KR950009194B1 - 치환된 실릴 알킬렌 아민 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 치환된 실릴 알킬렌 아민, 이의 제조에 유용한 중간물질 및 방법, MAO-B 억제제로서의 용도 및 파킨슨씨 증후군 치료에 있어서의 최종 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 치환된 실릴 알킬렌 아민 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서, x 및 y는 각각 0 또는 1이며, 단, x+y는 2 미만이고, R1은 H 또는 C1-10알킬이며, R2는 H, C1-10알킬 또는 (CH2)m페닐(여기에서, m은 1 내지 4이다)이고, R3는 H 또는 (CH2)nR'3(여기에서 n은 0이거나, 1 내지 4이다)이며, R4는 C1-10알킬이고, R5는 (CH2)mR'5(여기에서, m은 1 내지 4이다)이며, R6는 (CH2)pR'6(여기에서, p는 1 내지 4이다)이고, R'3, R'5및 R'6는 H, C1-10알킬, 아릴 또는 X, Y치환된 아릴(여기에서, X 및 Y는 각각 C1-10알킬, C1-10알콕시, CF3, 할로게노, OH, CN 또는 NO2이다)이며, 단, x 및 y가 0이고 R3가 H일 경우, SiR4R5R6잔기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 벤질메틸실릴 또는 벤질디에틸실릴이 아니고, x가 0이고 y가 1이며 SiR4R5R6가 트리메틸실릴인 경우, R3는 H가 아니며, y가 0이고 x가 1이며 SiR4R5R6가 트리메틸실릴인 경우, R3는 H, 메틸 또는 페닐이 아니다.
"C1-10알킬"은 직쇄, 측쇄 및 환상 그룹을 포함하며, 특히 메틸, 에틸, n-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, n-프로필, 펜틸, n-헥실, n-노닐, 데실, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. R'3, R'5및 R'6그룹의 정의중에서 "아릴"은 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 잔기를 모두 포함하며, 특히 관심있는 것은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 푸릴 및 티에닐이다.
물론, 이들 잔기는 모든 위치 이성체, 예를들어, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-인돌릴 및 1- 및 3-인다졸릴을 포함하며, 푸릴 및 티에닐 잔기의 디하이드로 및 테트라하이드로 동족체도 포함한다. 또한, "아릴"은 펜탈레닐, 인데닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 아세펜안트릴레닐, 아세안트릴레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 크리세닐 및 나프타세닐과 같은 융합 카보사이클릭 잔기도 포함하며, 2- 또는 3-벤조[b]티에닐, 2- 또는 3-나프토[2,3-b]티에닐, 2- 또는 3-티안트레닐, 2H-피란-3-(또는 4- 또는 5-)일, 1-이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐-3-일, 2- 또는 3-크산테닐, 2- 또는 3-페녹사티인일, 2- 또는 3-피롤릴, 4- 또는 3-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 3-피리다지닐, 2-인돌리지닐, 1-이소인돌릴, 4H-퀴놀리진-2-일, 3-이소퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 1-프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 2-퀴녹살리닐, 2-퀴나졸리닐, 2-시놀리닐, 2-프테리디닐, 4aH-카바졸-2-일, 2-카바자올릴, β-카볼린-3-일, 3-페난트리디닐, 2-아크리디닐, 2-페리미디닐, 1-페나지닐, 3-이소티아졸릴, 2-페노티아지닐, 3-이속사졸릴, 2-페녹사지닐, 3-이소크로마닐, 7-크로마닐, 2-피롤리디닐, 2-피롤린-3-일, 2-이미다졸리디닐, 2-이미다졸린-4-일, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸린-3-일, 2-피페리딜, 2-피페라지닐, 1-인돌리닐, 1-이소인돌리닐, -모르폴리닐, 벤조[h]이소퀴놀리닐 및 벤조[b]푸라닐과 같은 헤테로사이클릭 라디칼 및 이들의 위치 이성체(단 테트라사이클릭 잔기는 그들의 질소원자를 통해 직접결합될 수 없다)도 포함한다.
할로겐은 그 그룹의 원소 4개를 모두 포함하며, 플루오로 및 클로로가 바람직하고, 클로로가 가장 바람직하다. 아릴 잔기가 X 및/또는 Y치환체를 함유하는 경우, 치환체들은 통상 허용되는 위치 어느 곳에나 위치할 수 있다. 아릴이 페닐인 경우, 특히 치환체가 플루오로 또는 클로로인 경우(또는 메틸과 같은 다른기와 결합된 것인 경우), 본 발명은 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 및 펜타 치환된 페닐 잔기를 포함하며, 4-플루오로, 3-플루오로, 2-플루오로, 2,3-디플루오로, 2,4-디플루오로, 3,4-디플루오로, 3,4,5-트리플루오로, 2,4,6-트리플루오로, 2,4,5-트리플루오로, 2,3,4-트리플루오로, 2,5-디플루오로, 2,6-디플루오로, 3,5-디플루오로, 2,3,5-트리플루오로, 2,3,6-트리플루오로, 2,3,4,5-테트라플루오로, 2,3,4,6-테트라플루오로, 2,3,5,6-테트라플루오로 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 치환잔기가 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 비독성 유기 또는 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산, 설폰산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산 및 벤젠설폰산)과 반응하여 형성된 염을 포함한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조는 주로 특정한 x, y 및 n의 정의 및 R3, R4, R5및 R6잔기의 정의에 따라 여러 가지 방법으로 수행한다. 화학반응 및 공정은 당해분야에 공지되어 있으며 특정형의 화합물을 수득하기 위한 특정방법의 선택은 당해분야의 전문가에게 잘 알려져 있으며 인지되어 있는 원리들에 의거한다.
하기의 합성방법들은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 당해분야의 전문가에게 알리기 위해 제공될 것이다.
대부분의 경우 공정은 출발물질로서 테트라클로로실란(SiCl4) 또는 트리클로로메틸 실란(Cl3SiCH2Cl) 또는 이의 변형체로부터 수득된 실릴 유도체를 이용한다. 이들 실릴 유도체는 R4, R5및 R6가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 화합물이거나, R4, R5및 R6치환체의 반응-보호된 형태이다(편의상, 이하에서는 일반식2 및 3의 화합물을 각각 R4, R5, R6SiCl 및 R4, R5, R6SiCH2Cl로 기술할 것이다). 일반식 2 및 3의 R4, R5및 R6치환된 실란의 제조는 적합한 R4, R5및/또는 R6치환제의 오르가노-마그네슘 할라이드 유도체를 사용하여 테트라클로로-실란 및 트리클로로클로로메틸실란을 연속 알킬화시킴으로써 수행한다.
예를들어 SiCl4를 R4Mg 할라이드와 반응시켜 R4SiCl3화합물을 제조하고 이 화합물을 R5Mg 할라이드와 반응시켜 R4, R5SiCl2화합물을 제조한 후 이 화합물을 R6Mg 할라이드와 반응시켜 R4, R5, R6SiCl화합물을 제조한다. 유사하게, R4Si(Cl2)CH2Cl, R4, R5Si(Cl)CH2Cl 및 R4, R5, R6SiCH2Cl화합물은 출발물질로서 Cl3SiCH2Cl을 사용하여 상기와 같은 연속 알킬화 공정으로 제조한다.
일반적으로 특정 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조에 있어 합성방법은 x, y, n 및 R3잔기의 정의 및 특성에 따라 달라질 것이다.
예를들어, n, x 및 y가 0이고 R3가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 적합한 R4, R'5및 R6실릴 메틸 클로라이드 3을 칼륨 프탈이미드 또는 나트륨 아지드로 처리함으로써 치환반응시켜 상응하는 프탈이미드 또는 아지드를 수득한다. 프탈이미드로부터 목적한 아민으로의 전환반응은 하이드라진 하이드레이트와 반응시킨 후 아지드를 화학적 환원반응시켜 아민으로 전환시킴으로써 수행하며, 수득된 아민의 후속 정제는 그의 N-Boc 유도체를 거쳐 가수분해에 의해 아민으로 전환시킴으로써 수행할 수 있다. 이들 반응은 하기의 반응식 A-1 및 A-2로 요약하였다.
[반응식 A-1]
상기식에서 R4, R5및 R6는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Nphth는 프탈이미드 잔기이다.
상기 반응을 수행함에 있어서, 프탈이미드의 형성 반응은 치환반응을 위한 표준반응 조건에 의해, 바람직하게는 반응물들을 70℃, 불활성 용매(예 : 무수 디메틸포름아미드) 중에서 가열함으로써, 용이하게 수행한다. 프탈이미드로부터 상응하는 아민으로의 전환반응은 하이드라진 하이드레이트와 적합한 용매(예 : 에탄올) 중에서 반응시킨 후 환류조건하에 수성산(예 : HCl)으로 처리함으로써 수행한다.
[반응식 A-2]
상기식에서 (a)는 (i) Pø3, THF, 실온, (ii) H2O 및 (BOC)2O, THF를 사용한 연속단계를 나타내고 R4, R5및 R6는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 Pø3는 트리페닐포스핀이다.
상기 반응(A-2)을 수행함에 있어서, 아지드의 형성반응은 치환반응을 위한 표준반응 조건에 의해, 바람직하게는 반응물들을 40℃, 불활성 용매(예 : 무수 디메틸포름아미드)중에서 가열함으로써 용이하게 수행한다. 아지드(5)로부터 상응하는 아민(6)으로의 전환 반응은, 그의 N-BOC 유도체를 거쳐, (i) 실온, 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 트리페닐포스핀으로 처리한 후 (ii) 물로 처리하고, 이어서 (iii) 실온, 물중에서 (BOC)2O와 반응시켜 N-3급-부톡시카보닐 유도체를 형성시킴으로써 목적한 생성물을 정제시킴으로써 수행한다.
N-BOC 유도체를 실온하에 디에틸에테르중에서 기체상 HCl과 반응(즉, 디에틸에테르중 3N 내지 포화 HCl)시켜 그의 아민 HCl염 (Ia)로 전환시킨다.
예를들어, x가 1이고 n 및 y가 0이며 R3가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물 (즉, R4R5R6Si(CH2)2NH2)을 제조하고자 할 경우, 적합한 실릴 클로라이드(2)로부터 유도된 에스테르(7)을, 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여, 그의 상응하는 알콜(8)로 환원시키고, 알콜을 미쭈노부 반응조건(즉, 알콜을 디에틸아조디카복실레이트, 트리페닐 포스핀 및 프탈이미드로 처리)을 사용하여 그의 상응하는 프탈이미드(9)로 전환시킨다. 생성된 프탈이미드(9)를 가수분해시켜 상응하는 아민 염산염을 수득한 후, 반응식 A에 기술되어 있는 바와 같이, 하이드라진 하이드레이트 및 수성 HCl과 반응 시킨다. 에스테르(7)은 화합물(2)를 공지된 표준조건에 따라 에틸 아세테이트의 금속(바람직하게는 아연 또는 나트륨) 유도체와 알킬화시켜 제조한다. 이 일련의 반응을 하기의 반응식으로 요약하였다.
[반응식 B]
다른 방법으로, 화합물(3)을 디에틸에테르중에서 마그네슘과 반응시켜 적합한 그리그나드 시약을 형성시킨 후 포름알데히드(바람직하게는 파라포름알데히드)로 처리하여 일반식(8)의 화합물을 제조할 수도 있다.
예를들어, x 및 y가 0이고 R3가 H가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 통상, 테트라-클로로-실란(SiCl4)을 유기금속 그리그나드-형 시약과 알킬화시켜 생성물(11)을 얻고 이를 염소화시켜 중간 생성물(12)를 얻는다. 염소화 반응은 표준기술, 바람직하게는 소량의 벤조일 퍼옥사이드 존재하에 설푸릴 클로라이드를 사용하여 수행한다. [참조 : L.H.Sommer 및 F.C.Whitmore, JACS, 68, (1946), 485].
이어서, 할로겐화 유도체(12)를 R4MgX, R5MgX 및 R6MgX 그리그나드 시약과 연속적으로 반응시켜 적합한 R4, R5, R6치환 중간체(13)을 제조한다[참조 : R.J.Fessenden 및 M.C.Coon, J.Med.Chem., 7, (1964), 561]. 중간체(13)을 반응식 A-1 및 A-2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 목적한 아민으로 전환시킨다. 상기 반응들은 당해분야에 공지되어 있으며, 하기의 반응식으로 요약할 수 있다.
[반응식 D-1]
상기식에서 X는 할로겐이고, R4, R5, R6및 Nphth는 전술한 바와 같고 R3는 수소가 아니다.
다른 방법으로, 반응식 A-2에 기술된 바와 같이, 화합물(13)을 나트륨 아지드로 처리하여 상응하는 아지드로 전환시키고 아지드를 (i) 트리페닐포스핀 및 (ii) 물로 연속 처리하여 그의 아민 HCl염 (Id)으로 전환시킨 후, 상응하는 N-Boc 유도체로 전환시키고, 이를 디에틸 에테르 중에서 기체상 HCl로 처리하여 목적한 아민(Id)로 전환시킨다.
일반식(Id)의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기의 반응식 D-2로 요약할 수 있다.
[반응식 D-2]
상기 반응(D-2)를 수행함에 있어서, 디티안(15)의 형성 반응은 축합반응을 위한 표준반응 조건에 의해, 바람직하게는 문헌[참조 : E.T.Corey 등의 JAC. 89(1967), 434]에 기술된 방법에 의해 용이하게 수행할 수 있다. 디티안(15)로부터 상응하는 케톤(16)으로의 탈보호 반응은 적합한 용매(바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물)중에서 염화수은 및 산화수은과의 반응으로써 수행한다.[참조 : E.T.Corey 등의 JACS. 89(1967), 434]. 케톤(16)을 적합한 용매(예 : 무수 메탄올) 중에서 실온하에 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 암모늄 아세테이트를 사용하여 환원적 아미노화시켜 상응하는 아민으로 전환시킨다[참조 : JACS. 93,(1971), 2897]. 유리아민을 그의 N-Boc 유도체[(Boc)2O, THF, 실온]로 전환시킴으로써 정제시킨다. N-Boc 유도체를 실온하에 디에틸에테르중에서 HCl 가스(예를들어, 3N 내지 포화 HCl/디에틸 에테르)와 반응시켜 아민 HCl염(Id)로 전환시킨다.
예를들어, x가 0이고 y가 1이며, R3가 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 통상, 클로로메틸실란(13)을 마그네슘과 반응시켜 상응하는 그리그나드 시약(17)을 제조한 후 이를 포름알데히드와 반응시켜 그의 상응하는 알콜(18)로 전환시킨다. 이 알콜을, (반응식 B에 기술한 것과 유사하게) 미쭈노부 반응조건하에 반응시키고 가수분해시켜 중간체인 프탈이미드(19)와 목적한 아민 염산염(Ie)를 각각 수득한다.
상기 일련의 반응을 하기의 반응식으로 요약하였다.
[반응식 E]
상기식에서 R4, R5, R6및 Nphth는 전술한 바와 같고 R3는 H가 아니다.
예를들어, x가 1이고 y가 0이며 R3가 H가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 이들 화합물은 중요한 출발물질로서 일반식 3의 실란을 사용하여 제조하는 것이 편리하다. 이들 실란을 적합한 BR3-치환 아세트산 3급-부틸 에스테르의 리티오 유도체(20)와 알킬화시키고, 생선된 에스테르(21)를 트리플루오로 아세트산으로 처리한 후, 커티우스 반응[Curtius Reaction, 참조 : P.H.S.Smith, Organic Reactions III, 337(1946)]시키고, NaN3, 아세톤/물과의 반응에 의해 아실 아지드를 수득하고 이 아지드를 벤젠중에서 환류하에 가열하여 이소시아네이트를 수득하고 이 이소시아네이트를 벤질알콜과 반응시켜 그의 벤질카바메이트를 수득한 후 가수소분해(Pd/c, 에탄올, H2)시켜 목적한 아민(Ig)을 제조한다. 이 일련의 반응을 하기의 반응식으로 요약하였다.
[반응식 G]
상기식에서 R4, R5, R6는 전술한 바와 같고 R3는 H가 아니다.
다른 방법으로, (반응식 E와 유사한 방법을 사용하여), 일반식 3의 화합물을 마그네슘과 반응시켜 그의 상응하는 그리그나드 시약을 제조한 후, 이를 R3CHO 반응물과 반응시켜 상응하는 R3치환제-함유 알콜(즉, R4, R5, R6,)로 전환시키고, 이 알콜을 마쭈노부 조건하에 반응시키고 가수분해시켜 적합한 프탈이미드 및 염산염 형태의 아민(Ig)을 제조할 수도 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 R1및/또는 R2치환 아민은, 아민을 우수한 SN2반응성을 지닌 통상의 C1-4알킬, 벤질 또는 펜에틸 할라이드와 반응시키고 생성된 할로겐화 수소산 염을 당해분야에 공지된 방법으로 중화시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 특정한 경우, 아민을 나트륨 시아노 보로하이드라이드 존재하에 적합한 케톤(예 : 페닐-2-프로판온)과 반응시킬 수도 있다. 이들 반응은 당해 분야의 전문가에게 공지되어 있다.
다음 실시예로 전술한 합성방법을 설명하며, 이는 본 명세서에 기술한 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
벤질-디메틸실릴메탄아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
N[(벤질-디메틸실릴)메틸]프탈이미드
(클로로메틸)-벤질-디메틸실란(1)(0.420g, 2.12mmol) 및 칼륨 프탈이미드(0.430g, 2.32mmol)를 건조 디메틸포름아미드(DMF)(10ml) 중에 70℃에서 5시간 동안 가열한 후, 혼합물을 물에 부어넣고 에테르로 추출한다.
에테르 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 고체 덩어리를 수득한다. 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 N-[(벤질-디메틸실릴)메틸]프탈이미드를 백색 침상으로 수득한다(0.620g, 94% 수율, 융점 91 내지 92℃ ; 1H NMR(CDCl3, TMS) δ0.07(s, 9H), 2.20(s, 2H), 3.17(s, 2H), 6.90-7.17(m, 5H), 7.50-7.87(m, 4H).
주 : Fessenden, R.J., Coon, M.D., J.Med. Chem. Vol. 9, pg. 262-263(1966).
[단계 B]
에탄올(10ml)중 N-[(벤질-디메틸실릴)-메틸]프탈이미드(0.620g, 2mmol) 및 하이드라진 수하물(0.120g, 2.4mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다.
6N HCl(3ml)을 가하고 30분간 계속해서 환류한다. 그후, 혼합물을 냉각하고, 여과하고 증발시킨다. 이의 N-Boc 유도체를 통해 하이드로클로라이드 염을 침전시킨다.
실시예 5의 단계 D에 기술한 방법을 사용하여 N-보호 그룹을 제거하여 벤질-디메틸실릴메탄아민 하이드로클로라이드를 백색 분말로 수득한다(0.276g, 64% 수율) ; 융점 138 내지 139℃, TLC(nBuOH-AcOH-H2O, 6-2-2) 0.55 ; 1H, NMR(CDCl3, TMS) δ0.23(s, 6H), 2.31(s, 2H), 2.36(s, 2H), 7.23-7.76(m, 5H), 8.12(브로드 s, 3H).
C10H17NSi·HCl의 원소분석
계산치(%) : C ; 55.67, H ; 8.41, N ; 6.49
실측치(%) : C ; 55.71, H ; 8.55, N ; 6.46
[실시예 2]
2-(트리메틸실릴)에탄아민·HCl
[단계 A.]
N-(2-트리메틸실릴에틸)프탈이미드
무수 테트라하이드로푸란(400ml)중 2-트리메틸실릴 에탄올(11.82g, 0.1mol 시판됨), 프탈이미드(14.70g, 0.1mol), 디에틸아조디카복실레이트(17.40g, 0.1mol) 및 트리페닐포스핀(26.20g, 0.1mol)의 혼합물을 실온에서 질소하에 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 벤젠에 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거한다. 여과물을 증발건조시킨다. 잔사를 디에틸에테르에 용해시킨다. 트리페닐포스핀옥사이드를 여과제거한다. 용매를 진공중에 제거해서 순수한 N-(2-트리메틸실릴에틸)프탈이미드 15.9g을 수득하여 실리카겔상에서 에티 아세테이트/사이클로헥산 5/95로 용출시키면서 크로마토그래피하여 분리한다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1 : 1을 사용한 Rf치는 0.63이다.
[단계 B]
무수 에탄올(50ml)중 N-(2-트리메틸실릴에틸)프탈이미드(13.84g, 55.9mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(2.80g, 55.9mmol)을 환류하에서 15시간 동안 가열한다. 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 에탄올(50ml) 및 1N 염산(56ml)에 용해시키고, 환류하에 5시간 동안 가열한다. 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 냉수에 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거한다.
여과물을 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 수성상을 증발건조시켜 황색 고체를 수득한다. 에탄올/디에틸에테르로부터 재결정화시켜 순수한 2-트리메틸실릴에탄아민 하이드로 클로라이드 6.41g을 수득한다.
C5H16NSiCl의 원소분석
계산치(%) : C ; 39.07, H ; 10.49, N ; 9.11
실측치(%) : C ; 39.05, H ; 9.95, N ; 9.11
[실시예 3]
β-(벤질-디메틸실릴)에탄아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
β-(벤질디메틸실릴)에탄올
디에틸 에테르(15ml)중 벤질클로로메틸디에틸실란[참조 : Fessenden, R.J., Coon, M.D., J.Med.Chem. Vol. 9pp. 262-263(1966)]으로부터 제조한 벤질 디메틸실릴메틸 마그네슘(1.5g, 7.55mmol)및 마그네슘(0.19g, 7.9mmol)의 용액에 파라포름알데아히드(0.228g, 7.6mmol)를 가한다. 그후, 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각한 후, 1N HCl(25ml)로 가수분해시킨다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고, 용매를 진공중에 제거한다. 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/디에틸 에테르 70/30)하여 β-(벤질디메틸실릴)에탄올을 오일로서 수득한다(0.84g, 57% 수율).
융점 132 내지 133℃.
[단계 B]
N[β-(벤질디메틸실릴)에틸]프탈이미드
무수 테트라하이드로푸란(80ml)중 β-(벤질디메틸실릴)에탄올(0.84g, 4.33mmol), 프탈이미드(0.66g, 4.5mmol), 디에틸아조디카복실레이트(0.783g, 4.5mmol) 및 트리페닐포스핀(1.18g, 4.5mmol)의 혼합물을 실온에서 질소화에 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거한다. 잔사를 증발건조시킨다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거한다. 용매를 진공중에 제거한다.
크로마토그래피(실리카겔, 헥산/디에틸 에테르-80/20)하여 표제 화합물을 수득한다(0.94g, 67% 수율).
[단계 C]
β-(벤질디메틸실릴)에탄아민 하이드로클로라이드
실시예 8, 단계 C에 기술한 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 71% 수율로 제조한다.
융점 : 132 내지 133℃.
[실시예 4]
β-(디메틸-2-페닐에틸실릴)에탄아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
클로로메틸디메틸-2-페닐에틸실란
테트라하이드로푸란(50ml) 중 2-페닐에틸 브로마이드로부터 제조한 2-페닐에틸마그네슘 브로마이드(9.25g, 50mmol) 및 마그네슘(1.34g, 55mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(25ml)중 클로로메틸디메틸실란(6.43, 45mmol)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고 0℃로 냉각하고 3N HCl(50ml)로 가수분해한다. 그후, 혼합물을 물(50ml) 및 디에틸 에테르(50ml)에 부어 넣고, 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후, 진공중에 용매를 제거한다. 분별증류시켜 표제화합물(5.15g, 48.5% 수율)을 수득한다.
융점 : 113 내지 115℃(5㎜Hg) .
[단계 B]
β-(디메틸-2-페닐에틸실릴)에탄올
실시예 3, 단계 A에 기술한 방법과 유사한 방법으로 이 단계의 화합물을 58% 수율로 제조한다.
[단계 C]
βN-[-(디메틸-2-페닐에틸실릴)에틸]프탈이미드
실시예 3, 단계 B에 기술한 방법과 유사한 방법으로 이 단계의 화합물을 76% 수율로 제조한다.
[단계 D]
β-(디메틸-2-페닐에틸실릴)에탄아민 하이드로클로라이드
실시예 8, 단계 C에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물(융점 137 내지 138℃)을 단계 C의 생성물로부터 60% 수율로 제조한다.
[실시예 5]
α-(트리메틸실릴)벤젠에탄아민·HCl
[단계 A]
2-벤질-2-트리메틸실릴-1,3-디티안
이 단계의 표제 화합물은 2-벤질-1,3-디티안 및 트리메틸실릴 클로라이드를 사용하여 문헌[JACS 89, (1967), 434, E. J. Corey, et al.]에 기술된 방법에 의해 75% 수율로 제조한다. 생성물은 디에틸 에테르/펜탄으로부터 재결정화시킨다.
[단계 B]
벤질-트리메틸실릴케톤
이 단계의 표제 화합물은 머큐리 클로라이드 및 머큐리 옥사이드를 사용하여 문헌[JACS 89, (1967), 434, E. J. Corey, et al.]에 기술된 방법에 의해 2-벤질-2-트리메틸실릴-1,3-디티안을 가수분해시켜 73% 수율로 제조한다. 생성물을 쿠겔로르 증류시켜 정제한다[융점(쿠겔로르) 170℃/16㎜Hg].
[단계 C]
N-t-부톡시카보닐-α-(트리메틸실릴)-벤젠에탄아민
무수 메탄올(25ml)중 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.32g, 5.1mmol) 및 아세트산 암모늄(5.93g, 73mmol)의 벤질-트리메틸실릴케톤(1.40g 7.3mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 2N 수산화나트륨(20ml)에 부어넣고, 디에틸에테르(100ml, 3회)로 추출한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 연마하고 진공중에 용매를 제거하고 실리카겔상(에틸 아세테이트/사이클로핵산 1 : 1)에서 크로마토그라피하여 조 α-(트리메틸실릴)벤젠에탄아민을 수득해서 THF중 (BOC)2O 1당량을 사용하여 이 단계의 생성물로 직접 전환시킨다. Rf : 0.74(에틸 아세테이트/ 사이클로헥산 1 : 1) 융점 : 67 내지 68℃.
[단계 D]
디에틸에테르(3ml)중 3N HCl용액을 실온에서 디에틸 에테르(3ml)중 N-3급 부톡시카보닐-α-(트리메틸실릴)벤젠에탄아민(0.15g, 0.51mmol)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과제거하고 진공중에 건조시켜 융점 193℃의 α-(트리메틸실릴)-벤젠에탄아민 하이드로클로라이드 0.106g을 수득한다.
C11H20NSiCl의 원소분석
계산치(%) : C ; 57.49, H ; 8.77, N ; 6.09
실측치(%) : C ; 57.40, H ; 8.56, N ; 6.01
Rf : 0.61(AcOH/BuOH/H2O, 2-6-2)
[실시예 6]
α-(트리메틸실릴메틸)벤젠메탄아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
N-벤질옥시카보닐-α-(트리메틸실릴메틸)-벤젠메탄아민
α-(트리메틸실릴메틸)벤젠에타노산(4.80g, 21.6mmol) 및 티오닐 클로라이드(40ml)의혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공중에 제거한다. 조 아실 클로라이드를 아세톤(35ml)에 용해시키고 0℃에서 물(3ml)중 나트륨 아지드(1.55g, 23.8mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 등온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 그후, 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 여과하고 진공중에 용매를 제거하여 아실 아지드를 수득한다. 조 아실 아지드를 벤젠에 용해시키고, 용액을 12시간 동안 환류하에 가열한다. 그후, 용매를 진공중에 증발시켜 이소시아네이트를 수득한다. 이소시아네이트를 디클로로메탄에 용해시키고 벤질-알코올(1당량)과 반응시킨다. 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 용매를 진공중에 제거한다.
크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 5 : 95)하여 5% 총 수율로 순수한 N-벤질옥시카보닐-α-(트리메틸실릴메틸)벤젠-메탄아민을 수득하여 디에틸 에테르/펜탄으로부터 재결정화시킨다.
C19H25NO2Si의 원소분석
계산치(%) : C ; 69.68, H ; 7.69, N ; 4.28
실측치(%) : C ; 69.81, H ; 7.63, N ; 4.26
[단계 B]
α-(트리메틸실릴메틸)벤젠메탄아민·HCl
에탄올(90ml) 중 N-벤질옥시카보닐-α-(트리메틸실릴메틸)벤젠메탄아민(2.44g, 75mmol) 및 10% 목탄상 팔라듐(0.25g)의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 15시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고 진공중에 용매를 제거하여 α-(트리메틸-실릴메틸)-벤젠메탄아민을 백색고체로서 70% 수율로 수득한다. 3N HCl/디에틸 에테르 용액(3.7ml)을 0℃에서 무수 에탄올(5ml)중 α-(트리메틸실릴메틸)벤젠 에탄아민(0.71g, 3.7mmol)의 용액에 가한다. 온도를 밤새 실온으로 상승시킨다. 디에틸 에테르를 가하여 α-(트리메틸실릴메틸)벤젠메탄아민 하이드로클로라이드를 침전시켜 65% 수율로 여과하여 분리한다.
C11H20NSiCl의 분석
계산치(%) : C ; 57.49, H ; 8.77, N ; 6.09
실측치(%) : C ; 57.08, H ; 9.09, N ; 6.07
융점 : 228℃
[실시예 7]
에틸-4-플루오로벤질메틸실릴메탄아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
클로로클로로메틸에틸메틸실란
디메틸 에테르(20ml)중 에틸브로마이드(2.18g, 20mmol) 및 마그네슘(0.49g, 20mmol)으로부터 제조한 에틸마그네슘 브로마이드의 용액을 0℃에서 디에틸 에테르(5ml)중 클로로메틸디클로로메틸실란(3.27g, 20mmol)의 용액에 적가한다. 그후, 반응물을 18시간 동안 환류하고, 냉각하고 아르곤하에 여과한다. 여과물을 대기압하에 증류시켜 농축시킨다. 분별증류시켜 표제 화합물을 수득한다(2.04g, 65.4% 수율).
융점 125℃(760㎜Hg).
[단계 B]
클로로메틸에틸-4-플루오로벤질메틸실란
이 단계의 화합물은 실시예 8, 단계 A에 기술된 방법과 유사한 방법으로 단계 A의 생성물로부터 8% 수율로 제조한다.
[단계 C]
N[(4-플루오로벤질에틸메틸실릴)메틸]-프탈이미드
이 단계의 화합물은 실시예 8, 단계 B에 기술된 방법과 유사한 방법으로 단계 B의 생성물로부터 36% 수율로 제조한다.
[단계 D]
에틸-4-플루오로벤질메틸실릴메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 8, 단계 C에 기술된 방법과 유사한 방법으로 단계 C의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 8]
디메틸-4-플루오로벤질실릴메탄아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
클로로메틸-디메틸-4-플루오로벤질실란
에테르(20ml)중 파라플루오로벤질클로라이드(1.59g, 11mmol) 및 마그네슘(0.25g, 11mmol)로부터 제조한 4-플루오로벤질마그네슘클로라이드에 0℃에서 에테르(5ml)중 클로로-클로로메틸-디메틸실란(1.43g, 10mmol)을 적가한다. 그후, 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 0℃로 냉각하고, 3N HCl(20ml)로 가수분해하고 에테르로 추출한다. 에테르용액을 물 염수로 세척하고 건조시키고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카겔, 헥산)하여 클로로메틸-디메틸-4-플루오로벤질 실란을 오일로서 수득한다.
(2.01g, 93% 수율) 1H NMR(CDCl3, TMS) δ : 0.20(s, 6H), 2.27(s, 2H), 2.63(s, 2H), 6.90-7.13(m, 4H).
[단계 B]
N-[(디메틸-4-플루오로벤질실릴)메틸]프탈이미드
클로로메틸-디메틸-4-플루오로벤질실란(2.01g, 9.93mmol) 및 칼륨 프탈이미드(1.90g, 10.27mmol)를 70℃에서 5시간 동안 건조 디메틸포름아미드(30ml) 중에서 가열한 후, 물에 부어 넣고 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 물 염수로 세척하고 건조시키고 증발시킨다.
크로마토그래피(실리카겔, 에테르/헥산 20/80)하여 N-[(디메틸-4-플루오로벤질실릴)메틸]프탈이미드를 백색 분말로서 수득한다(2.90g, 95% 수율) 1H NMR(CDCl3, TMS) δ : 0.20(s, 6H), 2.25(s, 2H), 3.27(s, 2H), 6.83-7.13(m, 4H), 7.67-7.97(m, 4H).
[단계 C]
디메틸-4-플루오로벤질메탄아민 하이드로클로라이드
에탄올(30ml) 중 N-[(디메틸-4-플루오로벤질실릴)메틸]프탈이미드(2.90g, 8.88mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(0.53g, 10.66mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 6N HCl(7ml)을 가하고 계속해서 30분 동안 환류시킨다. 그후, 혼합물을 냉각하고 여과하고 증발시킨다. 하이드로클로라이드 염의 정제는 이의 N-Boc유도체를 거쳐 수행한다. 실시예 5의 단계 D에 기술된 방법을 사용하여 N보호그룹을 제거함으로써 디메틸파라플루오롤벤질메탄아민 하이드로클로라이드를 백색분말로 수득한다(1.25g, 60% 수율) 융점 134 내지 135℃, 1H NMR(CDCl3, TMS) δ : 0.20(s, 6H), 2.27(s, 2H), 2.30-2.57(m, 2H), 6.77-7.00(m, 4H), 8.07(broad s, 3H).
[실시예 9]
2-트리메틸실릴 프로판아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
2-트리메틸실릴 프로파놀
디에틸 에테르(20ml)중 (α-클로로에틸)트리메틸실란(1.370g, 10mmol)[참조 : L.H. Sommer, F.C.Whitmore, JACS 68, (1946)485] 및 마그네슘(0.27g, 11mmol)으로부터 제조한 α-트리메틸실릴에틸마그네슘 클로라이드의 용액에 파라포름알데하이드(0.30g)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류하고, 0℃로 냉각하고, 1N HCl(30ml)로 가수분해한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고 증발시키면 오일이 남는다.
크로마토그래피(실리카겔, 헥산/디에틸 에테르 70/30)하여 2-트리메틸실릴-프로파놀을 수득한다.
[단계 B]
N-[(2-트리메틸실릴)프로필]프탈이미드
표제 화합물은 실시예 2, 단계 A에 기술된 방법과 유사한 방법으로 2-트리메틸실릴프로파놀로부터 제조한다.
[단계 C]
2-트리메틸실릴프로판아민·하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 2, 단계 B에 기술된 방법과 유사한 방법으로 N-[(2-트리메틸실릴)프로필]프탈아미드로부터 제조한다.
[실시예 10]
디메틸-3-플루오로벤질메탄아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
클로로메틸디메틸-3-플루오로벤질실란
이 단계의 화합물을 실시예 8, 단계 A에 기술된 방법과 유사한 방법으로 93% 수율로 제조한다.
[단계 B]
아세톡시메틸디메틸-3-플루오로벤질실란
클로로메틸디메틸-3-플루오로벤질실란(0.85g, 3.93mmol) 및 아세트산 칼륨(0.83g, 8.45mmol)을 아세트산(10ml)중에서 48시간 동안 환류시킨다. 그후, 혼합물을 냉각하고, 물(50ml)에 부어넣고, 디에틸 에테르(50ml)로 추출한다. 유기층을 물 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공중에 제거한다. 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에테르 -80/20)하여 표제화합물을 오일로서 수득한다(0.38g, 40% 수율).
[단계 C]
메메틸-3-플루오로벤젠하이드록시시메틸실란
디메틸 에테르(5ml) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.06g, 1.58mmol)의 혼합물에 디에틸 에테르(2ml) 중 아세톡시메틸디메틸-3-플루오로벤질실란(0.38g, 1.58mmol)을 적가한다. 그후, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 반응시키고, 에틸아세테이트(2ml)로 처리하고, 1N HCl(6.5ml)로 가수분해시키고, 물(20ml) 및 디에틸 에테르(10ml)에 부어 넣는다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공중에 제거하다. 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에테르 -60/40)하여 표제 화합물을 수득한다(0.23g, 73% 수율)/
[단계 D]
N-[(디메틸-3-플루오로벤질실릴)메틸]프탈이미드
이 단계의 화합물을 실시예 8, 단계 B에 기술된 방법과 유사한 방법으로 단계 C의 생성물로부터 69% 수율로 제조한다.
[단계 E]
디메틸-3-플루오로벤질실릴메탄아민 하이드로클로라이드
표제화합물을 실시예 8, 단계 C에 기술된 방법과 유사한 방법으로 단계 D의 생성물로부터 35% 수율로 제조한다(융점 107℃).
[실시예 11]
α-(벤질에틸메틸실릴)에탄아민·하이드로클로라이드
[단계 A]
(α-클로로에틸)트리클로로실란
표제 화합물을 문헌[L.H.Sommer, F.C. Whitmore, JACS 68(1946), 485]에 기술된 방법으로 에틸트리클로로실란[참조 : Kipping, J. Chem Soc. 91(1907)214]으로부터 제조한다.
[단계 B]
(α-클로로에탄)디클로로메틸실란
디에틸 에테르(100ml)중 α-(클로로에틸)트리클로로실란(1.98g, 10mmol)의 용액에 3M 메틸마그네슘 브로마아드(3.3ml)용액을 가한다. 혼합물을 12시간 동안 환류한 후, 여과한다. 생성물을 증류시켜 정제한다.
[단계 C]
(α-클로로에틸)크롤로에틸메틸실란
디에틸 에테르(100ml)중 α-(클로로에틸)디클로로메틸실란(0.355g, 2mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(2.2mmol, 1당량)을 가한다. 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 후, 여과한다. 생성물을 증류시켜 정제한다.
[단계 D]
(α-클로로에틸)벤질에틸메틸실란
디에틸 에테르(5ml)중 (α-클로로에틸)클로로 에틸메틸실란(0.171g, 1mmol)의 용액에 벤질마그네슘 브로마이드 용액(1mmol, 1당량)을 가한다. 혼합물을 12시간 동안 환류한 후, 여과한다. 생성물을 증류시켜 정제한다.
[단계 E]
N[1-(벤질에틸메틸실릴)에틸]프탈이미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 A에 기술된 방법과 유사한 방법으로 (α-클로로에틸)-벤질에틸메틸실란 및 칼륨 프탈이미드로부터 제조한다.
[단계 F]
α-(벤질에틸메틸실릴)에탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 B에 기술된 방법과 유사한 방법으로 N-[-(벤질에틸메틸실릴)에틸]프탈이미드로부터 제조한다.
[실시예 12]
3,4-디플루오로벤질디메틸실릴메탄아민·하이드로 클로라이드
[단계 A]
클로로메틸-3,4-디플루오로벤질디메틸실란
이 단계의 화합물을 실시예 8, 단계 A에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 97% 수율로 제조한다.
[단계 B]
N-[(3,4-디플루오로벤질디메틸실릴)메틸]프탈이미드
이 단계의 화합물을 실시예 8, 단계 B에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 단계 A의 생성물로부터 56% 수율로 제조한다.
[단계 C]
3,4-디플루오로벤질 디메틸실릴메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 8, 단계 C에 기술한 방법과 유사한 방법으로 단계 B의 생성물로부터 제조한다(융점 132℃).
[실시예 13]
2,6-디플루오로벤질디메틸실릴메탄아민 하이드로클로라이드
[단계 A]
클로로메틸-2,6-디플루오로벤질디메틸실란
표제 화합물을 실시예 8, 단계 A에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 74% 수율로 제조한다.
[단계 B]
N[2,6-디플루오로벤질디메틸실릴)메틸]프탈이미드
이 단계의 화합물을 실시예 8, 단계 B에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 단계 A의 생성물로부터 52% 수율로 제조한다.
[단계 C]
2.6-디플루오로벤질디메틸실릴메탄아민 하이드로 클로라이드
표제 화합물을 실시예 8, 단계 C에 기술한 방법과 유사한 방법을 사용하여 단계 B의 생성물로부터 44% 수율로 제조한다(융점 : 151 내지 152℃).
[실시예 14]
(2,4-디플루오로벤질디메틸실릴메탄아민, 하이드로클로라이드
[단계 A]
클로로메틸-(2,4-디플루오로벤질)디메틸실란
표제 화합물을 실시예 8, 단계 A에 기술된 방법을 사용하여 2,4-디플루오로벤질마그네슘 클로라이드 및 클로로클로로메틸디메틸실란으로부터 95% 수율로 제조한다.
[단계 B]
(2,4-디플루오로벤질)디메틸실릴메탄아지드
무수 디메틸아미드(240ml) 중 클로로메틸-(2,4-디플루오로벤질)디메틸실란(11.40g, 48.6mmol) 및 나트륨 아지드(12.64g, 194.5mmol)의 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열한다. 물을 혼합물에 가한다. 디에틸 에테르로 추출하고 표준 끝처리하여 목적 화합물 9.40g (80% 수율)을 수득한다.
TLC : 0.59(실리카겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 2 : 8)
[단계 C]
N-3급-부톡시카보닐-(2,4-디플루오로벤질)디메틸실릴메탄아민
무수 테트라하이드로푸란(80ml)중 (2 -디플루오로벤질)디메틸실릴메탄아지드(4.65g, 19.3mmol) 및 트리페닐포스핀(5.06g, 19.3mmol)의 혼합물을 실온에서 질소하에 4시간 동안 교반한다.
물(0.52ml) 및 디-3급-부틸디카보네이트 4.21g 19.3mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 질소하에 18시간 동안 교반한다. 물(40ml)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(80ml, 3회)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과하고 진공중에 용매를 제거해서 오일을 수득하고 크로마토그래피(실라카겔, 사이클로헥산)하여 정제한다. 이와 같이 목적 화합물 1.89g을 수득한다(3% 수율). TLC : Rf 0.43(실리카겔, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 2.8).
[단계 D]
(2,4-디플루오로벤질)디메틸실릴메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 5, 단계 D에 기술된 방법을 사용하여 N-3급-부틸디카보닐(2, 4-디플루오로벤질)디메틸실릴메탄아민으로부터 90% 수율로 제조한다(융점 144℃).
[실시예 15]
디메틸-2-클루오로벤질실릴메탄아민·하이드로클로라이드
[단계 A]
클로로메틸디메틸-2-플루오로벤질실란
이 단계의 화합물을 실시예 8, 단계 A에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 67% 수율로 제조한다.
[단계 B]
N-[디메틸-(2-플루오로벤질실릴)메틸]프탈이미드
이 단계의 화합물을 실시예 8, 단계 B에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 단계 A의 생성물로부터 29% 수율로 제조한다.
[단계 C]
디메틸-2-플루오로벤질실릴메탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 8, 단계 C에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 단계 B의 생성물로부터 22% 수율로 제조한다.
일반식(I)의 화합물의 제조를 위한 합성방법이 일반적으로 기술되고, 또한 전술한 특정실시예로써 일반적으로 설명한 바와 같이, 반응물을 적절히 변형하여 다음 화합물을 쉽게 제조할 수 있음이 본 분야의 전문가에게 명백하다 : 벤질디에틸실릴메탄아민, 벤질에틸메틸실릴메탄아민, 4-클로로벤질디메틸실릴메탄아민, 4-플루오로벤질디메틸실릴메탄아민, 디메틸-4-메톡시벤질실릴메탄아민, 디메틸-4-트리플루오로메틸벤질실릴메탄아민, 디메틸-4-하이드록시벤질실릴메탄아민, 디메틸-4-시아노벤질실릴메탄아민, 디메틸-4-니트로벤질실릴메탄아민, 3,4-디플루오로벤질디메틸실릴메탄아민, 에틸메틸-3-메틸-4-플루오로벤질실리메탄아민, 에틸메틸-4-플루오로 펜에틸실릴메탄아민, 디메틸-(3-피리딜메틸)실릴메탄아민, 디메틸-(3-인돌릴메틸)실릴메탄아민, 디메틸-(β-(5-하이드록시-3-인돌릴)에틸)실릴에탄아민, (2,4-디플루오로벤질)메틸에틸실릴메탄아민, (2,4-디플루오로벤질)디메틸에틸실릴메탄아민, (2,4-디플루오로벤질)-디메틸실릴메탄아민, (3,4-디클로로벤질)-디메틸실릴메탄아민, (3,4-디플루오로벤질)-메틸에틸실란메탄아민, 디메틸-(2-푸릴메틸)실릴메탄아민, 디메틸-(2-티에닐메틸)실릴메탄아민, 디메틸-(2-(3-인다졸릴메틸)실릴메탄아민 및 상응하는 실릴메탄아민 동족체, 및 2-트리에틸실릴-2-벤질에탄아민, 1-트리메틸실릴-2-벤질메탄아민, 1-트리메틸실릴-1-(4-클로로벤질)메탄아민, 2-트리메틸실릴-2-(4-클로로벤질)에탄아민, 2-트리에틸실릴-2-(4-메톡시벤질)에탄아민, 2-트리메틸실릴-2-(4-트리플루오로메틸벤질)에탄아민, 2-트리메틸실릴-2-(4-하이드록시벤질)에탄아민, 2-트리메틸실릴-2-(4-시아노벤질)에탄아민, 2-트리메틸실릴-2-(4-니트로벤질)에탄아민, 2-트리에틸실릴-2-(3,4-디플루오로벤질)에탄아민, 2-트리메틸실릴-2-(3-피리딜메틸)에탄아민, 2-트리에틸실릴-2-(3,4-디플루오로페닐)에탄아민, 2-트리에틸실릴-2-(3-인돌릴메틸)에탄아민.
상기식에서, x 및 y는 각각 0 또는 1이며, 단, x+y는 2 미만이고, R1은 H 또는 C1-10알킬이며, R2는 H, C1-10알킬, (CH2)m페닐 (여기서, m은 1내지 4이다)이고, R3는 H 또는 (CH2)nR'3(여기서, n은 0이거나 1 내지 4이다)이며, R'3는 C1-10알킬 또는 아릴이고, R4는 C1-10알킬이며, R5는 (CH2)mR'5(여기서, m은 1 내지 4이다)이고, R6는 (CH2)PR'6(여기서, p는 1 내지 4이다)이며, 단, R'3, R'5및 H, C1-10알킬, 아릴 또는 x, y치환된 아릴이고, x 및 y는 각각 C1-10알킬, C1-10알콕시, CF3-할로게노, OH, CN 또는 NO2이며, R4, R5및 R6가 각각 메틸일 경우 R3는 수소가 아니다.
모노아민 옥시다제 억제제(MA0 억제제)로 공지된 화합물 부류가 20년 이상 우울증 치료를 위해 정신의학에 사용되었다[참조 : Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed., McMillan Publishing Co, Inc., N. Y., 1980, pages 427-430].
현재 미국에서 우울증 치료에 사용되는 MAO 억제제는 트라닐시프로민(PARNATE, SKF), 페넬진(NARDIL, Parke Davis) 및 이소카복스아지드(MARPLAN, Poche)이다.
또한, 다른 MAO 억제제, 파르글린(EUTRON, Abbott)이 고혈압치료에 유용하다[참조 : Physicians Desk Reference, 34th Ed., Medical Economics Co., Oradell, N. J., 1980, pages 1327-1328(phenelzine), pages 1466-1468(isocarboxazid) pages 1628-1630(tranylcypromine) and pages 521-522(pargyline)].
MAO 억제제를 우울증치료에 사용하는 것 외에, 다른 정신질환(예 : 공포증)을 치료하는데 사용할 수 있다.
MAO 억제제는 뇌 또는 교감신경계에 하나 이상의 비오겐 모노아민의 농도를 증가시킴으로써 정신실환(예 : 우울증)을 완화시키는 것으로 여겨진다. 모노아민 옥시다제 효소(MAO)는 이것이 산화적 탈아민화를 통해 모노아민의 생분해를 촉진하므로 모노아민의 대사조절에 중요한 역할을 한다. MAO의 억제에 의하여 모노아민의 생분해가 저지되고 그 결과 이들의 생리적 기능을 위한 모노아민의 유용성이 증가된다. MAO를 위한 공지된 기질인 생리적 활성 모노아민중에서 (a) 소위 "신경전달물질"모노아민[예 : 카테콜라민(예 : 도파민, 에피네프린 및 노르에피네프린)] 및 인돌아민(예 : 트립트 아민 및 5-하이드록시 트립트아민), (b) 소위 "미량(trace)"아민(예 : o-티라민, 펜에틸아민, 텔레-N-메틸히스타민) 및 (c) 티라민이 있다.
우울증 치료를 위한 MAO 억제제의 유용성은 이러한 제제의 투여가 위험하고 때때로 치사효과를 가져오는 어떤 식품물질 또는 약제의 약물학적 작용을 가능하게 할 수 있으므로 제한되어 있다. 예를들면 MAO억제제를 섭취하는 사람은 MAO 억제제가 소화관에서 티라민의 대사분해를 저지하여 고순환 농도의 티라민을 생성시키고 결과적으로 말초로 카테콜아민이 방출되어 최종적으로 심한 고혈압을 야기시키므로, 고티라민 함량식품(예 : 치즈)의 섭취를 피해야 한다. MAO 억제제에 의한 치즈 섭취로 일어나는 티라민의 승압 효과의 상승작용 및 이에 의해 생성되는 고혈압 에피소우트가 "치즈 반응" 또는 "치즈 효과"로 흔히 공지되어 있다. 또한 통상적인 MAO치료를 받는 사람에게 그 차체가 MAO의 기질인 직접적으로 작용하는 교감신경 흥분성 약제[예 : 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 또는 L-DOPA](또는 이의 전구체) 및 간접적으로 작용하는 교감신경 흥분성 약제(예 : 암페타민 또는 혈관수축제를 함유하는 냉, 건초열 또는 체중조절제제)를 투여할 수 없다. 간접적으로 작용하는 교감신경 흥분성 약제의 승압효과의 상승작용이 특히 심각하다. 이것은 이러한 약제가 주로 신경 말단에 카테콜라민을 방출시킴으로써 말촉적으로 작용하고, MAO를 통해 카테콜라민의 대사분해가 저지될 경우 방출된 카테콜라민의 농도가 위험하게 상승되기 때문이다.
생화학 및 약물학적 연구결과 MAO효소가 "MAO 타입 A"(MAO-A) 및 "MAO 타입 B"(MAO-B)로 공지된 두 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이 두형태는 신체조직중 이들의 분포, 이들의 기질 특이성 및 억제제에 대한 이들의 민감성 면에서 다르다. 일반적으로, MAO-B가 "미량"모노아민(O-티라민, 펜에틸아민 및 텔레 -N-메틸 히스타민)을 선택적으로 산화시키는 반면, MAO-A는 소위 "신경-전달물질"모노아민(에피네프린, 노르에피네프린 및 5-하이드록시트립트아민)을 선택적으로 산화시킨다.
MAO-A 및 MAO-B 둘다 티라민, 트랩트아민 및 도판민을 산화시킨다. 그러나, 인간에게 있어서, 도파민은 MAO-B 의 바람직한 기질인 것으로 나타났다. 이 형태는 또한 이들의 억제에 대한 선택성이 다르므로 이들이 선택적으로 억제될 수 있고/있거나 억제제 및 효소의 상대적 농도가 다르다.
우울증 치료를 위해 현재 미국에서 시판되는 MAO 억제제(트라닐 시프로민, 페넬진 및 이소카복스아지드)는 MAO에대해 선택적으로 작용하지 않는다. 그러나 여러 화학적 화합물이 MAO의 선택적 억제제인 것으로 공지되어 있으며, 모드 임상효과적인 우울증치료제로 보고된 클로로글린, 파르글린 및 L-데프레닐이 가장 중요하다. MAO-B가 파르글린 및 L-데프레닐에 의해 선택적으로 억제되는 반면, MAO-A는 클로로글린에 의해 선택적으로 억제된다. MAO억제제가 한 형태의 효소에 매우 큰 친화성을 갖기 때문에 MAO 억제제의 "선택성"이 야기되는 것으로 관찰되었다. 즉, 생체내 MAO-A 또는 MAO-B에 대한 억제제의 선택성은 용량-의존성이며, 용량이 증가함에 따라 선택성이 손실된다. 클로로글린, 파르글린 및 L-데프레닐은 저용량에서는 선택적인 억제제이지만, 고용량에서는 선택적 억제제가 아니다. MAO-A 및 MAO-B 및 이의 선택적 억제에 관한 문헌은 광범위하다[참조 : Goodman and Gilman, ibid, pages 204-205 ; Neff et al, Life Sciences, 14, 2061(1974) ; Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889(1978) ; Knoll, Chapter 10, pages 151-171 and Sandler, Chapter 11, pages 173-181, in Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandler, Ed., Macmillan Press Ltd., Lomdon, 1980 ; Lipper et al. Psychopharmacology, 62, 123(1979) ; Mann et al, Life Sciences, 26, 877(1980) ; 및 Monoamines Oxidase : Structure, Funcion and Altered Functions, T. Singer et al Ed., Academic Press, N.Y., 1979].
MAO의 선택적 억제제중에서, L-데프레닐이 MAO-B의 선택적 억제가 일어나는 저용량에서 "치즈 효과"가 관찰되지 않으므로 관심이 집중된다[참조 : Knoll, TINS, pages 111-113, May 1979]. 장점막이 주로 MAO-A를 함유하고 이것이 섭취된 티라민의 산화 및 제거를 억제하지 않고 허용하므로 이 관찰은 기대되지 않는다.
MAO-B에 대한 L-데프레닐의 선택성으로 이의 능력이 승압 카테콜라민의 가능성에 기인하여 고혈압과 같은 말초적인 측효과를 수반하지 않으면서 파킨슨씨 증후군 치료에 L-DOPA를 가능하게 하는 것을 설명할 수 있다[참조 : Lees et al, Lancet, pages 791-795, Oct. 15, 1977 and Birkmeyer, Lancet, pages 439-443, Feb, 26, 1977].
일반식(I)의 화합물은 실험동물에 대해 시험관내 또는 생체내에서 수행한 표준 생물학적 시험방법에 나타난 바와 같이, 약물학적으로 활성이고 MAO를 억제할 수 있다.
실제로, 표준 실험 방법에 의거하면, 일반식(I)의 화합물은 MAO-B의 잠재적이고 선택적인 억제제이고, 이 억제는 시간-의존성이고, 활성부위에 직접적이며 비가역적이다.
화합물은 일반적으로 체중 kg당 0.01 내지 10mg의 요양 범위내에 이들의 MAO 억제를 미친다. 특히, 일반식(I)의 화합물은 시험관내 및 생체내에서 B형태의 MAO를 선택적으로 억제할 수 있으며, 이러한 화합물은 MAO-A를 거의 억제하지 않으면서 MAO-B를 억제한다. 즉, 이들이 MAO-B에 선택적으로 효과를 미치는 이러한 용량에서, 이 화합물은 표시된 "치즈 효과"를 미치지 않는다. 따라서, 이들의 약물학적 특성의 최종-용도 적용에서, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 파킨슨씨 증후군의 치료에 유용하다. 이 최종-용도 적용은 단독으로 또는 L-DOPA와 결합시켜 L-데프레닐이 있는 상태로 적용할 수 있다. 또한, 최종-용도 적용은 L-DOPA 카르복시 이탈효소(예 : 카르비도파)의 말초 억제제와 합하여 적용될 수 있다.
약물학적 최종-용도에 적용하기 위해, 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가염 형태로 선택적으로 투여된다. 물론, 화합물의 유효 용량은 사용되는 각각의 화합물의 개별적인 잠재성, 치료하는 질병의 정도 및 특성 및 치료하는 특정한 피험자에 따라 다르다. 일반적으로, 일일 체중 kg당 약 0.05mg 내지 약 10mg의 용량의 화합물을 전신적으로 투여함으로써 효과적인 결과가 달성될 수 있다. 치료는 저용량에서부터 시작해야 한다. 그후, 용량을 고체 투여형태(예 : 캅셀제, 정제 또는 산제) 또는 액체 형태(예 : 용제 또는 현탁제)로 경구투여할 수 있다. 화합물은 또한 멸균용액 또는 현탁액의 형태로서 비경구로 주사될 수 있다. 고체 경구형태는 통상적인 부형제(예 : 락토즈, 슈크로즈, 스테아르산 마그네슘 및 수지 등의 물질)를 포함할 수 있다. 액체 경구형태는 여러 가지의 향미제, 착색제, 보존제, 안정화제, 완충제, 가용화제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 염수 또는 글루코즈와 같은 첨가제를 가하여 용액이 등장성이 되게 할 수 있다.
치료제로 사용하기에 적합한 대부분의 화합물 부류에 적합한 것과 같이, 특정한 부재가 다른 것 보다 바람직하다. 본 발명에서, R3가 수소인 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R1및 R2가 수소이며, x가 0이고 y가 0 또는 1이며, R4및 R6가 바람직하게 메틸 또는 에틸이고, R5가 (CH2)mR'5(여기서, m은 바람직하게는 1이고, R'5는 페닐, 피리딜이 또는 X, Y-치환된 페닐이거나, X 및 Y는 바람직하게는 플루오로이다)인 화합물이다. R3가 수소가 아닌 이들 화합물에서, R1및 R2가 수소이며, x가 0이고 y가 1이며, R4, R5및 R6가 바람직하게는 저급 알킬(여기서, 메틸 및 에틸이 바람직하다)이고, R3가 바람직하게는 (CH2)nR'3(여기서, n은 0 또는 1이며, R'3는 R3가 H일 경우 정의된 R'5와 같은)인 화합물이 바람직하다. 다음 화합물이 특히 바람직하다 : 벤질디메틸실릴메탄아민, 디메틸-4-플루오로벤질실릴메탄아민, 에틸-4-를루오로메틸실릴메탄아민, β-(디메틸-4-플루오로벤질실릴)에탄아민, (2,4-디플루오로벤질)에틸메틸실릴메탄아민, (2, 4-디플루오로벤질)디메틸실릴메탄아민, 디에틸-4-플루오로벤질실릴메탄아민, β-(트리메틸실릴)벤젠에탄아민, β-(트리메틸실릴)벤젠프로펜아민, β-(트리메틸실릴)-(4-플루오로벤젠)에탄아민 및 β-(에틸디메틸실릴)-4-클로로벤젠프로판아민, 및 상기한 (page 3 참조) 디메틸실릴메탄아민 및 디메틸실릴에탄아민의 모노-, 디-, 트리-, 테트라 및 펜타플루오로벤질 동족체.
Claims (23)
- 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.상기식에서, x 및 y는 각각 0 또는 1이고 (단, x+y는 2 미만이다), R1는 H 또는 C1-10알킬이며, R2는 H, C1-10알킬 또는 (CH2)m페닐 (여기서, m은 1내지 4이다)이고, R3은 H 또는 (CH2)nR'3(여기서, n은 0이거나 1 내지 4이고, R'3는 C1-10알킬 또는 아릴이다)이며, R4는 C1-10알킬이고, R5는 (CH2)mR'5(여기서, m은 1 내지 4이다)이며, R6은 (CH2)pR'6(여기서, p는 1 내지 4이다)이고, R'3, R'5및 R'6는 H, C1-10알킬, 아릴 또는 X, Y치환된 아릴(여기서, X 및 Y는 각각 C1-10알킬, C1-10알콕시, CF3, 할로게노, OH, CN 또는 NO2이다)이다(단, x 및 y가 0이고 R3이 H인 경우, SiR4R5R6잔기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 벤질디메틸실릴 또는 벤질디에틸실릴이 아니고, x가 0이고 y가 1이며 SiR4R5R6이 트리메틸실릴인 경우, R3은 H가 아니며, y가 0이고 x가 1이며 SiR4R5R6이 트리메틸실릴인 경우, R3은 H, 메틸 또는 페닐이 아니다).
- 제1항에 있어서, 아릴이 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌릴 또는 인다졸릴인 화합물.
- 제2항에 있어서, R5및 R6중 하나가 벤질인 화합물.
- 제3항에 있어서, 벤질 잔기가 이에 부착된 하나 이상의 플루오로 잔기를 갖는 화합물.
- 제3항에 있어서, 벤질 잔기가 이에 부착된 2개 이상의 플루오로 잔기를 갖는 화합물.
- 제3항에 있어서, 벤질 잔기가 이에 부착된 3개 이상의 플루오로 잔기를 갖는 화합물.
- 제2항에 있어서, R3, R5및 R6중 하나가 페닐, 푸릴메틸, 티에닐메틸, 피리딜메틸, 인돌릴메틸 또는 인다졸릴메틸을 나타내는 화합물.
- 제7항에 있어서, m이 1이고 R'5가 할로 치환된 페닐인 화합물.
- 제8항에 있어서, x 및 y가 0인 화합물.
- 제8항에 있어서, x 및 y 중 하나가 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, 디메틸-4-플루오로벤질실릴메탄아민인 화합물.
- 제1항에 있어서, 디메틸(3-피리딜메틸)실릴메탄아민인 화합물.
- 제1항에 있어서, β-(디메틸-4-플루오로벤질실릴)에탄아민인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4-클로로벤질디메틸실릴메탄아민인 화합물.
- 제1항에 있어서, (2,4-디플루오로벤질)에틸메틸실릴메탄아민인 화합물.
- 제1항에 있어서, (2,4-디플루오로벤질)디메틸실릴메탄아민인 화합물.
- 제1항에 있어서, 디메틸-4-플루오로벤질실릴메탄아민인 화합물.
- 제1항에 있어서, β-(트리메틸실릴)벤젠에탄아민인 화합물.
- 제1항에 있어서, β-(트리메틸실릴)-(4-플루오로벤젠)에탄아민인 화합물.
- 유효량의 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 파킨슨씨 증후군을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.상기식에서, x 및 y는 각각 0 또는 1이고 (단, x+y는 2 미만이다), R1은 H 또는 C1-10알킬이며, R2는 H, C1-10알킬 또는(CH2)m페닐 (여기서, m은 1 내지 4이다)이고, R3은 H 또는 (CH2)nR'3(여기서 n은 0이거나 1 내지 4이고, R'3는 C1-10알킬 또는 아릴이다)이며, R4는 C1-10알킬이고, R5는 (CH2)mR'5(여기서, m은 1 내지 4이다)이며, R6은 (CH2)pR'6(여기서, p는 1내지 4이다)이고, R'3, R'5및 R'6는 H, C1-10알킬, 아릴 또는 X, Y치환된 아릴(여기서, X 및 Y는 각각 C1-10알킬, C1-10알콕시, CF3, 할로게노, OH, CN 또는 NO2이다)이다(단, R4, R5및 R6이 각각 메틸일 경우, R3은 수소가 아니다).
- 일반식(B)의 화합물을 적합한 용매(바람직하게는 에탄올)중에서 하이드라진(바람직하게는 이의 수화물 형태)과 반응시키고, 생성된 중간생성물을 수성산 (바람직하게는 수성 염산)으로 처리한 다음(여기서, 반응은 반응 혼합물의 환류온도 부근에서 수행한다), 임의로 아민을 표준 N-알킬화 공정하에 적합한 C1-10알킬 또는 (CH2)1-4페닐 할라이드와 반응시켜 이들의 R1R2-아민 유도체로 전환시킴을 포함하여, 일반식(A)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.상기식에서, x 및 y는 각각 0 또는 1이고 (단, x+y는 2 미만이다), R1은 H 또는 C1-10알킬이며, R2는 H, C1-10알킬 또는 (CH2)m페닐 (여기서, m은 1 내지 4이다)이고, R3은 H 또는 (CH2)nR'3(여기서, n은 0이거나, 1 내지 4이다)이며, R4는 C1-10알킬이고, R5는 (CH2)mR5'(여기서, m은 1 내지 4이다)이며, R6은 (CH2)pR6'(여기서, p는 1 내지 4이다)이고, R3', R5' 및 R6'는 H, C1-10알킬, 아릴 또는 X, Y 치환된 아릴(여기서, X 및 Y는 각각 C1-10알킬, C1-10알콕시, CF3, 할로게노, OH, CN 또는 NO2이다)이다(단, x 및 y가 0이고 R3이 H인 경우, SiR4R5R6잔기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 벤질디메틸실릴 또는 벤질디에틸실릴이 아니고, x가 0이고 y가 1이며 SiR4R5R6이 트리메틸실릴인 경우, R3는 H가 아니며, y가 0이고 x가 1이며 SiR4R5R6이 트리메틸실릴인 경우, R3는 H, 메틸 또는 페닐이 아니다).
- 일반식(D)의 화합물을 무수 용매(바람직하게는 에테르)중, 실온 부근에서 기체 염산과 반응시키고, 임의로 아민을 N-알킬화 공정하에 적합한 C1-10알킬 또는 (CH2)1-4페닐 할라이드와 반응시켜 이들의 R1R2-아민 유도체로 전환시킴을 포함하여, 일반식(C)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 H 또는 C1-10알킬이고, R2는 H, C1-10알킬 또는 (CH2)m페닐 (여기서, m은 1 내지 4이다)이며, R3는 H 또는 (CH2)nR3'(여기서, n은 0이거나 1 내지 4이다)이고, R4는 C1-10알킬이며, R5는 (CH2)mR5'(여기서, m은 1 내지 4이다)이고, R6은 (CH2)pR6'(여기서, p는 1 내지 4이다)이며, R3', R4' 및 R6'는 H, C1-10알킬, 아릴 또는 X, Y치환된 아릴(여기서, X 및 Y는 각각 C1-10알콕시, CF3, 할로게노, OH, CN 또는 NO2이다)이다.
- 일반식(F)의 화합물을 적합한 무수 용매(바람직하게는 메탄올)중, 실온 부근에서 나트륨 시아노보로 하아드라이드 및 아세트산암모늄과 반응시킴으로써 환원적 아미노화시키고, 임의로 아민(E)를 표준 N-알킬화 공정하에 적합한 C1-10알킬 또는 (CH2)1-4페닐 할라이드와 반응시켜 이들의 R1R2아민 유도체로 전환시킴을 포함하여, 일반식(E)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는방법.상기식에서, R1은 H 또는 C1-10알킬이고, R2는 H, C1-10알킬 또는 (CH2)m페닐(여기서, m은 1 내지 4이다)이며, R3은 H 또는 (CH2)nR3'(여기서, n은 0이거나 1 내지 4이다)이고, R4는 C1-10알킬이며, R5는 (CH2)mR5'(여기서, m은 1 내지 4이다)이고, R6은 (CH2)pR6'(여기서, p는 1 내지 4이다)이며, R3', R5' 및 R6'는 H, C1-10알킬, 아릴 또는 X, Y치환된 아릴(여기서, X 및 Y는 각각 C1-10알콕시, CF3, 할로게노, OH, CN 또는 NO2이다)이다.
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