SK133398A3 - Use of benzonaphthalene derivatives to make medicaments for treating diseases of the central nervous system - Google Patents
Use of benzonaphthalene derivatives to make medicaments for treating diseases of the central nervous system Download PDFInfo
- Publication number
- SK133398A3 SK133398A3 SK1333-98A SK133398A SK133398A3 SK 133398 A3 SK133398 A3 SK 133398A3 SK 133398 A SK133398 A SK 133398A SK 133398 A3 SK133398 A3 SK 133398A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen atom
- nervous system
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title description 3
- 208000023345 Autoimmune Diseases of the Nervous System Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- LDGIHZJOIQSHPB-UHFFFAOYSA-N CD437 Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)O)=CC=C1O LDGIHZJOIQSHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000014537 nerve growth factor production Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIAKOEWBCMPCQR-YBXAARCKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-(4-aminophenoxy)-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MIAKOEWBCMPCQR-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
?» /777-?/
Použitie benzonaftalénových derivátov -pre-výrobu liečivých prostriedkov na liečenie ochorení centrálneho nervového systému
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia benzonaftalénových derivátov pre výrobu liečivých prostriedkov na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť na liečenie periférnych neuropatií, centrálnych neurodegeneratívnych ochorení a autoimúnnych ochorení nervového systému.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka použitia benzonaftalénových derivátov nižšie uvedeného všeobecného vzorca I alebo ich solí pre výrobu liečivého prostriedku na liečenie periférnych neuropatií, centrálnych neurodegeneratívnych ochorení a autoimúnnych ochorení nervového systému.
Benzonaftalénové deriváty všeobecného vzorca I
sú spolu s ich spôsobom výroby popísané v európskom patente 0 199 636.
Vo všeobecnom vzorci I:
Ri znamená skupinu -COR6 alebo skupinu CH2OH, R6 znamená skupinu r’ /
-N \
alebo skupinu OR7, R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, monohydroxyalkylovú skupinu alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, r 1 a r 1 1 znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, mono- alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, poprípade substituovanú arylovú skupinu alebo aminokyselinovú skupinu alebo aminocukrovú skupinu a alebo spolu dokopy tvoria heterocyklickú skupinu,
- R2 znamená atóm vodíka, vetvenú alebo nevetvenú alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalifatickú skupinu,
- R3 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, vetvenú alebo nevetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú cykloalifatickú skupinu, tiocykloalifatickú skupinu alebo skupinu obecného vzorca -O-Si ( CH3) 2 -Re, Re znamená lineárnu alebo vetvenú nižšiu alkylovú skupinu,
- R4 a R5i ktoré sú identické alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo nižšiu acyloxyskupinu.
Z vetvených alebo nevetvených alkylových skupín s 1 až 20 atómami uhlíka alebo s 1 až 15 atómami uhlíka podľa predloženého vynálezu môžu byť s výhodou uvedené metylová, etylová, izopropylová, butylová, terc.butylová, hexylová, oktylová, nonylová, 2-etylhexylová a dodecylová skupina.Tieto skupiny s výhodou znamenajú skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka.
Pokiaľ ide o nižšiu alkylovú skupinu, táto nižšia alkylová skupina s výhodou znamená skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.Ako nižšiu alkylovú skupinu je tu možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, terc.butylovú a hexylovú skupinu.
Monohydroxyalkylovou alebo polyhydroxyalkylovou skupinou by tu mala byť chápaná skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a 1 až 5 hydroxylovými skupinami.
Z monohydroxyalkylových skupín je výhodná skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, zvlášť výhodná je hydroxymetylová, 2-hydroxyetylová a 2- alebo 3-hydroxypropylová skupina.
Z polyhydroxyalkylových skupín je výhodná skupina s 3 až 6 atómami uhlíka a 2 až 5 hydroxylovými skupinami, ako je 2,3-dihydroxypropylová, 2,3,4trihydroxybutylová a 2,3,4,5-tetrahydroxypentylová skupina alebo pentaerytritolová skupina.
Z arylových skupín je výhodná tiofénová alebo pyridínová skupina, poprípade substituovaná aspoň jedným atómom vodíka, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou alebo poprípade substituovanou amínovou skupinou.Výhodnou je poprípade substituovaná fenylová skupina.
Aminokyselinovou skupinou sa rozumie skupina, ktorá je odvodená od jednej z aminokyselín, ako je lyzín, glycín alebo kyselina aspartová, a peptidovou skupinou sa rozumie zvlášť dipeptidová skupina alebo tripeptidová skupina vzniknuté kombinácou aminokyselín.
Z aminocukrových skupín je možné uviesť skupiny odvodené od glukózamínu, galaktózamínu a manózoamínu.
Heterocyklickou skupinou sa tu s výhodou rozumie piperidínová, morfolínová, pyrolidínová alebo piperazínová, poprípade substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hore uvedenou potyhydroxyalkylovou skupinou.
Z alkoxyskupín s 1 až 10 atómami uhlíka tu môžu byť uvedené zvlášť metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, hexyloxyskupina a decyloxyskupina.
Z nižších acyloxyskupín je tu možné uviesť skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad acetyloxyskupina alebo propionyloxyskupina.
Cykloalifatickou slupinou sa rozumie skupina cyklická alebo polycyklická alkánová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, poprípade substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo jednou alebo viacej hydroxylovými skupinami. Zvlášť je tu možné uviesť adamantylovú skupinu alebo 1-metylcykloxylovú skupinu.
Výhodnou tiocykloalifatickou skupinou je 1-adamantyltioskupina.
Z halogénových atómov je výhodným atómom atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Neurotrofná aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I bola meraná v niekoľko testoch.
Účinky týchto zlúčenín na produkciu NGF astrocyty v kultúre : Kultúry primármych astrocytov boli pripravené z cerebrálneho kortexu novo narodených krýs starých 1 až 2 dni. Po pitve boli kortexy mechanicky rozbité prejdením nylonovým sitom Blutex ( 83 mm sito ). Bunky boli kultivované v médiu DMEM/F12 (Gibco, Brl 1:1) obsahujúcim 10 % plodového teľacieho séra, 2,5mM L-glutamín, 100 jednotiek/ml penicilínu a 100 mg/ml streptomycínu (1 kortex na 30 ml) v doskách Corning v 12 jamkách v množstve 1 ml bunkového prostriedku na jamku. Dosky boli umiestnené pri 37 °C v inkubátore nasýtenom 5 % CO2. Médium sa nahraďuje každé tri dni a kultúry sa použijú 7. deň kultivácie (80 až 90 % konfluencie). Reakcia s rôznymi zlúčeninami sa potom vykonáva 40 hodín s 500 ml hore popísaného média na jamku. Na konci reakcie sa NGF sekretovaný do média testuje imunoenzymatickou analýzou a hladina membránového proteínu sa vyhodnocuje Bradfordovou technikou pomocou Coomassie modrej.
Test NGF : Hladiny NGF sa vyhodnocujú imunoenzymatickým spôsobom. Doska s 96 jamkami sa nechá 2 hodiny reagovať pri 37 °C santi-NGF monoklonálnou protilátkou (0,67 mg/ml) rozpustenou v 50mM Na2CO3 pufru pri pH 9,6. Prázdne dosky sa potom inkubujú 1 h pri teplote miestnosti s 1 % hovädzím sérovým albumínom rozpusteným v rovnakom pufri a premyjú sa 50mM Tris-HCI pufrom (pH 7,0) obsahujúcim 200mM NaCl, 10mM CaCI2, 0,1 % Triton X-100 a 0,05 % NaN3 (pufor A). Potom sa pridá astrocytové médium zriedené 9:10 vextračnom pufri (50mM Tris-HCI, pH 7, 200mM NaCl, 1 % BSA, 0,1 % Triton X-100, 4 mg/ml aprotinínu, 2mM EDTA, 0,1 mM benzetóniumchloridu a 0,05 % NaN3 ) a NGF štandardmi (série od 10 do 320 pg/ml) v dvojakom uskutočnení (0,1 ml/jamku). Dosky sa potom inkubujú 16 hodín pri 4 °C. Po premytí pufrom A sa dosky inkubujú 4 h pri 37 °C s druhou anti-NGF monoklonálnou protilátkou kondenzovanou s βgalaktozidázou ( 0,13 až 0,15 jednotky/ml). Po premytí pufrom A sa dosky inkubujú 2 až 3 h pri 37 °C s β-galaktozidázovým substrátom, chlórfenolová červeŕí-3-Dgalaktopyranozid (2 mg/ml), pripraveným v 10mM HEPES (pH 7,0) obsahujúcim 150mM NaCl, 2mM MgCI2, 0,1 % NaN3 a 1 % BSA. Reakčný produkt sa meria pri 570 nm čítačkou Bio Kinetics Reader EL 340.
Výsledky : Zlúčeniny podľa vynálezu zvyšujú produkciu NGF. Pri 100nM koncentrácii zvyšujú najúčinnejšie zlúčeniny podľa vynálezu produkciu NGF až o viac ako 70 % pri porovnaní s kontrolami.
Účinky zlúčenín na neuritogenéziu a neuritový rast dorzálnych koreňových gangliónov: Dorzálne koreňové ganglióny ( DRG ) sa odoberú z plodov krýs vo veku 14 dní. Vzorky sa izolujú v troch rôznych úrovniach drene (cervikálnej, torakálnej a sakrálnej). DRG sa kultivujú 24 h v médiu DMEM (Gibco, Brl) obsahujúcom 5 % plodového teľacieho séra, 100 jednotiek /ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu, s alebo bez študovanej zlúčeniny, v inkubátori s 5 % CO2. Médium sa potom nahradí rovnakým médiom bez plodového teľacieho séra, ktoré ale obsahuje 1μΜ cytozínarabinozid (Sigma), aby sa inhibovala proliferácia ne-neurónových buniek.
Účinky zlúčenín na neuritogenéziu a neuritový rast boli vyhodnotené 48 h po umiestnení do kultúry morfometrickým spôsobom použitím zobrazovacieho analytického systému BIOCOM.
Výsledky : Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu pri 100nM koncentrácii zvyšuje neuritogenéziu explantátov dorzálnych koreňových gangliónov o viac ako 100 % pri porovnaní s kontrolami.
Vyhodnocovaný bol aj terapeutický potenciál zlúčenín podľa vynálezu na liečenie autoimúnnych ochorení nervového systému.
V ďalšej časti spisu sú popísané účinky zlúčenín na proliferáciu myších lymfocytov, ktoré majú experimentálnu autoimunnú encefalitídu ( EAE ).
Indukcia EAE : Myším samičkám SJL/J sa subkutánnou injekciou podá v deň 0 a v deň 7 myelínový bázický proteín (MBP, 400 gg/myš) emulgovaný v úplnom Freundovom adjuvans. Po 20. dňoch od prvej imunizácie sa lymfatické žlazy zvierat, u ktorých sa vyvinuli klinické znaky EAE, použili na test proliferácie.
Meranie proliferácie lymfocytov : Ganglióny sa odstránia a mechanicky sa rozbijú prejdením kovovým sitom. Bunky sa kultivujú v médiu RPMI (Gibco, BRL), ktoré obsahuje 10 % dekomplementárneho plodového teľacieho séra, 2,5mM Lglutamín, 100 jednotiek/ml penicilínu, 100 gg/ml streptomycínu a 0,5 % 2merkaptoetanolu v množstve 250 000 buniek na jamku v TPP doskách s 96 jamkami. Dosky sa pri 37 °C umiestnia do inkubátora nasýteného 5 % CO2. Na bunky sa prvý deň kultivácie nechajú 96 hodín pôsobiť rôzne analógy kyseliny retínovej v neprítomnosti alebo v prítomnosti MBP (25 gg/ml, antigénnej stimulácie). Proliferácia sa vyhodnocuje meraním inkorporácie triciovaného tymidínu pridaného ku kultivačnému médiu počas posledných 16 hodín inkubácie.
Výsledky : Analýzy výsledkov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú proliferáciu lymfocytov získaných z EAE myší s hodnotami IC50 v rozmedzí od 0,1 do 100 nM.
V ďalšej časti sú popísané účinky zlúčenín na produkciu TNF-α (nádorový nekrotický faktor a) aktivovanými mikrogliálnymi bunkami.
Primárne kultúry mikrogliálnych buniek : Mikrogliálne bunky sa pripravia z kortexov novobnarodených krýs vo veku 1 deň. Bunky sa kultivujú v médiu DMEM (Gibco, BRL) obsahujúcim 10 % plodové teľacie sérum (deaktivovaný myoklon), 2,5mM L-glutamín, 4,5 g/l L-glukózy a 100 gg/ml gentamicínu v TPP doskách s 96 jamkami. Na bunky sa nechá pôsobiť rôznymi analógmi kyseliny retínovej a stimulujú sa 1 pg/ml lipopolysacharidu (LPS), aby sa indukovala produkcia TNFa. Po 18 hodinách inkubácie sa kultivačné médium izoluje na testovanie TNFa.
Test TNFa : Množstvo TNFa v supernatantoch kultúry mikrogliálnych buniek sa stanovuje testom cytotoxicity na bunkovú líniu L929.Tento test sa zviditeľní kolorimetrickým testom MTT.
Výsledky : Zlúčeniny podľa vynálezu znižujú produkciu TNFa aktivovanými mikrogliálnymi bunkami v kultúre s účinkami v rozmedzí až do 50 % zníženia pri 10nM koncentrácie.
Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú neurotrofnú aktivitu, ktorá môže nájsť uplatnenie pri liečení periférnych neuropatií traumatického, ischemického, metabolického, infekčného, alkoholického, iatrogenného alebo genetického typu a pri liečení ochorení ovplyvňujúcich motoneuróny, ako je amyotrofná laterálna skleróza a spinálna amyotrofia. Môžu sa používať tiež na výrobu liečivých prostriedkov pre liečenie retinopatií, cerebrálnej senility, demencie po viacerých infarktoch, vaskulárnej demencie, pri liečení olivopontocerebrálnej atrofie a iných neurodegeneratívnych ochorení, napríklad Alzheimerovej choroby, Pickovej choroby a Huntingtonovej chorey. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať tiež pri prevencii neurónovej smrti po cerebrovaskulárnej príhode alebo medulárnym alebo kraniálnym traumom.
Môžu byť aktívne tiež v patológiách autoímúnneho pôvodu, ako je skleróza multiplex, Guillain-Barrého ochorenie a myastenie gravis.
Najúčinnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom
- R6 znamená skupinu r' /
- N \
rzz alebo skupinu OR?, Rz znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, monohydroxyalkylovú skupinu alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, r'a r'' znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, mono-alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, poprípade substituovanú arylovú skupinu, aminokyselinovú skupinu alebo aminocukrovú skupinu a alebo spolu dokopy tvoria heterocyklickú skupinu,
- R znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, vetvenú alebo nevetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodnými zlúčeninami sú 6-(3-(1-adamantyl )-4-metoxyfenyl]-2-naftoová kyselina a 6-(3-(1-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftová kyselina, ktorých estery (zvlášť metylestery) a ich amidy.
Tieto zlúčeniny sa môžu používať v kombinácii s jednou alebo viacerými zlúčeninami nasledujúcich skupín : steroidné alebo nesteroidné protizápalové činidlá (zvlášť činidlá proti oparom) a imunosupresívne a imunomodulačné činidlá.
Tieto zlúčeniny sa môžu pripravovať v akýchkoľvek farmaceutických formách vhodných pre enterálne, parenterálne alebo miestne podávanie, v kombinácii s príslušnými excipientami, napríklad vo forme tabliet, tabliet potiahnutých cukrom, želatínových toboliek, toboliek, čípkov, sáčkov a orálnych alebo Injektovateľných roztokov alebo suspenzií. Denné podávanie sa môže pohybovať v rozmedzí od 0,01 do 10Omg účinnej zložky.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKYi. Použitie benzonaftalénových derivátov všeobecného vzorca I (i), v ktorom- Ri znamená skupinu -COR6 alebo skupinu CH2OH, Re znamená skupinu r' /-N \alebo skupinu OR7, R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, monohydroxyalkylovú skupinu alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, r1 a r znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, mono- alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, poprípade substituovanú arylovú skupinu alebo aminokyselinovú skupinu alebo aminocukrovú skupinu a alebo spolu dokopy tvoria heterocyklickú skupinu,- R2 znamená atóm vodíka, vetvenú alebo nevetvenú alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalifatickú skupinu,- R3 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, vetvenú alebo nevetvenú alkylovú skupinu 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú cykloalifatickú skupinu, tiocykloalifatickú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -O-Si ( CH3 )2 -R8, Re znamená lineárnu alebo vetvenú nižšiu alkylovú skupinu,- R4 a R5, ktoré sú identické alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo nižšiu acyloxyskupinu, a jej solí na výrobu liečivého prostriedka na liečenie periférnych neuropatií, centrálnych neurodegeneratívnych ochorení a autoimúnnych ochorení nervového systému.
- 2. Použitie benzonaftalénových derivátov nasledujúceho všeobecného vzorca v ktoromR6 znamená skupinu r * /-N \r alebo skupinu OR7, R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, monohydroxyalkylovú skupinu alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, r1 a r1' znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, mono- alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, poprípade substituovanú arylovú skupinu alebo aminokyselinovú skupinu alebo aminocukrovú skupinu a alebo spolu dokopy tvoria heterocyklickú skupinu,- R znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, vetvenú alebo nevetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, na výrobu liečivého prostriedka na liečenie periférnych neuropatií, centrálnych neurodegeneratívnych ochorení a autoimúnnych ochorení nervového systému.
- 3. Použitie 6-[3-(1 -adamantyl)-4-metoxyfenyl]-2-naftoovej kyseliny, jej esterov a/alebo jej amidov na výrobu liečivých prostriedkov a na liečenie periférnych neuropatií, centrálnych neurodegeneratínych ochorení a autoimúnnych ochorení nervového systému.
- 4. Použitie 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftoovej kyseliny, jej esterov a/alebo amidov na výrobu liečivých prostriedkov na liečenie periférnych neuropatií, centrálnych neurodegeneratívnych ochorení a autoimúnnych ochorení nervového systému.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9604359A FR2747041B1 (fr) | 1996-04-05 | 1996-04-05 | Utilisation de derives benzonaphtaleniques pour la fabrication de medicaments destines au traitement des neuropathies |
| PCT/FR1997/000590 WO1997037648A1 (fr) | 1996-04-05 | 1997-04-02 | Utilisation de derives benzonaphtaleniques pour la fabrication de medicaments destines au traitement des maladies du systeme nerveux |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK133398A3 true SK133398A3 (en) | 1999-12-10 |
Family
ID=9490993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1333-98A SK133398A3 (en) | 1996-04-05 | 1997-04-02 | Use of benzonaphthalene derivatives to make medicaments for treating diseases of the central nervous system |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043280A (sk) |
| EP (1) | EP0900078B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000512619A (sk) |
| KR (1) | KR20000005179A (sk) |
| CN (1) | CN1221341A (sk) |
| AT (1) | ATE189385T1 (sk) |
| AU (1) | AU717704B2 (sk) |
| BR (1) | BR9708511A (sk) |
| CA (1) | CA2250755A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ317698A3 (sk) |
| DE (1) | DE69701258T2 (sk) |
| ES (1) | ES2144857T3 (sk) |
| FR (1) | FR2747041B1 (sk) |
| GR (1) | GR3033061T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9902167A3 (sk) |
| NO (1) | NO984651L (sk) |
| NZ (1) | NZ332158A (sk) |
| PL (1) | PL329219A1 (sk) |
| PT (1) | PT900078E (sk) |
| RU (1) | RU2160098C2 (sk) |
| SK (1) | SK133398A3 (sk) |
| WO (1) | WO1997037648A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA972875B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO2178B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials |
| AU1760201A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods for treatment of human huntington's disease and methods of screening foractive agents |
| TWI306450B (en) * | 2001-12-13 | 2009-02-21 | Wyeth Corp | Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents |
| UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
| DK2613776T3 (da) | 2010-09-01 | 2020-10-19 | Univ Jefferson | Sammensætning og fremgangsmåde til muskelreparation og -regenerering |
| KR101981930B1 (ko) | 2017-08-10 | 2019-05-27 | 주식회사 에니텍시스 | 랜딩 장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455248A (en) * | 1993-09-14 | 1995-10-03 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts, and compositions and method of use thereof |
-
1996
- 1996-04-05 FR FR9604359A patent/FR2747041B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-02 WO PCT/FR1997/000590 patent/WO1997037648A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 DE DE69701258T patent/DE69701258T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 JP JP09535900A patent/JP2000512619A/ja active Pending
- 1997-04-02 CN CN97195284A patent/CN1221341A/zh active Pending
- 1997-04-02 SK SK1333-98A patent/SK133398A3/sk unknown
- 1997-04-02 US US09/155,598 patent/US6043280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 NZ NZ332158A patent/NZ332158A/en unknown
- 1997-04-02 KR KR1019980707851A patent/KR20000005179A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 BR BR9708511A patent/BR9708511A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 RU RU98119892/14A patent/RU2160098C2/ru active
- 1997-04-02 AT AT97919465T patent/ATE189385T1/de active
- 1997-04-02 PL PL97329219A patent/PL329219A1/xx unknown
- 1997-04-02 CA CA002250755A patent/CA2250755A1/fr not_active Abandoned
- 1997-04-02 AU AU23927/97A patent/AU717704B2/en not_active Ceased
- 1997-04-02 CZ CZ983176A patent/CZ317698A3/cs unknown
- 1997-04-02 PT PT97919465T patent/PT900078E/pt unknown
- 1997-04-02 HU HU9902167A patent/HUP9902167A3/hu unknown
- 1997-04-02 EP EP97919465A patent/EP0900078B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 ES ES97919465T patent/ES2144857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 ZA ZA9702875A patent/ZA972875B/xx unknown
-
1998
- 1998-10-05 NO NO984651A patent/NO984651L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-27 GR GR20000400749T patent/GR3033061T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000005179A (ko) | 2000-01-25 |
| EP0900078A1 (fr) | 1999-03-10 |
| GR3033061T3 (en) | 2000-08-31 |
| WO1997037648A1 (fr) | 1997-10-16 |
| CN1221341A (zh) | 1999-06-30 |
| BR9708511A (pt) | 1999-08-03 |
| CZ317698A3 (cs) | 1999-02-17 |
| ES2144857T3 (es) | 2000-06-16 |
| AU2392797A (en) | 1997-10-29 |
| PL329219A1 (en) | 1999-03-15 |
| FR2747041A1 (fr) | 1997-10-10 |
| CA2250755A1 (fr) | 1997-10-16 |
| DE69701258T2 (de) | 2000-12-21 |
| EP0900078B1 (fr) | 2000-02-02 |
| JP2000512619A (ja) | 2000-09-26 |
| ATE189385T1 (de) | 2000-02-15 |
| US6043280A (en) | 2000-03-28 |
| RU2160098C2 (ru) | 2000-12-10 |
| AU717704B2 (en) | 2000-03-30 |
| HUP9902167A3 (en) | 2000-07-28 |
| HUP9902167A2 (hu) | 2000-04-28 |
| PT900078E (pt) | 2000-07-31 |
| NO984651D0 (no) | 1998-10-05 |
| FR2747041B1 (fr) | 1998-05-22 |
| NO984651L (no) | 1998-12-03 |
| ZA972875B (en) | 1997-10-31 |
| DE69701258D1 (de) | 2000-03-09 |
| NZ332158A (en) | 2000-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5128367A (en) | Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid | |
| EP0268281B1 (en) | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase activity, compositions comprising the same, processes for the preparation of the same, and the use of the same for the preparation of a medicament of therapeutic value | |
| CA2976922A1 (en) | Derivatives of sobetirome | |
| ES2685923T3 (es) | Composición medicinal para mejorar la función cerebral | |
| WO2008100412A1 (en) | Piperidine derivatives | |
| IE60477B1 (en) | (Cycloalkylamino) methylenebis phosphonic acids and medicines containing them | |
| EP0333522B1 (en) | Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| AU603004B2 (en) | 1-((2-pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy | |
| WO2010019393A1 (en) | Pyrimidine derivatives for treatment of alzheimer's disease | |
| CS202568B2 (en) | Process for preparing polypeptides | |
| SK133398A3 (en) | Use of benzonaphthalene derivatives to make medicaments for treating diseases of the central nervous system | |
| EP3445758B1 (en) | Diprovocims: a new and potent class of tlr agonists | |
| US5232923A (en) | Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| AU660870B2 (en) | Novel esculetin derivatives and pharmaceutical composition | |
| MXPA98008157A (en) | Use of benzonaftalenic derivatives for the manufacture of medicines intended for the treatment of diseases of the nervi system | |
| CN114053297B (zh) | 褐藻酸衍生物在抗冠状病毒及其所致疾病中的应用 | |
| DE60005154T2 (de) | S-nitrosothiole als agentien zur behandlung von fehlfunktionen des kreislaufs | |
| WO2018147516A1 (ko) | 홍합단백질 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| TW201400453A (zh) | 反式－２－癸烯酸衍生物及含該衍生物之藥劑 | |
| EP3821893A1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for inflammatory diseases which contains pyrrolopyrimidine compound as active ingredient | |
| CZ310695A3 (en) | The use of at least one acetal of podophyllotixin-{beta}-d-glucopyranoside or 4-demethylpodophyllotoxin-{beta}-d-glucopyranoside for preparing pharmaceutical compositions or prophylaxis of amyloidose states | |
| JPH0529207B2 (sk) | ||
| EP2212288A1 (en) | Crystalline form of piperidine compound |