PT87433B - Processo para a preparacao de novas silil-alquileno-aminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
PRQC3S£0 PARA A PREPARAQâO DE NOVAS SI LIL-ALQUIL3N0-AMINAS SHASTITUlDAS 3 D3 COMPOSIQOSS FAR
MAC3DTICAS QUE AS CONTEM
A presente invenção diz respeito a silil-alquileno-aminas substituídas, aos compostos intermédios e aos processos uti lizados na sua preparação, ? sua utilização farmacológica como inibidores da MAO-B e à sua utilização no tratamento da doença de Parkinson's.
Mais especialmente a presente invenção diz respeito a si lil-alquileno-aminas substituídas de formula geral
R^-Si- (CK2 )XCH- (CH2) yNRrR2
I
- Kg I ns qual
X e Y representam, cada um, zero ou o número inteiro 1, com a condição de a soma de X e Ϊ ser inferior a 25 R^ representa um a'tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-10’
R2 representa um átomo de hidrogénio, ou um g^upo alquilo
C-, ou um grupo de formula geral (CH„) -fenilo na ±~u é. m qual m representa um número inteiro de 1 a 4;
R^ representa um a'tomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral (CR^^n^s' na n representa zero ou um nú2 mero inteiro de 1 a e R^' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq_-]_0 ou arilo tendo, even tualmente, dois substituintes representados pelos símbolos X e Y e escolhidos entre átomos de halogénio ou grupos alquilo θ > slcoxi j CF^, hidroxi,
CN ou NO, e aos
R^ representa um grupo alquilo ;
R representa um grupo de fórmula geral (CRu^R^1 na qual m representa um número inteiro de 1 a e R^' tem o significado definido antes para, o símbolo R^’ j e
Rz representa um grupo de fórmula geral (CHo)JFL·’ na qual O d. ρ O .
p representa um número inteiro de 1 a e R/ tem o significado definido antes para o símbolo R^'; com s condi ção de quando X e Y representarem zero e R^ representar um átomo de hidrogénio, o grupo de fórmula geral £iKiRcRz não representar um grupo trimetilsililo, trietilsililo, benáldimetilsililo ou benzildietilsililo e ainda com as condições de quando X representar zero, Y representar o número inteiro 1 e o grupo de fórmula geral SiR^RrR^ representar um grupo trimetilsililo R^, n~o representar um átomo de hidrogénio e quando Y representar zero, X re presentar o número inteiro 1 e o grupo de fórmula geral SiR),Rr-R/ representar um grupo trimetilsililo R-, não representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou feniio seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, quando utilizado na presente invenção o termoalquilo
inclui cadeias ramificadas ou lireares ou as suas fornias ciclizadas, especialmente os grupos metilo, etilo, n-butilo, t-bu tilo, ciclopropilo, n-propilo, pentilo, n-hexilo, n-nonilo, decilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. 0 termo ”arilo de acordo com as definições citadas antes para os símbolos RJ, Rc' e R? inclui grupos carbocíclicos e heterocíclicos entre os quais os grupos fenilo, piridilo, indolilo, indazolilo, furilo e tienilo são os de maior intresse. Sstes grupos incluem evidentemente, todos os seus isrfmeros como, por exemplo, 2-, 3-, ou h-piridilo, 2- ou
3-furilo, 2- ou 3-tienilo,, 1-, 2- ou 3”ínó°lilo e 1- e 3-iãdazolilo bem como os análogos di-hidro e tetra-hidro dos grupos furilo e tienilo. Também incluídos no termo arilo” se encontram os grupos carbocíclico condensados como, por exemplo, o grupo pen talenilo, indenilo, naftalenilo, azulenilo, heptalenilo, acenafti lenilo, fluorenilo, fenalenilo, ferantrenilo, antraeenilc, acefenantrilenilo, aceantrilenilo, trifenilenilo, pirenilo, crisenilo ou naftacenilo. 0 termo ''arilo” diz ainda respeito a outros grupos, como, por exemplo, o grupo 2- ou 3-baazo /3 J tienilo, 2ou 3-nafto/“2,3-b ./tienilo, 2- ou 3”tiantreniio, 2H-pirano-3-(ou
4- ou 5-)-ilo, 1-isoEenzofuranilo, 2H-cromenil-3-ilo, 2- ou 3-xan tenilo, 2- ou 3-fenoxatiinilo, 2- ou 3-pirrolilo, 4- ou 3-pira.zo lilo, 2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-piridázinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirióazinilo, 2-indolizinilo, 1-isoiftdoiiio, 4H-quinolizin-2-ilo, 3-isoquinolilo, 2-quinolilo, 1-ftalazinilo, 1,8-nsftiridinilo, 2-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, j 2-pteridinilo,4 a H-carbszol-2-ilo, 2-carbazolilo, -cartolin-3-ilo, 3-fenatridinilo, 2-acridinilo, 2-perimidinilo, 1-fenazinilo, 3~iso tiazolilo, 2-fenotiazinilo, 3-is°x3-zolil°5 2-fenoxazinilo, 3-iso
dazolidinilo, 2-icidazolinA-ilo, 2-pirazolidinilo, 3-pirazolin-3-ilo, 2-piperidilo, 2-piperezinilo, 1-indolinilo, 1-iso-indolinilo, 3”Tiorfolinilo, tenzo/h _/isoquinolinilo, ou benzo/-bj7furanilo, incluindo os seus isomeros de posição excspto os dos grupos teterocíclicos que não se podem ligar directamente através dos seus átomos de azoto.
termo halogéneo inclui os quatro átomos do grupo,preferindo-se os átomos de flúor e de cloro e preferinco-se especial mente o átomo de flúor. Nestas circunstancias, quando um grupo arilo comporta sucstituintes representados pelos símbolos X ç/ouY estes substituintes podem localizar-se em qualquer das posições convencionais. Em circunstâncias especiais, quando o grupo arilo representa um grupo fenilo, especialmente quando o substituin te á um átomo de flúor ou de cloro (ou estes átomos em associação com outros grupos como por exemplo com um grupo metilo) en-
· 'o- / *· / clorídrico, oromidrico, sulfánic-o sulfúrico, fosforico sulfúrico, fosforico, nítrico.
maleico, fuma^rico, bsnzéico, ascérbico, paméico, succínico, metano-sulfénico, acético, propiénico, tartárico, cítrico, láctico, mélico, mandélico, cinãmico, palmítico, itaconico ou tenzeno-sulfénico.
A preparação dos compostos de formula geral I realiza-se utilizando um grande número de técnicas que dependem principalmente da definição específica dos símbolos X, Y e n bem como das definições dos símbolos. R~, R^, R^ e R^. Sm qualquer uma das situações as reacções químicas e as técnicas utilizadas são semelhantes às convencionais e a selecçao de uma técnica especial para obter em particular um tipo específico de composto depende de princípios bem conhecidos e avaliados pelos entendidos na matéria.
As fsses de síntese que se apresentam a seguir servem para elucidar os entendidos na matéria sobre a preparação dos compostos de formula geral I.
A maior parte das técnicas utiliza como compostos iniciais derivados silílicos obtidos a partir de tetracloro-silano (SiCli ) ou triclorometilsilan.o (Cl.SiCH ..1) ou modificações des
4- b 2 5 _ tes compostos. Estes derivados silílicos são, essencialmente, compostos em cujas formulas os símbolos R^, Rc e R^ tem o significado definido antes para a formula geral I ou encontram-se sob a forma de grupos representados pelos símbolos R^, R^ ou R^ protegidos durante a reacção. (Y. £.; Por conveniência no texto seguinte as formulas 2 e 3 serão descritas como R^, R^, RzSiCl e R^, R^, R^SiCH^Cl, respectivamente). A preparação de silanos comportando como substituintes grupos representados pelos,símõ
bolos R^, Rr e R^ de fórmulas 2 e 3 realiza-se facilmente mediante alquilações sucessivas de tetracloro-silaro e triclorometilsilano utilizando halogenetos organo-magnésio derivados dos substituintes apropriados dos grupos representados pelos símbolos R^, Rp e/ou R6.
R.-Si-Cl e Er-S3CH,Cl
I 2 Ró Eó
Λ
Fez-se reagir por exemplo o tetracloro-silano com hslogenetos derivados de R^Mg para se obter os compostos de fórmula geral R^SiCl^ que se fazem reagir com halogsnetos derivados de S^Kg pa ra se obter os compostos de fórmula geral R^jR^SiClo que·se fazem reagir com halogsnetos derivados de R^Mg para se obter comoostos de fórmula ger^l Ri . Rj-jRzSiCl. De um modo análogo preparam-se os compostos de fórmulas gerais 3bSi(Cl,.)CÃL-Cl. R^jR^SiCCDCRLCl e Ejp utilizando estas técnicas de alquilação sucessivas e como reagente inicial o composto triclorometil-silano de fórmula Cl-,SiC?D.Cl.
Na generalidade o método de síntese utilizado na preparação de qualquer coimposto de fórmula geral I dependera' da natureza s definição dos grupos representados pelos símbolos X, Y, n
Sendo assim quando se pretende preparar compostos de fór
de fórmula gerei 3 a U-T.a reacção de substituição mediante tratamento com ftalimida de potássio ou azida de sódio para se obter a ftalimida ou azida correspondente. A conversão da ftalimida na amina pretendida obtem-se por reacção com hidrato de hidrazina e a conversão da azida na sua amina. obtem-se por redução química. As aminas preparadas podem purificar-se depois utilizando o seu derivado N-Boc que se converte na amina por hidrólise. Mos esquemas reaccionais podem observar-se estas reacções
Esquema Reaccional A-l
R,
Rc-Si-CH.NPhth
2) HC1
R,
Ia
da, em condições reaccionais padrão, mediante uma reacção de-sues tituição, de preferencia aquecendo os reagentes no seio de um solvente inerte como, por exemplo, dimetilformamida anidra à temperatura de 70°C. A conversão de ftalimida na amina correspondente realiza-se por reacção com hidrato de hidrazina no seio de um solvente apropriado, de preferência etanol, e depois por tratamento com uma solução aquosa de um ácido, de preferência de ácido clorídrico, em condições de refluxo
Esquema Reaccional A-2
R,
NaN.
3)
DEF
Rr-Si-CIWL· (a)
Rz o
R^-Si-CH-NHRoc j έ.
HCl/Eter
Ia tíz
O em que (a) representa os passos sequenciais que utilizam (1) P0^,
THF, temperatura ambiente, (2) água e (3) (EOCKo j THF; e R^,
Rc e Rz têm o significado definido antes para a fórmula geral I 5 o e P02 representa o composto trifenilfosfína.
No esquema reaccional citado antes (A-2) prepara-se facil
mente a azida utilizando durante a reacção de substituição ccndições resç cionais padrão, aquecendo, de preferência os reagentes no seio de Uií. solvente inerte como, por exemplo, dimetilformamida anidra
(5) na amina correspondente de formula geral (Ia) realiza-se a partir do seu derivado M-Boc de fórmula geral (6) mediante trata mento sequencial com (1) trifenilfosfina (P0_) a uma temperatura próxima da temperatura ambiente no seio de tetrahidrofura.no (THF) (2) tratamento com água seguido de (3) purificação do produto pretendido mediante formação do seu derivado N-t-fcutoxi-csrbonilo mediante reacção com (BOC^O no seio de t et rahidrof urano à temperatura ambiente. Converte-se o derivado N-Boc no cloridrato da amina de fórmula geral (Ia) mediante reacção com a'cido clorídrico no seio de éter etílico, isto é, utilizando uma solução 3N de ácido clorídrico em éter etílico, à temperatura ambiente.
Mestas circunstancias quando se pretende preparar compostos de fórmula geral I na qual X representa o numero inteiro 1, n
-se ésteres de fórmula geral (7) derivados de cloretos c.e sililo apropriados de fórmula geral (2) para se obter os álcoois corres-
as ftalimidas resultantes de fórmula geral (9) no cloridrato de
\Ζ amina correspondente mediante reacções sequenciais com hidrato de hidrazina e uma solução aquosa de ácido clorídrico como se descreveu no Esquema Reaccional A. Preparam-se os esteres de fórmula geral (7) cor alquilaçao de um composto de fórmula geral (2) com um derivado metálico (de preferência zinco ou sódio de acetato de etilo, de acordo com técnicas convencionais. Esta s£ rie de reacções pode observar-se no esquema reaccional seguinte.
Esquema Reaccional £ κ©Θ CP/CO^Zt (2) >
RcSi-CHÇCO~it LAH R5?1’CH2CH20H 5, té _*
Rz o
Rz
Mitsunobu
Rr-Si-CRLCH/ÍPhth 1)NH2NH2^3 HCL Ró
->
2)AqHCl/ZtOH Ró
Ib
M© em que Μ’ο representa um cstião metálico de zinco ou sódio e Rjp R^, R^ Nphth têm o significado definido antes.
Como alternativa fazem-se reagir os compostos de fórmula geral (3) com magnésio no seio de éter etílico para se obter o reagente de G-rignard apropriado que se trata depois com formaldeído, (de preferência paraformaldeído>, obtendo-se os compostos de fórmula geral d.
Nestas circunstancias quando se pretende preparar compostos ce fórmula geral I na qual X e Ϊ representam cada um zero e R, não representa um átomo de hidrogénio é conveniente sub meter o tetracloro-silano (SiCl^) a uma alquilação com um reagen te organometálico do tipo Grignard para se obter produtos de for mula geral (11) que se fazem reagir com cloro para se obter os compostos intermédios de formula geral (12). Esta reacção com cloro realiza-se utilizando técnicas convencionais, utilizando de preferência cloreto de sulfurilo na presença de uma pequena quantidade de peroxido de benzoílo conforme descreveram L. H. Sommer e F. C. Whitmore em JACS, 66, 485 (1946). Os derivados halogenados de fórmula geral (12) reagem depois sequencialmente com reagentes de Grignard de fórmula geral R^MgX, R^hgX e R^Í-.gX para se obter os compostos intermédios R^, R^, Rz substituídos de fómmula geral (13) mediante técnicas convencionais como, por exem pio, a descrita por R. J. Fessenden e X. C. Coon em J. Med. Chem., 2, 561, (1964). Sstes compostos intermédios de fórmula geral
observar-se no esquema reaccional seguinte isq12
Isquema Reaccional D-l
SiCl^ XKgCrLR^ Cl^SiCH^ halogenaçao
Cl^SiCHR^
Cl ^ígX R^lgX RóXgX
Rc-Si-CHC1
DSTphth
2WMH„,IL-O
t. £ £ Ró
3)HC1
Id
1+
R--S1-CH-NH. HC1 5 I
Rz
Id em que X representa um átomo de halogeneo, R^, RK, R^ e Xphth têm o significado definido antes e R^ representa um átomo diferente de hidrogénio.
Altemativaments, como se referiu no Esquema. Reaccional A-2 os compostos de fórmula ge^al (13) podem converter-se nas azidas correspondentes por tratamento com azida de sódio elestas azidas converterem-se nos cloridratos de amina de fórmula geral (Id) mediante tratamento sequencial com (1) trifenilfosfina (2) água e converterem-se depois nos derivados N-Eoc correspondentes que mediante tratamento com uma solução de ácido clorídrico em éter etílico se convertem nas aminas pretendidas de ii / R» fórmula geral (Id).
Outro processo alternativo para preparar os compostos de fórmula geral (Id) e a reacção apresentada no Esquema reaccional D-2.
Esquema Reaccional D-2
Rc-Si-CMH..Ka 5 <<
DNH^OAc
MaBH^CN
2) (Boc)20
3) HCl/éter
Eé h6
Id
Durante o esquema reaccional citado antes (Esquema D-2) prepara-se facilmente o ditiano de fórmula geral (15) em condições reaccionais padrão por condensação de preferência utilizando a técnica descrita em JACS 32, ^3*+ (1967) P°r E. T. Core} et al.. A desprotecção do ditiano de fórmula geral (15) para se obter cetona correspondente de fórmula geral (lo) realiza-se mediante reacção com cloreto mercurico e óxido mercúrico no seio de um solvente apropriado de preferência uma mistura de metanol e
água em condições de refluxo coiro descreveu 3. T. Corey, et al. em JACS 89 , 4-3^- (1967) · A cetona de formula geral (ló) converte-se na amina correspondente por amimação redutora utilizando cianoboro-hidreto de sódio e acetato de amónio no seio de um solvente apropriado, de preferência metanol anidro è temperatura am biente (JACS 23.? 2897> (1971). Purifica-se a amina livre median te conversão no derivado N-Boc ( (BOO^O, THF, temperatura ambiente ). Converte-se o derivado K-Eoc no cloridrato ds amina de fórmula geral (Id) mediante reacção com uma solução de ácido clorídrico em éter etílico (uma solução 3N saturada de ácido clorídrico em eter etílico) ê temperatura ambiente.
Nestas circunstancias quando se pretende preparar compos.
tos de fórmula geral I na qual Σ representa zero, Y representa o número inteiro um e R^ representa um átomo diferente de hidrogénio s conveniente fazer reagir um clorometilsilano de fórmula ge ral (13) com magnésio para se obter os correspondentes reagentes de Grignard de fórmula geral (17) que se convertem nos álcoois correspondentes de fórmula geral (lo) mediante reacção com formaldeído. Estes álcoois (utilizando uma técnica análoga à descrita no Esquema Reaccional B) submetem-se as condições da. reacção de Kitsunobu e reacções de hidrólise para se obter as ftali midss intermédias de fórmula geral (19) e os cloridratos de amina pretendidos de fórmula geral (Ie) respectivamente. No esquema reaccional que se segue pode observar-se a sequência das reac ções citadas antes.
3sqsquema Reaccional
1£ Mg R^-Si-CHMgCl HCHO Ró
1Z
R^ R3
Mitsunobu R^-Si-CHCH^Nphth — _» 5 * Rl+ R3
Rx-Si-CH-GEoOH 5 Ró
V3
1)ΝΗχΝΗχ,Ηο0 á. 2
R^-SiCHCR^ÍUIEl
2)Aq,HCl/3tOH
Rzr li xe em que R^, R^, Rz e Nphth têm o significado definido antes e R^ representa um átomo diferente de hidrogénio.
Nestas circunstâncias quando se pretendem preparar compostos de fo'rmula geral I na qual X representa o número inteiro um, Y representa zero e R-, representa um átomo diferente de hidro o génio utilizam-se silanos de formula geral 3 como compostos iniciais. Alquilam-se estes silanoscom derivados de lítio um éster t-cutílico.de ácido acético apropriado substituído em R^ de formula geral (20) e submetem-se os ésteres resultantes de fórmula geral (21) depois de tratados com ácido trifluoro-acético a uma reacção de Curtius (P.H.S. Srnith, Organic Reactions III, 337 (19^6) ) que origina vis azida de a.cilo (mediante reacção com azida de sódio, acetona/sgua; um isocianato (aquecendo a azida à temperatura de refluxo em benzeno), o seu cartamato de ber.zilo (mediante reacqao do isociansto com álcool bsnzílico) s a amina pretendida de fórmula eeral (Ig) por hidrogenólise (Pd/C, etanol, H^)· Ho esquema reaccionsl seguinte pode observar-se esta série ce reacções.
Esquema Reaccional G
Li
I
R0CH„CO,,t-Butil LDA R.CH-CO, t-nutil o *
Rl, :0 + 3 r5-sí-cpir5
R^ CH-CC^t-butil
a)Trifluoroacético·
b) Rescqão de Curtius
c) /\, álcool bsnzílico
c) , Pc, /0, etanol '4
Rp-Si-CH.CHRH. 5 í έ
Ia em que R^, Rc, R^ têm o significado definido antes e R^ represen ta um átomo diferente de hidrogénio.
Utilizando como alternativa uma metodologia similar è descrita no Esquema Reaccional E faz-se reagir compostos de fór muls geral 3 com magnésio para se obter os correspondentes compostos de Grignards que mediante reacção com um reagente de formula geral R^CHO se transformam nos a'lcoois correspondentes comportando como substituinfe um grupo representado pelo símbolo R^, isto é, um álcool de formula geral, h
RjpR^jR^jSiCH^CH , que se submete a condições de Mitsunobu
OH e hidrólise para se obter as ftalimidas e a amina de fórmula ge ral (Ig) apropriadas sob a forma de cloridratos.
As aminas R, e/ou R~ substituídas dos compostos de fórmula geral I podem preparar-se facilmente por reacçso da amina com qualquer halogeneto convencional de fenetilo, bensilo ou alquilo C-£ que exiba uma boa reectividade com estanho e os sais hidro-halogenados resultantes podem neutralizar-se utilizando técnicas convencionais. 3m certos casos faz-se reagir a amina com uma cetona apropriada como, por exemplo, a fenil-^-propanona na presença de cianoboro-hidreto de sódio. Também estas reacções são convencionais e bem conhecidas pelos entendidos na maté ria.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar os métodos de síntese citados antes, mas não limitam a presente invenção.
mxemplo 1
Cloridrato de benzil-dimetilsililmetanamina
Passo A. :T-/(benzil-dimetilsilil)-metil_/-f talimida '·
Aquecensc-se temperatura de ?0'C 0,420 g (2,12 mmoles) de (Clorometil)-benzil-dimetilsilano e 0,430 g (0,30 mmoles) de ftalimida de potássio em 10 ml de dimetilformamida (Γ-EF) anidra durante 5 horas depois do que se verteu a mistura sobre água e se extraiu com éter, Lavou-se a solução etérea com agua, secou-se e evaporou-se obtendo-se ihs massa solida que recristalizada. na mistura éter/hexano forneceu 0,620 g (rendimento 94 a) <3e N-Z~(benzil-dimetilsilil)-metilftalimida sob a forma de agulhas. P.F, 91 - 92°C. RMM 1H (CLCl^, TMS)<f 0,0? (s,9H), 2,20 (s,2H), 3,17 (s,2H), 6,90-7,17 (m,5H), 7,50-7,37 (m,4K).
Fessenden, R. J., Coon, Α.Γ ., J. Med. Chem. Vnl. 9, PS· 262-263 (19áó).
Passo B. Aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura de 0,620 g (2 mmoles) de II-/(cenzil-dimetilsilil)-metil J ftalimida e 0,120 g (2,4 mmoles) de hidrato de hidrszina em 10 ml de etanol. Adicionaram-se 3 ml de ácido clorídrico ÓN e continuou-se 0 aquecimento so refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se ε mistura depois do que se filtrou e se evaporou. Purificou-se o cloridrato mediante a preparação do derivado l-Boc. Obteve -se 0,276 g (rendimento 64 A) de cloridrato do benzil-dimetilsililmetsnamina sob a forma de um po branco eliminando o grupo pro tector do a'tomo de azoto de acordo com a técnica descrita no passo L do fzemplo 5. P. F. 138 - 139°C. CCF(hidroxido de butilo normal-ácido acético-água, 6:2:2) 0,55; RMM 1H (CDC13, TKS) & 0,23 (s,6H), 2,31 (s,2H) 2,36 (s,2H), 7,23-7,76 (m,5H), 3,12 (largo s, 3H).
Análise elementar ρρ·”5 C-^qK^^NSí, HC1:
Calculado C 55,67; H ó,4l; Π 6,49; Encontrado C 55,71; H 5,55; M 5,46.
Exemplo 2
Cloridrato de 2-(trimetilsilil)-etanamina
Passo A. N-(2-trimetilsililetil)-ftalimida
Sob atmosfera de azoto agitou-se a temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de 11,82 g (0,1 mole) de 2-trimetilsililetanol adquirido no mercado, 14,70 g (0,1 mole) de ftalimida, 17,40 g (0,1 imole) de azocica^boxilato de dietilo e 2ó,20 g (0,1 mole) de trifenilfosfina em 400 ml de tetrahidrofurano anidro.' Eliminou-se o solvente no vácuo. Tratou-se o resí duo com benzeno e separou-se o material insolúvel por filtração. Evaporou-se o filtrado ate a secura. Tratou-se o resíduo com eter etílico. Separou-se o óxido de trifenilfosfina por filtração Eliminou-se o solvente no vácuo obtendo-se 15,9 g da N-(2-trimetilsililetil)-ftalimida pura que se isolou por cromatografia sob gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ciclohsxano (5:95). RÍ 0,o3 utilizando como agen te de eluição uma mistura de acetato de etilo/ciclohexano (1:1).
Passo 5. Aqueceu-se ao ^efluxo durante 15 horas uma mistura de 13,34 g (55,9 mmoles) de ”-(2-trimetilsililstil)-ftalimida e 2,30 g (55,9 mmoles) de hidreto de hidrszina em 5'0 ml óe etanol absoluto. Eliminou-se o solvente no vácuo. Tratou-se o resíduo com 50 ml de etanol e 5° ml de ácido clorídrico 1M e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas.
Eliminou-se o solvente no vácuo
22./
Tratou-se o resíduo com água fria e separou-se por filtração o material insolúvel. Lavou-se o filtrado três vezes com acetato de etilo. Evaporou-se a fase aquosa até à secura obtendo-se um sólido amarelo que por recristalização na mistura etanol/éter etílico forneceu 6,41 g de cloridrato de 2-trimetilsililetanamina puro.
Análise elementar | para C^H-^NSiCl: | C% | N% | |
Cale: | 39,07 | 10,49 | 9,11 | |
1 Encontrado: | 39,05 | 9,95 | 9,11 |
Exemplo 3
Cloridrato defe -(benzil-dimetilsili)etananiina
Passo A. -(benzildimetilsilil)-etanol
A uma solução de cloreto de magnésio e benzildimetilsililmetilo preparado a partir de 1,5 g (7,55 mmoles) de benzilclorometildimetilsilano-(Eessenden, E. J. Coon, M.L., J. Med. Chem. Vol 9, pg 262-263 (1966)) e 0,19 g (7,9 mmoles) de magnésio em 15 ml de éter etílico adicionou-se 0,228 g (7,6 mmoles) de p-formaldeído. Aqueceu-se depois a mistura ao refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e hidrolizou-se com 25 ml de ácido clorídrico IN. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa concentrada de cloreto de sódio e secou-se sob sul fato de magnésio. Eiltrou-se a solução e eliminou-se p solvente no vácuo. Uma cromatografia sob gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/éter etílico (73:30)' forneceu 0,84- g (rendimento: 57 /0 úe ^3-(benzildimetilsilil)etanol sob a forma de um óleo. P.F. 132 - 133 0.
Passo E. N/“ ^-(Eenzildimetilsililjetil J ftalimida
Sob atmosfera de azoto agitou-se durante 1c horas à temperatura ambiente uma mistura ce 0,84- g (4-,33 mmoles) de £>-(ben zildimetilsilil)etanol, 0,66 g (4,5 mmoles) de ftalimida, O,783g (4-,5 mmoles) de azodicsrboxilsto de dietilo e 1,1c g (4,5 mmoles) de trifenilfosfina em 80 ml de tetrahidrofurano. Zliminou-se o solvente no vácuo. Tratou-se o resícuo com tolueno e sepa rou-se o material insolúvel por filtração. 2vaporou-se o filtra do até à secura. Tratou-se o resíduo com éter ecílico s separou -se por filtração o material insolúvel. 21imir.ou-se o solvente no vácuo. Uma cromatografia em gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexa.no/etsr etílico (8:20) forneceu 0,94 g (rendimento : 67 /) do composto em epígrafe.
Passo 0. Cloridrato de (^-(tenzildimetilsilil)-etanamina
Preparou-se composto em epígrafe utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 3 passo C. Rendimento: 71 /.
P. F. 132 - 133°C.
Sxemplo 4Cloricrsto de ^-(cimetil-2-fsniletilsilil)-etanamina Passo A. Clorometildimetil-x-feniletilsilsno
A uma solução de brometo de c-fenil-etilmagnésio prepa
C.C.
rado a partir de 9,^5 g (50 mmoles) de brometo de 2-feniletilo e 1,34 g (55 mmoles) de magnésio em 50 ml de tetrahid rof urano adicionaram-se 6,43 g (45 mmoles) de cloroclorométildimetilsalano an 25 ml de tetrahid rof urano. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 15 horas, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e hidroli sou-se com 50 ml de ácido clorídrico 3U. Verteu-se a mistura sob 50 ml de água e 50 ml de éter etílico depois do que se lavou a fase orgânica com água, com uma solução sstureda de cloreto de sodio, se secou sobre sulfato de magnésio e se eliminaram os sol vsntes no vácuo. Uma destilação fraccionada forneceu 5Λ5 g (rendimento: 4c,5 $) do composto em epígrafe. P. 3. 113 - 115°C (5 mm de mercúrio).
Passo E. (b-(Dimetil-2-feniletilsilil)etanol composto desta fase preparou-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 3, passo A. Rendimento 53 /
Passo C. ^1-/-(Eimetil-2-feniletilsilil)-etilJ^-ftalimida composto ceste passo preparou-se utilizando uma técni ca similar à descrita no Exemplo 3, passo B. Rendimento: 76 /. Passo Γ. Cloridrato de β -(dimetil-2-feniletilsilil)etanamina composto em epígrafe preparou-se utilizando uma técnica similar á descrita no Exemplo 8, passo C a partir do compos, r O to preparado no passo C. Rendimento: óO z.. P. F. 137 - 133 C.
mxem£2
Cloridrato de ¢(-(trimetilsilil)-benzenoetsnamina Passo A. 2-Bentil-2-trimetilsilil-l,3-ditiano
Preparou-se o composto em epígrafe deste passo com um ren dimento de 75 X utilizando a técnica descrita em JACS 89 (19^7)> *+34- por S. J. Corey et al., utilizando 0 2-benzil-l,3-ditiano e | o cloreto de trimetilsililo. Recristalizou-se o produto na mistura éter etílico/pentano.
Passo E. Benzil-trimetilsililcetona composto em epígrafe desta fase preparou-se com um rendimento de 73 N mediante una hicrolise de 2-benzil-2-trimetilsilil-l,3“8itiano utilizando cloreto de mercúrio e oxido de mercúrio e depois a técnica descrita em JACS 89, (19^7) , 434, por Ξ. J. Corey, et al. Purificou-se o produto por destilação de hugelrohr. Ρ.Ξ. (hugelrohr) 17O°C/l6 mm de mercúrio.
I
Passo C. N-t-butoxicarbonil--(trimstilsilil)-benzenoetanamina
A temperatura ambiente agitou-se durante 48 horas uma mistura de 1,40 g (7,3 mmoles) de benzil-trimetilsililcetona,
0,321 g (5,1 mmoles) de cianoboro-hidreto de sédio e 5?93 ã (73 mmoles) de acetato de amónio em 25 ml de metanol anidro. Verteu-se a mistura sobre 20 ml de hidróxido de sódio 2N e extraíu-se com 3 x 100 ml de éter etílico. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Uma trituração, uma eliminação do solvente no vacuo e uma cromatografia sobre gel de sílica utilizan
-7.
do como sgente de eluição acecato de etilo/ciclohexano (1:1)· proporcionou a /-(trimetilsilil)-benzenoetanamina bruta que se converteu directamente no produto desta fase utilizando um equi valente defBOC^O em tetrahidrofurano. Rf: 0,74 (acetato de etilo/ciclohexano 1:1). ?. F. 67 - 63°C.
Passo D. À temperatura ambiente adicionaram-se 3 uil de uma solu ção de ácido clorídrico 3N em éter etílico a uma mistura de 0,15ê (0,51 mmoles) de N-t-butoxi-carbonil--(trimetilsilil)benzenoetanamina em 3 ml de éter etílico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 43 horas. Separou-se o solido resultante por filtração e secou-se no vácuo obtenco-se 0,106 g do clori d rato de <X-(trimetilsilil)-benzenoetanamins pretendido.
P. F. 193°C
Análise elementar para C^H θΝΒίΟΙ
Cale:
Encontrado:
Exemplo 6
zenometanamins
noico s 40 ml ce cloreto de tionilo.
Eliminou-se 0 solvente no
/ * vácuo. Dissolveu-se o cloreto de acilo bruto em 35 ml de aceto na aos quais se adicionou uma solução de 1,55 g (23,3 mmoles) de azida de sodio em 3 de água à temperatura ds 0°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora àquela temperatura. Adicionou-se aígua e extraiu-se a mistura com éter etílico. Secou-se depois a fase organica sobre sulfato de magnésio anidro. Por filtração e eliminação -do solvente no vácuo otteve-se a azida de acilo pretendi da. Tratou-se esta azida de acilo bruta com benzeno e aqueceu-se a solução em condições de refluxo durante 12 horas. Evaporou-se depois o solvente no vácuo obtendo-se o isocianato preten dido. Tratou-se este isocianato com diclorometano e fez-se reagir com um equivalente de álcool bsnzílico. Aqueceu-se a mistu ra ã temperatura de refluxo durante 15 horas. Eliminou-se o sol vente no vácuo. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ciclohexano (5:95) forneceu a N-benziloxicartonil- tf-(trimetilsililmetil) benzenometanamina pura. Rendimento de 5θ /. Recristalizou-se o produto na mistura éter etílico/pentano.
Ansliae elementar para Ci^H^NOgSi
C H U
Cale.
Encont rado:
69,63 | 7,á9 | 4,23 |
69,21 | 7,63 | 4,26. |
Passo E.
Cloridrato de o< -(trimetilsililmetil)benzenometanamina
Sob atmosfera de hidrogénio e à temperatura ambiente agitou-se durante 15 horas uma mistura de 2,44 g (7,5 moles) de iT-benziloxicarbonil- 0(-(trimetilsililmetil)-benzenometanamina e
0,25 g óe paládio a 10 sol carvão em 9'0 ^1 óe etanol. Eedian te filtração co catalisador e eliminação do solvente no vácuo obteve-se a o(-(trimetilsílilmetil)benzenometanamina sob a forma de um sólido branco (rendimento 70 /). A temperatura de 0°C adicionaram-se 3,7 ml de uma mistura de ácido clorídrico 3N/eter etílico a uma solução de 0,71 ó (3,7 mmoles) de OÇ-(trimetilsililmetil)benzenomets.namina em 5 ml de etanol. Permitiu-se que a temperatura atingisse a temperatura ambiente durante toda a noite. Adicionou-se éter etílico ao precipitado pretendido de cloricrato de o(-(trimetilsililmetil)benzenometanamina que se isolou por filtração (rendimento: 6p A).
Análise elementar · para CqjB^qNSíCI
C;í | XX/V | uh *4 z - | |
alc. | 57,49 | 8,77 | 6,09 |
ncontrado: | 57,08 | 9,09 | 6,07 |
P.F. 228°C.
Exemplo 7
Cloricrato de etil-4-fluoroben2ilmetilsililmetenamina
Passo A.
Cloroclorometiletilmetilsilano
A temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de brometo de etilmsgnesio preparada a partir de 2,15 g (20 mmoles) de brometo de etilo e 0,49 g (40 mmoles) de magnésio em 20 ml de éter etílico, a uma solução ce 3,27 g (20 mmoles) de cio rometildiclorometilsilano em 5 --1 de éter etílico. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se e filtrou-se soe atmosfera de árgon. Concentrou-se o
filtrado por destilação s pressão atmosférica, fraccionada forneceu 2,04 g (rendimento 65,4 4) epígrafe. P. 3. 125°C (7Ó0 mm de mercúrio).
Uma do destilação composto èm
Passo 5. Cloromstiletil-4-fluorocenzilmetilsilano
Preparou-se o composto cesta fase a partir do produto pre parado no passo A utilizando uma técnica similar à descrita no Sxemplo 8,passo A. Rendimento: o 9 ►
Passo C. Η/ (4-fluorobenziletilmetilsilil)metil yftalimida
Preparou-se o composto deste passo s partir do produto preparado no passo 3 e utilizando ume técnica similar à descrita no Exemplo S, passo B. Rendimento: 36 p.
Passo D. Cloridrato de etil-4-fluorobenzilmetilsililmetanamina
Preparou-se o preparado no passo C ta no Exemplo 8,passo composto em epígrafe a partir do produto e utilizando uca técnica similar à descriC. Rendimento: 33 /. ?. ?. 13θ°£.
mxeccmo
Cloridrato de dimetil-4-fluorobenzilsililmstsnsmina
Passo A. Cl^rometil-dimetil-4-fluorobenzilsilano reto de mmoles) magnésio
À temperatura de -j°C adicionou-se, gota a gota, ao clo4-fluorocenzilmaônésio preparado a partir de 1,59 ê (H de cloreto de p-fluorobenzilo e 3,25 g (11 mmoles) de em 20 ml ce éter 1,43 S (10 mmoles) de ciorociorometil23'
de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Lma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o hexano forneceu 2,01 g (rendimento: 93 /-) de clorometil-dimetilA-fluo· robenzil-silano sob a forma de um óleo.
(9,33 mmoles) de clorometil-dimetil-^-fluorobenzilsilano e 1,90 g (10,27 mmoles) de ftalimida pota^ssica em 30 ml de cimetilformami da anidra depois do que se verteu a mistura sobre água e se extraiu com éter. Lavou-se a solução etérea com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Uma cromato grafia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçao uma mistura de éter/nexsr.o (20:30) forneceu 2,90 g (rendimento: 95/) de (dimetil-4-fluorobenzilsilil)metil ./ftalimida sobre a forma. de U® pó branco. RMN Hl (CLCl^, IMS) ζ : 3,20 (s,óH), 2,25
-ftalimida e 0,53 ê (10,66 mmoles) de hidrato de hidrszina em 30 ml de etanol. Adicionaram-se 7 ml de ácido clorídrico 6u e continuou-se com o aquecimento ao refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura depois do que se filtrou e evaporou. Puri ficou-se o cloridrato por intermédio do derivado N-Boc. Obtiveram-se 1,25 õ (rendimento; 60 /) do cloridrato de p-fluorobenzil metanamina sob a forma de um pó branco mediante a eliminação do grupo protector do átomo de azoto utilizando o método descrito no passo D do Exemplo 5· Ρ· P· 13^ ~ 135°C·
RMN Hl (CDC13, IMS) á ; 0,20 (s,6H), 2,27 (ε,2Η), 2,30-2,57 (m,
2H), 6,77-7,00 (m,Mi), S,37 (largo s,3H).
Ixemplo 9
Cloridrato de 2-trimetilsilil-propanamina
Passo A, 2-frimetilsilil-propanol
A uma solução de cloreto de o(-trimetilsililetilmagnésio /preparada a partir de 1,370 g (10 mmoles) de (<X-cloroetil) trimetilsilano (L.H. Sommer, F. C. Whitmore, JACS 63 (19^+6) ^85) e 0,27 ã (11 mmoles) de magnésio em 20 ml de éter etílico J adicionou-se 0,30 g de paraformaldeído. Aqueceu-se a mistura ao re fluxo durante 13 horas, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e hidrolisou-se com 30 ml de ácido clorídrico IN. Lavou-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se obtendo-se um óleo. Uma cromstogrsfis sob gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura hexano/éter etílico (70:30) proporcionou o 2-trimetilsilil-propanol
Passo B. N-á~(2-trimetilsilii;propil _7ftalimida.
Freparou-se o composto em epígrafe s partir do 2-trimetilsililpropanol utilizando uca técnica semelhante à descrita no Exemplo 2, passo A.
Passo C. Cloridreto de 2-trimetilsililpropanamina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-/~(2-trimetilsilil)-propil _/ftali.r.ida utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2 pssso B.
Exemplo 10
Cloridreto de dimetil-3-fluorobenzilsililmetanamina
Passo A. Clorometildimetil-3-fluorobenzilsilano
Preparou-se o corr ca similar a descrita no insto deste passo utilizando uma técni xemplo 8 passo A. Rendimento: 93 ,m.
Passo E.
A cet^ximetildimetil-j-íluoroberzilsilano
Aqueceram-se ao refluxo durante 4-3 horas em 10 ml de áci do acético 0,85 g (3,93 mmoles) de clorometildimetil-3-fluoroben zilsilano e 0,83 g (8,4-5 mmoles; ce ac-etato de potássio. Arrefeceu-se a mistura depois do que se verteu sobre 5'8 ml de água e se extraiu com 5'8 ml de éter etílico. Lavou-se a fase orgânica com água, com uma solução saturada de cloreto de socio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se 0 solvente no vácuo.
Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente -de eluiçao uma mistura hexano/éter (80:20) forneceu 0,31 g (rendimento: 40 ') do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.
Passo C. rimetil-3-fluorobenzil-hidroximetilsilano
Λ uma mistura de 3,J6 g (1,58 mmoles) de hidreto de alu mínio e lítio em 5 ml de éter etílico adicionou-se, gota, a gota, 0,38 g (1,58 mmoles) de acetoximetildimetil-3-fluorobenzilsilano em 2 ml de éter etílico. Deixou-se a mistura reagir durante 30 minutos a temperatura ambiente, tratou-se com 2 ml de acetato de etilo, hidrolisou-se com 8,5 ml de ácido clorídrico IN e verteu-se sobre 20 ml de égua e 10 ml de éter etílico. Lavou-se a camada. orgânica com a'gua, uma solução saturada de cloreto de sédio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o solvente no vécUO.
cromatogrsfia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/éter (6θ:4θ) forneceu 0,23 g (rendimento: 73 $) do composto em epígrafe.
Passo D. U</'”(Dimetil-3-fluorobenzilsilil)metil_7ftalimida composto deste passo preparou-se a partir do produto preparado no passo C utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo ó passo 5. Rendimento: 69 .
Passo 3. Cloridrato de dimstil-3-fluorobenzilsililmetanamina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto preparado no passo D utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo c passo C. P. F. lu/°C. Rendimento: 35
Exemplo 11
Cloridrato de o(-(benziletilmetilsilil)etanamina
Passo A. ( (X -CloroetiD-triclorossilsno
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de etiltriclorossilano (kipping, J. Chem. Soc. 91 (1907) 214) utilizando o método descrito por L. H. Sommer, P. C. tfhitmore, JACS óô (1946), 485.
Passo B. (o( -ClnroetiDdiclorometilsilano
A uma solução de l,?60 g (10 mmoles) de ( ¢(-cloro et il) triclorossilano em 100 ml de éter etílico adicionaram-se 5,3 ml de uma solução 3M de brometo de metilmsgnésio. Aqueceu-se a mis tura ao refluxo durante 12 horas depois do que se filtrou. Puri ficou-se o produto por destilação.
Passo C. (ç(-Cloroetil)cloroetilmetilsilsno
A solução de 9,355 g (4 mmoles) de (ος-cloroetil)diclorometilsilano em 10 ml de éter etílico adicionaram-se 2 mmoles (1 eq.) de uma solução de brometo de etilma^nésio. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 12 horas depois do que se filtrou. Purificou-se o produto por destilação.
Passo D. (% -Cloroetil)benziletilmetilsilano
A uma solução de 9,171 g (1 metilmetilsilano em 5 n:l ce éter eq.) de uma soluçao de crometo ce mmole) de (o(-cloroetil)clo etílico adicionou-se 1 mmole benzilmagnésio. Aqueceu-se
33.
a mistura ao refluxo durante 12 horas depois do que se filtrou. Purificou-se o produto por destilação.
Passo E . NZ~l-(Eenziletilmetilsilil)etil ftalimida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (<X-cloroetil)-benziletilmetilsilano e ftalimida pota'ssica utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 passo A.
Passo F. Cloridrato de <X-( benziletilmetilsilil)etanamina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir da R-/l-(benziletilmetilsilil)etilJ ftalimida utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, do passo B.
Exemplo 12
Cloridrato de 3 Aóifluorobenzildimetilsililmetanamina Passo A. Clorometil-3,4-difluorobenzildimetilsilano ( Preparou-se o composto deste passo utilizando uma técnica semelhante à descrita no Eyen.plo 3,passo A. Rendimento: 97 i
Passo E. R-/”(3 ,4-difluorofcenzildimetilsiliD-metil_Aftalimida
Preparou-se o composto deste passo a partir do produto preparado no passo A e utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo ó passo Ξ. Rendimento: ^6
Passo C. Cloridrato de 3?^-,óifluoroLÍenzilóimetilsililmetanamina
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do produto preparado no passo B. utilizando uma técnica similar à descrita &
no Exemplo, 8 passo C.
P. ?. 132°C.
Exemplo 13
Cloridrato de 2,6-difluorobenzildimetilsililmetana.mina Passo A. Clorometil-2,6-difluoroDenzildimetilsilsno
Preparou-se o composto en epígrafe utilizando uma técni ca semelhante à descrita no Exemplo 8 passo A. Rendimento: ?4<.
I ' .
Passo E. N/(2,6-difluorobenzildimetilsilil)-metil_7-ftalimida
Preparou-se o composto deste passo a partir do produto preparado no passo A e utilizando uma técnica similar s descrita no Exemplo 8, passo B. Rendimento: 52
Passo C. Cloridrato de 2,6-cifluorobenzildimetilsililmetanamina.
Preparou-se 0 composto em epígrafe a partir do produto preparado no passo B e utilizando uma técnica similar à descrita
I no Exemplo 8, passo C. Rendimento: 44 p. ?. 151 - 152°C.
Exemplo 14
Cloridrato de 2,4-difluorooenzil)dimetilsililmetanamina Passo A. Clorometil-(2}4-difluorobenzil)dimetilsilano
Preparou-se 0 composto em epígrafe a partir do cloreto de difluorobenzilmagnésio e do ciorociornmetildimetilsilano utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo õ,P‘ase A.
Rendimento: 95 &
Passo B. (2,4-Difluorobenzil)dimetilsililmetanamina
A temperatura de 40°C aqueceu-se durante 10 horas uma mistura, de 11,40 g (48,6 mmoles) de clorometil-(2,4-cifluoroben zil) dimetilsila.no e 12,64 g (194,5 mmoles) de azida sodica em 240 ml de dimetilformamida. Adicionou-se água à mistura. Sxtraíu-se com éter etílico depois do que se continuou a-reacção. Obtiveram-se 9,40 g (rendimento: 80 %) do produto pretendido.
CCF: 0,59 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclohexano 2:8).
Passo C. N-t-butoxi-carbonil-(2,4-difluorobenzil)-dimetilsililmetanamina
Sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente agitou-se durante 4 horas uma mistura de 4,65 g (19,3 mmoles) de (2,4-difluorobenzil)dimetilsililmetanazida e 5>°ó g (19,3 mmoles) de trifenilfosfina em 80 ml de t et rahidrof urano anidro. Adicionaram-se 0,52 ml de água e 4,21 g (19,3 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente a sob at mosfera de azoto durante 18 horas . Adicionaram-se 40 ml de água e extraíu-se a mistura com 3 x oO ml de éter etílico. Secou-se a fase orgânica, sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e a eliminação do solvente no vácuo forneceram um óleo que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o ciclohexano. Obtiveram-se l,c9 g (rendimento: 30 do composto do título. CCF : Rf 0,43 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclohexano-2:8).
Passo D. Cloridrato de (2,1+-difluorobenzil)dimetilsilil-metanamina
A partir de R-t-butoxicarbonil(2,l+-difluorobenzil)dimetilsililmetanamina e utilizando a técnica descrita no Exemplo 5? passo D. Obteve-se o composto em epígrafe. P. F lM+°C. Rendi mento; 90 %.
Exemplo 15
Cloridrato de dimetil-2-fluorobenzilsililmetanamina
Passo A. Clorometildimetil-2-fluorobenzilsilano composto deste passo preparou-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo b, passo A. Rendimento: 6'7 %. Passo B. P-2''(pimetil-2-fluorobenzilsilil)metil _/-ftalimida composto deste passo preparou-se a partir do produto preparado na fase A utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo d, passo h. Rendimento: 29 ,Passo C. Cloridrato de dimetil-2-fluorobenzilsililmetanamina composto em epígrafe preparou-se a partir do produto preparado no passo E. utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo o, passo C. P. F. li+Ó°C. Rendimento: 22
Depois de descrevemos na sua generalidade os métodos de síntese utilizados na preparação dos compostos de fórmula geral I e também depois de ilustrarmos os conhecimentos genéricos medianÍ7
te a descrição dos exemplos específicos citados antes e óbvio para os indivíduos entendidos na matéria que introduzindo modificações apropriadas nos reagentes facilmente se prepararão os compostos seguintes:
benzildietilsililmetanamina., b enz ile t ilme t ilsililmet s na mina,
4-clo ro òenzild imet ils ililmetanamina,
4-fluo robenz ild imet ils ililmetanamina, dimetil-4-metoxibenzilsililmetanamina, dimetil-H—trifluorometilbenzilsililmetanamina, dimetil-4-hidroxibenzilsililmetanamina, dimetil-4-cianobenzilsililmetanamina, dimet il-4-nit ro benz ils ililmetanamina,
3,4-difluorobenzildimetilsililmetanamina, etilmetil-3-metil-4-fluorobenzilsililmetanamina, etilmetil-4-f1uorofenetilsililnetanamina, d imetil-(3-piridilmet il)sililmetanamina, d imet il-(3-indolilmet il)-sililme t anamina, dimetil-( -(5-h.idroxi-3-indolil)-etil)-sililmetanamina (2,4-difluorobenzil)-metiletilsililmetanamina, (2,4-difluorobenzil)-cimetiletilsililmetanamina, (2,4-d ifluo rofenetiD-dimetilsililmetanamina, (3,4-diclorobenzil)-dimetilsililmetanamins, (3,4-difluorobenzil)-metiletilsililmetanamina, d imet il-(2-furilmet il)-s ililme tanamins, dimetil-(2-tienilmetil)-sililmetanamina, d imet il-(3-ind a z o1ilmet il)-s ililmetanamina.
bem curo os análogos de sililetanamina correspondentes e
2-trietilsilil-2-benziletanamina,
1-trimetilsilil-benzilmetanamina,
1- t rimet ils ilil-1-(4-clorobenzil)-metansmina,
2- t rimetilsilil-2- (4—cloro benzil)-etánamina,
2-t rimetilsilil-2-(4-metoxibenzil)-etanamina,
2-trimetilsilil-2-(4-trifluorometiltenzil)-etanamina,
2-trietilsilil-2-(4-hidroxibenzil)-etanamina,
2-trimetilsilil-2-(4-cianobenzil)-etanamina,
2-trimetilsilil-2-(4-nitrobenzil)-etanamina, 2-trietilsilil-2-(3,4-difluorobenzil)-etanamina,
2-trimetilsilil-2-(3-piridilmetil)-etanamina,
2-t rimet ils ilil-2-(3-p i ridilmet il)-etanamina, 2-trietilsilil-2-(3 r4-difluo.rofenil)-etanamina,
2-trietilsilil-2-(3-indolilmetil)-etanamina.
Quanto ao aspecto prático a presente invenção diz respeito à utilização de compostos de fórmula geral,
Rc-Si-(Ch,J CH-(CE~) NR.R, 5 . c- x y 1 c.
R<
na qual os símbolos X e Y representam cada um zero ou o número inteiro um com a condição de a soma de X e Y não ser inferior a dois ;
Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C]_-iqí
R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral (CH,-)„ fenilo na qual m repreui sente um número inteiro de 1 a 4;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral ns n representa um número inteiro de 1 a 4Z e
R^' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou arilo ou um grupo de fórmula geral X, Y substituído na qual X e Y representa, cada um, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi C1-1Q, CF^, OH, CN ou NO-., R^ representa um grupo alquilo C^-^θ, Re representa um grupo de fórmula geral (CH,.) Rc na aual m representa um número in m >
teiro de 1 a 4 e Rr·’ tem o significado definido antes para 5 o símbolo R^’, R^ representa um grupo de fórmula geral (CH2)pR^' na qual p representa um número inteiro de 1 a 4 e
R^’ tem o significado definido antes para o símbolo R^', com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogénio quando R| , Rc e Rz representam um grupo metilo, q > o no tratamento da doença de Parxinsor/s.
Durante mais de 20 anos tem-se utilizado esta classe de compostos conhecidos como inibicores da monoamina oxidase (inibidores de KAO) em psiquiatria no tratamento da depressão (consultar boodmsn and Oilman, de Pharmacological Bssis of Therapeutics, 6th Ed. Mcmiilan Pufclishing Co., Inc., N. Y. 1930, pg. 427-430). Os inibidores da MAO que vulgarmente se utilizam nos Estados Unidos no tratamento da depressão são a tranilcipromina (PARNATE, SXF), a fenelzir.a (NARDIL, Parme-Csvis), e isocarfcoxazids (HARPLAN, Roche). Adicionalmente encontra-se também
4Ω.
comercializado um outro inibidor da MA.Of a. pargilina (EUTRON, Abbott) para o tratamento da hiperbensso /consultar Physicians’· Pesk Reference, 3!+th Ed., Medicai Economics Co., Oradell, N. J., 19o0 pages. 1327-1328 (fenelzina.), páginas Ik66-liá3 (isocarboxazida) páginas I628-I630 (Tranilcipropina) e páginas 521-522 (pargilina) J. Adicionalmente s sua utilização no tratamento da depressão os inibidores da MAO podem utilizar-se para tratar outras perturbações psiquiátricas como os estados de ansie dade fóbicos.
Pensa-se que os inicidores da MAO melhoram as perturbações psiquiátricas como a depressão aumentando a concentração de uma ou mais monoaminss biogenicas no cérebro ou no sistema nervo so simpático. 0 enzima monoamina oxidase (MAO) tem um papel importante na regulação metabólica das monoaminas uma vez que cata lisa a bioaegradação das mesmas mediante uma desaminação oxidati va. Por inibição da MAO a degradação das monoaminss e bloqueada e o resultado é um aumento na disponibilidade das monoaminas relativamente às suas funções fisiológicas. Entre as monoaminas activas sob o ponto de vista fisiológico que são substratos conhecidos da MAO citam-se (s) as monoaminas denominadas neurotransmissores, tais como as catecolaminas como, por exemplo a dopamina, a epinefrina e a norepinef rina e as indolaminas como, por exemplo a triptamina e a 5-hidroxitri?tamina, (b) as aminas denominadas vestígios (trace) como por exemplo a orto-tirami na, a fenetilamina, a tele-N-metil-histamina e (c) a tiramina.
A utilidade dos inibidores da MAO no tratamento da depressão é limitada porque a administração destes agentes pode po
κ...
tenciar as seções farmacológicas de certas substancias alimentares ou compostos que conduzem a efeitos perigosos e algumas vezes letais. Por exemplo, as pessoas submetidas a um inibidor da MAO devem evitar a ingestão de alimentos que possuam um elevado conteúdo de tiramina como por exemplo o queijo porque o inibidor da MAO bloqueará s degradação metabólica da mesma no intesti no produzindo níveis de circulação elevados de tiramina, uma libertação de catecolaminas na periferia e por último uma hipertensão grave. A potenciação por inibidor da MAO do efeito pressor da tiramina a partir ca ingestão de queijo e o episódio hipertensivo resultante são vulgarmente conhecidos como reacção do queijo ou efeito do queijo. Alem do mais, a pessoas subme tidas a um tratamento com MAO nao se pode administrar compostos simpaticomiméticos que actuem directamente ou seus precursores os quais são eles próprios substratos da MAO como, por exemplo, a dopamina, a epinefrina, a norepinefrina ou a L-DOPA e compostos simpaticomiméticos que actuem indirectemente como, por exem pio, as anfetaminas ou composições farmacêuticas destinadas a caotro lar o peso, a febre dos fenos ou as gripes que contenham um vasoconstritor. Ista potenciação dos efeitos pressores dos compostos simpaticomiméticos que actuam indirectamente e especialmente intensa porque estes compostos actuam inicialmente na periferia libertando catecolaminas nas terminações nervosas e a concentração das catecolaminas libertadas será perigosamente elevada se a. degradação metabólica das mesmas via MAO for bloqueada.
Os estudos farmacológicos e bioquímicos indicam que o enzima MAO existe soc duas formas conhecidas a MAO tipo A
* (ΧΑΟ-Λ) e s XAO tipo E (XAO-E). Estas duas formas diferem-na sua distribuição nos órgãos, na sua especificidade relativamente ao substrato e na sua sensibilidade para os inibidores. re um modo geral a XAO-A oxida selectivamente as monoaminas denominadas neuro-transmissoras (epinefrina, norepinefrina e 5-hidroxi triptamina) enquanto a MAO-E oxida selectivamente as monoaminas vestígios (trace) (a orto-tiramina, a fenetilamina. e tele-N-metil-histamina. Quer a XAO-A quer a XAO-E oxidam a tiramina, a triptamina e a dopamina. Contudo demonstrou-se que no homem a dopamina é um substrato preferido para a XAO-E. Estas formas também diferem na sua sensibilidade relativamente s inibição e assim elas podem ser preferencialmente inibidas e/ou as concentrações relativas do inibidor e do enzima. Os inibidores da XAO que são vulgarmente comercializados nos Estados Unidos para o tratamento da depressão (tranilcipromina, fenelzina e isocarboxazida) não são compostos preferidos quanto à acçao sobre a XAO. Contudo conhecem-sé vários compostos químicos que são inibidores preferidos da XAO, sendo os mais importantes a clnrgilina, pargilina e o L-deprenilo, todos eles referidos sop o ponto de vista clínico como agentes antidepressorss eficazes. A XAO-A é inibida preferencialmente pela clorgilina, enquanto a XAO-E é Inibida preferencialmente pela pargilina e pelo L-deprenil,
Teve observar-se que a selectividade de um inibidor da XAO surge porque o inibidor tem uma afinidade maior para uma das formas do enzima. Assim a selectividade de um inibidor para a XAO-A ou pa ra a XAO-E in vivo estará dependente cs dose, sendo a selectividade eliminada quando se aumenta a dose. A clorgilina, a par-
/ gilins e o L-deprenil são inibidores selectivos em doses baixas mas não são inibidores selectivos em doses elevadas. Existe um grande número de trabalhos científicos respeitante a MAO-A e a. MAO-B e à sua inibição selectiva /consultar por exemplo o Goodman e Gilman, ibid, pg. 204-205; Neff et al. Life Sciences, l4, 20Ó1 (1974); Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1369 (1976); Knoll, Chapter 10, pg. 151-171 e Sandler, Chepter 11, pg I73-I6I, em Enzyme Inhibitors as Orugs, L. Sandler, 3d. Macmillan Press Ltd,, London, 1960; Lipper et al., Psychopharmacology, 62, 123 (1979); Mann et al,: Life Sciences 26, 677 (19^0); e diversos artigos em Monoaminas Oxida se: Estrutura, Função e Funções Alteradas, T. Singer et al. Cd. Academic Press, N. 1. 1979.7.
Bos inibidores selectivos da MAO o L-deprenil é o de maior interesse visto que não se observa o efeito do queijo em doses baixas quando ocorre a inibição preferencial da MAO-B. /Cônsul tar mnoll, TIMS, pg. III-II3, Maio 1979 J* Esta observação não e inesperada uma vez que a mucosa intestinal contém predominantemen te MAO-A que uma vez que não é inibida permite a oxidação e a eli minação da tiramina ingerida. A selectividade do L-deprenil para a MAO-B concorre para a sua capacidade para potencisr a L-DOPA no tratamento na doença de x^srnirson' s sem produzir efeitos secundários periféricos tais como a hipertensão devido s potenciação das catecolaminas pressorss Γconsultar Lees et al.,Lancet, pg. 791-795, Outubro 15, 1577 e Eirmmeyer, Lancet, pg.439-443, Fevereiro
26, 1977y.
Os compostos de formula geral I são farmacologicamente ac tivos, sendo susceptíveis de inibir a LAO como se demonstrou nos f
ensaios biológicos padrão realizados in vitro ou in vivo em animais de experiência. Na verdade com base em técnicas laboratoriais convencionais consideram-se os compostos de fórmula geral I inibiaores selectivos e potentes da MAO-B; sendo a inibição dependente do tempo, dirigida para o sítio activo e irreversível. De um moco geral estes compostos exercem a sua acção inibidora da MAO quando administrados em doses compreendidas en tre 0,01 e 10 mg por Ag do peso do corpo. Em particular os com postos de fórmula geral I são susceptíveis de inibir preferencialmente a forma E da KAO in vitro, compostos que in vivo inibirão a forma MAO-B sem inibir substancialmente a KAO-A.
Assim, quando se administram as doses que permitem a estes compostos exercer o seu efeito selectivo sobre a MAO-B eles não exer cerão um intenso efeito de queijo. Consequentemente aplicando na prática as suas características farmacológicas os compostos de fórmula geral I são úteis no tratamento da doença de Parxinson's. Estes compostos podem utilizar-se isolacamente ou de um modo similar à associação com L-ceprenil em associação com L-DOPA. Podem ainda utilizar-se em associação com um inibi dor periférico da. L-DOPA descarcoxilase, como, por exemplo, a carbidopa.
Na prática os compostos de fórmula geral I administram-se de preferência sob a forma de sais de adição de ácido aceitáveis s'ob o ponto de vista farmacêutico. í evidente que a dose eficaz destes compostos dependerá da potência de cada um deles, da. gravidade e natureza da doença a tratar em particular do doente a. tratar. De um modo geral conseguem-se resultados eficazes administrando sistemicamente um coxuposto numa dose compreendida entre cerca de 0,05 mg e cercs de 10 mg por Xg de peso de corpo e por dia. Dgve iniciar-se a terapêutica administran do doses mais baixas. Estes compostos podem administrar-se por via oral sob a forma de composições farmacêuticas solidas, como, por exemplo, cápsulas, comprimidos ou pos, ou sob a forma de composições farmacêuticas líquidas, como por exemplo, soluções ou suspensões. Estes compostos também se podem injectsr por via parentérica sob a forma de soluções estéreis ou suspensões. As formas solidas para administrar por via oral podem conter excipientes convencionais como por exemplo, a. lactose,o açúcar, o estearato de magnésio, resinas ou outros materiais si milares. As composições líquidas para administrar por via oral podem conter diversos agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes conservantes , agentes estabilizantes, tampões agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Eventualmente podem adicionar-se outros aditivos como por exemplo uma solução de cloreto de sodio ou glicose tornando as soluções isoténicas.
Como acontece para a maior parte das classes de compostos apropriados para utilizar como agentes terapêuticos alguns destes compostos são mais preferenciais do que outros. Na presente invenção os compostos preferenciais de formula geral I na qual represente um átomo de hidrogénio são aqueles em que e R., representam, cada um, um átomo de hidrogénio, X representa zero s Y representa zero ou um número inteiro um, R^ e Rg representem cada um de preferência um grupo metilo ou etilo e Rc representa um grupo de formula geral uH.mR^ na qual m representa de preferência o número um, R'c representa um grupo fe nilo, piridilo QU Um grupo de formula geral X, ϊ-fenil
presentam cada um, um átomo de hidrogénio, e X representa zero e
benzildimetilsililmetanamina, Dimetil-4-fluorocenzilsililmetsnamina, etil-^-fluorocenzilmetilsililmetsnamina,
-(dimetil-4-fluorobenzilsiliD-etanamina, (2,!+-difluorobenzil)-etilmetilsililmetanamina;
(2 ,4-difluorobenzil)-dimetilsililmetanamina, d i e t il -H~ fluo ro b er z ils ililmetanamina, p -(trimetilsilil)-benzenoetansmina, β -ítrimetilsilil)-benzenopropeneamina, p -(trimetilsilil)-(,+-íluorofcen2eno)-etaramina, e £> -(etildimetilsilil) -*+-clorobenzenopropsnamins e os analogos citados antes na pa'gina 3, mono-, di-, tri-tetrs e pentafluorobenzílicos de dimetilsililmetanamina e dimetilsililetanamina.
Claims (22)
- Reivindicações1.geral naX eProcesso para a preparação de compostos de fórmula r5 -s i(ch2)xch-(ch2)ynr1 r2 I R6 qualY representam, cada um, zero ou o número inteiro 1, com a condição de a soma de X e Y ser inferior a 2;R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo c U1 10’ r2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral (CH2)^-fenilo na-48/ qual m representa um número inteiro de 1 a 4;Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral (CH2^nR3' na n rsp^ssenta zero ou um número inteiro de 1 a 4 e Rg 1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo tendo, eventualmente, dois substituintes repre sentados pelos símbolos X e Y e escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo alcoxí· C1_1Q/ CFg, hidroxi, CN ou NOg,·R4 representa um grupo, alquiloRg representa um grupo de fórmula geral na qual m representa um número inteiro de 1 a 4 e Rg i tem o significado definido antes para o símbolo Rg,; eRg representa um grupo de fórmula geral (CHgJpRg, na qual p representa um número inteiro de 1 a 4 e Rg, tem o significado definido antes para o símbolo Rg,; com a condição de quando X e Y representarem zero e Rg representa um átomo de hidrogénio o grupo de fórmula geral SiR4RgRg não representar um grupo trimetilsililo, trietilsililo, benzildimetilsililo ou benzildietilsililo e ainda com as condições de quando X representar zero, Y representar o número inteiro 1 e o grupo de fórmula geral SiR4RgRg representar um grupo trimetilsililo Rg não representar um átomo de hidrogénio e quando Y representar zero, X representar o núme-49ro inteiro 1 e o grupo de fórmula geral SiR^R^R^ repre sentar um grupo trimetilsililo R3 não representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou fenilo, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos n, x e y representam zero e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, ou seja compostos de fórmula geralΓRc-Si-CH_NH_. 3 j 2 2HC1 ia (al) na qual R^, R- e R^ têm o significado definido anteSj, de se converter uma ftalimida de fórmula geralRe-Si-CH-NPhth 5 t 2 R6 (4) na qualR4, Rj e Rg têm o significado definido antes, preparada a partir de um derivado de silano substituído mediante aquecimento dos reagentes ã temperatura de 70°C, no seio de um dissolvente inerte, na amina correspondente mediante reacção com hidrato de hidrazina no seio de um dissolvente apropriado e de se tratar o composto resultante, em condições de refluxo, com uma solução aquosa de um ácido;ou-50(a2) de se submeter uma azida de fórmula geralR5-Si-CH2N3 (5) *6 na qualR^, Rç. e Rg tem o significado definido antes, preparada a partir de um derivado de silano substituído mediante aquecimento dos reagentes à temperatura de 40°C e no seio de um dissolvente inerte, a (1) tratamento com trifenilfosfina a cerca da temperatura ambiente e no seio de tetrahidrofurano, (2) tratamento com água e (3) purificação do composto resultante para se obter, mediante reacção com (Boc^O no seio de tetrahidrofurano e à temperatura ambiente, um derivado N-butoxi t.-carbonílico que se trata com ácido clorídrico anidro no seio de éter etílico e â temperatura ambiente;ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa o número inteiro 1, n e y representam, cada um, zero e R^ representa um átomo de hidrogénio, ou seja compostos de fórmula geralRg—Si—(CH2)2NH2.HC1 Ib R6 de se converter mediante uma reacção de Mitsunobu um álcool de fórmula geral ι4R5-Si-CH2CH2OH (8) na qualR4, Rj e Rg têm o significado definido antes, preparado por (1) redução de um éster de fórmula geralR.R5Si-CH2C02Et (7) na qualR4, e Rg têm o significado definido antes, obtido por alquilação de um cloreto de sililo apropriado de fórmula geralPR--SÍ-C1 5 l (2) na qualR4, Rg e Rg têm o significado definido antes, mediante reacção com um derivado metálico de acetato de etilo; ou (2) mediante reacção de um composto de fórmula geral t•s [R,Rg-SiCH2Cl (3) na qualR4, Rg e Rg têm o significado definido antes,-52· com magnésio no seio de éter dietílico e tratamento do reagente de Grignard resultante com formaldeído, para se obter uma ftalimi da de fórmula geralR.I4R5-Si-CH2CH2NPhth (θ >R6 na qualRj, R5 e Rg têm o significado definido antes, e de se hidrolisar esta ftalimida mediante reacção com hidrato de hidrazina e uma solução aquosa de ácido clorídrico;ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual x e y representam, cada um, zero e R3 não representa um átomo de hidrogénio, ou seja compostos de fórmula geralR. R,I4 I3Rt.~Si-CH-NH-.HCl Id0 ( z *6 na qual R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes, (dl) de se submeter o tetracloro-silano SiCl4 a uma alquilação com um reagente organometãlico do tipo de Grignard para se preparar um produto intermédio de fórmula geral ci3sích2r3 (11) na qual (-53tem o significado definido antes; de se submeter o composto de fórmula geral 11, citado antes, a uma reacção com cloro para se obter um derivado halogenado de fórmula geral ch3síchr3 (12)Cl na qual R3 tem o significado definido antes; de se fazer reagir sequencialmente com diferentes reagentes de Grignard o composto resultante de fórmula geral 12 para se obter um composto intermédio de fórmula geral R4 R3I IR.-Si-CHCl (13) 5 Γ *6 na qualR3, R4, e Rg têm o significado definido antes, e de se converter este composto mediante técnicas citadas antes nos esquemas reaccionais (al) e (a2) na amina pretendida;ou (d2) de se formar um ditiano de fórmula geral na qualR3, R^, Rg e Rg têm o significado definido antes; a partir de um cloreto de sililo apropriado de fórmula geral-54R -«i-Cl (2) na qualR^, R^ e Rg têm o significado definido antes mediante uma reacção de condensação; de se eliminar o grupo protec tor do composto de fórmula geral 15 citado antes mediante uma reacção, em condições de refluxo, com cloreto mercúrico e óxido de mercúrio no seio de um dissolvente apropriado, para se obter a cetona correspondente de fórmula geralR, '6R.de se converter a cetona de fórmula geral 16, citada antes, por aminação redutora mediante a utilização de cianoborohidreto de sódio e acetato de amónio no seio de um dissolvente apropriado e ã temperatura ambiente na amina pretendida que se purifica por conversão no seu derivado N-butoxicarbonílico e de se converter este último no cloridrato da amina pretendida por reacção com ácido clorídrico anidro no seio de éter dietílico e à temperatura ambiente., ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa zero, Y representa o número inteiro 1 e R^ nao representa um átomo de hidrogénio, ou seja compostos de fórmula geral-55Rg-Si-CHCH2NH2.HC1 Ie R6 na qual Rg, R^, Rg e Rg uêm o significado definido antes, de se fazer reagir um clorometilsilano de fórmula geral R4 R3 I ΓRç-Si-CHCl (13) 5 tD na qual 6Rg, R^, Rg e R^ têm o significado definido antes, com magnésio para se preparar o reagente de Grignard correspondente de fórmula geralRg-Si-CHMgCl (1?) *6 na qualRg, R4, Rg e Rg têm o significado definido antes;de se converter o reagente de Grignard citado antes no álcool correspondente de fórmula geralR--Si-CH-CH9OH (18)I R6 na qualRg, R4, Rg e Rg têm o significado definido antes, por reacção com formaldeído; de se submeter o álcool de fórmula geral 18, citado antes, a uma reacção de Mitsunobu e hidrólise para se obter uma ftalimida intermédia de fórmula geralR ΚΙ 4 |3R5-Si-Ch’CH2Nphth (19) e de se converter esta ftalimida na amina correspondente mediante reacção com hidrato de hidrazina e uma solução aquosa de ácido clorídrico no seio de etanol;ou (g) para a preparação de compostos de formula geral I na qual X representa o numero inteiro 1, Y representa zero e R^ não representa um átomo de hidrogénio ou seja compostos de fórmula geral r5-sí-ch2chnh2 ig de se fazer reagir um silano de fórmula geralR.r5-sích2ci (3) na qualR4, R^ e Rg têm o significado definido antes, com um éster butílico t. do ácido acético substituído em R^, de fórmula geralLiR3CH-CO2t-Buti1 (20) /-57na qualR^ tem o significado definido antes, para se obter um éster de fórmula geral r4 RaI iR5-Si-CH2CH-CO2t-butil (21) *6 na qualR^, R4, Rs e Rg tem o significado definido antes, e de se submeter esse éster, após tratamento com ácido trifluoroacêtico, a (a) uma reacção de Curtius para se obter um isocianato, a (b) uma reacção com álcool benzilico para transformar o isocianato em um benzilcarbamato e a (c) uma hidrogenólise no seio de etanol e na presença de paládio sobre carvão, como catalisador, para se obter a amina pretendida.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo arilo representa um grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo, indolilo ou indazolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg representam, cada um, um grupo benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.-584. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo benzilo comporta pelo menos um ãtomo de flúor, caracterizado pelo facto de e utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo benzilo comporta pelo menos dois átomos de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo benzilo comporta pelo menos três átomos de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual , Rg ou Rg representam, cada um, um grupo fenilo, furilmetilo, tienilmetilo, piridilmetilo, indolilmetilo ou indazolilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 1 e R'g representa um grupo fenilo tendo, como substituinte, um átomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9.- Processo de acordo com a reivindicação S, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, o numero inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da dimetil-4-fluorobenzilsililmetanamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da dimetil-(3-piridilmetil)-sililmetanamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da -(dimetil-4-fluorobenzilsilil)-etanamina, caracte-60rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-clorobenzildimetilsililmetanamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15.- . Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (2,4-difluorobenzil)-etilmetilsililmetanamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (2,4-difluorobenzil)-dimetilsililmetanamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da dietil-4-fluorobenzilsililmetanamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da β -(trimetilsilil)-benzenoetanamina, caracterizado-61pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da β -(trimetilsilil)- (4-fluorobenzeno)-etanamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre spondentemente substituídos.
- 20.- Processo para a preparação de compostos de formula geralR5-SÍ-(CiyxCH-(CH2) NH2 (A) na qualX e Y representam, cada um, zero ou o numero inteiro um, com a condição de a soma de X e Y ser inferior a 2;R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^θ;R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-lo ou um grupo de fórmula geral - (Oy^fenilo na qual m representa um número inteiro de 1 a 4;representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -(CH2)nR3, na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4 e , represenc ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo tendo, eventualmente, dois substituintes representados pelos símbolos X e Y e escolhidos entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo alcoxiCF^, hidroxi, CN ou N02;R4 representa um grupo alquilo c^_q0?R5 representa um grupo de fórmula geral - (CH2) Rg, na qual m representa um numero inteiro de 1 a 4 e R^, tem o significado definido antes paira o símbolo Rg 1 ? eRg representa um grupo de fórmula geral -(CH2)pRg, na qual p representa um número inteiro de 1 a 4 e Rg, tem o significado definido antes para o símbolo R3,, com a condição de quando X e Y representarem zero e R^ representar um átomo de hidrogénio o grupo de fórmula geral SiR^gRg não representar um grupo trimetilsililo, trietilsililo, benzildimetilsililo ou benzildietilsililo e ainda com as condições de quando X representar zero, Y representar o número inteiro 1 e o grupo de fórmula geral SiR^RgRg representar um grupo trimetilsililo R^ não representar um átomo de hidrogénio e quando Y representar zero, X representar o número inteiro 1 e o grupo de fórmula geral SiR^R^Rg representar um grupo trimetilsililo R^ não repce. sentar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou fenilo, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qualX, Y, R^, R^, Rg e Rg têm o significado definido antes, com hidrazina, de preferência na sua forma hidratada, no seio de um dissolvente apropriado, de preferência etanol, de se tratar o composto intermédio resultante com uma solução aquosa de um ácido, de preferência uma solução aquosa de ácido clorídrico a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo da mistura reaccional e, eventualmente, de se converter as aminas citadas antes nos seus derivados R^^-amina mediante reacção com o halogeneto apropriado de alquilo ou ãe (CH2)^_4-fenilo sob condições convencionais de N-alquilação.
- 21.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral ?3R.-Si-CH-NH □ I R6 (C)-64na qualR^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_lQ;R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de formula geral-(CH2)m-fenilo na qual m representa um número inteiro de 1 a 4;R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -(CH2)nR3, na qual n representa zero ou um numero inteiro de 1 a 4 e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC^_lQ ou arilo tendo, eventualmente, dois substituintes representados pelos símbolos Xe Y escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_^o, alcoxi C-^θ, CF3' hidroxi, CN ou NO2;R4 representa um grupo alquiloRc- representa um grupo de fórmula geral -(CH^^R^, na qual m representa um número inteiro de 1 a 4 e Rj., tem o significado definido antes para o símbolo R^, ;Rg representa um grupo de fórmula geral -(CH^^Rg, na qual p representa um número inteiro de 1 a 4 e Rg, tem o significado definido antes para o símbolo R^,;e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral R4 R3 j4 j3Rc-Si-CHNH'COÚ'-nutíI terc.5 I R6 na qualR3, R4, R5 e Rg têm o significado definido antes, com ácido clorídrico anidro no seio de um dissolvente anidro, de preferência éter, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e, eventualmente, de se converter as aminas citadas antes nos seus derivados R^R^amina mediante reacção com um halogeneto apropriado de alquilo C-^θ ou (CH2) 1_4~fenilo sob condições convencionais de N-alquilação.
- 22.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geralR i Rh l4 I3 r5-sí-chnh2 (e) *6 na qualR^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_l0;R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral- (CH2)ni-fenilo na qual m representa um numero inteiro de 1 a 4;R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral “(CH2^nR3‘ na n r®Pr®s®n“ ta zero ou um número inteiro de 1 a 4 e Rg, representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo tendo, eventualmente, dois substituintes representados pelos símbolos X e Y e escolhidos entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo alcoxiCFg, hidroxi, CN ou NOg;R^ representa um grupo alquilo Rg representa um grupo de fórmula geral ”^CH2^mR5‘ na m representa um número inteiro de 1 a 4 e Rg, tem o significado definido antes para Rg,; eRg representa um grupo de fórmula geral-(CHgJpRg, na qual p representa um número inteiro de 1 a 4 e Rg, tem o significado definido antes para o símbolo Rg,, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula geral (F)-67na qualRg, R^, Rg e Rg tem o significado definido antes a uma aminação redutora, mediante reacção da cetona de fórmula geral F, citada antes, com cianoborohidreto de sódio e acetato de amónio no seio de um dissolvente anidro apropriado, de preferência metanol, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e de se converter, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral E, citada antes, nos seus derivados R^R^-amina mediante reacção com um halogeneto apropriado de alquilo ou de (CH2)^_4“fenilo utilizando técnicas convencionais de N-alquilação.
- 23.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da doença de Parkinson, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou principalmente dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico^ com um veículo aceitável em farmácia,Lisboa, 6 de Maio de 1988-68RESUMOProcesso para a preparação de substituídas e de composições novas silil-alquileno-aminas farmacêuticas que as contêmDescreve-se um processo para a preparaçao de novas s i li 1-alquíLeno-aminas substituídas de fórmula geralRg-Si-(CH2)XCH-(CH2)yNR1R2 que consiste (a) (a)^ em converter uma ftalimida de fórmula geralRc-Si-CH-NPhth (4)0 j 4 R6 na amina correspondente mediante reacção com hidrato de hidrazina no seio de um dissolvente apropriado e em tratar o composto resultante, em condições de refluxo, com uma solução aquosa de um ácido; ou (a2) em submeter uma azida de fórmula geral R4Γ (5) r5-sí-ch2n3 R6 a (1) tratamento com trifenilfosfina a cerca da temperatura ambien te e no seio de tetrahidrofurano, a (2) tratamento com água e a (3) purificação do composto resultante para se obter, mediante reacção com (BoC)20 no seio de tetrahidrofurano e à temperatura ambiente um derivado N-butoxi t.-carbonílico que se trata com-69ãcido clorídrico anidro no seio de éter etílico e à temperatura ambiente; ou (b) em converter mediante uma reacção de Mitsunobu um álcool de fórmula geralR_Si-CH_CHnOH 5| 2 2 (8) em uma ftalimida de fórmula geral i4R5-Si-CH2CH2NPhth R6 (9) e em hidrolisar esta ftalimida mediante reacção com hidrato de hidrazina e uma solução aquosa de ácido clorídrico; ou (d) (d^) em submeter o tetracloro-silano a uma alquilação com um reagente organometálico do tipo de Grignard para se preparar um composto de fórmula geralClgSiCHgRg (11) em submeter o composto intermédio de fórmula geral 11, citado antes, a uma reacção com cloro para se obter um derivado halogenado de fórmula geralClgSiCHR. (12) lCl e em fazer reagir, sequencialmente, com diferentes reagentes de Grignard o composto resultante de fórmula geral 12 citado antes para se obter um composto intermédio de fórmula geral 13-ΊΟ >.....τ'R--SÍ-CHC1 (13)I R6 e em converter este composto mediante técnicas citadas antes nos esquemas reaccionais (,a^) e (a2) na amina pretendida; ou (d2) em formar um ditiano de fórmula geral R4 R1 /R -Si -/-S *6 \ ) (15) a partir de um cloreto de sililo apropriado de fórmula geralR--SÍ-C1 (2) ί R6 mediante uma reacção de condensação, em eliminar o grupo protector do composto de fórmula geral 15 citado antes para se obter a cetona correspondente de fórmula geral Rs-Si zR3 (16, em converter esta cetona, por aminação redutora, na amina pretendi da que se purifica por conversão no seu derivado N-butoxicarbonílico e em converter este último no cloridrato da amina pretendida;ou (e) em converter um reagente de Grignard de fórmula geral R4 R3 I l3R,.-Si-CHMgCl (17) no álcool correspondente de fórmula geral R4 1 ΓR--SÍ-CI :h-ch2oh (18) por reacção com formaldeído, em submeter o álcool citado antes a uma reacção de Mitsunobu e a hidrólise para se obter uma ftalimida intermédia de fórmula geralR. r-5I4 I3R5-Si-CHCH2Nphth (1θ) e em converter esta ftalimida na amina correspondente mediante reacção com hidrazina e uma solução aquosa de ácido clorídrico no seio de etanol? ou (g) em preparar um éster de fórmula geralR5-Si-CH2CH-CO2t-butil (21) e em submeter esse éster, após tratamento com ácido trifluoroacêtico, a (a) uma reacção de Curtuis para se obter um isocianato, a (b) uma reacção com álcool benzilico para transformar o isocianato em um benzilcarbamatoe a(c) uma hidrogenõlise no seio de etanol e na presença de paládio sobre carvão, como catalisador, para se obter a amina pretendida.Estes compostos, que inibem a monoamina oxidase, são utilizados no tratamento da doença de Parkinson.
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US5220047A (en) * | 1990-09-17 | 1993-06-15 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Carbamate silicon compounds as latent coupling agents and process for preparation and use |
US5159095A (en) * | 1991-06-07 | 1992-10-27 | Abbott Laboratories | Substituted silyl alcohols |
DE102004059378A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Alpha-Aminomethyl-alkoxysilane mit hoher Reaktivität und verbesserter Stabilität |
UA110703C2 (uk) | 2010-06-03 | 2016-02-10 | Байєр Кропсайнс Аг | Фунгіцидні похідні n-[(тризаміщений силіл)метил]-карбоксаміду |
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KR101595730B1 (ko) * | 2014-10-01 | 2016-02-22 | 포항공과대학교 산학협력단 | 알파-실릴메틸 아자이드 화합물로부터 알파-실릴아민 화합물을 제조하는 방법 |
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---|---|---|---|---|
IT1210319B (it) * | 1987-03-06 | 1989-09-14 | Donegani Guido Ist | Composto silanico o silossanico con processo per la produzione di untenente almeno un anello cicloalchilico |
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