JPS63287786A - 親規な置換シリルアルキレンアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、置換シリルアルキレンアミン類、それらの中
間体及びそれらの製造に有用な方法、それらのＭ　、Ａ
　Ｏ−８阻害剤としての薬理学的用途及びパーキンソン
病の治療への最終用途に関するものである。

より詳しくは、本発明は以下の式の置換シリルアルキレ
ンアミン類に関するものである。

の化合物及び製薬上受は入れられるその塩〔各々のＸ及
びｙは０又はｌであるが、但し×とｙの合計は２未満で
あり、 Ｒ１はＨ又はＣ１〜１ｏアルキルてあり、Ｒ２はＨ，Ｃ
＋〜１ｏアルキル、（ＣＨ２）□フェニルであって、■
が１〜４のものであり、 Ｒ３は■又は（ＣＨ２）　ｎ　Ｒ３’であって、ｎがＯ
又は１〜４であるものであり、 Ｒ４は（−１〜、。アルキルであり、 Ｒ２は（ＣＩ＋２）Ｊ、’であって、■が１〜４のもの
てあり、Ｒ６は（ＣＨ２）、Ｒ６゛てあって、ｐが１〜
４のものてあり、Ｒ３゛、Ｒ２゛、及びＲ６゛は１１、
Ｃ７〜、。アルキル、アリール又はＸ、１′置換アリー
ルであり、各々のＸ及びｙはＣ７〜、。アルキル、（：
１〜１ｏアルコキシ、ＣＦ３、へロヶノ、ＩＩＨｌＣＮ
又はＮＯ７であるが、但し×とｙが０て、Ｒ，ｔ））Ｈ
の時５ｉＲ４Ｒ５Ｒ，部分はトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ヘンシルジメチルシリル、ベンンルシエチ
ルシリル以外であり、さらに条件としてＸか０てｙがｌ
て、５ｉＲ４Ｒ６Ｒ６がトリメチルシリルであるときに
は、Ｒ−！は■以外であり、そしてｙがＯてＸか１て５
ｉＲＪ、Ｒ６かトリメチルシリルであるときは、Ｒ７は
１１、メチル又はフェニル以外のものであることを条件
とする〕。

本発明で使用するＣ１〜．。アルキルといろ用語には直
鎖分枝鎖及び環状のそれらの表現が含まれ、特にメチル
、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロフロヒル、
Ｉ］−プロピル、ペンチル、ｎ−Ｊ＼キシル、ｎ−ノニ
ル、デシル、シクロペンチル及びシクロｌ＼キシルなと
の部分か含まれる。Ｒ３゛、Ｒ，ｌ及びＲう基の定義に
於ける「アリール」という用語には、炭素環状及び複素
環式部分の両方が含まれ、その中でもフェニル、ピリジ
ル、インドリル、イングゾリル、フリール及びチェニル
か主に興味がもたれる。もちろんこれらの部分には、そ
れらの全ての位置異性体が含まれ、例えば２−５：（−
１又は４−ピリジル、２−又は３−フリール、２−又は
３−チェニル、１−１２−又は３−インドリル、及び１
−又は３−インダゾリル、並びにフリール及びチェニル
部分のシヒＩ・口及びテトラヒＩ・口類似体が含まれる
。又「アリール」という用語内には、ペンタレニル、イ
ンテニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、
アセナフタレニル、フルオレニル、ツェナレニル、フェ
ナンスレニル、アントラセニル、アセフェナンスリレニ
ル、アセアンスリレニル、トリエチルリル、ピレニル、
クリセニル及びナツタセニル等の縮合炭素環状部分が含
まれる、又「アリール」という用語内には、２−又は３
−ヘンゾ［ｈコチェニル、２−又は３−ナフト［２，３
−ｂコチェニル、２−又は３−チアンスレニル、２Ｈ−
ビラン−３−〈又は４−又は５−）イル、１−イソヘン
ソフラニル、２８−クロメニル−３−イル、２−叉は３
−キサンテニル、２−又は３−フェノキサチイニル、２
−叉は３−ピロリル、４−又は３−ピラゾリル、２−ピ
ラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−イントリジニル
、１−イソインドリル、４Ｈ−キノリシン−２−イル、
３−イソキノリル、２−キノリル、１−フタラジニル、
１，８−ナフチリンニル、２−キノキサリニル、２−キ
ナゾリニル、３−シンノリニル、２−ブテリシニル、４
ａＨ−力ルハソール−２−イル、２−カルバゾリル、β
−カルボリン−３−イル、３−フエナンスリンニル、２
−アクリジニル、２−パーイミシニル、１−フエナシニ
ル、３−イソチアゾリル、２−フェノチアジニル、３−
イソキサゾリル、２−フェノキサジニル、３−イソクロ
マニル、７−クロマニル、２−ピロリジニル、２−ビロ
リン−３−イル、２−イミダゾリジニル、２−イミダソ
リンー４−イル、２−ビラソリシニル、３−ピラゾリン
−３−イル、２−ピペリジル、２−ピペラジニル、１−
イントリニル、１−イソイン！・リニル、３−モルフォ
ニリル、ベンツ［ｉ］イソキノリニル、及びベンツ［ｂ
ｌフラニル、等の複素環部分が、それらの窒素原子を通
して直接結合出来ないということを除いて、それらの位
置異性体も含めた他の複素環基か含まれる。

ハロゲンは全ての基の四つのものを含んでおり、フルオ
ロ、クロロが好ましくフルオロが最も好ましい。アリー
ル部分がＸ及び／又はＶ置換基を有する場合には、置換
基は通常受は入れられる位置の任意の位置にあり得る。

アリールがフェニルである特別の場合に於いて特に置換
基がフルオロ又はクロロ（又は例えはメチルなとの他の
基との組み合わせ）の場合には、本発明の範囲はモノ−
、ジー、トリー、テトラ−１及びペンタ−置換フェニル
部分が含まれ、４−フルオロ、３−フルオロ、２−フル
オロ、２．３−ジフルオロ、２，４−ジフルオロ、３．
４−ジフルオロ、３，４．５−１−リフルオロ、２，４
．０−　）リフルオロ、２．４．５−　Ｉ・リフルオロ
、２．３．Ｉｌ−トリフルオロ、２．５−ジフルオロ、
２，６−ジフルオロ、３．訃ジフルオロ、２．３．５−
トリフルオロ、２，３．６−１−リフルオロ、２，３゜
４．５−テトラフルオロ、２．３．４．６−テトラフル
オロ、２．３，５．６−テトラフルオロ、及び２．３．
４，５．６−ペンタフルオロフェニル置換部分が好まし
い。

式■の化合物の製薬上受は入れられる塩には、例えは次
の酸などの無毒の有機又は無機酸と形成される塩か含ま
れる：塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、硝
酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン
酸、パモイックアシット、コハク酸、メタンスルホン酸
、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、バルミチン酸、イタコン酸
及びベンゼンスルホン酸。

式■の化合物の製造は、主としてＸ、　ｙ及びｎの定義
の命名、並ひＬこＲ３、Ｒ４、Ｒ１、及びＲ６部分の定
義によって種々の手順によって実施される。とんな場合
においても化学反応及び方法は、この技術に類似の方法
が知られており、任意の特定の化合物型を得る特定の経
路の選択は、この技術の当業者によって良く知られ認め
られている原則によって支配される。

次の合成経路は、式Ｉの化合物がどのように製造される
かを当業者に教える役割をする。

はとんどの部分に於いてこの手順は、出発物質としてテ
トラクロロシラン（５ＩＣ１４）又はトリクロロ−クロ
ロメチルシラン（Ｃｌ３５ＩＣ８２Ｃ１）又はそれらの
造り変えた修正物から得られるシリル誘導体を利用する
。本質的にこれらのシリル誘導体は、以下の式 のものであり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ６は式１に定義されて
いるか、又はこれらはＲ４、Ｒ１及びＲ，、置換基の反
応保護形である（便宜の為、以下のテキストに於いては
式２及び３はそれぞれＲａ、Ｒ５＋Ｒ６５ｉＣＩ及びＲ
，、Ｒ５、Ｒａ５ｉＣＨ２ＣＩと記する）。式２及び３
のＲ４、Ｒ１及びＲ６置換シラン類の製造は、適当なＲ
４、Ｒ６及び／又はＲ６置換基のオルカッマグネシウム
ハライト誘導体を用いて、テトラクロロンラン及びトリ
クロロクロロメチルシランの連続的なアルキル化によっ
て実施される。例えはＳ自′、１４はＲ４Ｍｇハライド
と反応し、Ｒ、Ｓ　ｉ　（Ｌｌ　３化合物を生成し、こ
れをＲ６Ｍｇハライドと反応させてＲａ＋Ｒ：、５ｉＣ
ｈ化合物を生成し、これをＲ，Ｍｇハライドと反応させ
てＲ４，Ｒ１＋Ｒ６５ＩＣＩ化合物を生成する。同様に
Ｒ４５ｌ（ＣＩ２）ＣＨ２Ｃ１、Ｒ，、Ｒ５５１（ＣＩ
）ＣＨ２Ｃｌ及びＲａ、Ｒ５，Ｒａ５ｉＣＨ２Ｃｌ化合
物は出発反応体としてＣ１３ＳｉＣ１１２ｆ’ｌｌを用
いて、これらの連続的なアルキル化手順によって製造さ
れる。

式Ｉの任意の特定の化合物の製造に於ける合成方法は、
ｘ、ｙ、１１及びＲ３部分の性質及び定義に依存する。

ｎ、　Ｘ及びｙがセロてＲ３がＨｌである式Ｉの化合物
を製造することが望まれる場合には、適当なＲ４，Ｒ９
，Ｒ６シリルメチルクロライト３をフタルイミドカリ又
はナトリウムアシドの処理による置換反応にかけて対応
するフタルイミド又はアジドを得る。

フタルイミドの所望アミンへの変換は、ヒドラジン水和
物との反応により、アシドの変換はそのアミンへの化学
的還元により、そしてそのようにし・て製造されたアミ
ンのその後の精製はＮ−Ｂｏｃ誘導体を経て達成され、
これは加水分解によってアミンに変換される。これらの
反応は反応経路Ａ−１及びＡ−２に描かれる。

Ｔ？。

■６ Ｉａ （＋＜ａ、Ｒ６、Ｒ６は式Ｉに定義の通りてあり、Ｎ　
Ｐ　ｈ　ｔ、　１１はフタルイミド部分である〕。

上記反応を実施するにあたり、フタルイミドの生成は置
換反応に対する標準の反応条件によって容易に達成出来
、好ましくは反応体を不活性溶媒、例えは乾燥ジノチル
ホルムアミド中で７０°（゛に加熱することによる。フ
タルイミド ミンに変換することは、適当な溶媒、好ましくはエタノ
ール中でヒドラジン水和物と反応させ、続いて水性酸、
好ましくはＨＣＩで還流条件下に処理することによって
実施される。

バ６ 〔（ａ）は（１）Ｐφ，、　ＴＨＦ、室温（２）　Ｉ２
０及び（３）（　Ｒ　Ｉ’ｌ　ｃ　）　２　）帆ＴＨＦ
及びを用いる連続段階を表わす、そしてＲいＲ５、及び
Ｒ６は式Ｉに定義の通りであり、Ｐφ３はトリフェニル
ホスフィンを表わす〕前記の反応（Ａ−２）を実施する
にあたり、アジドの形成は置換反応に対する標準の反応
条件によって容易に達成され、好ましくは反応体を不活
性溶媒（例えば乾燥ジメチルホルムアミド）中で４０℃
に加熱することによる。アシド（５）を対応するアミン
（Ｉａ）に転換することは、そのＮ　−　Ｂ　ｏＣ誘導
体（６）を通して、（１）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）中て約室温に於いてトリフェニルホスフィン（Ｐφ３
）で処理すること、（２）水で処理すること、そして続
いて（３）室温に於いてＴ　Ｈ　Ｆ中で（ＢＯＣ）２０
との反応によりそのＮ−ｔ−ブトキシ力ルホニル誘導体
形成によって、所望生成物の精製の連続処理によって実
施される。Ｎ−Ｂｏ（誘導体はそのアミンｌＩｃ．Ｉ塩
（Ｉａ）へ室温に於いてジエチルエーテル中のカス状（
ＩＣ１との反応によって（即ち、ジエチルエーテル中で
飽和ＨＣＩに対して３Ｎ）転換される。

Ｘが１で、ｎ及びｙかセロて、Ｒ３が■である式Ｉの化
合物を製造することが望まれるときは（即ち、ＲＪ５Ｒ
６Ｓｉ（ＣＨ２）２Ｎｌｂ）　、適当なシリルクロライ
ド（２）から誘導されるエステル（７）をそれらの対応
するアルコール（８）に、好ましくは水素化リチウムア
ルミニウムで還元し、そのアルコールを゛それらの対応
するフタルイミド類（９）ヘミツノブ反応条件（即ち、
そのアルコールをシエチルアソシ力ルホキシレ−１・、
トリフェニルホスフィン及びフタルイミドで処理する）
を用いて転換する。

生しるフタルイミド（９）をヒドラジン水和物及び水性
旧、１て反応経路Ａに記載されるように連続反応させる
ことによって対応するアミン塩酸塩に加水分解する。エ
ステル（７）は（２）を標準の良く知られた条件に従っ
て酢酸エチルのメタロ誘導体（好ましくは亜鉛又はナト
リウム）でアルキル化することによって作られる。この
一連の反応は次の反応経路に描かれている。

反応経路　Ｂ 〔式中１は亜鉛又はす！・リウムのメタロ陽イオンてあ
り、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＮ　Ｐ　ｈ　ｔ　ｌ＋は前に
定義した通りである〕。

別の方法として化合物（３）は、ジエチルエーテル中で
マグネシウムと反応させて適当なグリニヤール試薬を形
成させ、これを次にホルムアルデヒト（好ましくはバラ
ホルムアルデヒドを使用）で処理したときに式８の化合
物を生成する。

Ｘ及びｙがセロで、Ｒ３がＨ以外である式ｌの化合物を
製造することが望まれる場合には、テトラクロロシラン
（５ｉＣ１４）をオルガノメタログ寵ノニヤール型試薬
でのアルキル化にかけて生成物（ＩＩ）を得、これを塩
素化して中間体生成物（１２）を製造するのが都合が良
い。この塩素化は標準の技４；ｊ、好ましくは少量の過
酸化ベンゾイルの存在下てエル、エッチ、ツマ−及びエ
フ、シー、ホワイトモワーによりＪＡＣ５，６８、（１
９４６）　４８５るこ記載さ４するように塩化スルフリ
ルを用いて行なわれる。ハロゲン１ヒ誘導体（１２）を
ＲＪｇＸ、　Ｒ５ＭｇＸ及びＲ６ＭｇＸグリニヤール試
薬と連続的に反応させて適当なＲ４、Ｒ５、Ｒ６置換中
間体（１３）をこの技術で知られた技法、例えはアール
、ジエイ、フエツセンデン及びエム、シー、　クーンに
よりＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃ１１ｅｒｎ、、７、（＋９６４
）　５６１に教えられるように製造する。中間体（１３
）を所望のアミンＩｄに反応経路Ａ−１及びＡ−２に記
載されたのと類似の手順によって転換する。前記の反応
はこの技術で良く知られ、次の反応経路によって描かれ
る。

一π− Ｉｄ 〔式中Ｘはハロゲン、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＮ　Ｐ　ｈ
　ｔ、ｈは前に定義の通りであり、Ｒ３は■以外のもの
である〕。

別の方法として反応経路Ａ−２におけるように化合物（
１３）は、ナトリウムアシドての処理によって対応する
アジドに変換され、そのアジドを（１）ｌ−リフェニル
ホスフィン（２）水で連続して処理し、そして次に対応
するＮ−Ｂｏｃ誘導体に転換し、これをジエチルエーテ
ル中のカス状旧：１で処理すると所望の式（Ｉｄ）のア
ミンに転換することによりそれらのＨＣｌ塩（Ｉｄ）に
変換する。

（Ｉｄ）の化合物を製造する別の方法は、反応経路Ｄ−
２による。

２６一 反山γ路　　Ｄ−２ 前記の反応（反応経路Ｄ−２）を実施するにあたり、ジ
チアン（１５）の形成は縮合反応に対する標準の反応条
件によって容易に達成でき、好ましくはｊＡｃｓ　８９
、（１９６７）　、４３４中にイー、ティー。

コーレーらによって記載される手順による。ジチアン（
１５）の対応するケトン（１６）への脱保護は、適当な
溶媒、好ましくはメタノール及び水の混合物中に於ける
還流に於ける塩化第二水銀及び酸化−２７−’ 第二水銀との反応によって、ｌＡＣ３８９（＋９１３７
）　４３４中にイー、ティー、　コーレーらによっ゛Ｃ
記載されるように実施される。ケトン（１６）は、ナト
リウムシアノホロハイトライト テートを用いて、適当な溶媒中で、好ましくは無水メタ
ノール中で室温に於いて対応するアミンに還元的アミノ
化によって転換される（　、ｌＡＣＳ　０３、（＋９７
１）　２８９７）　、遊離アミンはそのＮ−Ｂｏｃ誘導
体（（Ｒｏｃ）、、θ、ＴＨＦ、室温）に転換すること
によって精製される。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体は室温に於いて
ジエチルエーテル中のＨＣＩカス（飽和１−ＩＣＩ／ジ
エチルエーテルに対し３Ｎ）との反応により、アミン塩
酸塩（　Ｔ　ｄ）に転換される。

Ｘかセロて、ｙが１て、Ｒ３か水素以外である弐Ｔの化
合物を製造することか望まれるときは、クロロメチルシ
ラン（１３）をマクネシウムと反応させて対応するクリ
ニャール試薬（１７）を製造し、これをその対応するア
ルコール（１８）にホルムアルデヒドとの反応によって
転換するのが都合か良い。

これらのアルコール（反応経路Ｂに対し記載され＝２８
− るのと類似）をミツノブ条件下及び加水分解反応にかけ
て、中間体フタルイミトク１９）を生成し、そして所望
のアミン塩酸塩（Ｉｅ）をそれぞれ生成する。前記の反
応経路は、次の反応経路によって描かれる。

煉応経路　Ｅ 八６ Ｉｅ 〔式中Ｒ４、Ｒ，、Ｒ６及びＮＰｈｔｈは前に定義した
通りてあり、Ｒ３は１１以外である〕。

Ｘが１て、ｙがセロでＲ３が■以外である式Ｉの化合物
を製造することか望まれる場合は、そのような化合物は
鍵となる出発物質としての式３のシランから製造するの
が都合か良い。これらのシランを適当なＲ３−置換酢酸
１−ブチルエステル（２０）のリチオ誘導体てアルキル
化し、生しるエステル（２１）をトリフルオロ酢酸で処
理した後に、クルチウス反応（ビー、エッチ、ニス、ス
ミス、オーカニツク　リアクションス　■、３３７　（
　１９４６）　）にかけるが、この反応はアシルアジド
（　ＮａＮ３、アセトン／水との反応による）を経てイ
ソシアネートへ（このアシドをベンセン中で還流に於い
て加熱することによる）そしてそのｌ＼ンジルカルハメ
ートへくイソシアネートをペンシルアルコールと反応さ
せることによる）そして所望のアミン（Ｉｇ）へ水素添
加分解によって転換される（Ｐｄ／Ｃ、エタノール、１
１２）。この一連の反応は次の反応経路によって描かれ
る。

反応経路　Ｇ １　「 ｇ 式中Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６は前に定義の通りてあり、Ｒ３は
１１以外である。

別の方法として（反応経路Ｅの類イリ方法を用いて）弐
■の化合物をマクネシウムと反応させてそれらの対応す
るクリ二ヤール試薬を生成し、これをＲ３Ｃ）ｌ　ｌ）
反応体と反応させると、これはそれらの対応するＲ３置
換基を有しているアルコールに変換され、（即ち、 Ｒ４＋Ｒ５＋Ｒ６，５ＩＣＪＣＨ）これはミツノア条注
及び加１）ｌ−１ 水分解にかけて適当なフタルイミド及びそれらの塩酸塩
の形のアミン（Ｉｇ）を生成する。

式Ｉの化合物のＲ１及び／又はＲ２置換アミンはアミン
を、良好なＳ、４２反応性を有する任意の通常の（゛１
〜Ｃ４アルキル、ｌ＼ンシル、又はフェネチルハライド
と反応させ、そして生しるハロゲン化水素塩をこの技術
で知られた手順及び技法に従って中和することによって
容易に製造することが出来る。

ある場合にはアミンは適当なケトン、例えはフェニル−
２−プロパノンと、ナトリウムシアノホロバイトライト
の存在下で反応させ得る。この場合もこれらの反応は非
常に良く知られ、この技術の当業者に理解されている。

次の実施例は前記の合成方法を説明するのに役立てられ
、本明細書に記載される発明の一般的な意味を制限する
ものとは解釈されないものである。

実施例１　　ヘンシルジメチルシリルメタンアミン塩酸
塩 段階Ａ　　　Ｎ−［（／＼ンシルシメチルシリル）メチ
ルコフタルイミト 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　　（ｌｏｍｌ）
中で７０　’Ｃ：て５時間（クロロメチル）ヘンシル−
ジメチルシラン”’　（０，４２０ｇ、　２．１２ｍモ
ル）及びフタルイミドカリウム（０，４３０ｇ、２．３
２ｍモル）を加妨し、改に混合物を水に注ぎエーテルで
抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せて固体の塊を得た。エーテル／ヘキサンからの再結晶
によって白色針状物としてＮ−［（ヘンシルジメチルシ
リル）メチル］フタルイミドを得た。（０，６２０ｇ、
９４γ収率、融点９１〜９２℃、’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ
１３、ＴＭＳ）　δ０．０？（ｓ＋９８）＋　２．２０
（Ｓ、２Ｈ）、３．１７（Ｓ、２ｌ−１）、６．９０−
７．１７（ｍ、５ｌ−１）、７．５０−７．８７（ｍ、
４ｔｌ）。

３１）フェッセンテン　アール、シエイ０、クーラ　エ
ム、ディー１１．１．　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　９巻、
２６２〜２６３頁（１９６６）。

段階Ｂ　エタノール（ｌｏｍｌ）中のＮ−［（ヘンシル
シメチルシリル）メチルコフタルイミｌ”　（０，６２
０ｇ、２ｍモル）及びヒドラジン水和物（０，１２０ｇ
、２．４ｍモル）の混合物を３時間還流した。６Ｎ　Ｈ
ＣＩ（３ｍｌ）を加え、還流を３０分間続（）た。次に
混合物を冷却し、ろ過して蒸発させた。塩酸塩の精製は
そのＮ−Ｒｏｃ誘導体を経て達成した。ヘンシルジメチ
ルシリルエタンアミン塩酸塩か白色の粉末として実施例
５のｒｕ階りに記載される方法を用いてＮ−保護基の開
裂によって得られた。（０，２７６ｇ、６４χ収率〉；
　融点１３８〜１３９℃、ＴＬＣ（ｎＢｕｌｌｌｌ−Ａ
ｃＯＨ−Ｒ２０，６−２−２）０．５５；　　’ｔｌ　
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＯ（’、’　＋　３、ＴＭＳ）δ０．２
３（Ｓ、６Ｎ）＋２．３１（ｓ−］１）、２−３６（ｓ
、２Ｈ）、７．２３−７．７６（ｍ、５Ｈ）、８．１２
（ｉ広ｓ、３Ｎ）。

分析（ＣＩＱＨ１７Ｎ　Ｓ　ｉ＋　ＨＣＩ）Ｃ，Ｈ，Ｎ
：計算値５５．６７８．４１６．４９；実測値５５．７
１　Ｂ、５５６．４６ 実施例２　　２−（１−リメチルシリル）エタンア）り
几ｑ 段階Ａ　　Ｎ（２−ｌ・リメチルシリルエチル）フタル
イ旦 無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の２−トリメ
チルシリルエタノール（１１，８２ｇ、　Ｏ看モル　市
販されている）、フタルイミＩ’　（１４，７０ｇ、　
０．１モ／ｌ、　）、シエチルアソシ力ルポキシレート
（１７，４０ｇ、　０．１モル）及びトリフェニルホス
フィン（２６，２０ｇ、　０．１モル）の混合物を窒素
下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。

残留物をヘンセンに取りだし、不溶物質を濾去した。濾
液を蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル中に取り
出した。トリフェニルホスフィンオキサイト 空で除去し、１５．９ｇの期待される純粋なＮ−（２−
（　トリメチルシリルエチル）フタルイミドを生成し、
これをシリカゲルから酢酸エチルシクロヘキサン５１５
９て溶離するクロマトグラフィによって単離した。Ｒｆ
は酢酸エチルｌシクロヘキサンｌ：ｌを用いて０．６３
であった。

段階Ｂ　兼水エタノール（５０ｍ　ｌ　）中のＮ−（２
４リメチルシリルエチル）フタルイミｌ”　（１３．８
４．ｇ，　５５．９ミリモル）及びヒドラジン水和物（
２．８０ｇ，　５５．９ミリモル）の混合物をｉｌｆｆ
ｌで１５時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残留物
をエタノール（５０ｍｌ）及びＩＮ塩酸（５６ｍ　ｌ　
）中に取り出し、還流で５時間加熱した。溶媒を真空で
除去した。残留物を冷たい水中に取りたし、不溶物を濾
去した。濾液を酢酸エチル（３回）で洗浄した。水層を
蒸発乾固し、黄色の固体を生成した。エタノール／ジエ
チルエーテルから再結晶すると６．４１ｇの純粋な２−
（＋ーリメチルシリル）エタンアミン塩酸塩を生成した
。

分析（　Ｃ　５Ｈ　１６Ｎ　Ｓ　ｉｃ　ｌ）計算値ＣＪ
３９．０？　Ｈ目０．４９　Ｎ！９．１１実測値Ｃ！３
９．０５　８％　９．９５　Ｎ％９．１＋匹 ジエチルエーテル（　１５ｍ　ｌ　）中のベンジルクロ
ロメチルジメチルシラン（フエツセンデン　アール、ジ
工−．、クーン　エム、ディー、、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃ
ｈｅｍ．　ｒＪ巻、２６２〜２６３頁（１９６６））　
（１．５ｇ、７．５５ｍモル）及びマグネシウム（０．
１９ｇ、７．９ｍモル）から製造したペンシルジメチル
シリルメチルマグネシウムクロライトの溶液にバラホル
ムアルデヒド（０．２２８ｇ，　７．６ｍモル）を加え
た。次に混合物を１８時間還流し、０゛Ｃに冷却し、Ｉ
Ｎ　Ｈ　Ｃ　ｌ（２５ｍｌ）で加水分解した。有機層を
水、塩水で洗浄しＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４上で乾燥した。

溶液を濾過し、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフ
ィ（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル７０／３
０）により油としてβ−（ヘンシルジメチルシリル）エ
タノール（０．８４ｇ，　５７！収率）を得た。融点１
３２〜１３３℃。

段階Ｂ　　Ｎ−［β−（ヘンシルジメチルシリル）エチ
ル］フタルイミド 無水テトラヒドロフラン ルジメチルシリル）エタノール（０．８４ｇ，４．３３
ｍモル）、フタルイミｌ＜’　（０．６６ｇ．　４．５
ｍモル）、ジエチルアソシ力ルホキシレ−１’　（０．
７８３ｇ，　４．５ｍモル）及びトリフェニルホスフィ
ン（１．１８ｇ．　４．５ｍモル）の混合物を室温で窒
素下で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留
物をトルエン中に取りだし、不溶物を濾去した。ｉｌ！
液を蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル中に取り
だし不溶物質を濾去した。

溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ（シリカゲル
、ヘキサン／ジエチルエーテル８０／２０）により表題
化合物を得た（０．９４ｇ．　６７％収率）。

段階Ｃ　β−（ペンシルジメチルシリル）エタンアミン
塩酸塩 表題化合物は実施例日、段階Ｃに記載されたと同様の手
順で、７１％の収率て製造された。

融点１３２〜１３３℃。

ルシラン テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−フェニルエチ
ルブロマイド（９．２５ｇ，　５０ｍモル）及びマグネ
シウム（１．３４ｇ，　５５ｍモル）から製造された２
−フェニルエチルマグネシウムプロマイトの溶液にテト
ラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のクロロクロロメチルジ
メチルシラン（６．４３ｇ，　４５ｍモル）を加えた。

混合物を１８時間還流し、０℃に冷却し、３Ｎ　Ｈ　Ｃ
　ｌ（５０ｍｌ）で加水分解した。混合物を次に水（５
０ｍｌ）及びジエチルニーチル（５０ｍｌ）中に注ぎ、
有機層を水、塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏを上で乾燥
し溶媒を真空で除去した。分流により表題化合物を得た
（５．１５ｇ、　４８．５％収率）。

沸点１１３〜１１５℃（５ｍｍＨｇ）。

段階Ｂ　β−（ジメチル−２−フェニルエチルシリル）
エタノール この段階の化合物は実施例３、段階Ａに記載されたと同
様の手順で、５８％の収率て製造された。

この段階の化合物は実施例３、段階Ｂに記載されたと同
様の手順で、７６％の収率て製造された。

表題化合物（融点１３７〜１３８℃）は実施例８、段階
Ｃに記載されたと同様の手順で、段階Ｃの生成物から６
０％の収率て製造された。

段階Ａ２−ヘンシル−２−トリメチルシリル−１，３−
ジチアン この段階の表題化合物は２−ヘンシル−１，３−ジチア
ン及びトリメチルシリルクロライドを用いてｊＡＣ５８
９，（＋９６７）、　４３４中にイー、シエー、コーレ
イ等によって記載された手順で、７５％の収率て製造さ
れた。生成物はジエチルエーテル／ペンタンから再結晶
した。

段階Ｂ　ヘンシルトリメチルシリルケＩ・ンこの段階の
表題化合物はイー、ジェー、コーレイ等ＪＡＣ５８９，
（＋９６７）、　４３４中に記載された手順に従って、
塩化第二水銀及び酸化第二水銀を用いて２−ヘンシル−
２−トリメチルシリル−１，３−ジチアンの加水分解に
よって７３％の収率で製造された。生成物はクーゲルロ
ア蒸留によって精製された。沸点（クーケルロア）１７
０°Ｃ／　ｌ　６ｍｍＨｇ。

無水メタノール（２５ｍｌ）中のナトリウムシアノボロ
ハイドライｌ”　（０，３２１ｇ、　５．１ｍモル）の
へンシルトリメチルシリルケトン（１，４０ｇ、　７．
３ｍモル）及び酢酸アンモニウム（５，９：３ｇ、　７
３ｍモル）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物
を２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）中に注き、ジエチ
ルエーテルにハ＋ｏｏｍｌ）で抽出した。有機層を無水
硫酸マクネシウム上で乾燥した。擦り砕いて真空で溶媒
を除去し、クロマトグラフィ（シリカゲル（酢酸エチル
／シクロヘキサン１：１）によって粗製のα−（トリメ
チルシリル）Ｊ＼ンセンエタンアミンを精製し、これを
ＴＨＦ中の１当量の（Ｂｏｃ）２０を用いてこの段階の
生成物に直接変換した。Ｒｆ：ｏ。７４（酢酸エチル／
シクロヘキサンｌ：ｌ）　、融点６７〜６８℃。

段階Ｄ ジエチルエーテル（３ｍｌ）中の３Ｎ　ＨＣ，、ｌ溶液
を室温でジエチルエーテル（，３ｍ　ｌ　）中のＮ−第
三ブトキシ力ルボニルーα−（トリメチルシリル）ヘン
センエタンアミン（０，１５０ｇ、　０．５１ｍモル）
の混合物に室温で加えた。混合物を室温で４８時間攪拌
した。

生しる固体を濾去し、真空で乾燥し、期待されるα−（
トリメチルシリル）ヘンセンエタンアミン塩酸塩０．１
０６ｇを生成した。融点１９３℃。

分析：　Ｃ＋２Ｈ２ｏＮ　Ｓ　ｉＣｌに対する計算値Ｃ
χ！５７．４９　Ｈｚ８．７７　Ｎ％６．０９実測値（
Ｊ５７．４０．１１％　８．５６　Ｎ宋６．０１Ｒｆ：
０．６＋（Ａ　ｃｏ　Ｈ／Ｂ　ｕＯＨ／Ｈ２０、２／１
３／２）α−（トリメチルシリルメチル）ｌ＼ンセンエ
タン酸（，４，、，８０ｇ、　２１．．６ｍモル）及び
塩化チオニル（４０ｍ１）の混合物を還流で２時間加熱
した。溶媒を真空で除去した。和製塩化アシルをアセト
ン（４５ｍｌ）中に溶解し、これに水（３ｍｌ）中のす
トリウムアシド（　１．５５ｇ，　２３．８ｍモル）の
ｉ容液を０°Ｃて加えた。、捏合物を１時間その温度で
攪拌した。水を加えて混合物をジエチルエーテルで抽出
した。有機層を次に無水硫酸マクネシウム」−て乾燥し
た。濾過して溶媒を真空で除去すると、期待されるアシ
ルアシドが生成した。相アシルアジドをＩ＼シンセン中
取りたし、溶液を還流で１２時間加熱した。溶媒を真空
で蒸発させて期待されるイソンアネ−１・を生成した。

イソシアネートをジクロロメタン中に取りたし、ヘンシ
ル−アルコール（１当量）と反応させた。

混合物を還流で１５時間加熱した。溶媒を真空で除去し
た。クロマトクラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シク
ロへキサン５：９５）により、純粋なＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−（トリメチルシリルメチル）ヘンセ
ンメタンアミンを５０％総括収率て生成し、これをジエ
チルエーテル／ペンタンから再結晶した。

分析：　ＣＩＱＨ２５Ｎ　Ｏ２Ｓ　ｉに対する計算値Ｃ
％６９．６８　ＨＩ３．６９　Ｎ２１４．２８実測値（
′：χ６９．８１　Ｈて７．６３　ＨＩ４．２６エタノ
ール（９０ｍｌ）中のＮ−ヘンシルオキシカルボニル−
α−（トリメチルシリルメチル）ヘンセンメタンアミン
（２，４４ｇ、　７．５ｍモル）及び１０％炭素上パラ
ジウム（０，２５ｇ）の混合物を室温で窒素雰囲気下て
１５時間撹拌した。触媒の濾過及び真空での溶媒の除去
によって７０％収率て白色固体としてα−（トリメチル
シリルメチル）Ｊ＼ンセンメタンアミンを生成した。３
Ｎ［（ＣＩ／ジエチルエーテル溶液（３゜７＋ｎｌ）を
、０℃で無水エタノール（５ｍｌ）中のα−（トリメチ
ルシリルメチル）ペンセンメタンアミン（０゜７１ｇ、
　３．７ｍモル）の溶液に加えた。温度を室温に一夜上
昇させた。ジエチルエーテルを加えて期待されるα−（
トリメチルシリルメチル）ベンセンメタンアミン塩酸塩
を沈殿させ、これを濾過によって６５％収率で単離した
。

分析：　ＣＩＩＨ２ＯＮ　Ｓ　ＩＣＩに対する計算値（
４５７，４９１１％　８．７７　Ｎ！：６．０９実測値
Ｃ％５７．０８　Ｈ％　９．０９　Ｎ％６．０７融点２
２８℃。

ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のエチルブロマイド（
２，１８ｇ、　２０ｍモル）及びマグネシウム（０，４
９ｇ。

２０ｍモル）から製造されたエチルマグネシウムプロマ
イトの）合液をジエチルエーテル（５１）中のクロロメ
チルシタロロメチルシラン（３，２７ｇ、　２０ｍモル
）の溶液に０°Ｃて滴下した。反応を次に１８時間還流
させ、冷却してアルゴン下で濾過した。濾（αを蒸留に
より大気圧で濃縮させた。分溜によって表題化合物を得
た（　２．０４ｇ、　６５．４χ収率）。沸点１２５℃
（７６０ｍｍＨｇ）。

この段階の化合物は実施例８、段階Ａに記載されたと同
様の手順で、段階Ａの生成物から８９％の収率て製造さ
れた。

この段階の化合物は実施例８、段階Ｂに記載されたと同
様の手順で、段階Ｂの生成物から３６％の収率て製造さ
れた。

表題化合物は実施例８、段階Ｃに記載されたと同様の手
順で、段階Ｃの生成物から３８％の収率て製造された。

融点１３８℃。

シルシラン エーテル（２０ｍｌ）中のパラフルオロＪ＼ンシルクロ
ライト（１，５９ｇ、　＋１＋ｎモル）及びマグネシウ
ム（０，２５ｇ、　ｌ１ｍモル）から製造された４−フ
ルオロベンジルマグネシウムクロライドに０℃でエーテ
ル（５１）中のクロロ−クロロメチルジメチルシラン（
１，４３ｇ、　１０ｍモル）を滴下した。次に混合物を
６時間還流させ、０℃に冷却させ、３Ｎ　ＨＣｌ　（２
ｏｍｌ）で加水分解し、エーテルで抽出した。エーテル
溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。タロマ
ドグラフィ（シリカゲル／ヘキサン）により油としてク
ロロメチル−ジメチル−４−フルオロベンジルシランを
得た。（２，０１ｇ、　９３！収率）　’ＨＮＭＲ。

ＣＤＣＩ　３、ＴＭＳ　　δ：０．２０（Ｓ、６１１）
、２．２７（Ｓ、２Ｈ）、２．６３（９゜２ｌ−１）、
６．９０−７．１３（川、４Ｈ）。

クロロメチル−ジメチル−４−フルオロペンシルシラン
（２，０１ｇ、　９．３３ｍモル〉及びフタルイミドカ
リウム（１，９０，ＩＯ，２７ｍモル）を７０℃で５時
間、乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中で加熱し
、次に混合物を水に注いてエーテルで抽出した。エーテ
ル溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。

クロマトクラフィ（シリカゲル、エーテル／ヘキサン２
０／８０）によって白色粉末としてＮ−［（ジメチル−
４−フルオロベンジルシリル）メチル］フタルイミドを
霞か。（２，９０ｇ、　９５％収率）。’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３７　Ｍ　Ｓ　）　　δ：０．２０（ｓｔ６Ｈ）
、２．２５（ｓ、：０１）、　３．２７（ｓ、２Ｈ）。

６．３８−７．１３（ｍ、４）１）、　７．６７−７．
９７（ｍ、４）１）。

段階Ｃジメチル−４−フルオロベンジルシリルメタンア
ミン塩酸塩 エタノール（３０ｍｌ）中のＮ−［（ジメチル−４−フ
ルオロベンジルシリル）メチル］フタルイミド（２，９
０ｇ、　８．８８ｍモル）及びヒドラジン水和物（０，
５３ｇ。

１０．６６ｍモル）の混合物を３時間還流した。６ＮＨ
Ｃｌ（７ｍｌ）を加え、還流を３０分間続けた。次に混
合物を冷却し濾過して蒸発させた。塩酸塩の生成はＮ−
Ｂｏｃ誘導体を経て達成した。ジメチル−１〕−フルオ
ロヘンシルメタンアミン塩酸塩が白色粉末として実施例
５段階りに記載した方法を用いてＮ−保護基を開裂する
ことによって得られた。（１，２５ｇ、　６０％収率）
。融点１；（４〜１３５℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．
　ＴＭＳ）δ：０．２０（Ｓ、［）、　２．２７（ｓ、
２）１）、　２．３０−２．５７（ｍ、２１１）。

６．７７−７．００（ｍ、４ｆｌ）、　　８．０７（巾
広ｓ、３Ｈ）。

実施例９　　２−１−リメチルシリルプロパンアミン塩
酸塩 段階Ａ２−１−リメチルシリルブロパノールジエチルエ
ーテル（２Ｏｎ＋ｌ）中の（α−クロロエチル）トリメ
チルシラン（エル、エッチ、シンマー、エフ、シー、ホ
ワイトモア１．１ＡＣ５６８（１９４［’ｔ）　４８５
）（１，３７０ｇ、　１０ｍモル）及びマクネシウム（
０，２７３゜１１ｍモル）から製造されたα−トリメチ
ルシリルエチルマクネシウムクロライトの溶液にバラホ
ルムアルデヒド（０，３０ｇ）を加えた。混合物を１８
時間還流させ０℃に冷却し、ＩＮ　ＨＣｌ　（３０ｍ１
）で加水分解した。有機層を水、塩水で洗浄してＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させた。濾過して蒸発すると油を残した。

クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエ
ーテル７０／３０）によって２−トリメチルシリルプロ
パツールを得た。

段階Ｂ　　Ｎ−［（２−１−リメチルシリル）プロピル
］フタルイミド 表題化合物は実施例２、段階へに記載されたと同様の手
順で、２−トリメチルシリルプロパツールから製造され
た。

段階Ｃ２−トリメチルシリルプロパンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例２、段階Ｂに記載されたと同様の手
順て、Ｎ−［（２−）リメチルシリル）プロピル］フタ
ルイミドから製造された。

シルシラン ＝４９− この段階の１Ｌ合物は実施例８、段階Ａに記載されたと
同様の手順で、９３％収率で製造された。

クロロメチルジメチル−３−フルオロＪ゛＼ンシルシラ
ン（０，８５ｇ、　３．９３ｍモル）及び酢酸カリウム
（０，８３ｇ、　８．４５ｍモル）を酢酸（ＩＯｍｌ）
中で４８時間還流させた。滑合物を次に冷却し、水（５
０ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽
出した。

有機層を水、塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥さ
せ、溶媒を真空で除去した。クロマトクラフィ（シリカ
ゲル、ヘキサン／エーテル８０／２０）によって油とし
て表題１ヒ合物を得た。（ｏ、３８ｇ、　４０’Ｊ：収
率）。

ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミ
ニウム（０，０６３＋　１．５８ｍモル）の混合物にジ
エチルエーテル（２ｍｌ）中のアセトキシメチルツメチ
ル−３−フルオロベンジルシリル（０，３８ｇ、　１５
８■モル）を滴下した。混合物を次に０．５時間室温で
反応させ、酢酸エチル（２ｍｌ）で処理し、ＩＮＨＣＩ
（ｆ’ｉ、５ｍ１）で加水分解し、水（２０ｍｌ）及び
ジエチルエーテル（ｌｏｍ＋）中に注いた。有機層を水
、塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、溶媒を
真空で除去した。り０でトクラフィ（シリカゲル、ヘキ
サン／エーテル６０／４０）によって表題化合物を得た
。（０，２３ｇ、　７：［収率）。

この段階の化合物は実施例８、段階Ｂに記載されたと同
様の手順で、段階Ｃの生成物から６９％収率て得られた
。

表題化合物は実施例８、段階Ｃに記載されたと同様の手
順で、段階りの生成物から３５％収率て得られた。融点
１０７℃。

段階Ａ　（α−クロロエチル）ｌ・リクロ唄スプ之表題
化合物はエル、エッチ、ソンマー、エフ、シー、ホワイ
トモア、ｊＡｃｓ　６８（１９４Ｇ）　４８５に記載の
方法によってエチルトリクロロシラン（キラピンク５．
１．　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９１　（１９０７）　２
１４）から製造された。

段階Ｂ　　＜ａ−りｒ７　［：ｌ　Ｊ−チル）シクｒニ
ア＋：１．ｌｊ；ＬＢ＞”ｙジエチルエーテル（１００
ｍｌ）中の（Ｕ−クロロエチル）トリクロロシラン（１
，９８Ｊ、　１０ｍモル）の溶ン夜にメチルマグネシウ
ムフ゛ロマイｔ”　（３，：３ｍ１）の；３Ｍ＋容液合
液えた。混合物を１２時間還、流し、次に濾過した。生
成物を蒸留により精製した。

段階Ｃ（α−クロロエチル）クロロエチルメチルシラン ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の（α−クロロエチル
）ジクロロメチルシラン（０，３５５ｇ、　２ｍモル）
の溶ｉ（ｔにエチルマクネシウムフ゛ロマイｌ？’（２
ｍモル。

１当量）のｌａ液を加えた。混合物を１２時間還流し、
次に濾過した。生成物を蒸留により精製した。

段階Ｄ　（α−クロロエチル）ヘンシルエチルメチルシ
ラン ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の（α−クロロエチル）
クロロエチルメチルシラン（０，１７１ｇ、　Ｉｎモル
）のイ合液に、ｌ＼ンンルマクネシウムフ゛ロマイト（
１ｍモル、１当量）の溶液を加えた。混合物を１２時間
還流し、次に濾過した。生成物を蒸留により精製した。

表題化合物は実施例１、段階Ａに記載されたと同様の手
順で、（α−クロロエチル）ヘンシルエチルメチルシラ
ン及びフタルイミドカリウムから製造された。

表題化合物は実施例１、段階Ｂに記載されたと同様の手
順で、Ｎ−［（ｌｌ＼ｌシンエチルメチルシリル）エチ
ル］フタルイミドから製造された。

５３一 段階Ａ　クロａメチル−３，４−シフルオａ　；＜　＞
　ｖ　ｒｐこの段階の化合物は実施例８、段階Ａに記載
されたと同様の手順で、９７％収率て製造された。

この段階の化合物は実施例８、段階Ｂに記載されたと同
様の手順で、段階Ａの生成物から５６％収率て製造され
た。

表題化合物は実施例８、段階Ｃに記載されたと同様の手
順て、段階Ｂの生成物から製造された。

融点１３２℃。

表題化合物は実施例日、段階Ａに記載されたと同様の手
順で、７４％収率て製造された。

段階Ｂ　　Ｎ−［（２，６−シフルオロペンシルシメチ
ルシこの段階の化合物は実施例８、段階Ｂに記載された
と同様の手順で、段階Ａの生成物から５２％収率て製造
された。

表題化合物は実施例８、段階Ｃに記載されたと同様の手
順で、段階Ｂの生成物から４４％収率で製造された。融
点１５１〜１５２℃。

表題化合物は実施例８、段階Ａに記載された手順て、２
，４−ジフルオロヘンシルマグネシウムクロライト及び
クロロ−クロロメチルジメチルシランから９５％収率て
製造された。

無水ジメチルホルムアミド’　（２４０ｍｌ）中のクロ
ロメチル−２，４−ジフルオロヘンシル）ジメチルシラ
ン（１１，４０ｇ、　４８．６ｍモル）及びナトリウム
アシド（１２，６４ｇ、　１９４．５ｍモル〉の混合物
を４０℃で１８時間加熱した。水を混合物に加えた。ジ
エチルエーテルで抽出し、標準のワークアップによって
９．４０ｇの所望化合物か得られた（８０％収率）。Ｔ
ＬＣ：０．５９（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキ
サン２：８）。

無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の（２，４−ジ
フルオロベンジル）ジメチルシリルメタンアジド（４，
６５ｇ、　１９．３ｍモル）及びトリフェニルホスフィ
ン（５，０６ｇ、　１９．３ｍモル）の混合物を室温で
窒素下で４時間攪拌した。水（０，５２ｍ１）及びシー
第三ブチルジカーボネ−１・（４，２１ｇ、　１９．３
ｍモル）を加え、混合物を室温で窒素下で１８時間攪拌
した。水（４０１）を加え、混合物をジエチルエーテル
で抽出した（３ｘ８０ｍｌ）。有機層を無水硫酸マクネ
シウム上で乾燥した。濾過して溶媒を真空で除去すると
油が残りこれをクロマトグラフィで精製したくシリカゲ
ル、シクロヘキサン）。所望化合物１．８９ｇがこのよ
うにして得られた。（３０χ収率）。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，４３（シリカゲル、酢酸エチル／
シクロヘキサン２：８）。

表題化合物は実施例５、段階りに記載された方法で、Ｎ
−第三ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロヘン
シル）ジメチルシリルメタンアミンから９０％収率で得
られた。融点１４４℃。

ジルシラン この段階の化合物は実施例８、段階Ａに記載されたと同
様の手順で、６７％収率で製造された。

この段階の化合物は実施例８、段階Ｂに記載されたと同
様の手順で、段階Ａの生成物から２９％収率で製造され
た。

表題化合物は実施例８、段階Ｃに記載されたと同様の手
順で、段階Ｂの生成物から２２％収率て製造された。融
点１４８℃。

式Ｉの化合物の製造に対する合成方法を一般的に記載し
、前記の特定の実施例をもって一般的な教えを説明した
ので、当業者には反応体の適当な変更によって次の化合
物が容易に製造できることが自明である。

ベンジルジメチルシリルメタンアミン、ヘンシルエチル
メチルシリルメタンアミン、４−クロロヘンシルジメチ
ルシリルメタンアミン、４−フルオロベンジルジメチル
シリルメタンアミン、ジメチル−４−メトキシベンジル
シリルメタンアミン、 ジメチル−４−トリフルオロメチルペンシルシリルメタ
ンアミン、 ツメチル−４−ヒトロキシノ＼ンシルシリルメタンアミ
ン、 ジメチル−４−シアノヘンシルシリルメタンアミン、ジ
メチル−４−二トロヘンシルシリルメタンアミン、３．
４−シフルオｒ：Ｉｌ＼ンシルシメチルシリルメタンア
ミン、 エチルメチル−３−メチル−４−フルオロベンジルシリ
ルメタンアミン、 エチルメチル−４−フルオロフェネチルシリルメタンア
ミン、 ジメチル−（３−ピリジルメチル）シリルメタンアミン
、 ジメチル−（３−インドリルメチル）シリルメタンアミ
ン、 ジメチル−（β−（５−ヒドロキン−３−インドリル）
エチル）シリルメタンアミン、 （２，４−シフルオｒ：Ｉｌ＼ンシル）−メチルエチル
シリルメタンアミン、 （２，４−ジフルオロヘンシル）−ジメチルエチルシリ
ルメタンアミン、 （２，４−ジフルオロフェネチル）−ジメチルシリルメ
タンアミン、 （３，４−ジクロロｌペンシル）−ジメチルシリルメタ
ンアミン、 （３，４−ジフルオロｌベンシル）−メチルエチルシリ
ルメタンアミン、 ジメチル−（２−フリルメチル）シリルメタンアミン、
ジメチル−（２−チェニルメチル）シリルメタンアミン
、 ジメチル−（３−インドリルメチル）シリルメタンアミ
ン、 並びに対応するシリルエタンアミン類仰体、及び、２−
トリエチルシリル−２−ヘンシルエタンアミン、１−ト
リメチルシリル−ヘンシルメタンアミン、１−トリメチ
ルシリル−１−（４−クロロヘンシル）メタンアミン、 ２−トリメチルシリル−２−（４−クロロヘンシル）エ
タンアミン、 ２−トリメチルシリル−２−（４−メトキシペンシル）
エタンアミン、 ２−トリメチルシリル−２−（４−トリフルオロメチル
ヘンシル）エタンアミン、 ２−トリエチルシリル−２−（４−ヒドロキシベンジル
）エタンアミン、 ２−トリメチルシリル−２−（４−シアノヘンシル）エ
タンアミン、 ２−トリメチルシリル−２−（４−二トロペンシル）エ
タンアミン、 ２−トリエチルシリル−２−（３，４−ジフルオロヘン
シル）エタンアミン、 ２−トリメチルシリル−２−（３−ピリジルメチル）エ
タンアミン、 ２−トリメチルシリル−２−（３−ピリジルメチル）エ
タンアミン、 ２−トリエチルシリル−２−（：３．４−ジフルオロフ
ェニル）エタンアミン、 ２−トリエチルシリル−２−（３−インドリルメチル）
エタンアミン。

使用方法の面に於いて本発明は式 の化合物及び製薬上受は入れられるその塩のパーキンソ
ン病の治療に対する用途に関する。式中各々のＸ及びｙ
はＯ又は１であるが、但しＸとｙの合計は２未満てあり
、 Ｒ１は■又はＣ１〜、。アルキルであり、Ｒ２は■、Ｃ
１〜、。アルキル、　（ＣＩ−１２）、フェニル　であ
って、■が１〜４のものであり、 Ｒ３は■又は（＋’；　Ｈ２）　ｎ　Ｒ３’であって、
ｎが０又は１〜４であるものであり、 Ｒ３′は６〜．。アルキル又はアリールてあり、Ｒ４は
Ｃ４〜、。アルキルであり、 Ｒ５は（ＣＨｚ）ｍＲ５’であって、ここでｍか１〜４
のものであり、 Ｒ６は（（，１１２）、Ｒ６’であって、ここてｐが１
〜４のもの、てあり２．Ｒ３’ｓ　Ｒ５’、及びＲ６１
は■、Ｃ１〜１０アルキル、アリール又は×、■置換ア
リールであり、各々の×及びｙはＣ１〜ｌＯアルキ１し
、ｆ；　１〜．ｊＯアルコ、キシ、ＣＦ３、へロヶノ、
（ＩＨｌ（，Ｎ又はＮｏ２であるが、但し、各々のＲ４
、Ｒ５及びＲ６がメチルであるときは、しは水素以外の
ものであることを条件とする。

モノアミンオキシダーセ（ＭＡＯ）阻害剤として知られ
ている化合物類は抑欝症の治療に２０年以上も精神病学
に使用されてきた。［クットマン（Ｇ　ｏ　ｏ　＋Ｉ　
ｍ　ａ　ｎ　）及びキルマン（Ｇｉｌｍａｎ）　、［１
治療の薬理学的基礎ｊ　　（ＴＩ＋ｅ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏ）；１ｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｌ＋ｅｒａｌ
＋ｅｕｔｉｃｓ）第６版、マクミラン出版社、ニューヨ
ーク、Ｉｒ＋　８ｏ年、４２７−１１３０頁を弁明コ。

　アメリカ合衆国て抑欝症治療に現在使用されているＭ
ＡＯ阻害剤ハトラニルシプｒ７ミン（ＰＡＲＮＡＴＥＰ
、　５ＫＦ）’、フエネルシン（ＮＡＲＤ　Ｉ　ＬＰ、
パークディヒス）及びイソカルボキサシト（ＭへＲＰＬ
ＡＮＰ、Ｉコ・ソシュ）である。

そのほか、別のＭ　Ａ　Ｑ阻害剤のパルキリン（ＥＵＴ
ＲＯＮＲ。

アホット）か高血圧の処置のため人手できる［ｒ医師卓
上参考？ｉ　！　　（Ｐｌ＋ｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅ
ｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｒ：ｅ）　ｖ、３４版、メディカ
ル・エコノミックス社、ニューシャーシー州オラデル、
１９８０年、＋３２７−１３２８頁（フエネルシン）　
、　１４６６−１４６８頁（イソカルボキサシト）、　
１６２８−１６３０頁（トラニルシブロミン）及び５２
１５２２頁（パルキリン）を参照のことコ。

ＭＡＯ阻害剤は、うつ病の処置に使われるほか、恐怖不
安状態の様な他の精神障害の処置に使用できる。

脳又は交感神経系で生物源の一つ又はそれ以上のモノア
ミンの）震度を高めることによりトＩＡＯ阻害剤かうつ
病のような精神障害を軽減するように働くものと考えら
れる。モノアミンオキシダーセ酵素（ＭＡＯ）は酸化的
脱アミノ化を通してモノアミン類の生物分解を触媒する
為、モノアミン類の代謝的調整に重要な役割を果してい
る。ＭＡＯを阻害することにより、モノアミン類の分解
が妨げられ、その結果モノアミン類の生理機能の利用性
が高まる。ＭＡＯの既知の基質である生理学的に活性な
モノアミン類としては、（ａ）カテコールアミン類（例
えば１・−バミン、エピネフリン及びノルエピネフリン
）及びイント−ルアーミラ類（例えはトリプタミンと５
−ヒドロキシトリプタミンいわゆる「神経伝達物質」モ
ノアミン、（１））いわゆる「微量」アミン類（例えば
０−チラミン、フェネチルアミン、テレ−Ｎ−メチルヒ
スタミン）及び（ｃ）チラミンがある。

Ｍ　Ａ　Ｏ　ｌｉｆｆ害剤の投与がある食品又は薬品の
生理学的作用を相乗化して、危険な、また時には致死的
な効果をもたらすことがら、このような薬剤の有効性に
は限界かある。例えは、ＭＡＯ阻害剤を受けている人は
、チラミンの高含有量を含む食品（チーズなと）の摂取
を避けなけれはならない。なぜなら、トＩＡＯ阻害剤は
腸でのチラミンの代謝的分解を団止して、高いチラミン
循環水準をつくりたし、その結果、末瑣部にカテコール
アミン類が放出されて最終的にひどい高血圧をもたらす
ためである。

チーズの摂取から生ずるチラミンの昇圧効果の、ＭＡＯ
阻害剤による相乗作用と、そこから生ずる高血圧エピソ
ードは、一般に「チーズ反応」や「チーズ効果」として
知られている。そのうえ従来のＭＡＯ療法を受けている
人には、それ自体ＭＡＯの基質であるような直接に作用
する交感神経興奮薬（例えば１・−パミン、エピネフリ
ン、ノルエピネフリン又はＬ−ＤＯＰＡ）　、あるいは
間接的に作用する交感神経興奮薬（例えはアンフェタミ
ン類又は、血管収縮剤を含有するカセ、枯草熱又は体重
減少用の製剤）を投与できない。間接作用する交感神経
興奮薬の昇圧効果の相乗化は、特に強い。これは、主に
神経末端でカテコールアミンを放出することによって、
これらの薬剤が末梢的に作用するものであり、ＭＡＯ経
由のカテコールアミン類の代謝的分解が阻止されると、
放出カナコールアミン類の濃度が危険なまでに高まる為
である。

生化学及び薬理学的研究から、Ｍ　Ａ　＋］酵素はＡ型
Ｍ　Ａｔ）（　ＭＡＯ−Ａ）とＢ型トＩＡＯ　（　ＭＡ
Ｏ−８）の二つの型で存在するのがわかっている。この
二つの型は体内器官における分布状態、基質の特異性及
び阻害剤に対する感受性が異なる。概してＭＡＯ−Ａは
いわゆる「神経伝達物質」モノアミン（エピネフリン、
ノルエピネフリン及び５−ヒドロキシトリプタミン択的
に酸化させるが、ＭＡＯ−８は「微量」モノアミン（Ｏ
−チラミン、フェネチルアミン及びテレ−Ｎ−メチルヒ
スタミン）を選択的に酸化させる。ＭＡＯ。

Ａ、　ＭＡＯ−Ｂともチラミン、トリプタミン、１・−
バミンを酸（ヒさせる。しかし、人間ては１・−バミン
がＭ　Ａ　Ｏ−８にとって好ましい基質であることがわ
かった。上の二つの型は阻害に対する感受性でも違って
いる。従って、これらは阻害剤の　及び／または阻害剤
と酵素の相対濃度に応じて選択的に阻害され得る。うつ
病の治療向けにアメリカ合衆国で現在販売されているＭ
ＡＯ阻害剤（トラニルシプロミン、フエネルシン、イソ
カルボキサシト）は、ＮＡＯに対する作用が選択的でな
い。しかし、種々の化合物類がＭＡＯの選択的阻害剤で
あることがこの技術で知られている。最も重要なものは
、クロルキリン、パリキリン及びし−デプレニルであり
、いずれも臨床的に有効な抗うつ剤であると報告されて
いる。Ｍ　Ａ　Ｏ−Ａはクロルキリンにより優先的に阻
害される一方、Ｍ　Ａ　ｌ）　−８はパルキリンとＬ−
デプレニルにより優先的に阻害される。阻害剤が一方の
型の酵素により大きい親和性を有するからＭＡＯ阻害剤
の選択性が観測されるはずである。このように、生体内
てＭ　Ａ　１１−　Ａ又はＭＡＯ−８に対する阻害剤の
選択性は投与量に依存しており、用量が増えろと選択性
は失われる。クロルキリン、パルキリン及びＬ−テブレ
ニルは低投与量で選択的な阻害剤であるが、高投与量で
は非選択性の阻害剤である。ＭＡＯ−八とＭＡＯ−８及
びそれらの選択的阻害に関する文献は、多数ある［例え
は前掲クツトマン及びキルマン、２０４−２０５頁；ネ
フ（Ｎｅｆｆ）ら、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　　１
４巻２０６１頁　（１９７４年）；マーフイ　（Ｍ旧・
ｐ　ｈ　ｙ　）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｐｌ＋ａ
ｒ＋ｎａｃｏｌｏｇｙ　２７巻１８８９頁（１９７８年
）：「薬剤としての酵素阻害剤ｉ　（Ｅｎｚｙｍｅ　１
ｎｈｉｂｉｔ、ｏｒｓａｓ　Ｄｒｕｇｓエム・サントラ
−編、マクミラン出版社、ロンドン、１９８０年）ノー
ル（Ｋｎｏｌｌ）第１０章１５＋−１７１頁及びサント
ラ−（５ａｎｄｌｅｒ）第１１章　１７３−１８１頁；
　リッパ−（Ｌｉｐｐｅｒ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｌ＋ａ
ｒｍａｃｏ−ｌｏｇｙ６２巻１２３頁（１９７９年〉；
マン（Ｍａｎｎ）　　ら、ＬｉｆｅＳｃ　１ｅｎｃｅｓ
２６巻８７７頁（１９８０年）；及び「モノアミンオキ
シダーゼ、その構造、機能及び変更機能Ａ（Ｍｏｎｏａ
ｍｉｎｅｓ　ｏｘｉｄａｓｅ：　Ｓｔ、ｒｕｃｔｕｒｅ
、　　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄ　Ａｌｔｅｒｅｄ　　Ｆ
ｕｎｃｔ、１ｏｎｓテイー・シンカーら編、アカデミツ
クブレス社、ニューヨーク、１９７９年）中の種々の記
事を参照のこと］。

ＭＡＯの選択的阻害剤のうち、興味深いのはＬ−デブレ
ニルである。ＭＡＯ−８の優先的阻害が起こる低投与量
でも、これが「チーズ効果」を示さないからである［ノ
ール、ＴｌＮ５　ｌ１ｌ−１１３頁、１９７９年５月を
参照のこと］。この観察は予想外ではない。というのは
、腸粘膜が優先的にＭＡＯ−Ａを含有してこり、ＭＡＯ
−Ａが阻害されないことから、摂取チラミンの酸化と除
去が可能となるためである。Ｌ−デプレニルは、昇圧性
カテコールアミンの相乗化による高血圧のような末梢の
副作用を起こさずに、パーキンソン病用のＬ−ＤＯＰＡ
を相乗化できるが、この能力もＬ−デブレニルのＭ　Ａ
　Ｏ−８に対する選択性によって説明できるかもしれな
い［リース（１ｅｅｓ）ら、Ｌａｎｃｅ↑７９ｍ　７９
５頁１９７７年１０月１５日及びパークマイヤー（Ｂｉ
ｒｋｍｅｙｅｒ）　、Ｌａｎｃｅｔ　４３９−４４３頁
、１９７７年２月２６日を参照］。

式Ｉの化合物は薬理学的に活性で、インビトロ（試験管
内＝ｉｎν１↑、■・０）及び実験動物中でインビボ（
生体内＝ｉｎ　ｖｉｖｏ）で実施される標準の生物試験
　６９一 方法で実証されるようにＭＡＯを阻害することが出来る
。実際、標準の実験室手順に基づいて式Ｉの化合物はＭ
ＡＯ−８の強力な選択的阻害剤であり、その阻害剤は時
間に依存し、活性位置に指示されていて、非可逆的であ
る。この化合物は一般にＯ０旧〜ｌ０ｍｇ／体重ｋｇの
投与範囲内でそれらのＭＡＯ阻害を発揮するたろう。特
に式■の化合物は生体外及び生体内でＭ　Ａ　（ｌのＢ
型を優先的に阻害し得、そのような化合物は実質的にＭ
ＡＯ−Ａを阻害すること無＜　ＭＡＯ−８を阻害する。

従って、これらがＭＡＯ−８に対する選択的な効果を発
揮するような投与量に於いてこれらの化合物は顕著なチ
ーズ効果を生じないであろう。従ってそれらの薬理学的
な特性の最終用途での応用に於いて、本発明の化合物（
Ｉ）はパーキンソン病の治療に有用である。この最終用
途は単独で用いられるか又はし−デプレニルの場合の様
にＬ−ＤＯＰＡと組み合わせて用いられる。更に最終用
途に於いてはＬ−ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの末梢阻
害剤（例えばカルビド−パ）との組み合わせであっても
よい。

薬理学的な最終用途に対しては、式Ｉの化合物はそれら
の製薬上受入れられる酸付加塩形で投与されるのか好ま
しい。もちろん化合物の有効投与量は用いられる各化合
物の個々の効力、処置される病気のひどさ及び性質、及
び処置される特定の患者によって変化する。一般に効果
的な結果は化合物を１日体重Ｋｇ当り約Ｑ、０５ｍｇ〜
約ｌｏｎｇ投与することによって達成され、１９与は全
身的に行なわれろ。治療は低い投与量に於いで開始され
るへきである。投与量はその後経口的に固体投与形、例
えはカブ七ル、錠剤、又は粉末、又は？α体形、例えは
溶液又は懸濁液で投与できろ。化合物はまた滅菌溶液叉
は！！！濁液の形態で非径口的に注射できる。

固体経口形は慣用の賦形薬、例えは乳糖、庶糖、ステア
リン酸マクネシウム、樹脂類及び類似の物質を含有する
ことが出来ろ。液体経口形は種々の香味剤、着色剤、保
存剤、安定剤、緩衝剤、可溶化剤又は懸濁剤を含むこと
か出来る。望まれるならは塩水又はクルコースなとの添
加物を）合液な等張にする為に加えることが出来る。

治療剤として使用されるのにふされしいほとんどの化合
物群がそうであるようにあるものが他よりも好ましい。

本発明においては、Ｒ３が水素である式Ｉの好ましい化
合物は、Ｒ７とＲ２か水素、＼か０、ｙがＯｌ又は１、
Ｒ４及びＲ６が好ましくはメチル又はエチル、そしてＲ
５か（ＣＨ２）ｍＲ’５てあって、１１１が好ましくは
１であるもの、Ｒ１５かフェニル又はピリジル又は×ハ
′−置換フェニル、又はそこで×とｙが好ましくはフル
オロであるものである。Ｒ３が１１以外の場合には好ま
しい化合物はＲ１とＲ２が水素、Ｘが０てｙが１、Ｒ４
、Ｒ５及びＲ６が好ましくは低級アルキルで、メチル、
エチルが好ましく、Ｒ３は好ましくは、（ＣＨ２）ｎＲ
’３てあって、ｎが０又は１であり、Ｒ１３はＲ３が１
１の時にＲ’５で定義されているものである。特定的に
は、好ましい化合物は ヘンシルジメチルシリルメタンアミン、ジメチルートフ
ルオロヘンシルシリルメタンアミン、 エチル−４−フルオロＪ＼ンシルジメチルシリルメタン
アミン、 β−（ジメチル−４−フルオロペンシルシリル）エタン
アミン、 （２，トリフルオロヘンシル）エチルメチルシリルメタ
ンアミン、 （２，４−ジフルオロヘンシル）ジメチルシリルメタン
アミン、 ジエチル−４−フルオロベンジルシリルメタンアミン、 β−（トリメチルシリル）ヘンセンエタンアミン、β−
（トリメチルシリル）ヘンセンプロパンアミン、β−（
トリメチルシリル）−（４−フルオロヘンセン）エタン
アミン、及び β−（エチルジメチルシリル）−４−クロロヘンセンプ
ロパンアミン、及び上に定義した（１７頁参照）ジメチ
ルシリルメタンアミンとジメチルシリルエタンアミンの
モノ−、シー、トリー、テトラ−１及びペンタフルオロ
ヘンシル類似体。

出願人　メレル　ダウ　フ７−マスーティカルスインコ
ーボレーテット　　゛

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及び製薬上受け入れられるその塩〔各々のｘ及
   びｙは０又は１であるが、但しｘとｙの合計は２未満で
   あり、 Ｒ＿１はＨ又はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿
   ２はＨ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル、（ＣＨ＿２）＿ｍ
   フェニルであって、ｍが１〜４のものであり、 Ｒ＿３はＨ又は（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿３′であって、ｎ
   が０又は１〜４であるものであり、 Ｒ＿３′はＣ＿１〜＿１＿０アルキル又はアリールであ
   り、Ｒ＿４はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿５
   は（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＿５′であって、ここでｍが１〜
   ４のものであり、 Ｒ＿６は（ＣＨ＿２）＿ｐＲ＿６′であって、ここでｐ
   が１〜４のものであり、Ｒ＿３′、Ｒ＿５′、及びＲ＿
   ６′はＨ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル、アリール又はＸ
   、Ｙ置換アリールであり、各々のＸ及びＹはＣ＿１〜＿
   １＿０アルキル、Ｃ＿１〜＿１＿０アルコキシ、ＣＦ＿
   ３、ハロゲノ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ＿２であるが、但し
   ｘとｙが０で、Ｒ＿３がＨの時、ＳｉＲ＿４Ｒ＿５Ｒ＿
   ６部分はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジ
   ルジメチルシリル、ベンジルジエチルシリル以外であり
   、さらに条件としてｘが０でｙが１で、ＳｉＲ＿４Ｒ＿
   ５Ｒ＿６がトリメチルシリルであるときには、Ｒ＿３は
   Ｈ以外であり、そしてｙが０でｘが１でＳｉＲ＿４Ｒ＿
   ５Ｒ＿６がトリメチルシリルであるときは、Ｒ＿３はＨ
   、メチル又はフェニル以外のものであることを条件とす
   る〕 ２、アリールがフェニル、フリル、チエニル、ピリジル
   、インドリル、インダゾリルである特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ３、Ｒ＿５及びＲ＿６の一つがベンジルである特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ４、ベンジル部分が、それについている少なくとも一つ
   のフルオロ部分を有している特許請求の範囲第３項に記
   載の化合物。 ５、ベンジル部分が、それについている少なくとも二つ
   のフルオロ部分を有している特許請求の範囲第３項に記
   載の化合物。 ６、ベンジル部分がそれについている少なくとも三つの
   フルオロ部分を有している特許請求の範囲第３項に記載
   の化合物。 ７、Ｒ＿３、Ｒ＿５又はＲ＿６の一つがフェニル、フリ
   ルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、インドリ
   ルメチル又はインダゾリルメチルを表わす特許請求の範
   囲第２項に記載の化合物。 ８、ｍが１であり、Ｒ＿５′がハロ置換フェニルである
   特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９、ｘとｙが０である特許請求の範囲第８項に記載の化
   合物。 １０、ｘとｙの一つが１である特許請求の範囲第８項に
   記載の化合物。 １１、上記化合物がジメチル−４−フルオロベンジルシ
   リルメタンアミンである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 １２、上記化合物がジメチル（３−ピリジルメチル）シ
   リルメタンアミンである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 １３、上記化合物がβ−（ジメチル−４−フルオロベン
   ジルシリル）エタンアミンである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 １４、上記化合物が４−クロロベンジルジメチルシリル
   メタンアミンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 １５、上記化合物が（２，４−ジフルオロベンジル）エ
   チルメチルシリルメタンアミンである特許請求の範囲１
   項に記載の化合物。 １６、上記化合物が（２，４−ジフルオロベンジル）ジ
   メチルシリルメタンアミンである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 １７、上記化合物がジエチル−４−フルオロベンジルシ
   リルメタンアミンである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 １８、上記化合物がβ−（トリメチルシリル）ベンゼン
   エタンアミンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 １９、上記化合物がβ−（トリメチルシリル）−（４−
   フルオロベンゼン）エタンアミンである特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ２０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物又は製薬上受け入れられるその塩の有効量を含
   んでいるパーキンソン病の治療剤〔各々のｘ及びｙは０
   又は１であるが、但しｘとｙの合計は２未満であり、 Ｒ＿１はＨ又はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿
   ２はＨ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル、（ＣＨ＿２）＿ｍ
   フェニルであって、ｍが１〜４のものであり、 Ｒ＿３はＨ又は（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿３′であって、ｎ
   が０又は１〜４であるものであり、 Ｒ＿３′はＣ＿１〜＿１＿０アルキル又はアリールであ
   り、Ｒ＿４はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿５
   は（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＿５′であって、ここでｍが１〜
   ４のものであり、 Ｒ＿６は（ＣＨ＿２）＿ｐＲ＿６′であって、ここでｐ
   が１〜４のものであり、Ｒ＿３′、Ｒ＿５′、及びＲ＿
   ６′はＨ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル、アリール又はＸ
   、Ｙ置換アリールであり、各々のＸ及びＹはＣ＿１〜＿
   １＿０アルキル、Ｃ＿１〜＿１＿０アルコキシ、ＣＦ＿
   ３、ハロゲノ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ＿２であるが、但し
   Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６の各々がメチルであるときには
   、Ｒ＿３は水素以外であることを条件とする〕 ２１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ の化合物及び製薬上受け入れられるその塩〔各々のｘ及
   びｙは０又は１であるが、但しｘとｙの合計は２未満で
   あり、 Ｒ＿１はＨ又はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿
   ２はＨ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル、（ＣＨ＿２）＿ｍ
   フェニルであって、ｍが１〜４のものであり、 Ｒ＿３はＨ又は（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿３′であって、ｎ
   が０又は１〜４であるものであり、 Ｒ＿３′はＣ＿１〜＿１＿０アルキル又はアリールであ
   り、Ｒ＿４はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿５
   は（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＿５′であって、ここでｍが１〜
   ４のものであり、 Ｒ＿６は（ＣＨ＿２）＿ｐＲ＿６′であって、ここでｐ
   が１〜４のものであり、Ｒ＿３′、Ｒ＿５′、及びＲ＿
   ６′はＨ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル、アリール又はｘ
   、ｙ置換アリールであり、各々のｘ及びｙはＣ＿１〜＿
   １＿０アルキル、Ｃ＿１〜＿１＿０アルコキシ、ＣＦ＿
   ３、ハロゲノ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ＿２であるが、但し
   ｘとｙが０の時、そしてＲ＿３がＨの時ＳｉＲ＿４Ｒ＿
   ５Ｒ＿６部分はトリメチルシリル、トリエチルシリル、
   ベンジルジメチルシリル、ベンジルジエチルシリル以外
   であり、さらに条件としてｘが０でｙが１であるとき、
   そしてＳｉＲ＿４Ｒ＿５Ｒ＿６がトリメチルシリルであ
   るときには、Ｒ＿３はＨ以外であり、そしてｙが０でｘ
   が１でＳｉＲ＿４Ｒ＿５Ｒ＿６がトリメチルシリルであ
   るときは、Ｒ＿３はＨ、メチル又はフェニル以外のもの
   であることを条件とする〕を製造する方法に於いて ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ の化合物を適当な溶媒、好ましくはエタノール中で、好
   ましくは水和形であるヒドラジンと反応させ、生じる中
   間体を水性酸好ましくは塩酸水溶液で処理し、上記反応
   を反応混合物の約還流温度に於いて実施し、任意付加的
   に上記アミンを適当なＣ＿１〜＿１＿０アルキル又は（
   ＣＨ＿２）＿１＿−＿４フェニルハライドと標準のＮ−
   アルキル化手順のもとで反応させることによつて、それ
   らのＲ＿１Ｒ＿２−アミン誘導体に変換しても良いこと
   からなる方法。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ の化合物及び製薬上受け入れられるその塩〔Ｒ＿１はＨ
   又はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿２はＨ、Ｃ
   ＿１〜＿１＿０アルキル、（ＣＨ＿２）＿ｍフェニルで
   あって、ｍが１〜４のものであり、 Ｒ＿３はＨ又は（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿３′であって、ｎ
   が０又は１〜４であるものであり、 Ｒ＿４はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿５は（
   ＣＨ＿２）＿ｍＲ＿５′であって、ｍが１〜４のもので
   あり、Ｒ＿６は（ＣＨ＿２）＿ｐＲ＿６′であって、ｐ
   が１〜４のものであり、但しＲ＿３′、Ｒ＿５′、及び
   Ｒ＿６′はＨ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル、アリール又
   はＸ、Ｙ置換アリールであり、各々のＸ及びＹはＣ＿１
   〜＿１＿０アルキル、Ｃ＿１〜＿１＿０アルコキシ、Ｃ
   Ｆ＿３、ハロゲノ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ＿２である〕の
   製法に於いて式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｄ の化合物を無水溶媒中で、好ましくはエーテル中で約室
   温に於いてガス状塩化水素と反応させ、任意付加的に上
   記アミンをそれらのＲ＿１Ｒ＿２−アミン誘導体へ適当
   なＣ＿１〜＿１＿０アルキル又は（ＣＨ＿２）＿１＿−
   ＿４フェニルハライドとＮ−アルキル化手順のもとで反
   応させることによって変換しても良いことからなる方法
   。 ２３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｅ の化合物及び製薬上受け入れられるその塩〔Ｒ＿１はＨ
   又はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿２はＨ、Ｃ
   ＿１〜＿１＿０アルキル、（ＣＨ＿２）＿ｍフェニルで
   あって、ｍが１〜４のものであり、 Ｒ＿３はＨ又は（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿３′であって、ｎ
   が０又は１〜４であるものであり、 Ｒ＿４はＣ＿１〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿５は（
   ＣＨ＿２）＿ｍＲ＿５′であって、ｍが１〜４のもので
   あり、Ｒ＿６は（ＣＨ＿２）＿ｐＲ＿６′であって、ｐ
   が１〜４のものであり、Ｒ＿３′、Ｒ＿５′、及びＲ＿
   ６′はＨ、Ｃ＿１〜＿１＿０アルキル、アリール又はＸ
   、Ｙ置換アリールであり、各々のＸとＹはＣ＿１〜＿１
   ＿０アルキル、Ｃ＿１〜＿１＿０アルコキシ、ＣＦ＿３
   、ハロゲノ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ＿２である〕の製法に
   於いて式▲数式、化学式、表等があります▼Ｆ の化合物を適当な無水溶媒、好ましくはメタノール中の
   約室温に於けるケトン（Ｆ）の、ナトリウムシアノボロ
   ヒドライド及びアンモニウムアセテートを用いる反応に
   よって、還元的アミノ化にかけ、任意付加的に上記アミ
   ン（Ｅ）を適当なＣ＿１〜＿１＿０アルキル又は（ＣＨ
   ＿２）＿１＿−＿４フェニルハライドと標準のＮ−アル
   キル化手順のもとで反応させることによってそれらのＲ
   ＿１Ｒ＿２−アミン誘導体に変換しても良いことからな
   る方法。