PT88923B - Processo para a preparacao de derivados de acillabdano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acillabdano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Rajeshwari Kannan
Bansi Lal
Ramanujam Rajagopalan
Alihussein Nomanbhaidohadwalla
Richard Helmut Rupp
Yatendra Khandelwal
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Hoechst Ag
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Description

Descrição
A presente invenção refere-se a labdanos de fórmula I
na qual
R representa vinilo, etilo, ciclopropilo ou
CKOHCHgOH,
R^ representa hidrogénio, um grupo de fórmula
II
-C-A, em que A representa ORg, na qual Rg representa um grupo alquilo ou
em que X e Y, no caso de serem iguais representam hidrogénio ou alquilo, ou no caso de X representar hidrogénio ou alquilo inferior Y representa um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo, arilo, amino ou hidroxilo, ou X e Y conjuntamente com o átomo dê azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico §.ue contém um outro heteroátomo e que pode estar substituído por um grupo alquilo ou arilo, ou representa um grupo de fórmula na qual R^, R^ e R^ representam cada um, indepeníentemente uns dos outros, um grupo alquilo, representa um grupo de fórmula
?8 ?X0
X.
sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um dos substituintes representa hidrogénio e o outro representa um grupo hidroxi, tio ou arilo e Β,^θ representa hidrogénio e representa hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo, e X-^ representa hidrogénio no caso de Y^ representar hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcanoilo, arilo, cicloaiquiio, aralquilo, um heterociclo, amino, amino substituído, hidroxi, acilo, dialquilaminoalquilo, carbamoilo, carboxialquilo ou carbalooxialquilo, ou X-^ e Y^ no caso de serem iguais reprsen· tam alquilo, alquilo substituído, arilo ou aralquilo, e no caso de X^ representar alquilo Y1 representa alquilo substituído, cicloaiquiio, aralquilo ou um grupo dialquilaminoalquilo, ou Xj. e Y·^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo que pode conter um ou mais heteroãtomos e pode eventualmente estar substituído uma ou mais vezes por grupos alquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, hidroxilo ou outros grupos heterocíclicos,
Εγ representa um grupo de fórmula tl
-C-A, na qual A tem o mesmo significado que foi indicado anteriormente para R·, ou para ο
II
-β-Α ou. A representa um grupo alquilo se Rg representar um grupo de fórmula ?8 ?10
ΧΊ
C!O-(O)m-(C)n-R
Rg R-Q na qual Rg até R^-^, Xj_, Yj_, m e n tem os significados anteriormente indicados, assim como aos seus isómeros ópticos e geométricos, e aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.
São preferidos os compostos de fórmula I em que R tem o significado indicado acima e,
a) ou R^ representa hidrogénio, Rg representa um grupo de fórmula ?8 ?10
Rg RU em que Rg, R-^θ, R^l’ ^1 e os significados acima indi cados, e Ry representa um grupo de fórmula
II
-C-A no qual A representa um radical de fórmula
- 4 or2 ou na qual R2, X e Y teta os significados aoima indicados, ou b) R-j- e Κγ representam um grupo de fórmula
II
-C-A na qual A representa um radical de fórmula X
em que
R2, a e Y tem os significados indicados anteriormente e Rg representa um grupo de fórmula R8 ?10
X-, R9 R11 Y1 na qual Rg, Rg, Rpp X^ e Υγ tem os significados acima indicados.
A expressão alquilo refere-se a radicais de hidrocarboneto saturados, de cadeia linear ou ramifi
- 5 cada com 1 a 8 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-pentilo, 3-hexilo ou 2-octilo, e semelhantes. São preferidos os grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente com 1 a 4 átomos de oarbono.
Os exemplos apropriados para grupos alquilo substituídos são hidroxialquilo como hidroxietilo, carboxialquilo como por exemplo carboxietiloT e carbalcoxialquilo como por exemplo carboetoxietilo, ou alquilo halogenado.
Os grupos cioloalquilo apropriados são grupos cioloalquilo possuindo 5 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclopentilo ou ciclohexilo.
Por um grupo aralquilo entende-se um grupo fenilalquilo, de preferência fenil-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo, por exemplo um grupo benzilo, no qual o grupo fenilo pode estar substituído uma ou mais vezes por halogéneo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, nitro ou trifluormetilo.
Por um grupo arilo entende-se um grupo fenilo que pode estar substituído uma ou mais vezes por substituintes tais como halogéneo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ou trifluormetilo,
Por um grupo aoilo entende-se alcanoi lo com 1 a 6 átomos de oarbono, alcenoilo com- 2 a 6 átomos de oarbono, alcinoilo oom 3 a 6 átomos de oarbono, aroilo, aralcanoilo ou um grupo heteroarilo, tendo até 10 átomos de carbono, podendo um ou vários dos átomos de carbono estar substituídos poroxigénio, azoto e/ou enxofre.
Os exemplos de grupos alcanoilo são formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, palmitilo e bromoisobutirilo. Os grupos alcanoilo podem conter uma ou mais duplas ligações, por exemplo pode tratar-se de um grupo acriloilo, estearoilo ou oleoilo. Os grupos alcanoilo podem também conter uma ou mais triplas ligações e adicionalmente uma ou mais duplas ligações. Um exemplo de um destes grupos alcinoilo é o grupo propiolilo.
Um representante dos grupos aroilo é o grupo benzoilo no qual o grupo fenilo pode estar substituido uma ou mais vezes por substituintes tais como alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, halogéneo, nitro e trifluormetilo. São exemplos destes grupos aralcanoilo ou heteroaroilo os grupos fenilacetilo ou piridino-3-carbonilo.
Os grupos dialquilaminoalquilo entendem-se aqueles em que os grupos alquilo contém cada um 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo dietilaminoetilo.
No caso de X e Y ou e conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formarem um anel heterocíclico, são então preferidos piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, imidazol e ticfilina, que eventualmente podem estar substituidos numa ou mais posições por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, com 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, hidroxi, amino ou alquilo substituido possuindo 1 a 4 átomos de carbono.
Os exemplos apropriados para os sais dos compostos de acordo com a invenção com ácidos orgânicos ou inorgânicos são o cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, acetato, oxalato, tartarato, citrato,maleato ou furnarato .
Nas fórmulas aqui representadas os diversos substituintes estão representados como estando liga- 7 -
dos ao núcleo labdano numa de duas formas de apresentação possíveis; uma linha cheia (-) que está dirigida a um substituinte na orientação 5 (isto é, acima do plano da molécula) e uma linha tracejada (----) que se dirige a um substituinte na orientação (3 (isto é, abaixo do plano da molécula). Todas as fórmulas estão desenhadas de modo a mostrar os compostos na sua configuração estereoquimica absoluta. Desde que as substâncias de partida possuindo um núcleo labdano sejam de origem natural ou sejam derivadas de substâncias naturais, possuem, tal como também os produtos finais, um núcleo labdano nas configurações absolutas individuais aqui representadas. 0 processo de acordo coa invenção é todavia igualmente apropriado para a síntese de labdanos da série racémica.
Adicionalmente aos centros ópticos do núcleo labdano os substituintes a ele ligados podem também conter centros quirálicos que influenciam as propriedades ópticas dos compostos de acordo com a invenção e permitem a sua separação de acordo com métodos tradicionais, por exemplo pela utilização de ácidos opticamente activos. Uma linha ondulada (~) que liga um grupo a um centro quirálico indica que a estereoquimia do centro é desconhecida, isto é, 0 grupo pode encontrar-se em cada uma das orientações possíveis. A presente invenção compreende todos os isómeros ópticos e formas racémicas dos compostos de acordo com a invenção, possuindo alguna compostos centros quirálicos adicionais aos do núcleo labdano.
Alguns dos novos derivados de labdano polioxidados de acordo com a invenção estão indicados no Quadro 1 a seguir.
Quadro 1
Rô coch2n^_y coch2-n
r~\ coch2-n o
VV
CO(CH2)2N(CH3)2
CO(CH2)2N(CH3)2
CO(CH2)2N^_/ jpO(CH2)2-N^^ pO(CH2)2-N_,0 r~\ £0(CH2)2-N 0 pOCH2CH-N CH3
pOCH2CH-N CH3 r~\ pOCH2N 0
r7 X
Ponto de fusão
cooc2h5 HC1 268°C
C0N(c2h5)2 HC1 253°C
cooc2h5 HC1-H2O 225-29°C
cooc2h5 HC1 213-15°C
CON(C2H5)2) HC1 239-40°C
cooc2h5 HC1 227-28°C
CON(C2H5)2 HC1 246-47°C
cooc2h5 HC1 218-20°C
CON(C2H5)2 HCl-0,5 H2O 160-64°C
cooc2h5 HC1 175-78°C
CON(C2H5)2 HC1-H2O 173-75°C
CONHC6H5 HCl-1,5 H20 201-5°C r
Constitui igualmente um objectivo da presente invenção um processo para a preparação dos novos acillabdanos de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II
na qual R^’ representa um grupo de bloqueio para um grupo hidroxilo, como por exemplo t-butildimetilsililo, e R, Rg até Rj_qj bem como e tem os significados já mencionados, com uma mistura de um forjniato de halogenoalquilo, por exemplo com formiato de cloroetilo, e 4-dimetilaminopiridina em dissolventes orgânicos tais como diclorometano ou acetato de etilo, a temperaturas situadas no intervalo de 20 até 70°C, obtendo-se compostos de fórmula III
na qual Rq’ representa um grupo de bloqueio, Ry representa -O-ORg em que por sua vez R2 representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, e R, Rg-Rqq, Xp Yp me n tem os significados acima indicados, Gomo grupos de bloqueio para Rq' interessam: éter metilico, éter t-butílico, éter alílico, éter benzílioo, éter triarilmetilieo, éter trialquilsilílioo, éter tetrabidropiranílico, ou ésteres. Utiliza-se como grupos de bloqueio de modo particularmente vantajoso o grupo t-butildimetilsililo. Para se obterem compostos de fórmula III nos quais R^ representa
tratam-se os compostos de fórmula II com os correspondentes cloretos de carbamoilo de fórmula
X
Cl-G-N.
Y na presença de 4-dimetilaminopiridina e éter hidroquinono-monoae tílico, num dissolvente orgânico como piridina, a uma temperatura situaada no intervalo de 20°G ate 30°C. 0 produto da reacção de fórmula III é obtido a partir da mistura extraindo-a com um dissolvente orgânico, lavando a fas orgânica com água, secando-se com sulfato de sódio anidro e concentrando-a em vácuo. A purificação é realizada por um método cromatográfico.
Os compostos de fórmula III nos quais Rq’ representa um grupo de bloqueio como por exemplo t-butildimetilsililo, são tratados a temperaturas no interva lo de 0 até 30°C com reagentes, tais como por exemplo fluo11 -
reto de tetrabutilamónio, para a obtenção dos correspondentes compostos de fórmula 1 em que R^ representa hidrogénio,
Os compostos de fórmula II são obtidos pelo processo descrito na Especificação BP-A-0 217 372 (HOE 85/P 214) a partir dos compostos de fórmula IV
R
IV na qual R-^ representa um grupo de bloqueio tal como t-butildimetilsililo, e R representa um grupo vinilo.
Os compostos de fórmula IV são prepari dos pela sequência reactiva adiante descrita, a partir de forscolina (V)
VI
0 grupo 1-ΟΗ na forscolina (V) é bloqueado por métodos conhecidos dos especialistas (ver Reagente for Org. Synth.
L. F. Fieser e M. Fieser, John Wiley & Sons, Vol. 1 a 11) com um grupo R^’ cotao foi definido acima.
grupo acetilo na posição 7 dos compostos de fórmula VI é dissociado por hidrólise alcalina de acordo com métodos descritos na literatura (ver J. 0. S. Perkin I, 769 (1982)) o que conduz aos compostos de fórmula IV.
Os compostos de fórmula I também podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula IV. Os compostos de fórmula IV nos quais R^ tem o significado anterior são tratados com ácidos carboxílicos de fórmula Rq2Rq^C=0H-GOOH, em que R12 θ Rq^ representam hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo, na presença de 4-H-dimetilaminopiridina e DGG, em dissolventes orgânicos tais como dimetilformamida anidra, acetato de etilo anidro, etc, durante 4 horas a temperaturas no intervalo de 20 até 30°G, e o produto de fórmula VII
na qual Rq e R^2 tem os significados anteriormente indicados, são isolados a partir da mistura reactiva por diluição com água, seguido por extracção com dissolventes orgânicos tais como acetato de etilo, lavagem do extracto com água, secagem com sulfato de sódio anidro e concentração em vácuo.
- 13 A purificação é realizada por métodos cromatográficos.
Rara se obterem compostos de formula
VIII
VIII na qual R-j_ e R12 ^ein os significados indicados acima, tratam-se compostos de fórmulr VII adicionalmente com álcalis tais como hidróxido de sódio, em dissolventes orgânicos s olúveis em água, como por exemplo acetonitrilo.
Os compostos de fórmula VIII são ainda tratados com formiato de halogenoalquilo na presença de piridina e 4-dimetilaminopiridina em dissolventes orgânicos, como por exemplo diclorometano ou acetato de etilo, obtendo-se compostos de fórmula IX nos quais A representa 0R2 e R2, hem como R^, R^2 e Rj^ tem os significados anteriormente indicados, ou com o correspondente cloreto de carba moilo na presença de 4-dimetilaminopiridina e éter hidroquino-monoetílico num dissolvente orgânico como por exemplo piridina, produzindo-se deste modo compostos de fórmula IX
- 14 ο
na qual A representa .X
N.
^12 e ^13 os significaóos
Os compostos de fórmula IX são tratado em que X e Y bem corno aoima indicados.
com a correspondente amina de fórmula HNX^Y^ na qual X^ ou Y·^ tem os significados indicados aoima, num dissolvente orgânico como diclorometano, durante 16 a 24 horas e a 20 até 30°0. 0 produto é obtido da mistura reactiva por extracção com dissolventes orgânicos, lavagem do extracto em vácuo. Os compostos de fórmula I são purificados por cromatografia em coluna.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais possuem as propriedades farmacológicas descritas para a classe dos labdanos polioxidados e dos seus derivados. Todavia, exibem-se em particular uma acção inotrópica positiva selectiva, uma acção .hipotensora e um abai xamento da pressão intraocular. Isto é demonstrado pelos ensaios farmacológicos seguintes que foram realizados para a avaliação dos compostos de acordo com a invenção e dos seus sais, e pelos resultados obtidos deste modo.
- 15 Eficácia inotrópica positiva
Empregou-se para o efeito o seguinte método.
Oobaias de ambos os sexos com 400 g de peso são mortas, retirafese-lh.es o coração e colocam-se estes à temperatura ambiente numa solução de Ringer. Isolam-se depois tanto a aurícola esquerda como também a direita, fixam-se num retentor de órgãos e colocam-se num bãnho contendo solução de Ringer, mantido a uma temperatura de 32°C. No banho de órgãos faz-se passar uma mistura de 95$ de oxi'génio e 5$ de GOg. Em seguida estimula-se a aurícula por impulsos eléctricos. 0 composto de acordo com a invenção a ensaiar é dissolvido em água até à formação de uma solução com concentração conhecida e é adicionado ao banho. A força de concentração da aurícola é registada durante 7 a 10 minutos numa fita de medição de elongação isométrica por meio de um registador de 4 canais da Nihon Kohden. Â actividade é expressa como ΕΟ^θ de acordo com os dados obtidos.
Os resultados obtidos com este modelo para compostos representativos da presente invenção estão indicados no quadro seguinte.
ε6 co(ch2)2i<
/
COOO2H5
CON(C2H5)2
COOCgH^
CON(C2H5)2
0,79
1,6
0,44
Medigão da pressão intraocular
Medição da pressão intraocular po
Coelho desperto
Para este ensaio utilizam-se coelhos de ambos os sexos com 2 a 3 kg de peso. Á pressão intraocu- 17 -
lar (IOD) é medida com um tenómetro Schioetz depois da anestesia da córnea com uma solução a 2$ de novocaina. Para a preparação de uma solução a 2$ dissolve-se um composto de acordo com a invenção, mediante a utilização da quantidade estequiométriea de ácido clorídrico 0.11T, ou dos seus sais, directamente em água. Depois da determinação do valor inicial instilam-se 100 /il da solução do composto ensaiado num dos olhos e apenas o veículo no outro olho. 0 valor IDO é medido a intervalos de tempo determinados, isto é, 0,5,
1, 2, 3, 4 e 5 h. 0 decréscimo percentual do valdr IOD é calculado com base no valor inicial.
Os resultados obtidos com este modelo de ensaio para compostos representativos da invenção estão indicados no Quadro seguinte:
Composto acção de redução da pressão intraocular
Kr dose percentagem /> de de- duracrescimo de p.i.o. ç IOD (min) co(ch2)2n
COOC2H5
300 /
co(ch2)2k
C0N(C2H5)2 2
360
COOM
00002H5 2 /
OOOM \
00N(02H5)2 2
420
Determinação da redução da pressão sanguínea
Pressão sanguínea no gato:
Gatos de ambos os sexos oom 3 a 4 kg de peso são anestesiados com éter e mantidos sob narcose de cioralose (70 mg/kg i.v.). Tanto a artéria da coxa como também a veia são dotadas de cânulos para a medição da pressão sanguínea ou para a administração dos medicamentos.
A pressão sanguínea na artéria da coxa é registada através de um sensor de pressão Statham P 23 Db sobre um registador para fins fisiológicos Nihon-Kohden. 0 composto a !©asaiar é dissolvido em água destilada e é administrado por via intravenosa. A queda da pressão sanguínea e a duração da acção hipotensora são anotados.
Os resultados obtidos com este modelo de ensaio para compostos representativos da invenção estão registados no quadro abaixo:
- 20 Composto
.HC1
COCEgN,
GOCHgH
dose (mg/kg) queda da pressão durasanguiaea ^°n) co(ch2)2n co(ch2)2n
COOC2H5 1 > 20
C0N(02H5)2 1 20
COOC2S5 3
00N(02H5)2 1 50
A invenção será agora elucidada pormenonizadamente através dos seguintes exemplos:
Exemplo 1 lot -t-butildimetilsililoxi-7 6 -orotoniloxi-6 6 ,9 -dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona
Adioiona-se mediante agitação dioiclohexilcarbodiimida (2,5 g, 12,14 mmoles) a uma mistura formada por 4-N-dimetilaminopiridina (0,45 g, 3,68 mmoles) ácido croténico (1,0 g, 11,62 mmoles) e 1 3* -t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-6 q ,7 6 ,9 # -trihidroxi-labda-14-enoll-ona (4,0 g, 8,30 mmoles) em dimetilformamida anidra (10 ml). Agita-se a mistura reactiva durante 4 horas, verte-se sobre gelo e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e depois oom solução de cloreto de sódio, é seca com sulfato' de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash em coluna com acetato de etiloséter de petróleo (1:9) como eluente;
ponto de fusão 114-116°C, rendimento 64%.
De forma idêntica prepara-se o composto 7 Q -acriloiloxi-1-t-butildimetilsililoxi-6 5 ,
2r -dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona.
Exemplo 2 ?T -t-butildimetilsililoxi-õ^ -orotoniloxi-7# , 9 3^-diidLdroxi-8,15-epoxi-labda-14-eno-ll-ona
Adiciona-se soda cáustica, mediante agitação (9,6 ml, 1 N) a 1</ -t-butildimetilsililoxi-7crotoniloxi-6§ ,9 -dihidroxi-8,l3-epoxi-labda-14-ebo-ll-ona (2,8 g, 5,09 mmoles) em acetonitrilo:água (1:1, 320 ml)
agita-se ainda 45 minutos, concentra-se em vácuo e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e seguidamente com solução de cloreto de sódio, é seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash em coluna com acetato de etiio:éter de petróleo (15:85) como eluente.
ronto de fusão 85-37°C, rendimento 71,2$.
composto 6 6 -acriloiioxi-1 -t-butildimetilsililoxi-76 ,9 G' -dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona (ponto de fusão 164-ló6°C) é preparado de forma análoga.
Exemplo 5
16lx-t-butildimetilsililoxi-6 6 -crotoniloxi-7 ff -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-9 -hidroxi-labáa~14-eno-ll-ona
Mediante agitação adiciona-se cloroformiato de etilo (2,5 rnl, 26,14 mmoles) a uma mistura formada por 4-N-dimetilaminopiridina (0,1 g, 0,81 mmoles), piridina (2,5 ml) e 1-t-butildimetilsililoxi-6 ff -crotoniloxi-7 6 -dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona (0,8 g, 1,45 mmoles) em diclorometano (15 ml). Agita-se uma noite e trata-se com uma quantidade suplementar de cloro formiato de etilo (2,0 ml, 20,91 mmoles) e piridina (2 ml). Agita-se ainda 12 h, aquece-se depois durante 4 h a 60 até 70°C, verte-se sobre gelo e extrai-se com acetato de etilo.
A fase orgânica é lavada com áoido clorídrico diluído, com água e seguidamente com solução de cloreto de sódio, é seca com sulfato de sódio anidro e concentrada.
Pf. 116-118°C.
Os compostos adiante indicados foram sintetizados de forma idêntica:
- 23 1 $ -acriloliloxi-1 ^-t-butildimetilsililoxi-7 tf -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-9 -hidroxi-labàa-14-eno-ll-ona
2. 1 -t-butildimetilsililoxi-7 tf -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-9 <sx-hidroxi-6 tf -piperidinoacetoxi-labda -14-eno-ll-ona
Exemplo 4
6tf -acriloiloxi-1 , 9 ^-dihidroxi-7 β -etoxicarboniloxi-S.^-epoxi-labda-n-eno-ll-ona
Adiciona-se trihidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (0,8 g, 2,54 mmoles) a uma solução de 6/3 -aoriloil-14^/ -t-butildimetilsililoxi-7 tf -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-9 -hidroxi-labda-14-eno-ll-ona (1,4 g, 2,3 mmoles) em tetrahidrofurano (60 ml), agita-se 10 minutos à temperatura ambiente e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é extraído com acetato de etilo ,e a fase orgânica é lavada com água, é seca com sulfato de sódio anidro e concentrada.
resíduo é purificado por cromatografia flash em coluna com acetonitrilo:clorofórmio:éter diisopropilico:éter de petróleo (7:25:25:18), rendimento 92,3$, óleo.
Os compiostos a seguir indicados foram sintetizados de forma idêntica:
1. 6 tf -crotoniloxi-1 ,9 ^-dihidroxi-7tf -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona, pf. 88-90°.
2. 6 tf -crotoniloxi-7 tf -Ν,Ν-dietilaminocarboniloxi-!<#- ,9 4^'-dihidroxi-8,l3-epoxi-labda-14-eno-ilona, pf. 76-79°G.
3. 6 -acriloiloxi-7<6 ,Π,Ν-dietilaminocarboniloxi-14- ,9 dihidroxi-8,13—epoxi—labda—14—ono—11—
-ona, pf 168-170°0
4. lóc ,9 -dihidroxi-7 (3 -etoxicarbonil-8,13-epoxi-6 Q -piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona.
5. 7 6 -N,N-dietilaminocarboniloxi-l ,9 ^-dihidroxi-8,13-epoxi-6 6 -piperadinoacetoxi-labda-14-eno-11-ona.
6. 7 6 -anilinocarboniloxi-1 ,9 <^--dihidroxi-8,13-epoxi-6 6 -morfolinoaeetoxi-labda-14-eno-ll-ona
Exemplo 5
6 -acriloiloxi-1 -t-butildimetilsililoxi-7 6 -N,N-dietilaminocarboniloxi-8,13-epoxi-9 -hidroxi-iabda-14-eno-11-0na
Adiciona-se mediante agitação cloreto de l,N-dietilcarbamoilo (3,0 ml, 23,67 mmoles) a uma mistura formada por 4-N-dimetilaminopiridina (0,1 g, 0,81 mmole), éter hidroquinono-monometílico (0,05 g, 0,4 mmoles) e 66 -acriloiloxi-1 <s>-t-butildimetilsililoxi-7 <3 ,9 -dihidroxi-3,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ll-ona (1,5 g, 2,79 mmole) em piridina (10 ml), aquece-se 16 horas ao refluxo, adicionam-se uma nova quantidade de cloreto de N,N-dietilcarbamoilo (2 ml, 5,75 mmoles) aquece-se durante mais 3 horas ao refluxo e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é extraído com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com ácido clorídrico diluído, com água e seguidamente com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio anidro e concentra-se. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash em coluna com clorofórmio:éter diisopropílico:éter de petróleo (1:1:2), rendimento 90$.
Os compostos a seguir foram sintetiza dos de forma idêntica:
1. 1 ^Z-t-butildimetilsililoxi-7 β -Ν,Ν-dietilaminocarboniloxi-8,13-epoxi-9 -hidroxi-6 ô -piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona.
2. 1^ -t-butildimetilsililoxi-6 /3 -protoniloxi-7 <3 -íí,N-dietilaminocarboniloxi-8,13-epoxi-9 z2/-hidroxi-labda-14-eno-ll-ona
Exemplo 6
C -Ν,Ν-dietilaminocarboniloxi-l ,9 ^-dihidroxi-8,13^e^oxi-ójSj-Íjj^morfolino^^obioiiiioz^ilzi^da^l^^no—ll^ona
Adicionou-se mediante agitação, morfolina (1,5 ml, 17,2 mmoles) a uma solução de 6 6 -acriloiloxi-7 β -N,N-dietilaminooarboniloxi-l ,9 ^-dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona (0,42 g, 0,80 mmoles) em diclorometano (15 ml), agita-se ainda durante mais 16 horas à temperatura ambiente e concentra-se. Extrai-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com água e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio anidro e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash” em coluna com acetato de etilo:éter de petróleo:
:trietilamina (65:35:1) como eluente.
Pf. 180-182°G, recristalisado em clorofórmio/éter de petróleo .
Os compostos adiante indicados foram preparados de forma idêntica.
1. 7 6 -NíN-dietilaminocarboniloxi-l ,9 <^>-dihidroxi-8,13-epoxi-6 3 (3-piperidinobutiriloxi)-labda-14eno-ll-ona.
2. 16^-,9 43>-dihidroxi-7 6 -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi -6 β. -(3’-piperidinobutiriloxi)-labda-l4-eno-ll-ona.
?· 1^,9 ^-dihidroxi-7 /3 -etoxioarboniloxi-8,13-epoxi
-6 6 -(3,-morfolinopropioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona.
4. Iz2>,9 ^-dihidroxi-6 & -(3 •-NjU-dimetilaminopropioniloxi-^ 6 -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona.
5. 7 6 -N,N-dietilamino-l ,9 ^-dihidroxi-6 6 -(3’-dimetilaminopropioniloxi)-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona
Exemplo 7
Cloridrato hemi-hidratado de 7 6 -N3T-dietilaniinooarboniloxi-1 ,9 ta>-dihidroxi-8,15-epoxi-6 6 -(3'-morfolinopropioniloxl)-labda-14-epo-li-QRa
Adiciona-se éter dietílioo (10 ml, saturado a 0°C oom oloreto de hidrogénio gasoso anidro) a uma solução metanélioa de 7 <3 -N,B-dietilaminocarboniloxi-1Λ ,9 <-^-dihidroxi-8,13-epoxi-6 -(3’-morfolinopropioniioxi)-labda-14-eno-ll-ona (0,3 g em 3 ml de metanol) diluiu-se com excesso de éter dietílioo anidro e separa-se o sedimento precipitado por filtração. A recristalização do sólido em metanol/éter produz 7 Ή -N,N-dietilaminocarboniloxi-1 ,9 -dihidroxi-8,13-epoxi-6 $ , (3 ’-morfolinopropioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona na forma de cloridrato hemi-hidratado, rendimento 95%» pf 160-164°C.
Os compostos adiante referidos foram sintetizados de forma idêntica:
1. Cloridrato de 7 6 -N,N-dietilaminocarboniloxi1^,9 ív-dihidroxi-6 <3 -(3’-3J,N-dimetilaminopropioniloxi)-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona, pf. 239-240°C.
2.
3.
4.
>
5.
6.
7.
>
8.
9.
10.
Cloridrato de 76 -LT,I-dietilaminocarboniloxi-1 ,9 -dihidroxi-8,13-epoxi-6 θ -(3’-piperidinopropionil)-labda-14-eno-ll-ona, pf. 246-247°C.
Cloridrato de 7 $ -RjU-dietilaminocarboniloxi-l·^9^ -dihidroxi-8,13-epoxi-6 /3 -(3'-piperidinobutiriloxi)-labda-14-eno-ll-ona, pf. 173-175°C.
Cloridrato de 7 <3 -υ,Η-dietilaminocarboniloxi-l , & -dihidroxi-8,13-epoxi-6 -piperidipoaoetoxi-labda-14-eno-ll-ona, pf. 253°C.
Cloridrato hemi-hidratado de 6 <3 -(3 ’-H,U-dimetilaminopropioniloxi)-! , 9 <^>-dihidroxi-7 <5 -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona, pf. 213-215°C.
Cloridrato de l£<> ,9 ^-dihidroxi-7/3 -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-6β -(3’-piperidinopropioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona, pf. 227-228°C.
Cloridrato de 1 CA ,9 ^-dihidroxi-7 /3 -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-6 /3 -(3'-morfolinopropioniloxi)-labda^-eno-ll-ona, pf 218-220°C.
Cloridrato de l<s^,9 <^>-dihidroxi-7 3 -etoxicarboniloxi-8,13-epoxi-6 β -(3’-piperidinobutiriloxi)-labda-14-eno-ll-ona, pf. 175-178°C.
Cloridrato de 1 Os , 9 <5L'-dihidroxi-7 β -etoxioarboniloxi-8,13-epoxi-6 /3 -piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona, pf. 268°C.
Cloridrato sesquihidratado de 7 <6 -anilinocarboniloxi-1 ,9 <^b-dihidroxi-8,13-epoxi-6 <3 -morfolinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona, pf. 201-205°C.
- 28 Exemplo 8
43 -anilfnooarbQniloxi-l· -t-butildimetil-sililoxi-S^-epoxi-9 ^-hidroxi-6 /3 -morfolino-aoetoxi-lahda-14-eno-11-ona
0,075 ml de isocianato de fenilo (0,69 mmoles) foram adicionados a uma mistura homogeneisada de 0,385 g de 1 -t-hutildimetilsililoxi-7 6 ,9 ^-diliidroxi-8,13-epoxi-6 /$ -morf olinoaeetoxi-la'bda-14-eno-ll-ona (0,632 mmoles) e 0,096 ml de trietilamina (0,688 mmoles) em 10 ml de tolueno. A mistura reactiva foi aquecida ao refluxo durante 17 horas. Eoi adicionada uma nova quantidade de 0,3 ml de isocianato de fenilo (2,76 mmoles) à mistura reactiva e aqueceu-se ao refluxo durante mais 3 h. A mistura reactiva foi depois concentrada em vácuo e extraída oom clorofórmio. A fase orgânioa foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se. 0 resíduo, depois da purificação por cromatografia flash.” com acetato de etilozéter de petróleo:acetonitrilo (6:13:1) como eluente, produziu o composto puro na forma de um óleo viscoso. Rendimento 90%.

Claims (2)

  1. REIVIITOIQAQÕES
    - 1& Processo para a preparação de compostos de fórmula I na qual
    R representa vinilo, etilo, ciclopropilo ou 0Η0Η0Η2θΗ, RL representa hidrogénio, um grupo de fórmula
    -C-A na qual Á representa OR na qual R2 representa um grupo alquilo ou X
    Y na qual X e Y, no caso de serem iguais representam hidrogénio ou alquilo, ou no caso de X representar hidrogénio ou alquilo inferior Y representa um grupo alquilo, alquilo suhstituido oioloalquilo, aralquilo, arilo, amino ou hidroxilo, ou X e Y oonjuntamente oom o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíolioo que contém um outro heteroátomo e que pode estar suhstituido por um grupo alquilo ou arilo ou representa um grupo de fórmula R^R^R^Si na qual R^, R^ e R^ representam cada um, independentemente
    - 30 uns dos outros um grupo alquilo.
    Rg representa um grupo de fórmula
    X-, E9 R11 i
    na qual m e n são números inteiros desde 0 até 10 e Rg e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um dos substituintes representa hidrogénio e o outro representa um grupo hidroxi, tio ou arilo, R^q representa hidrogénio e R-q representa hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo e X·^ representa hidrogénio no caso de Y^ representar hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcanoilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, um heterocicl®, amino, aminossubstituido, hidroxi, acrilo, dialquilaminoalquilo, carbamoilo, carboxialquilo e carbalcoxialquilo, ou X^ e Y·^ no caso de serem iguais representam alquilo, alquilo substituído, arilo ou aralquilo e no caso de Xj. representar alquilo Y^ representa alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo ou um grupo dialquilaminoalquilo, ou X-j_ e Y^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão liga dos formam um heterociclo que pode conter 1 ou mais heteroátomos e pode eventualmente estar substituído 1 ou mais vezes por grupos alquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, hidroxilo ou outros grupos heterocíclicos.
    R representa um grupo da fórmula
    II
    -C-A na qual A tem o mesmo significado que foi indicado anter mente para R·^ ou para
    - 31 ο
    II
    -c-a ou A representa um grupo alquilo se Rg representar um grupo de fórmula
    R,
    X-,
    -OO-(C)m-(C)n-N.
    Rq T5 Υη
    9 RX1 1 na qual Rg até R-p, Xp Yp m e n tem os significados anteriormente indicados, assim como dos seus isómeros ópticos e geometricamente, e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo faoto de se fazer reagir um composto de fórmula II
    Rr
    R ll
    II
    X na qual R^‘ representa um grupo de bloqueio para um grupo hidroxilo alcoólico, e R, Κθ até R^1 bem como X^ e Y^ tem os significados já mencionados,
    a) ou com uma mistura de um formiato de halogenoalquilo e 4-dimetilaminopiridina, obtendo-se um composto de fórmula III
    - 32 III
    X
    0-00-(0)^-(0)^-14(
    R9 Rn na qual Ry representa um. radical de fórmula
    It
    -0-0R, em que Rg representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, ou
    b) com uma mistura de um composto de fórmula 0 X
    II '
    Gl-O-N
    Y e 4—dimetilaminopiridina e éter hidroquinona-monometílica, com obtenção de um composto de fórmula III na qual Ry representa um radical de fórmula
    0 X
    Y na qual X e Y tem os significados já mencionados,
    o) se dissociar por métodos correntes de um oomposto de fórmula III, o grupo de bloqueio R^’ obtendo-se assim um oomposto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, ou
    d) se fazer reagir um oomposto de fórmula IX na qual R^’ representa um grupo de bloqueio, A tem o signifi cado indicado anteriormente e R^g e representa cada um hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo oom uma amina de fórmula
    Χη
    HN na qual X^ e tem os significados já mencionados, e em se guida se dissociar o grupo de bloqueio R^’ por métodos convencionais obtendo-se um composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio.
    - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de nos compostos referidos
    - 34 na reivindicação 1. R representar o grupo vinilo, R^ representar hidrogénio e R e R_ terem os significados ali o / indicados.
    Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de nos compostos referidos na reivindicação 1 r6 representar um grupo de fórmula 0 % na qual Ro, RQ, R,_ e R. .sãoiguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio ou metilo, a soma de m e n é um número inteiro desde 1 até 5, X1 e Y1 ou são iguais e represen· tam então hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou então um dos substituintes representa hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou X^ e Y^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um radical eventualmente substitui do, piperidino, pirrolidino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, imidazolino ou teofilino e R? representa o radical
    II
    -ΟΆ na qual A representa um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de car bono ou um grupo de fórmula
    X
    -N s ·* na qual X e ¥ tem os significados já mencionados.
    - 4ã Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de nos compostos de fórmula geral I mencionados na reivindicação 1
    Rg representar um grupo de fórmula 0
    Γ
    -c-(chJ -n
  2. 2 m na qual m representa os números 1 ou 2 e R? representa o radical
    O
    II
    -C-A na qual A representa o grupo etoxi ou dietilamino.
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido, fisiologicamente aceitável, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas correntes.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal
    Alemã em 4 de Novembro de 1987, sob o Ns. p 37 37 353.6
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