CZ317698A3 - Použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému - Google Patents
Použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému Download PDFInfo
- Publication number
- CZ317698A3 CZ317698A3 CZ983176A CZ317698A CZ317698A3 CZ 317698 A3 CZ317698 A3 CZ 317698A3 CZ 983176 A CZ983176 A CZ 983176A CZ 317698 A CZ317698 A CZ 317698A CZ 317698 A3 CZ317698 A3 CZ 317698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl group
- hydrogen atom
- radical
- Prior art date
Links
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000023345 Autoimmune Diseases of the Nervous System Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- LDGIHZJOIQSHPB-UHFFFAOYSA-N CD437 Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)O)=CC=C1O LDGIHZJOIQSHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000014537 nerve growth factor production Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIAKOEWBCMPCQR-YBXAARCKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-(4-aminophenoxy)-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MIAKOEWBCMPCQR-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Description
Použití benzonaftalenových deriváte pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocněni centrálního nervového systému
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému, zvláště pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
Podstata vynálezu
Předložený se týká použití benzonaftalenových derivátů níže uvedeného obecného vzorce I nebo jejich solí pro výrobu léčivého prostředku pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
Benzonaftalenové deriváty obecného vzorce I
jsou spolu s jejich způsobem výroby popsány v evropském patentu 0 199 636.
V obecném vzorci I:
- R, znamená skupinu ~COR6 nebo skupinu CH2OH, R6 znamená skupinu f
- N \
r r / nebo skupinu 0R?, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu nebo polyhydroxyalky lovou skupinu, r' ar'' znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxy alky lovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo aminokyselinovou skupinu nebo aminocukernou skupinu a nebo spolu dohromady tvoří heterocyklickou skupinu,
- R2 znamená atom vodíku, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalifatickou skupinu,
- R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 10 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalifatickou skupinu, thiocykloalifatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -O-Si (CH3) 2-R8, Rg znamená lineární nebo větvenou nižší alkylovou skupinu,
- R4 a I^, které jsou identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší acyloxyskupinu.
Z větvených nebo nevětvených alkylových skupin s 1 až 20 atomy uhlíku nebo s 1 až 15 atomy uhlíku podle předloženého vynálezu mohou být s výhodou uvedeny methylová, ethylová, isopropylová, butylová, terč.butylová, hexylová, oktylová, nonylová,
2-ethylhexylová a dodecylová skupina. Tyto skupiny s výhodou znamenají skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku.
Pokud jde o nižší alkylovou skupinu, tato nižší alkylová skupina s výhodou znamená skupinu obecně s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako nižší alkylovou skupinu zde lze uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, terč. butylovou a hexylovou skupinu.
Monohydroxyalky lovou nebo po lyhydroxyalky lovou skupinou by zde měla být rozuměna skupina s l až 6 atomy uhlíku a 1 až 5 hydroxylovými skupinami.
Z monohydroxyalkylových skupin je výhodná skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště výhodná je hydroxymethylová, 2-hydroxyethylová a 2- nebo 3-hydroxypropylová skupina.
Z polyhydroxyalkylových skupin je výhodná skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a 2 až 5 hydroxylovými skupinami, jako je 2,3-dihydroxypropylová, 2,3,4-trihydroxybutylová a 2,3,4,5-tetrahydroxypentylová skupina nebo pentaerythritolová skupina.
Z arylových skupin je výhodná fenylová, thiofenová nebo pyridinová skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem vodíku, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, nitroskupinou, methoxyskupinou nebo popřípadě substituovanou aminovou skupinou. Výhodnou je popřípadě substituovaná fenylová skupina.
Aminokyselinovou skupinou se rozumí skupina, která je odvozena od jedné z aminokyselin, jako je lysin, glycin nebo kyselina aspartová, a peptidovou skupinou se rozumí zvláště dipeptidová skupina nebo tripeptidová skupina vzniklé kombinací aminokyselin.
Z aminocukerných skupin lze zde uvést skupiny odvozené od glukosaminu, galaktosaminu a mannosaminu.
Heterocyklickou skupinou se zde s výhodou rozumí piperidinová, morfolinová, pyrrolidinová nebo piperazinová skupina, popřípadě substituovaná v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo shora uvedenou polyhydroxy alky lovou skupinou.
Z alkoxyskupin s l až 10 atomy uhlíku zde mohou být uvedeny zvláště methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, hexyloxyskupina a decyloxyskupina.
Z nižších acyloxyskupin zde lze uvést skupiny s l až 4 atomy uhlíku, jako je například acetyloxyskupina nebo propionyloxyskupina.
Cykloalifatickou skupinou se rozumí cyklická nebo polycyklická alkanová skupina s l až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami. Zvláště lze zde uvést adamantylovou skupinu nebo 1-methylcyklohexylovou skupinu.
Výhodnou thiocykloalifatickou skupinou je l-adamantylthioskupina.
Z halogenových atomů je výhodným atomem atom fluoru nebo atom chloru.
Neurotrofní aktivita sloučenin obecného vzorce I byla měřena v několika testech.
Účinky těchto sloučenin na produkci NGF astrocyty v kultuře: Kultury primárních astrocytů byly připraveny z cerebrálního kortexu nově narozených krys starých 1 až 2 dny. Po pitvě byly kortexy mechanicky rozbity projitím nylovým sítem Blutex (83mm síto). Buňky byly kultivovány v mediu DMEM/F12 (Gibco, Brl 1:1) obsahujícím 10 % plodového telecího sera, 2,5mM L-glutamin, 100 jednotek/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu (1 kortex na 30 ml) v deskách Corning o 12 jamkách v množství 1 ml buněčného prostředku na jamku. Desky byly umístěny při 37 ’C v inkubátoru nasyceném 5 % CO2. Medium se nahrazuje každé tři dny a kultury se použijí 7. den kultivace (80 až 90% konfluence). Reakce s ráznými sloučeninami se pak provádí 40 hodin s 500 ml shora popsaného media na jamku. Na konci reakce se NGF sekretovaný do media testuje imunoenzyroatickou analýzou a hladina membránového proteinu se vyhodnocuje Bradfordovou technikou pomocí Coomassie modře.
Test NGF: Hladiny NGF se vyhodnocují imunoenzymatickým způsobem. Deska s 96 jamkami se nechá 2 hodiny regovat při 37 °C s anti-NGF monoklonální protilátkou (0,67 mg/ml) rozpuštěnou v 50mM Na2CO3 pufru při pH 9,6. Prázdné desky se pak inkubují 1 h při teplotě místnosti s 1% hovězím sérovým albuminem roz5 puštěným ve stejném pufru a promyjí se 50mM Tris-HCl pufrem (pH 7,0) obsahujícím 200mM NaCl, lOmM CaCl2, 0,1% Triton X-100 a 0,05% NaN3 (pufr A). Potom se přidá astrocytové medium zředěné 9:10 v extrakčním pufru (50mM Tris-HCl, pH 7, 200mM NaCl, 1% BSA, 0,1% Triton X-100, 4 mg/ml aprotininu, 2mM EDTA, 0,lmM benzethoniumchloridu a 0,05% NaN3) a NGF standardy (serie od 10 do 320 pg/ml) ve dvojím provedení (0,1 ml/jamku). Desky se pak inkubují 16 hodin při 4 °C. Po promytí pufrem A se desky inkubují 4 h při 37 °C s druhou anti-NGF monoklonální protilátkou kondenzovanou s β-galaktosidázou (0,13 až 0,15 jednotky/ml). Po promytí pufrem A se desky inkubují 2 až 3 h při 37 °C s β-galaktosidázovým substrátem, chlorfenolováčerveň-B-D-galaktopyranosid (2 mg/ml), připraveným v lOmM HEPES (pH 7,0) obsahujícím 150mM NaCl, 2mM MgClj, 0,1% NaN3 a 1% BSA. Reakční produkt se měří při 570 nm čtečkou Bio Kinetics Reader EL 340.
Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu zvyšují produkci NGF. Při lOOnM koncentraci zvyšují nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu produkci NGF až o více než 70 % při srovnání s kontrolami.
Účinky sloučenin na neuritogenezi a neuritový růst dorzálních kořenových ganglionů: Dorzální kořenové gangliony (DRG) se odeberou od krysích plodů ve stáří 14 dnů. Vzorky se isolují ve třech různých úrovních dřeně (cervikální, torakální a sakrální) . DRG se kultivují 24 h v mediu DMEM (Gibco, Brl) obsahujícím 5 % plodového telecího sera, 100 jednotek/ml penicilinu a 100 fig/ml streptomycinu, s nebo bez studované sloučeniny, v inkubátoru s 5 % C02. Medium se pak nahradí stejným mediem bez plodového telecího sera, které ale obsahuje ΙμΜ cytosinarabinosid (Sigma), aby se inhibovala proliferace ne-neuronových buněk.
Účinky sloučenin na neuritogenezi a neuritový růst byly vyhodnoceny 48 h po umístění do kultury morfometrickým způsobem použitím zobrazovacího analytického systému BIOCOM.
Výsledky: Některé sloučeniny podle vynálezu při lOOnM koncentraci zvyšuje neuritogenezi explantů dorzálních kořenových ganglionů o více než 100 % při srovnání s kontrolami.
Byl vyhodnocován také terapeutický potenciál sloučenin podle vynálezu pro léčení autoimunních onemocnění nervového systému.
V další části spisu jsou popsány účinky sloučenin na proliferaci myších lymfocytů, které mají experimentální autoimunní encefalitidu (EAE).
Indukce EAE: Myším samičkám SJL/J se subkutánní injekcí podá v den 0 a v den 7 myelinový bazický protein (MBP, 400 M9/ /myš) emulgovaný v úplném Freundově adjuvans. Po dvaceti dnech od první imunizace se lymfatické žlázy zvířat, u kterých se vyvinuly klinické znaky EAE, použily pro test proliferace.
Měření proliferace lymfocytů: Gangliony se odstraní a mechanicky se rozbijí projitím kovovým sítem. Buňky se kultivují v mediu RPMI (Gibco, BRL), které obsahuje 10 % dekomplementárního plodového telecího sera, 2,5mM L-glutamin, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 Mg/ml streptomycinu a 0,5 % 2-merkaptoethanolu v množství 250 000 buněk na jamku v TPP deskách s 96 jamkami. Desky se při 37 °C umístí do inkubátoru nasyceného 5 % CO2. Na buňky se první den kultivace nechají 96 hodin působit různé analogy kyseliny retinové v nepřítomnosti nebo v přítomnosti MBP (25 Mg/ml, antigenní stimulace). Proliferace se vyhodnocuje měřením inkorporace triciovaného thymidinu přidaného ke kultivačnímu mediu během posledních 16 hodin inkubace.
Výsledky: Analýzy výsledků ukazují, že sloučeniny podle vynálezu inhibují proliferaci lymfocytů získaných z EAE myší s hodnotami IC50 v rozmezí od 0,1 do 100 nM.
V další části jsou popsány účinky sloučenin na produkci TNF-ot (nádorový nekrotický faktor a) aktivovanými mikrogliál7 ními buňkami.
Primární kultury mikrogliálních buněk: Mikrogliální buňky se připraví z kortexů novorozených krys ve stáří 1 den. Buňky se kultivují v mediu DMEM (Gibco, BRL) obsahujícím 10% plodové telecí sérum (deaktivovaný myoklon), 2,5mM L-glutamin, 4,5 g/1 L-glukosy a 100 Mg/ml gentamycinu v Tpp deskách s 96 jamkami. Na buňky se nechají působit různé analogy kyseliny retinové a stimulují se l gg/ml lipopolysacharidu (LPS) , aby se indukovala produkce TNFa. Po 18 hodinách inkubace se kultivační medium isoluje pro testování TNFa.
Test TNFa: Množství TNFa v supernatantech kultury mikrogliálních buněk se stanovují testem cytotoxicity na buněčnou linii L929. Tento test se zviditelní kolorimetrickým testem MTT.
Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu snižují produkci TNFa aktivovanými míkrogliálními buňkami v kultuře s účinky v rozmezí až do 50% snížení při lOnM koncentraci.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají neurotrofní aktivitu, která může nalézt uplatnění při léčení periferních neuropathií traumatického, ischemického, metabolického, infekčního, alkoholického, iatrogenního nebo genetického typu a při léčení onemocnění ovlivňujících motoneurony, jako je amyotrofní laterální skleróza a spinální amyotrofie. Mohou se používat také pro výrobu léčivých prostředků pro léčení retinopathií, cerebrální senility, demence po více infarktech, vaskulární demence, při léčení olivopontocerebrální atrofie a jiných neurodegenerativních onemocnění, například Alzheimerovy nemoci, Pickovy nemoci a Huntingtonovy chorey. Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat také při prevenci neuronové smrti po cerebrovaskulární příhodě nebo medulárním nebo kraniálním trauma.
Mohou být aktivní také v pathologiích autoimunního původu, jako je sklerosa multiplex, Guillain-Barrého onemocnění a myastenie gravis.
Nejúčinnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce
v němž
- R6 znamená skupinu r'
- N \
r' / nebo skupinu OR?, R? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, r' ar'' znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, aminokyselinovou skupinu nebo aminocukernou skupinu a nebo spolu dohromady tvoří heterocyklickou skupinu,
- R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnými sloučeninami jsou 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoová kyselina a 6-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftová kyselina, jejich estery (zvláště methylestery) a jejich amidy.
Tyto sloučeniny se mohou používat v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami následujících skupin: steroidní nebo ne9 steroidní protizánětlivé činidla, protivirová činidla (zvláště
Činidla proti oparem) a imunosupresivní a imunomodulační činidla.
Tyto sloučeniny se mohou připravovat v jakýchkoliv farmaceutických formách vhodných pro enterální, parenterální nebo místní podávání, v kombinaci s příslušnými excipienty, například ve formě tablet, tablet potaženým cukrem, želatinových tobolek, tobolek, čípku, sáčku a orálních nebo injektovatelných roztoku nebo suspenzí. Denní podávání se mUže pohybovat v rozmezí od 0,01 do 100 mg účinné složky.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití benzonaftalenových derivátů obecného vzorce I v němž- R, znamená skupinu -COR6 nebo skupinu CH2OH, R6 znamená skupinu r' /~ N \rz · nebo skupinu OR7, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 20 atomy uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, r' ar'' znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo aminokyselinovou skupinu nebo aminocukernou skupinu a nebo spolu dohromady tvoří heterocyklickou skupinu,- R2 znamená atom vodíku, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalifatickou skupinu,- R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovaou cykloalifatickou skupinu, thiocykloalifatickou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -O-Si (CH3) 2-Rg, R8 znamená lineární nebo větvenou nižší alkylovou skupinu,- R4 a Rj, které jsou identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy lovou skupinu nebo nižší acyloxyskupinu, a jejich solí pro výrobu léčivého prostředku pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
- 2 . Použití benzonaftalenových derivátů následujícího obecného vzorce v němž- R6 znamená skupinu r'- N \r' · nebo skupinu 0R?, R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu nebo po lyhydr oxy alky lovou skupinu, r# a rz/ znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, mono- nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo aminokyselinovou skupinu nebo aminocukernou skupinu a nebo spolu dohromady tvoří heterocyklickou skupinu,- R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, pro výrobu léčivého prostředku pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
- 3. Použití 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-2-naftoové kyseliny, jejích esterů a/nebo jejích amidů pro výrobu léči12 vých prostředků a pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
- 4. Použití 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-2-naftoové kyseliny, jejích esterů a/nebo jejích amidů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení periferních neuropathií, centrálních neurodegenerativních onemocnění a autoimunních onemocnění nervového systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9604359A FR2747041B1 (fr) | 1996-04-05 | 1996-04-05 | Utilisation de derives benzonaphtaleniques pour la fabrication de medicaments destines au traitement des neuropathies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ317698A3 true CZ317698A3 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=9490993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983176A CZ317698A3 (cs) | 1996-04-05 | 1997-04-02 | Použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043280A (cs) |
| EP (1) | EP0900078B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000512619A (cs) |
| KR (1) | KR20000005179A (cs) |
| CN (1) | CN1221341A (cs) |
| AT (1) | ATE189385T1 (cs) |
| AU (1) | AU717704B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708511A (cs) |
| CA (1) | CA2250755A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ317698A3 (cs) |
| DE (1) | DE69701258T2 (cs) |
| ES (1) | ES2144857T3 (cs) |
| FR (1) | FR2747041B1 (cs) |
| GR (1) | GR3033061T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9902167A3 (cs) |
| NO (1) | NO984651L (cs) |
| NZ (1) | NZ332158A (cs) |
| PL (1) | PL329219A1 (cs) |
| PT (1) | PT900078E (cs) |
| RU (1) | RU2160098C2 (cs) |
| SK (1) | SK133398A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997037648A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972875B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO2178B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials |
| WO2001034633A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods for treatment of human huntington's disease and methods of screening for active agents |
| US6914074B2 (en) * | 2001-12-13 | 2005-07-05 | Wyeth | Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents |
| UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
| DK2613776T3 (da) | 2010-09-01 | 2020-10-19 | Univ Jefferson | Sammensætning og fremgangsmåde til muskelreparation og -regenerering |
| KR101981930B1 (ko) | 2017-08-10 | 2019-05-27 | 주식회사 에니텍시스 | 랜딩 장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455248A (en) * | 1993-09-14 | 1995-10-03 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts, and compositions and method of use thereof |
-
1996
- 1996-04-05 FR FR9604359A patent/FR2747041B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-02 AT AT97919465T patent/ATE189385T1/de active
- 1997-04-02 JP JP09535900A patent/JP2000512619A/ja active Pending
- 1997-04-02 CN CN97195284A patent/CN1221341A/zh active Pending
- 1997-04-02 PT PT97919465T patent/PT900078E/pt unknown
- 1997-04-02 NZ NZ332158A patent/NZ332158A/en unknown
- 1997-04-02 US US09/155,598 patent/US6043280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 DE DE69701258T patent/DE69701258T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 ES ES97919465T patent/ES2144857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 BR BR9708511A patent/BR9708511A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 PL PL97329219A patent/PL329219A1/xx unknown
- 1997-04-02 EP EP97919465A patent/EP0900078B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 RU RU98119892/14A patent/RU2160098C2/ru active
- 1997-04-02 KR KR1019980707851A patent/KR20000005179A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 WO PCT/FR1997/000590 patent/WO1997037648A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 CA CA002250755A patent/CA2250755A1/fr not_active Abandoned
- 1997-04-02 SK SK1333-98A patent/SK133398A3/sk unknown
- 1997-04-02 AU AU23927/97A patent/AU717704B2/en not_active Ceased
- 1997-04-02 HU HU9902167A patent/HUP9902167A3/hu unknown
- 1997-04-02 CZ CZ983176A patent/CZ317698A3/cs unknown
- 1997-04-04 ZA ZA9702875A patent/ZA972875B/xx unknown
-
1998
- 1998-10-05 NO NO984651A patent/NO984651L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-27 GR GR20000400749T patent/GR3033061T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0900078A1 (fr) | 1999-03-10 |
| WO1997037648A1 (fr) | 1997-10-16 |
| NO984651L (no) | 1998-12-03 |
| US6043280A (en) | 2000-03-28 |
| AU717704B2 (en) | 2000-03-30 |
| PT900078E (pt) | 2000-07-31 |
| DE69701258T2 (de) | 2000-12-21 |
| RU2160098C2 (ru) | 2000-12-10 |
| SK133398A3 (en) | 1999-12-10 |
| NO984651D0 (no) | 1998-10-05 |
| NZ332158A (en) | 2000-06-23 |
| HUP9902167A2 (hu) | 2000-04-28 |
| BR9708511A (pt) | 1999-08-03 |
| ES2144857T3 (es) | 2000-06-16 |
| HUP9902167A3 (en) | 2000-07-28 |
| DE69701258D1 (de) | 2000-03-09 |
| PL329219A1 (en) | 1999-03-15 |
| FR2747041A1 (fr) | 1997-10-10 |
| FR2747041B1 (fr) | 1998-05-22 |
| AU2392797A (en) | 1997-10-29 |
| ATE189385T1 (de) | 2000-02-15 |
| KR20000005179A (ko) | 2000-01-25 |
| CA2250755A1 (fr) | 1997-10-16 |
| JP2000512619A (ja) | 2000-09-26 |
| GR3033061T3 (en) | 2000-08-31 |
| CN1221341A (zh) | 1999-06-30 |
| EP0900078B1 (fr) | 2000-02-02 |
| ZA972875B (en) | 1997-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU615711B2 (en) | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active ingredient | |
| AU624022B2 (en) | New divalent metal salts of 2-(n,n-di(carboxymethyl)amino) -3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100623104B1 (ko) | 감마-글루타밀 및 베타-아스파르틸을 함유하는 면역조절화합물 및 그의 제조 방법 | |
| US20060035873A1 (en) | Methods for inducing apolipoprotein e secretion | |
| UA51622C2 (uk) | Лікарський засіб для регулювання мейозу | |
| CZ317698A3 (cs) | Použití benzonaftalenových derivátů pro výrobu léčivých prostředků pro léčení onemocnění centrálního nervového systému | |
| EP0614896B1 (en) | Esculetin derivatives and pharmaceutical composition | |
| EP3445758B1 (en) | Diprovocims: a new and potent class of tlr agonists | |
| JPH01197438A (ja) | 更年期障害およびホルモン依存性腫瘍の治療用ならびに避妊薬として使用するための医薬調剤およびその製法 | |
| DK155732B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater | |
| WO2018147516A1 (ko) | 홍합단백질 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| SU1731053A3 (ru) | Способ получени производных метилендиоксифенантрена или их фармацевтически совместимых солей | |
| MXPA98008157A (en) | Use of benzonaftalenic derivatives for the manufacture of medicines intended for the treatment of diseases of the nervi system | |
| US6057308A (en) | Remedy or preventive for hyperlipemia | |
| CZ310695A3 (en) | The use of at least one acetal of podophyllotixin-{beta}-d-glucopyranoside or 4-demethylpodophyllotoxin-{beta}-d-glucopyranoside for preparing pharmaceutical compositions or prophylaxis of amyloidose states | |
| EP1485106A2 (en) | Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators | |
| KR20240030407A (ko) | Mkk3 키나아제 억제 화합물을 함유한 천포창 개선 또는 치료용 조성물 | |
| Bella et al. | Chloramphenicol metabolism in the phenobarbital-induced rat. Comparison with thiamphenicol | |
| JPH04198134A (ja) | 老人性痴呆症の治療・予防剤 | |
| Chen et al. | Effects of cholesterol on the phenotype of rabbit bile duct fibroblasts | |
| Kalbhen et al. | Effects of Tribenoside (Glyvenol®) on Experimental Osteoarthrosis | |
| JPH1053589A (ja) | インターロイキン６生産抑制剤 | |
| VARIA | Water soluble prodrugs of 5, 5-diphenylhydantoin | |
| NL8006890A (nl) | Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van degeneratieve aandoeningen van het gewrichtskraakbeen, werkwijze ter bereiding ervan alsmede hun toepassing, |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |