations containing same | |
| AU604050B2 (en) | Medicament for curing neurotic disturbance or disorder comprising sialocylglycerolipid | |
| CN114767710B (zh) | 甘氨酸亚铁在治疗类风湿关节炎中的应用 | |
| Kimura et al. | The phosphorylated analogue of DSIP enhances slow wave sleep and paradoxical sleep in unrestrained rats | |
| Long et al. | Cell cycle-specific enhancement of type C virus activation by sodium n-butyrate | |
| RU2162323C1 (ru) | Способ лечения гестоза беременных | |
| Miśkowiak et al. | Comparative stereological studies on the effects of long term CRF and ACTH treatment on the cortex of the suprarenal gland. | |
| JPH04198134A (ja) | 老人性痴呆症の治療・予防剤 | |
| Adam et al. | Effect of cartilage bone-marrow extract on articular cartilage collagen formation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |