DE3888391T2 - Substituierte Silylalkylenamine. - Google Patents

Substituierte Silylalkylenamine.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft substituierte Silylalkylenamine, zu ihrer Herstellung brauchbare Zwischenprodukte und Verfahren, ihre pharmakologische Anwendung als MAO-B-Hemmer und ihre Anwendung im Endverbrauch bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
  • Genauer betrifft diese Erfindung substituierte Silylalkylenamine der Formel
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in der x und y jeweils 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, daß die Summe von x und y weniger als 2 ist,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet,
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder (CH&sub2;)m-Phenylrest bedeutet, in dem m 1 bis 4 ist,
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel (CH&sub2;)nR&sub3;' bedeutet, in der n 0 oder 1 bis 4 ist,
  • R&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet.
  • R&sub5; einen Rest der Formel (CH&sub2;)mR&sub5;' bedeutet, in der m 1 bis 4 ist,
  • R&sub6; einen Rest der Formel (CH&sub6;)pR&sub6;' bedeutet, in der p 1 bis 4 ist,
  • wobei R&sub3;', R&sub5;' und R&sub6;' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Aryl- oder X,Y-substituierten Arylrest bedeuten, wobei X und Y jeweils einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy-, CF&sub3;-, Halogen-, OH, CN- oder NO&sub2;-Rest bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenn x und y 0 sind und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit von einem Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Benzyldimethylsilyl- oder Benzyldiethylsilylrest verschieden ist, und den weiteren Maßgaben, daß, wenn x 0 ist, y 1 ist und die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit ein Trimethylsilylrest ist, R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist und daß, wenn y 0 ist, x 1 ist und die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit ein Trimethylsilylrest ist, R&sub3; von einem Wasserstoffatom, einer Methyl- oder Phenylgruppe verschieden ist und daß Me&sub3;SiCH(Ph)NH&sub2;, Me&sub3;SiCH(o-MePh)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(Me)NHBz, Et&sub3;Si(CH&sub2;)&sub3;NEt&sub2;, Et&sub3;Si(CH&sub2;)&sub3;N(n-Pr)&sub2;, Et&sub3;Si(CH&sub2;)&sub3;N(n-Bu)&sub2;, Et&sub3;SiCH(Ph)NEt&sub2;, Me&sub2;(m-ClPhCH&sub2;)SiCH&sub2;NHMe, Me&sub2;(m-ClPhCH&sub2;)SiCH&sub2;NHEt, Me&sub2;(m-ClPhCH&sub2;)SiCH&sub2;NHBz, Me&sub3;SiCH(Ph)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(p-ClPh)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(p-MePh)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(p-MeOPh)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(Me)NHPh, Me&sub2;EtSiCH&sub2;NH&sub2;, Bz&sub2;MeSiCH&sub2;NEt&sub2;, Bz&sub2;MeSiCH&sub2;NMe&sub2;, EtMe&sub2;SiCH&sub2;NH(n-Bu), (n-Pr)Me&sub2;SiCH&sub2;NH(n-Bu), (n-Bu)Me&sub2;SiCH&sub2;NH(n-Bu), MeEt&sub2;SiCH&sub2;NH(n-Bu), Et&sub3;SiCH(Me)CH&sub2;NH&sub2;, Et&sub3;Si(CH&sub2;)&sub2;NEt&sub2;, Me&sub3;SiCH(Me)NMe&sub2;, MeEt&sub2;SiCH&sub2;NH&sub2;, Et&sub2;MeSiCH&sub2;NH(n-Bu), (n-Bu)&sub3;Si(CH&sub2;)&sub2;NEt&sub2;, Me&sub3;SiCH(α-Naphthyl)NH&sub2;, Me&sub3;SiCH(β-Naphthyl)NH&sub2;, Me&sub3;SiCH(Ph)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(Me)NEt&sub2;, Me&sub3;SiCH(Et)N(n-Pr)&sub2; ausgenommen sind.
  • Der hier verwendete Begriff C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl schließt die linearen, verzweigtkettigen und cyclisierten Erscheinungsformen davon ein, insbesondere solche Einheiten wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, n-Propyl-, Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Decyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Der Begriff "Arylrest" im Rahmen der Definitionen der Reste R&sub3;', R&sub5;' und R&sub6;' schließt sowohl carbocyclische als auch heterocyclische Einheiten ein, von denen Phenyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Furyl- und Thienylgruppen von größtem Interesse sind. Natürlich schließen diese Einheiten alle deren Stellungsisomeren, wie zum Beispiel die 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 1-, 2- oder 3-Indolyl- und die 1- und 3-Indazolylgruppe, und auch die Dihydro- und Tetrahydroanaloga der Furyl- und Thienyleinheiten ein. Auch eingeschlossen im Rahmen des Begriffs "Arylrest" sind solche kondensierten carbocyclischen Einheiten wie eine Pentalenyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Azulenyl-, Heptalenyl-, Acenaphthenyl-, Fluorenyl-, Phenalenyl-, Phenanthryl-, Anthryl-, Acephenanthrylenyl-, Aceanthrylenyl-, Triphenylenyl-, Pyrenyl-, Chrysenyl- und Naphthacenylgruppe. Auch eingeschlossen im Rahmen des Begriffs "Arylrest" sind solche anderen heterocyclischen Radikale wie eine 2- oder 3-Benzo[b]thienyl-, 2- oder 3-Naphtho[2,3-b]thienyl-, 2- oder 3-Thianthrenyl-, 2H-Pyran-3- (oder 4- oder 5-)yl-, 1-Isobenzofuranyl-, 2H-Chromen-3-yl-, 2- oder 3-Xanthenyl-, 2- oder 3-Phenoxathiinyl-, 2- oder 3-Pyrrolyl-, 4- oder 3-Pyrazolyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 2-Indolizinyl-, 1-Isoindolyl-, 4H-Chinolizin- 2-yl-, 3-Isochinolyl-, 2-Chinolyl-, 1-Phthalazinyl-, 1,8-Naphthyridinyl-, 2-Chinoxalinyl-, 2-Chinazolinyl-, 3-Cinnolinyl-, 2-Pteridinyl-, 4aH-Carbazol-2-yl-, 2-Carbazolyl-, β-Carbolin- 3-yl-, 3-Phenanthridinyl-, 2-Acridinyl-, 2-Perimidinyl-, 1- Phenazinyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-Phenothiazinyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-Phenoxazinyl-, 3-Isochromanyl-, 7-Chromanyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrrolin-3-yl-, 2-Imidazolidinyl-, 2-Imidazolin-4- yl-, 2-Pyrazolidinyl-, 3-Pyrazolin-3-yl-, 2-Piperidyl-, 2-Piperazinyl-, 1-Indolinyl-, 1-Isoindolinyl-, 3-Morpholinyl-, Benzo[h]isochinolinyl- und Benzo[b]furanylgruppe, einschließlich der Stellungsisomeren davon, nur daß die heterocyclischen Einheiten nicht direkt durch ihre Stickstoffatome verknüpft sein können.
  • Halogen schließt alle vier Gruppenglieder ein, wobei ein Fluor- und Chloratom bevorzugt sind und ein Fluoratom am stärksten bevorzugt ist. In denjenigen Fällen, in denen eine Aryleinheit einen X- und/oder Y-Substituenten trägt, können sich die Substituenten in einer der normalerweise zulässigen Stellungen befinden. In dem besonderen Fall, in dem der Arylrest ein Phenylrest ist, insbesondere in dem der Substituent ein Fluor- oder Chloratom ist (oder diese in Kombination mit anderen Radikalen, z.B. einer Methylgruppe) schließt der Bereich dieser Erfindung die mono-, di-, tri-, tetra- und pentasubstituierten Phenyleinheiten ein, wobei die 4-fluor-, 3-fluor-, 2-fluor-, 2,3-difluor-, 2,4-difluor-, 3,4-difluor-, 3,4,5-trifluor-, 2,4,6-trifluor-, 2,4,5-trifluor-, 2,3,4-trifluor-, 2,5-difluor-, 2,6-difluor-, 3,5-difluor-, 2,3,5-trifluor-, 2,3,6-trifluor-, 2,3,4,5-tetrafluor-, 2,3,4,6-tetrafluor-, 2,3,5,6-tetrafluor- und die 2,3,4,5,6-pentafluorphenylsubstituierten Einheiten bevorzugt sind.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Salze ein, die mit ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren erzeugt werden, wie zum Beispiel den folgenden Säuren: Salz-, Bromwasserstoff-, Sulfon-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Palmitin-, Itacon- und Benzolsulfonsäure.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird durch die verschiedensten Verfahren erzielt, hauptsächlich in Abhängigkeit von der speziellen Definition der x-, y- und n- Festlegungen und auch von den Definitionen für die Einheiten R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6;. Jedenfalls sind analoge chemische Umsetzungen und Verfahren in dem Fachgebiet bekannt und die Auswahl eines besonderen Weges zum Erhalten eines besonders speziellen Verbindungstyps wird durch Prinzipien beeinflußt, die Durchschnittsfachleuten gut bekannt und selbstverständlich sind.
  • Die folgenden Synthesewege werden dazu dienen, Durchschnittsfachleute zu unterrichten, wie die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden können.
  • Hauptsächlich verwenden die Verfahren als Ausgangsmaterialien Silylderivate, die aus Tetrachlorsilan (SiCl&sub4;) oder Chlormethyltrichlorsilan (Cl&sub3;SiCH&sub2;Cl) oder einer zugeschnittenen Modifikation davon erhalten werden. Im wesentlichen besitzen diese Silylderivate die Formeln 2 und 3, wobei R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie für Formel (I) definiert sind oder in einer umsetzungsgeschützten Form der Substituenten R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; vorliegen. (NB.: Aus praktischen Gründen werden im folgenden Text die Formeln 2 und 3
  • als R&sub4;R&sub5;R&sub6;SiCl bzw. R&sub4;R&sub5;R&sub6;SiCH&sub2;Cl bezeichnet werden.) Die Herstellung der R&sub4;-, R&sub5;- und R&sub6;-substituierten Silane der Formeln 2 und 3 wird leicht durch sukzessive Alkylierungen von Tetrachlorsilan und Chlormethyltrichlorsilan unter Verwendung von Organomagnesiumhalogenidderivaten der geeigneten Substituenten R&sub4;, R&sub5; und/oder R&sub6; erzielt. Zum Beispiel wird SiCl&sub4; mit R&sub4;Mg-Halogeniden zur Erzeugung von R&sub4;SiCl&sub3;-Verbindungen umgesetzt, die mit R&sub5;Mg-Halogeniden zur Erzeugung von R&sub4;R&sub5;SiCl&sub2;- Verbindungen umgesetzt werden, die mit R&sub6;Mg-Halogeniden zur Erzeugung von R&sub4;R&sub5;R&sub6;SiCl-Verbindungen umgesetzt werden. Analog werden die Verbindungen R&sub4;Si(Cl&sub2;)CH&sub2;Cl, R&sub4;R&sub5;Si(Cl)CH&sub2;Cl und R&sub4;R&sub5;R&sub6;SiCH&sub2;Cl durch diese sukzessiven Alkylierungsverfahren unter Verwendung von Cl&sub3;SiCH&sub2;Cl als Ausgangsumsetzungspartner hergestellt.
  • Im allgemeinen wird das Syntheseverfahren bei der Herstellung einer besonderen Verbindung der Formel (I) von der Beschaffenheit und Definition für die Einheiten x, y, n und R&sub3; abhängen.
  • In dem Fall, in dem es erwünscht ist, Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in denen n, x und y Null bedeuten und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, wird das geeignete R&sub4;R&sub5;R&sub6;-Silylmethylchlorid 3 einer Substitutionsreaktion durch Behandlung mit Kaliumphthalimid oder Natriumazid unterworfen, wobei das entsprechende Phthalimid oder Azid erhalten wird. Die Umwandlung des Phthalimids in das gewünschte Amin erfolgt durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat und die Umwandlung des Azids erfolgt durch chemische Reduktion zu seinem Amin und die anschließende Reinigung des so hergestellten Amins kann über sein N-Boc-Derivat erreicht werden, das durch Hydrolyse in das Amin umgewandelt wird. Diese Umsetzungen sind in den Umsetzungsschemata A-1 und A-2 dargestellt. Umsetzungsschema A-1
  • wobei R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; wie in Formel (I) definiert sind und Nphth eine Phthalimideinheit bedeutet.
  • Beim Verwirklichen der vorstehenden Umsetzung wird die Erzeugung des Phthalimids leicht durch übliche Umsetzungsbedingungen für die Substitutionsreaktion erreicht, vorzugsweise durch Erhitzen der Umsetzungspartner in einem inerten Lösungsmittel, z.B. trockenem Dimethylformamid bei 70ºC. Die Umwandlung des Phthalimids in sein entsprechendes Amin wird durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, gefolgt von einer Behandlung mit wäßriger Säure, vorzugsweise HCl, unter Rückflußbedingungen erzielt. Umsetzungsschema A-2 HCl/Ether
  • wobei (a) die aufeinanderfolgenden Schritte unter Verwendung von (1) P &sub3;, THF, Raumtemp., (2) H&sub2;O und (3) (Boc)&sub2;O, THF darstellt und R&sub4;, R&sub5;, und R&sub6; wie in Formel (I) definiert sind und P &sub3; Triphenylphosphin bedeutet.
  • Beim Verwirklichen der vorstehenden Umsetzung (A-2) wird die Erzeugung des Azids leicht durch übliche Umsetzungsbedingungen für die Substitutionsreaktion erreicht, vorzugsweise durch Erhitzen der Umsetzungspartner in einem inerten Lösungsmittel (z.B. trockenem Dimethylformamid) bei 40ºC. Die Umwandlung des Azids (5) in das entsprechende Amin (Ia) wird über sein N-Boc-Derivat (6) erzielt durch die aufeinanderfolgende Behandlung mit (1) Triphenylphosphin (P &sub3;) in Tetrahydrofuran (THF) bei ungefähr Raumtemperatur, (2) Behandlung mit Wasser, gefolgt von (3) Reinigung des gewünschten Produktes durch die Erzeugung seines N-t-Butoxycarbonyl-Derivates durch Umsetzung mit (Boc)&sub2;O in THF bei Raumtemperatur. Das N-Boc- Derivat wird durch Umsetzung mit gasförmiger HCl in Diethylether (d.h. 3N bis gesättigte HCl in Diethylether) bei Raumtemperatur in sein Aminhydrochloridsalz (Ia) umgewandelt.
  • In denjenigen Fällen, in denen es erwünscht ist, Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in denen x 1 bedeutet, n und y 0 bedeuten und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet (d.h. R&sub4;R&sub5;R&sub6;Si(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;), werden von dem geeigneten Silylchlorid (2) abgeleitete Ester (7) zu ihren entsprechenden Alkoholen (8) reduziert, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, und die Alkohole werden unter Verwendung von Mitsunobu-Umsetzungsbedingungen in ihre entsprechenden Phthalimide (9) umgewandelt (d.h. Behandlung des Alkohols mit Azodicarbonsäurediethylester, Triphenylphosphin und Phthalimid). Die erhaltenen Phthalimide (9) werden durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Hydrazinhydrat und wäßriger HCl zu dem entsprechenden Aminhydrochlorid hydrolysiert, wie in Umsetzungsschema A beschrieben. Die Ester (7) werden durch Alkylierung von (2) mit einem Metallderivat (vorzugsweise Zink oder Natrium) des Essigesters gemäß üblichen und gut bekannten Bedingungen hergestellt. Diese Umsetzungsfolge ist in dem folgenden Umsetzungsschema dargestellt. Umsetzungsschema B Mitsonobu
  • wobei M ein Metallkation von Zink oder Natrium ist und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und Nphth wie vorstehend definiert sind.
  • Alternativ können die Verbindungen (3) mit Magnesium in Diethylether umgesetzt werden, wobei das geeignete Grignard- Reagens erzeugt wird, das bei Behandlung mit Formaldehyd (vorzugsweise unter Verwendung von Paraformaldehyd) Verbindungen der Formel 8 liefern wird.
  • In denjenigen Fällen, in denen es erwünscht ist, Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in denen x und y 0 bedeuten und R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist, ist es günstig, Tetrachlorsilan (SiCl&sub4;) einer Alkylierung mit einem Grignard-artigen Organometallreagens zu unterwerfen, wobei die Produkte (11) erhalten werden, die zur Erzeugung von Zwischenprodukten (12) chloriert werden. Die Chlorierung wird durch übliche Verfahren erzielt, vorzugsweise unter Verwendung von Sulfurylchlorid in Gegenwart einer kleinen Menge Benzoylperoxid, wie von L.H. Sommer und F.C. Whitmore in JACS 68 (1946) 485 beschrieben. Die halogenierten Derivate (12) werden der Reihe nach mit den Grignard-Reagentien R&sub4;MgX, R&sub5;MgX und R&sub6;MgX durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren umgesetzt, wie zum Beispiel durch das von R.J. Fessenden und M.C. Coon in J. Med. Chem. 7 (1964) 561 gelehrte, wobei geeignete R&sub4;-, R&sub5;-, R&sub6;-substituierte Zwischenprodukte (13) erzeugt werden. Die Zwischenprodukte (13) werden durch Verfahren, die zu den in den Umsetzungsschemata A-1 und A-2 beschriebenen analog sind, in die gewünschten Amine (Id) umgewandelt. Die vorstehenden Umsetzungen sind gut in dem Fachgebiet bekannt und werden durch das folgende Umsetzungsschema dargestellt. Umsetzungsschema D-1 Halogenierung
  • wobei X ein Halogenatom bedeutet, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und Nphth wie vorstehend definiert sind und R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
  • Alternativ können die Verbindungen (13) wie in Schema A-2 durch Behandlung mit Natriumazid in die entsprechenden Azide umgewandelt werden und die Azide können durch aufeinanderfolgende Behandlung mit (1) Triphenylphosphin, (2) Wasser in ihre Aminhydrochloridsalze (Id) umgewandelt werden und dann in die entsprechenden N-Boc-Derivate umgewandelt werden, die nach Behandlung mit gasförmiger HCl in Diethylether in die gewünschten Amine der Formel (Id) umgewandelt werden.
  • Ein anderes alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Id) besteht in der Umsetzung des Schemas D-2. Umsetzungsschema D-2 HCl/Ether
  • Beim Verwirklichen der vorstehenden Umsetzung (Schema D-2) wird die Erzeugung des Dithians (15) leicht durch übliche Umsetzungsbedingungen für die Kondensationsreaktion erreicht, vorzugsweise durch das von E.J. Corey et al. in JACS 89 (1967) 434 beschriebene Verfahren. Die Spaltung des Dithians (15) zum entsprechenden Keton (16) wird durch Umsetzung mit Quecksilberchlorid und Quecksilberoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Methanol und Wasser, unter Rückfluß erzielt, wie von E.J.Corey et al. in JACS 89 (1967) 434 beschrieben. Das Keton (16) wird durch reduktive Aminierung unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid und Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise wasserfeiem Methanol, bei Raumtemperatur in das entsprechende Amin umgewandelt (JACS 93 (1971) 2897). Das freie Amin wird durch Umwandlung in sein N-Boc/Derivat gereinigt ((Boc)&sub2;O, THF, RT). Das N-Boc-Derivat wird durch Umsetzung mit HCl-Gas in Diethylether (3N bis gesättigte HCl/Diethylether) bei Raumtemperatur in das Aminhydrochloridsalz (Id) umgewandelt.
  • In denjenigen Fällen, in denen es erwünscht ist, Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in denen x 0 bedeutet, y 1 bedeutet und R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist, ist es günstig, die Chlormethylsilane (13) mit Magnesium umzusetzen, wobei die entsprechenden Grignard-Reagentien (17) erzeugt werden, die durch Umsetzung mit Formaldehyd in ihre entsprechenden Alkohole (18) umgewandelt werden. Diese Alkohole (wie analog für Umsetzungsschema B beschrieben) werden den Mitsunobu-Bedingungen und Hydrolysereaktionen unterworfen, wobei Phthalimide (19) als Zwischenprodukte bzw. die gewünschten Aminhydrochloride (Ie) erzeugt werden. Die vorstehende Umsetzungsfolge wird durch das folgende Umsetzungsschema dargestellt. Umsetzungsschema E Mitsunobu
  • wobei R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und Nphth wie vorstehen definiert sind und R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
  • In denjenigen Fällen, in denen es erwünscht ist, Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in denen x 1 bedeutet, y 0 bedeutet und R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist, werden solche Verbindungen günstigerweise aus Silanen der Formel (3) als Schlüsselausgangsmaterialien hergestellt. Diese Silane werden mit Lithiumderivaten eines geeigneten R&sub3;-substituierten Essigsäure-t-butylesters (20) alkyliert, und die erhaltenen Ester (21) werden nach Behandlung mit Trifluoressigsäure einer Curtius-Reaktion unterworfen (P.H.S. Smith, Organic Reactions III, 337 (1946)), die über das Acylazid (durch Umsetzung mit NaN&sub3;, Aceton/Wasser) zum Isocyanat (durch Erhitzen des Azids zum Rückfluß in Benzol) zu seinem Benzylcarbamat (durch Umsetzung des Isocyanats mit Benzylalkohol) verläuft und durch Hydrierung zum gewünschten Amin (Ig) (Pd/C, Ethanol, H&sub2;) führt. Diese Umsetzungsfolge wird durch das folgende Umsetzungsschema dargestellt. Umsetzungsschema G Butyl Trifluoressigsäure Curtis-Reaktion Δ, Benzylalkohol H2,Pd/C,Ethanol
  • wobei R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; wie vorstehend definiert sind und R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
  • Alternativ (unter Verwendung einer Methodik analog zu Umsetzungsschema E) können Verbindungen der Formel (3) mit Magnesium umgesetzt werden, wobei ihre entsprechenden Grignard-Verbindungen erzeugt werden, die nach Umsetzung mit einem Umsetzungspartner R&sub3;CHO in ihre entsprechenden Alkohole umgewandelt werden, die einen Substituenten R&sub3; tragen (d.h
  • die Mitsunobu-Bedingungen und einer Hydrolyse unterworfen werden, wobei die geeigneten Phthalimide und Amine (Ig) in Form ihrer Hydrochloridsalze erzeugt werden.
  • Die R&sub1;- und/oder R&sub2;-substituierten Amine der Verbindungen der Formel (I) können leicht durch Umsetzung des Amins mit einem der üblichen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Benzyl- oder Phenethylhalogenide mit einer guten SN2-Reaktivität hergestellt werden und die erhaltenen Hydrohalogenidsalze können gemäß Verfahren und Techniken, die in dem Fachgebiet gut bekannt sind, neutralisiert werden. In bestimmten Fällen kann das Amin mit einem geeigneten Keton (z.B. Phenyl-2-propanon) in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid umgesetzt werden. Wiederum sind diese Umsetzungen den Durchschnittsfachleuten sehr gut bekannt und selbstverständlich.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Syntheseverfahren und sind nicht als Beschränkung der allgemeinen Offenbarung der hier beschriebenen Erfindung aufzufassen.
    • BEISPIEL 1 Benzyldimethylsilylmethanaminhydrochlorid Schritt A. N-[(Benzyldimethylsilyl)methyl]phthalimid
  • Benzylchlormethyldimethylsilan (1) (0,420 g, 2,12 mmol) und Kaliumphthalimid (0,430 g, 2,32 mmol) wurden in trockenem Dimethylformamid (DMF) (10 ml) 5 Stunden auf 70ºC erhitzt und dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei eine feste Masse erhalten wurde. Umkristallisieren aus Ether/Hexan lieferte N-[(Benzyldimethylsilyl)methyl]phthalimid als weiße Nadeln (0,620 g, 94% Ausbeute); Schmp. 91-92ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS) δ 0,07 (s,9H), 2,20 (s,2H), 3,17 (s,2H), 6,90-7,17 (m,5H), 7,50-7,87 (m,4H).
  • (1) R.J. Fessenden, M.D. Coon, J. Med. Chem., Bd. 9, S. 262- 263 (1966).
    • Schritt B.
  • Ein Gemisch aus N-[(Benzyldimethylsilyl)methyl]phthalimid (0,620 g, 2 mmol) und Hydrazinhydrat (0,120 g, 2,4 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. 6N HCl (3 ml) wurde hinzugefügt und das Erhitzen zum Rückfluß wurde 30 min fortgesetzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Hydrochloridsalzes wurde über sein N-Boc-Derivat erreicht. Benzyldimethylsilylmethanaminhydrochlorid wurde durch Abspaltung der N-Schutzgruppe unter Verwendung des in Schritt D des Beispiels 5 beschriebenen Verfahrens als weißes Pulver erhalten (0,276 g, 64% Ausbeute); Schmp. 138-139ºC; DC (n-BuOH-AcOH- H&sub2;O, 6-2-2) Rf 0,55; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS) δ 0,23 (s,6H), 2,31 (s,2H), 2,36 (s,2H), 7,23-7,76 (m,5H), 8,12 (breites s,3H).
  • Anal. (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NSi HCl) C,H,N: Ber. 55,67, 8,41, 6,49;
  • Gefunden 55,71, 8,55, 6,46.
    • BEISPIEL 2 2-(Trimethylsilyl)ethanamin HCl Schritt A. N-(2-Trimethylsilylethyl)phthalimid
  • Ein Gemisch aus 2-Trimethylsilylethanol (11,82 g, 0,1 mol) (im Handel erhältlich), Phthalimid (14,70 g, 0,1 mol) Azodicarbonsäurediethylester (17,40 g, 0,1 mol) und Triphenylphosphin (26,20 g, 0,1 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen. Das Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 15,9 g des erwarteten reinen N-(2-Trimethylsilylethyl)phthalimid erhalten wurden, das chromatographisch unter Eluieren von Kieselgel mit Essigester/Cyclohexan 5/95 isoliert wurde. Der Rf-Wert beträgt 0,63 unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan 1:1.
    • Schritt B.
  • Ein Gemisch aus N-(2-Trimethylsilylethyl)phthalimid (13,84 g, 55,9 mmol) und Hydrazinhydrat (2,80 g, 55,9 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) und 1N Salzsäure (56 ml) aufgenommen und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in kaltem Wasser aufgenommen und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Essigester gewaschen (3x). Die wäßrige Phase wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein gelber Feststoff geliefert wurde. Umkristallisieren aus Ethanol/Diethylether lieferte 6,41 g reines 2-Trimethylsilylethanaminhydrochlorid.
  • Anal. Ber. für C&sub5;H&sub1;&sub6;NSiCl: C%: 39,07; H%: 10,49; N%: 9,11
  • Gefunden: C% 39,05; H%: 9,95; N%: 9,11.
    • BEISPIEL 3 β-(Benzyldimethylsilyl)ethanaminhydrochlorid Schritt A. β-(Benzyldimethylsilyl)ethanol
  • Einer Lösung aus Benzyldimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, hergestellt aus Benzylchlormethyldimethylsilan (R.J. Fessenden, M.D. Coon, J. Med. Chem., Bd. 9, S. 262-263 (1966)) (1,5 g, 7,55 mmol) und Magnesium (0,19 g, 7,9 mmol) in Diethylether (15 ml) wird Paraformaldehyd (0,228 g, 7,6 mmol) hinzugefügt. Dann wird das Gemisch 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und mit 1N HCl (25 ml) hydrolysiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Diethylether 70/30) liefert β-(Benzyldimethylsilyl)ethanol als Öl (0,84 g, 57% Ausbeute).
  • Schmp. 132-133ºC.
    • Schritt B. N-[ß-(Benzyldimethylsilyl)ethyl]phthalimid
  • Ein Gemisch aus β-(Benzyldimethylsilyl)ethanol (0,84 g, 4,33 mmol), Phthalimid (0,66 g, 4,5 mmol), Azodicarbonsäurediethylester (0,783 g, 4,5 mmol) und Triphenylphosphin (1,18 g, 4,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wird unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Diethylether - 80/20) liefert die Titelverbindung (0,94 g, 67% Ausbeute).
    • Schritt C. β-(Benzyldimethylsilyl)ethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird in 71 %iger Ausbeute durch ein Verfahren, das dem in Beispiel 8, Schritt C beschriebenen ähnlich ist, hergestellt.
  • Schmp. 132-133ºC.
    • BEISPIEL 4 β-(Dimethyl-2-phenylethylsilyl)ethanaminhydrochlorid Schritt A. Chlormethyldimethyl-2-phenylethylsilan
  • Einer Lösung aus 2-Phenylethylmagnesiumbromid, hergestellt aus 2-Phenylethylbromid (9,25 g, 50 mmol) und Magnesium (1,34 g, 55 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird Chlorchlormethyldimethylsilan (6,43 g, 45 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und mit 3N HCl (50 ml) hydrolysiert. Das Gemisch wird dann in Wasser (50 ml) und Diethylether (50 ml) gegossen, die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Fraktionierte Destillation liefert die Titelverbindung (5,15 g, 48,5% Ausbeute).
  • Sdp. 113-115ºC (5 mm Hg).
    • Schritt B. β-(Dimethyl-2-phenylethylsilyl)ethanol
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 58 %iger Ausbeute durch ein Verfahren, das dem in Beispiel 3, Schritt A beschriebenen ähnlich ist, hergestellt.
    • Schritt C. β-N-[(Dimethyl-2-phenylethylsilyl)ethyl]phthalimid
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 76 %iger Ausbeute durch ein Verfahren, das dem in Beispiel 3, Schritt B beschriebenen ähnlich ist, hergestellt.
    • Schritt D. β-(Dimethyl-2-phenylethylsilyl)ethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung (Schmp. 137-138ºC) wird in 60 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts C durch ein Verfahren, das dem in Beispiel 8, Schritt C beschriebenen ähnlich ist, hergestellt.
    • BEISPIEL 5 α-(Trimethylsilyl)phenylethanamin HCl Schritt A. 2-Benzyl-2-trimethylsilyl-1,3-dithian
  • Die Titelverbindung dieses Schritts wurde in 75 %iger Ausbeute durch das von E.J. Corey et al. in JACS 89 (1967) 434 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2-Benzyl-1,3-dithian und Trimethylsilylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde aus Diethylether/Pentan umkristallisiert.
    • Schritt B. Benzyltrimethylsilylketon
  • Die Titelverbindung dieses Schritts wurde in 73 %iger Ausbeute durch Hydrolyse des 2-Benzyl-2-trimethylsilyl-1,3-dithians unter Verwendung von Quecksilberchlorid und Quecksilberoxid dem von E.J. Corey et al. in JACS 89 (1967) 434 beschriebenen Verfahren folgend hergestellt. Das Produkt wurde durch Kugelrohrdestillation gereinigt.
  • Sdp. (Kugelrohr) 170ºC/16 mm Hg.
    • Schritt C. N-t-Butoxycarbonyl-α-(trimethylsilyl)phenylethanamin
  • Ein Gemisch aus Benzyltrimethylsilylketon (1,40 g, 7,3 mmol), Natriumcyanoborhydrid (0,321 g, 5,1 mmol) und Ammoniumacetat (5,93 g, 73 mmol) in wasserfreiem Methanol (25 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 2N Natronlauge (20 ml) gegossen und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zerreiben, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie (an Kieselgel, Essigester/Cyclohexan 1:1) lieferte das rohe α-(Trimethylsilyl)phenylethanamin, das unter Verwendung von 1 Äquivalent (Boc)&sub2;O in THF direkt in das Produkt dieses Schritts umgewandelt wurde. Rf: 0,74 (Essigester/Cyclohexan 1:1); Schmp.: 67- 68ºC.
    • Schritt D.
  • Eine 3N Lösung aus HCl in Diethylether (3 ml) wurde bei Raumtemperatur einem Gemisch aus N-t-Butoxycarbonyl- α-(trimethylsilyl)phenylethanamin (0,150 g, 0,51 mmol) in Diethylether (3 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 0,106 g des erwarteten α-(Trimethylsilyl)phenylethanaminhydrochlorids vom Schmp. 193ºC erhalten wurden.
  • Anal. Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;NSiCl C%: 57,49; H%: 8,77; N%: 6,09
  • Gefunden C%: 57,40; H%: 8,56; N%: 6,01.
  • Rf: 0,61 (AcOH/BuOH/H&sub2;O, 2-6-2).
    • BEISPIEL 6 α-(Trimethylsilylmethyl)phenylmethanaminhydrochlorid Schritt A. N-Benzyloxycarbonyl-α-(trimethylsilylmethyl)phenylmethanamin
  • Ein Gemisch aus α-(Trimethylsilylmethyl)phenylessigsäure (4,80 g, 21,6 mmol) und Thionylchlorid (40 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Acylchlorid wurde in Aceton (35 ml) gelöst, dem bei 0ºC eine Lösung aus Natriumazid (1,55 g, 23,8 mmol) in Wasser (3 ml) hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Wasser wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das erwartete Acylazid. Das rohe Acylazid wurde in Benzol aufgenommen und die Lösung wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum eingedampft, wobei das erwartete Isocyanat erhalten wurde. Das Isocyanat wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Benzylalkohol (1 Äquiv.) umgesetzt. Das Gemisch wurde 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan 5:95) lieferte das reine N-Benzyloxycarbonyl-α-(trimethylsilylmethyl)phenylmethanamin in 50 %iger Gesamtausbeute, das aus Diethylether/Pentan umkristallisiert wird.
  • Anal. Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NO&sub2;Si: C%: 69,68; H%: 7,69; N%: 4,28.
  • Gefunden: C%: 69,81; H%: 7,63; N%: 4,26.
    • Schritt B. α-(Trimethylsilylmethyl)phenylmethanamin HCl
  • Ein Gemisch aus N-Benzyloxycarbonyl-α-(trimethylsilylmethyl)phenylmethanamin (2,44 g, 7,5 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (0,25 g) in Ethanol (90 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte α-(Trimethylsilylmethyl)phenylmethanamin in 70 %iger Ausbeute als weißen Feststoff. Eine 3N HCl/Diethylether-Lösung (3,7 ml) wurde bei 0ºC einer Lösung aus α-(Trimethylsilylmethyl)phenylmethanamin (0,71 g, 3,7 mmol) in absolutem Ethanol (5 ml) hinzugefügt. Man ließ die Temperatur über Nacht auf Raumtemperatur steigen. Diethylether wurde zur Ausfällung des erwarteten α-(Trimethylsilylmethyl)phenylmethanaminhydrochlorids hinzugefügt, das durch Filtration in 65 % iger Ausbeute isoliert wurde.
  • Anal. Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;NSiCl: C%: 57,49; H%: 8,77; N%: 6,09.
  • Gefunden: C%: 57,08; H%: 9,09; N%: 6,07. Schmp.: 228ºC.
    • BEISPIEL 7 Ethyl-4-fluorbenzylmethylsilylmethanaminhydrochlorid Schritt A. Chlorchlormethylethylmethylsilan
  • Eine Lösung aus Ethylmagnesiumbromid, hergestellt aus Ethylbromid (2,18 g, 20 mmol) und Magnesium (0,49 g, 20 mmol) in Diethylether (20 ml), wird bei 0ºC tropfenweise einer Lösung aus Chlormethyldichlormethylsilan (3,27 g, 20 mmol) in Diethylether (5 ml) hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wird dann 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Argon filtriert. Das Filtrat wird durch Destillation unter Atmosphärendruck eingeengt. Fraktionierte Destillation liefert die Titelverbindung (2,04 g, 65,4% Ausbeute).
  • Sdp. 125ºC (760 mm Hg).
    • Schritt B. Chlormethylethyl-4-fluorbenzylmethylsilan
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 89 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts A durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt A beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt C. N-[(Ethyl-4-fluorbenzylmethylsilyl)methyl[phthalimid
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 36 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts B durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt B beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt D. Ethyl-4-fluorbenzylmethylsilylmethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird in 38 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts C durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt C beschriebenen ähnlich ist.
  • Schmp. 138ºC.
    • BEISPIEL 8 Dimethyl-4-fluorbenzylsilylmethanaminhydrochlorid Schritt A. Chlormethyldimethyl-4-fluorbenzylsilan
  • Zu 4-Fluorbenzylmagnesiumchlorid, hergestellt aus 4-Fluorbenzylchlorid (1,59 g, 11 mmol) und Magnesium (0,25 g, 11 mmol) in Ether (20 ml), wurde bei 0ºC tropfenweise Chlorchlormethyldimethylsilan (1,43 g, 10 mmol) in Ether (5 ml) hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 0ºC abgekühlt, mit 3N HCl (20 ml) hydrolysiert und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Hexan) lieferte Chlormethyldimethyl-4-fluorbenzylsilan als Öl (2,01 g, 93% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS) δ: 0,20 (s,6H), 2,27 (s,2H), 2,63 (s,2H), 6,90- 7,13 (m,4H).
    • Schritt B. N-[(Dimethyl-4-fluorbenzylsilyl)methyl]phthalimid
  • Chlormethyldimethyl-4-fluorbenzylsilan (2,01 g, 9,33 mmol) und Kaliumphthalimid (1,90 g, 10,27 mmol) wurden in trockenem Dimethylformamid (30 ml) 5 Stunden auf 70ºC erhitzt und dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Ether/Hexan - 20/80) lieferte N-[(Dimethyl-4- fluorbenzylsilyl)methyl]phthalimid als weißes Pulver (2,90 g, 95% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS) δ: 0,20 (s,6H), 2,25 (s,2H), 3,27 (s,2H), 6,83-7,13 (m,4H), 7,67-7,97 (m,4H).
    • Schritt C. Dimethyl-4-fluorbenzylmethanaminhydrochlorid
  • Ein Gemisch aus N-[(Dimethyl-4-fluorbenzylsilyl)methyl]phthalimid (2,90 g, 8,88 mmol) und Hydrazinhydrat (0,53 g, 10,66 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. 6N HCl (7 ml) wurde hinzugefügt und das Erhitzen zum Rückfluß wurde 30 Minuten fortgesetzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, filtriert und eingedampft. Reinigung des Hydrochloridsalzes wurde über sein N-Boc-Derivat erreicht. Dimethyl-4-fluorbenzylmethanaminhydrochlorid wurde durch Abspaltung der N-Schutzgruppe unter Verwendung des in Schritt D des Beispiels 5 beschriebenen Verfahrens als weißes Pulver erhalten. (1,25 g, 60% Ausbeute); Schmp. 134-135ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS) δ: 0,20 (s,6H), 2,27 (s,2H), 2,30-2,57 (m,2H), 6,77-7,00 (m,4H), 8,07 (breites s, 3H).
    • BEISPIEL 9 2-Trimethylsilylpropanaminhydrochlorid Schritt A. 2-Trimethylsilylpropanol
  • Einer Lösung aus α-Trimethylsilylethylmagnesiumchlorid [hergestellt aus α-Chlorethyltrimethylsilan (L.H. Sommer, F.C. Whitmore, JACS 68 (1946) 485) (1,370 g, 10 mmol) und Magnesium (0,27 g, 11 mmol) in Diethylether (20 ml)] wurde Paraformaldehyd (0,30 g) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und hydrolysiert mit 1N HCl (30 ml). Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Filtration und Eindampfen lieferte ein Öl. Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Diethylether 70/30) lieferte 2-Trimethylsilylpropanol.
    • Schritt B. N-[(2-Trimethylsilyl)propyl]phthalimid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Trimethylsilylpropanol durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 2, Schritt A beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt C. 2-Trimethylsilylpropanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus N-[(2-Trimethylsilyl)propyl]phthalimid durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 2, Schritt B beschriebenen ähnlich ist.
    • BEISPIEL 10 Dimethyl-3-fluorbenzylsilylmethanaminhydrochlorid Schritt A. Chlormethyldimethyl-3-fluorbenzylsilan
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 93 %iger Ausbeute durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt A beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt B. Acetoxymethyldimethyl-3-fluorbenzylsilan
  • Chlormethyldimethyl-3-fluorbenzylsilan (0 ,85 g, 3,93 mmol) und Kaliumacetat (0,83 g, 8,45 mmol) werden 48 Stunden in Essigsäure (10 ml) zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, in Wasser (50 ml) gegossen und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Ether - 80/20) liefert die Titelverbindung als Öl (0,38 g, 40% Ausbeute).
    • Schritt C. Dimethyl-3-fluorbenzylhydroxymethylsilan
  • Einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (0,06 g, 1,58 mmol) in Diethylether (5 ml) wird tropfenweise Acetoxymethyldimethyl-3-fluorbenzylsilan (0,38 g, 1,58 mmol) in Diethylether (2 ml) hinzugefügt. Man läßt das Gemisch dann 0,5 Stunden bei Raumtemperatur umsetzen, behandelt es mit Essigester (2 ml), hydrolysiert es mit 1N HCl (6,5 ml) und gießt es in Wasser (20 ml) und Diethylether (10 ml). Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Ether - 60/40) liefert die Titelverbindung (0,23 g, 73% Ausbeute).
    • Schritt D. N-[(Dimethyl-3-fluorbenzylsilyl)methyl]phthalimid
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 69 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts C durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt B beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt E. Dimethyl-3-fluorbenzylsilylmethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird in 35 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts D durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt C beschriebenen ähnlich ist.
  • Schmp. 107ºC.
    • BEISPIEL 11 α-(Benzylethylmethylsilyl)ethanaminhydrochlorid Schritt A. (α-Chlorethyl)trichlorsilan
  • Die Titelverbindung wurde aus Ethyltrichlorsilan (Kipping, J. Chem. Soc. 91 (1907) 214) durch das von L.H. Sommer, F.C. Whitinore, JACS 68 (1946) 485 beschriebene Verfahren hergestellt.
    • Schritt B. (α-Chlorethyl)dichlormethylsilan
  • Einer Lösung aus (α-Chlorethyl)trichlorsilan (1,980 g, 10 mmol) in Diethylether (100 ml) wurde eine 3M Lösung aus Methylmagnesiumbromid (3,3 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann filtriert. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt.
    • Schritt C. (α-Chlorethyl)chlorethylmethylsilan
  • Einer Lösung aus (α-Chlorethyl)dichlormethylsilan (0,355 g, 2 mmol) in Diethylether (10 ml) wurde eine Lösung aus Ethylmagnesiumbromid (2 mmol, 1 Äq.) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann filtriert. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt.
    • Schritt D. (α-Chlorethyl)benzylethylmethylsilan
  • Einer Lösung aus (α-Chlorethyl)chlorethylmethylsilan (0,171 g, 1 mmol) in Diethylether (5 ml) wurde eine Lösung aus Benzylmagnesiumbromid (1 mmol, 1 Äq.) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann filtriert. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt.
    • Schritt E. N-[1-Benzylethylmethylsilyl)ethyl]-phthalimid
  • Die Titelverbindung wurde aus (α-Chlorethyl)benzylethylmethylsilan und Kaliumphthalimid durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 1, Schritt A beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt F. (α-Benzylethylmethylsilyl)ethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Benzylethylmethylsilyl)ethyl]phthalimid durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 1, Schritt B beschriebenen ähnlich ist.
    • BEISPIEL 12 3,4-Difluorbenzyldimethylsilylmethanaminhydrochlorid Schritt A. Chlormethyl-3,4-Difluorbenzyldimethylsilan
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 97 %iger Ausbeute durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt A beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt B. N-[(3,4-Difluorbenzyldimethylsilyl)methyl]phthalimid
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 56 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts A durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt B beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt C. 3,4-Difluorbenzyldimethylsilylmethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird aus dem Produkt des Schritts B durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt C beschriebenen ähnlich ist. Schmp. 132ºC.
    • BEISPIEL 13 2,6-Difluorbenzyldimethylsilylmethanaminhydrochlorid Schritt A. Chlormethyl-2,6-difluorbenzyldimethylsilan
  • Die Titelverbindung wird in 74 %iger Ausbeute durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt A beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt B. N-[(2,6-Difluorbenzyldimethylsilyl)methyl]phthalimid
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 52 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts A durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt B beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt C. 2,6-Difluorbenzyldimethylsilylmethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird in 44 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts B durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt C beschriebenen ähnlich ist.
  • Schmp. 151-152ºC.
    • BEISPIEL 14 2,4-Difluorbenzyldimethylsilylmethanaminhydrochlorid Schritt A. Chlormethyl-2,4-difluorbenzyldimethylsilan
  • Die Titelverbindung wird in 95 %iger Ausbeute aus 2,4-Difluorbenzylmagnesiumchlorid und Chlorchlormethyldimethylsilan durch das in Beispiel 8, Schritt A beschriebene Verfahren hergestellt.
    • Schritt B. (2,4-Difluorbenzyl)dimethylsilylmethanazid
  • Ein Gemisch aus Chlormethyl-(2,4-difluorbenzyl)dimethylsilan (11,40 g, 48,6 mmol) und Natriumazid (12,64 g, 194,5 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (240 ml) wird 18 Stunden auf 40ºC erhitzt. Wasser wird dem Gemisch hinzugefügt. Extraktion mit Diethylether und die übliche Aufarbeitung lieferte 9,40 g der gewünschten Verbindung (80% Ausbeute).
  • DC: Rf 0,59 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan 2:8).
    • Schritt C. N-t-Butoxycarbonyl-(2,4-difluorbenzyl)dimethylsilylmethanamin
  • Ein Gemisch aus (2,4-Difluorbenzyl)dimethylsilylmethanazid (4,65 g, 19,3 mmol) und Triphenylphosphin (5,06 g, 19,3 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wird unter Stickstoff 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (0,52 ml) und Di-t-butyldicarbonat (4,21 g, 19,3 mmol) werden hinzugefügt und das Gemisch wird unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (40 ml) wird hinzugefügt und das Gemisch wird mit Diethylether (3 x 80 ml) extrahiert.
  • Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert ein Öl, das chromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan) gereinigt wird. 1,89 g der gewünschten Verbindung werden so erhalten (30% Ausbeute).
  • DC: Rf 0,43 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan 2:8).
    • Schritt D. (2,4-Difluorbenzyl)dimethylsilylmethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird in 90 %iger Ausbeute aus dem N-t-Butoxycarbonyl-(2,4-difluorbenzyl)dimethylsilylmethanamin durch das in Beispiel 5, Schritt D beschriebene Verfahren erhalten. Schmp. 144ºC.
    • BEISPIEL 15 Dimethyl-2-fluorbenzylsilylmethanaminhydrochlorid Schritt A. Chlormethyldimethyl-2-fluorbenzylsilan
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 67 %iger Ausbeute durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt A beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt B. N-[Dimethvl-2-fluorbenzylsilylmethyl]phthalimid
  • Die Verbindung dieses Schritts wird in 29 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts A durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt B beschriebenen ähnlich ist.
    • Schritt C. Dimethyl-2-fluorbenzylsilylmethanaminhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird in 22 %iger Ausbeute aus dem Produkt des Schritts B durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 8, Schritt C beschriebenen ähnlich ist.
  • Schmp. 148ºC.
  • Mit der generischen Beschreibung der Syntheseverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und auch den Veranschaulichungen der generischen Lehren mit den vorstehenden speziellen Beispielen ist es für einen Durchschnittsfachmann naheliegend, daß durch geeignete Modifikationen in den Umsetzungspartnern die folgenden Verbindungen leicht hergestellt werden:
  • Benzyldiethylsilylmethanamin,
  • Benzylethylmethylsilylmethanamin,
  • 4-Chlorbenzyldimethylsilylmethanamin,
  • 4-Fluorbenzyldimethylsilylmethanamin,
  • Dimethyl-4-methoxybenzylsilylmethanamin,
  • Dimethyl-4-trifluormethylbenzylsilylmethanamin,
  • Dimethyl-4-hydroxybenzylsilylmethanamin,
  • Dimethyl-4-cyanobenzylsilylmethanamin,
  • Dimethyl-4-nitrobenzylsilylmethanamin,
  • 3,4-Difluorbenzyldimethylsilylmethanamin,
  • Ethylmethyl-3-methyl-4-fluorbenzylsilylmethanamin,
  • Ethylmethyl-4-fluorphenethylsilylmethanamin,
  • Dimethyl-(3-pyridylinethyl)silylmethanamin,
  • Dimethyl-(3-indolylmethyl)silylmethanamin,
  • Dimethyl-(β-(5-hydroxy-3-indolyl)ethyl)silylmethanamin,
  • (2,4-Difluorbenzyl)methylethylsilylmethanamin,
  • (2,4-Difluorbenzyl)dimethylethylsilylmethanamin,
  • (2,4-Difluorphenethyl)dimethylsilylmethanamin,
  • (3,4-Dichlorbenzyl)dimethylsilylmethanamin,
  • (3,4-Difluorbenzyl)methylethylsilylmethanamin,
  • Dimethyl-(2-furylmethyl)silylmethanamin,
  • Dimethyl-(2-thienylmethyl)silylmethanamin,
  • Dimethyl-(3-indazolylmethyl)silylmethanamin
  • und auch die entsprechenden Silylethanaminanaloga und
  • 2-Triethylsilyl-2-benzylethanamin,
  • 1-Trimethylsilylbenzylmethanamin,
  • 1-Trimethylsilyl-1-(4-chlorbenzyl)methanamin,
  • 2-Trimethylsilyl-2-(4-chlorbenzyl)ethanamin,
  • 2-Trimethylsilyl-2-(4-methoxybenzyl)ethanamin,
  • 2-Trimethylsilyl-2-(4-trifluormethylbenzyl)ethanamin,
  • 2-Triethylsilyl-2-(4-hydroxybenzyl)ethanamin,
  • 2-Trimethylsilyl-2-(4-cyanobenzyl)ethanamin,
  • 2-Trimethylsilyl-2-(4-nitrobenzyl)ethanamin,
  • 2-Triethylsilyl-2-(3,4-difluorbenzyl)ethanamin,
  • 2-Trimethylsilyl-2-(3-pyridylmethyl)ethanamin,
  • 2-Triethylsilyl-2-(3,4-difluorphenyl)ethanamin,
  • 2-Triethylsilyl-2-(3-indolylmethyl)ethanamin.
  • Unter dem Aspekt ihrer Verwendung betrifft diese Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in der x und y jeweils 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, daß die Summe von x und y weniger als 2 ist,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;&submin;Alkylrest bedeutet,
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder (CH&sub2;)m-Phenylrest bedeutet, in dem m 1 bis 4 ist,
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel (CH&sub2;)nR&sub3;' bedeutet, in der n 0 oder 1 bis 4 ist,
  • R&sub3;' einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder Arylrest bedeutet,
  • R&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet,
  • R&sub5; einen Rest der Formel (CH&sub2;)mR&sub5;' bedeutet, in der m 1 bis 4 ist,
  • R&sub6; einen Rest der Formel (CH&sub2;)pR&sub6;' bedeutet, in der p 1 bis 4 ist.
  • wobei R&sub3;', R&sub5;', und R&sub6;' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Aryl-, oder X,Y-substituierten Arylrest bedeuten, wobei X und Y jeweils einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy-, CF&sub3;-,Halogen-, OH-, CN- oder NO&sub2;-Rest bedeuten, mit der Maßgabe, daß R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist, wenn jeder der Reste R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; eine Methylgruppe ist,
  • zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
  • Die Klasse der als Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) bekannten Verbindungen ist in der Psychiatrie seit über 20 Jahren zur Behandlung von Depressionen angewandt worden (Siehe Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. Aufl., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, Seiten 427-430). Gegenwärtig in den USA zur Behandlung von Depressionen verwendete MAO-Hemmer sind Tranylcypromin (PARNATE, SKF), Phenelzin (NARDIL, Parke-Davis) und Isocarboxazid (MARPLAN, Roche). Außerdem ist ein anderer MAO-Hemmer, Pargylin (EUTRON, Abbott), zur Behandlung von Bluthochdruck verfügbar [Siehe Physicians' Desk Reference, 34. Aufl., Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, Seiten 1327-1328 (Phenelzin), Seiten 1466-1468 (Isocarboxazid), Seiten 1628-1630 (Tranylcypromin) und Seiten 521-522 (Pargylin)]. Zusätzlich zur Anwendung bei der Behandlung von Depressionen können MAO-Hemmer angewandt werden, um andere psychiatrische Störungen, wie phobische Angstzustände, zu behandeln.
  • Es ist anzunehmen, daß die MAO-Hemmer eine Linderung psychiatrischer Störungen, wie Depressionen, durch Erhöhung der Konzentration eines oder mehrerer biogener Monoamine im Gehirn oder sympathischen Nervensystem bewirken. Das Enzym Monoaminoxidase (MAO) spielt eine wichtige Rolle bei der metabolischen Regulierung der Monoamine, da es den biologischen Abbau der Monoamine durch oxidative Desaminierung katalysiert. Durch MAO-Hemmung wird der Abbau der Monoamine blockiert und das Ergebnis ist eine Zunahme in der Verfügbarkeit der Monoamine für ihre physiologischen Funktionen. Zu den physiologisch wirksamen Monoaminen, die bekannte Substrate für MAO sind, gehören: (a) die sogenannten "Neurotransmitter"-Monoamine, wie die Catecholamine (z.B. Dopamin, Epinephrin und Norepinephrin) und die Indolamine (z.B. Tryptamin und 5-Hydroxytryptamin), (b) die sogenannten "Spuren"-Amine (z.B. o-Tyramin, Phenethylamin, tele-N-Methylhistamin) und (c) Tyramin.
  • Die Brauchbarkeit der MAO-Hemmer bei der Behandlung von Depressionen ist beschränkt, weil die Verabreichung solcher Mittel die pharmakologischen Wirkungen bestimmter Nahrungsmittelstoffe oder Arzneistoffe potenzieren kann, was zu gefährlichen und manchmal tödlichen Effekten führt. Zum Beispiel müssen Personen, die einen MAO-Hemmer erhalten, die Aufnahme von Nahrungsmitteln mit einem hohen Tyramin-Gehalt (wie Käse) vermeiden, weil der MAO-Hemmer den metabolischen Abbau des Tyramins im Darm blockieren wird, wobei hohe zirkulierende Tyraminspiegel erzeugt werden, woraus eine Freisetzung von Catecholaminen in der Peripherie und schließlich bedenklicher Bluthochdruck folgt. Die Potenzierung der blutdruckerhöhenden Wirkung des Tyramins, entstanden durch die Aufnahme von Käse, durch einen MAO-Hemmer und die dadurch erzeugte Bluthochdruckepisode sind gemeinhin als "Käse-Reaktion" oder "Käse-Effekt" bekannt. Außerdem können den Personen unter herkömmlicher MAO-Therapie direkt-wirkende sympathomimetische Arzneistoffe (oder deren Vorläufer), die selbst Substrate für MAO sind (z.B. Dopamin, Epinephrin, Norepinephrin oder L-DOPA), und indirekt-wirkende sympathomimetische Arzneistoffe (z.B. Amphetamine oder Erkältungs-, Heuschnupfen- oder Gewichtskontrollpräparate, die einen Vasokonstriktor enthalten) nicht verabreicht werden. Die Potenzierung der blutdruckerhöhenden Wirkungen indirekt-wirkender sympathomimetischer Arzneistoffe ist besonders stark. Der Grund dafür ist, daß solche Arzneistoffe durch Freisetzung von Catecholaminen in Nervenendungen hauptsächlich peripher wirken, und die Konzentration der freigesetzten Catecholamine wird gefährlich angehoben werden, wenn der metabolische Abbau der Catecholamine über MAO blockiert wird.
  • Biochemische und pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß das Enzym MAO in zwei Formen vorkommt, die Als "MAO Typ A" (MAO-A) und "MAO Typ B" (MAO-B) bekannt sind. Die zwei Formen unterscheiden sich in ihrer Verteilung in Körperorganen, in ihrer Substratspezifität und in ihrer Empfindlichkeit gegenüber Hemmern. Im allgemeinen oxidiert MAO-A selektiv die sogenannten "Neurotransmitter"-Monoamine (Epinephrin, Norepinephrin und 5-Hydroxytryptamin), während MAO-B selektiv die "Spuren"-Monoamine (o-Tyramin, Phenethylamin und tele-N-Methylhistamin) oxidiert. Sowohl MAO-A als auch MAO-B oxidieren Tyramin, Tryptamin und Dopamin. Jedoch wurde beim Menschen gezeigt, daß Dopamin ein bevorzugtes Substrat für MAO-B ist.
  • Die Formen unterscheiden sich auch in ihrer Empfindlichkeit für die Hemmung und so können sie bevorzugt in Abhängigkeit von der chemischen Struktur des Hemmers und/oder den relativen Konzentrationen des Hemmers und des Enzyms gehemmt werden. Die gegenwärtig in den USA zur Therapie von Depressionen vertriebenen MAO-Hemmer (Tranylcypromin, Phenelzin und Isocarboxazid) sind nicht bevorzugt in der Wirkung auf MAO. Jedoch sind verschiedene chemische Verbindungen in dem Fachgebiet bekannt, die bevorzugt MAO-Hemmer sind, wobei die wichtigsten Clorgylin, Pargylin und L-Deprenyl sind, die alle als klinisch wirksame Antidepressiva beschrieben sind. MAO-A wird bevorzugt durch Clorgylin gehemmt, während MAO-B bevorzugt durch Pargylin und L-Deprenyl gehemmt wird. Es sollte beobachtet werden, daß sich die "Selektivität" eines MAO-Hemmers dadurch ergibt, daß der Hemmer eine größere Affinität zu einer Form des Enzyms besitzt. So wird die Selektivität eines Hemmers für MAO-A oder MAO-B in vivo dosisabhängig sein, wobei die Selektivität mit zunehmender Dosierung verloren geht. Clorgylin, Pargylin und L-Deprenyl sind selektive Hemmer bei niedrigeren Dosierungen, aber sie sind keine selektiven Hemmer bei höheren Dosierungen. Die Literatur, die sich auf MAO-A und MAO-B und deren selektive Hemmung bezieht, ist umfangreich. [Siehe zum Beispiel Goodman und Gilman, ibd., Seiten 204-205; Neff et al., Life Sciences 14 (1974) 2061; Murphy, Biochemical Pharmacology 27 (1978) 1889; Knoll, Kapitel 10, Seiten 151-171 und Sandler, Kapitel 11, Seiten 173-181 in Enzyme Inhibitors as Drugs, Hrsg. M. Sandler, Macmillan Press Ltd., London 1980; Lipper et al., Psychopharmacology 62 (1979) 123; Mann et al., Life Sciences 26 (1980) 877 und verschieden Artikel in Monoamines Oxidase: Structure, Function und Altered Functions, Hrsg. T. Singer et al., Academic Press, N.Y. 1979].
  • Von den selektiven MAO-Hemmern ist L-Deprenyl interessant, da der "Käse-Effekt" nicht bei den niedrigen Dosierungen beobachtet wird, bei denen bevorzugt eine MAO-B-Hemmung auftritt [Siehe Knoll, TINS, Seiten 111-113, Mai 1979]. Diese Beobachtung ist nicht unerwartet, da die Darmschleimhaut überwiegend MAO-A enthält, das eine Oxidation und Entfernung des aufgenommenen Tyramins erlaubt, weil es nicht gehemmt wird. Die Selektivität des L-Deprenyls für MAO-B kann seine Fähigkeit erklären, L-DOPA zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit wirksam zu machen, ohne periphere Nebenwirkungen, wie Bluthochdruck, aufgrund einer Potenzierung der blutdruckerhöhenden Catecholamine zu erzeugen [Siehe Lees et al., Lancet, Seiten 791-795, 15. Okt. 1977 und Birkmeyer, Lancet, Seiten 439-443, 26. Feb. 1977].
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind pharmakologisch wirksam, wobei sie MAO hemmen können, wie durch in vitro oder in vivo an Labortieren durchgeführte biologische Standardtestverfahren gezeigt wurde. Tatsächlich sind die Verbindungen der Formel (I) auf der Grundlage von Standardlaborverfahren starke und selektive MAO-B-Hemmer; die Hemmung ist zeitabhängig, auf den Wirkort gerichtet und irreversibel. Die Verbindungen werden im allgemeinen ihre MAO-Hemmung innerhalb des Dosisbereichs von 0,01 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht ausüben. Besonders können die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt die MAO-B-Form in vitro hemmen und in vivo werden solche Verbindungen MAO-B ohne wesentliche MAO-A-Hemmung hemmen. So werden die Verbindungen bei solchen Dosierungen, bei denen sie eine selektive Wirkung auf MAO-B zeigen, keinen deutlichen "Käse-Effekt" zeigen. Deshalb sind die Verbindungen dieser Erfindung (I) bei der Anwendung ihrer pharmakologischen Eigenschaften im Endverbrauch bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit brauchbar. Diese Anwendung im Endverbrauch kann entweder allein oder wie im Fall von L-Deprenyl zusammen mit L-DOPA erfolgen. Ferner kann die Anwendung im Endverbrauch zusammen mit einem peripheren Hemmer der L-DOPA-Decarboxylase (z.B. Carbidopa) erfolgen.
  • Für pharmakologische Anwendungen im Endverbrauch werden die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht. Natürlich wird die wirksame Dosierung der Verbindungen gemäß der individuellen Wirksamkeit jeder angewandten Verbindung, der Schwere und Beschaffenheit der zu behandelnden Krankheit und der besonderen zu behandelnden Person schwanken. Im allgemeinen können wirksame Ergebnisse durch Verabreichen einer Verbindung in einer Dosierung von etwa 0,05 mg bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, systemisch verabreicht, erzielt werden. Die Therapie sollte bei niedrigeren Dosierungen eingeleitet werden. Die Dosierung kann danach oral in festen Dosierungsformen, z.B. Kapseln, Tabletten oder Pulvern, oder in flüssigen Formen, z.B. Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in Form steriler Lösungen oder Suspensionen parenteral injiziert werden. Feste orale Formen können herkömmliche Arzneimittelträger enthalten, zum Beispiel: Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat, Harze und ähnliche Materialien. Flüssige orale Formen können verschiedene Aromastoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, puffernde Mittel, Lösungsvermittler oder Suspensionsmittel enthalten. Falls gewünscht, können Zusätze, wie Kochsalz oder Glucose, hinzugefügt werden, um die Lösungen isotonisch zu machen.
  • Wie es für die meisten Verbindungsklassen richtig ist, die zur Verwendung als Arzneimittel geeignet sind, sind bestimmte Mitglieder gegenüber anderen bevorzugt. In der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, diejenigen, in denen R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, x 0 bedeutet und y 0 oder 1 bedeutet, R&sub4; und R&sub6; vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten und R&sub5; einen Rest (CH&sub2;)mR'&sub5; darstellt, wobei m vorzugsweise 1 ist und R'&sub5; einen Phenyl-, Pyridyl- oder X,Y-substituierten Phenylrest bedeutet, wobei X und Y vorzugsweise ein Fluoratom darstellen. In denjenigen Fällen, in denen R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist, sind bevorzugte Verbindungen diejenigen, in denen R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, x 0 bedeutet und y 1 bedeutet, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; vorzugsweise niedere Alkylreste darstellen, wobei Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt sind, in denen R&sub3; vorzugsweise einen Rest (CH&sub2;)nR'&sub3; darstellt, wobei n 0 oder 1 bedeutet und R'&sub3; die gleiche Definition wie R'&sub5; besitzt, wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet. Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
  • Benzyldimethylsilylmethanamin,
  • Dimethyl-4-fluorbenzylsilylmethanamin,
  • Ethyl-4-fluorbenzylmethylsilylmethanamin,
  • β-(Dimethyl-4-fluorbenzylsilyl)ethanamin,
  • (2,4-Difluorbenzyl)ethylmethylsilylmethanamin,
  • (2,4-Difluorbenzyl)dimethylsilylmethanamin,
  • Diethyl-4-fluorbenzylsilylmethanamin,
  • β-(Trimethylsilyl)phenylethanamin,
  • β-(Trimethylsilyl)phenylpropanamin,
  • β-(Trimethylsilyl)-(4-fluorphenyl)ethanamin und
  • β-(Ethyldimethylsilyl)-4-chlorphenylpropanamin und
  • die vorstehend definierten (siehe Seite 3 und 4) Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Pentafluorbenzylanaloga von Dimethylsilylmethanamin und Dimethylsilylethanamin.

Claims (26)

1. Verbindung der Formel (I)
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in der x und y jeweils 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, daß die Summe von x und y weniger als 2 ist,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;&submin;Alkyl- oder (CH&sub2;)m- Phenylrest bedeutet, in dem m 1 bis 4 ist;
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel (CH&sub2;)nR&sub3;' bedeutet, in der n 0 oder 1 bis 4 ist,
R&sub3;' einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder einen Arylrest bedeutet,
R&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet,
R&sub5; einen Rest der Formel (CH&sub2;)mR&sub5;' bedeutet, in der m 1 bis 4 ist,
R&sub6; einen Rest der Formel (CH&sub2;)pR&sub6;' bedeutet, in der p 1 bis 4 ist;
wobei R&sub3;', R&sub5;' und R&sub6;' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-, einen Aryl- oder X,Y-substituierten Arylrest bedeuten, wobei X und Y jeweils einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxy-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hyderoxy-, Cyano- oder Nitrorest bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn x und y 0 sind und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit verschieden ist von einem Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Benzyldimethylsilyl- oder Benzyldiethylsilylrest und den weiteren Maßgaben, daß, wenn x den Wert 0 hat, y den Wert 1 hat, und die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit ein Trimethylsilylrest ist, R&sub3; kein Wasserstoffatom ist, daß, wenn y den Wert 0 hat, x den Wert 1 hat und die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit ein Trimethylsilylrest ist, R&sub3; kein Wasserstoffatom, keine Methyl- oder keine Phenylgruppe ist, und daß
Me&sub2;SiCH(Ph)NH&sub2;, Me&sub3;SiCH(o-MePh)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(Me)NHBz, Et&sub3;Si(CH&sub2;)&sub3;NEt&sub2;, Et&sub3;Si(CH&sub2;)&sub3;N(n-Pr)&sub2;, Et&sub3;Si(CH&sub2;)&sub3;N(n-Bu)&sub2;, Et&sub3;SiCH(Ph)NEt&sub2;, Me&sub2;(m-ClPhCH&sub2;)SiCH&sub2;NHMe, Me&sub2;(m- ClPhCH&sub2;)SiCH&sub2;NHEt, Me&sub2;(m-ClPhCH&sub2;)SiCH&sub2;NHBz, Me&sub3;SiCH(Ph)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(p-ClPh)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(p-MePh)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(p- MeOPh)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(Me)NHPh, Me&sub2;EtSiCH&sub2;NH&sub2;, Bz&sub2;MeSiCH&sub2;NEt&sub2;, Bz&sub2;MeSiCH&sub2;NMe&sub2;, EtMe&sub2;SiCH&sub2;NH(n-Bu), (n-Pr)Me&sub2;SiCH&sub2;NH(n-Bu), (n-Bu)Me&sub2;SiCH&sub2;NH(n-Bu), MeEt&sub2;SiCH&sub2;NH(n-Bu), Et&sub3;SiCH(Me)CH&sub2;NH&sub2;, Et&sub2;Si(CH&sub2;)&sub2;NEt&sub2;, MeEt&sub2;SiCH&sub2;NH&sub2;, Me&sub3;SiCH(Me)NMe&sub2;, MeEt&sub2;SiCH&sub2;NH&sub2;, Et&sub2;MeSiCH&sub2;NH(n-Bu), (n- Bu)&sub3;Si(CH&sub2;)&sub2;NEt&sub2;, Me&sub3;SiCH(α-naphthyl)NH&sub2;, Me&sub3;SiCH(β- naphthyl)NH&sub2;, Me&sub3;SiCH(Ph)NMe&sub2;, Me&sub3;SiCH(Me)NEt&sub2;, Me&sub3;SiCH(Et)N(n-Pr)&sub2;
ausgenommen sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Arylrest eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl- oder Indazolylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der einer der Reste R&sub5; und R&sub6; eine Benzylgruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, in der an die Benzylgruppe mindestens ein Fluoratom gebunden sind.
5. Verbindung nach Anspruch 3, in der an die Benzylgruppe mindestens zwei Fluoratome gebunden sind.
6. Verbindung nach Anspruch 3, in der an die Benzylgruppe mindestens drei Fluoratome gebunden sind.
7. Verbindung nach Anspruch 2, in der einer der Reste R&sub3;', R&sub5;' oder R&sub6;' eine Phenyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Pyridylmethyl-, Indolylmethyl- oder Indazolylmethylgruppe darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 7, in der m den Wert 1 hat und R&sub5;' ein halogensubstituierter Phenylrest ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, in der x und y den Wert 0 haben.
10. Verbindung nach Anspruch 8, in der eine der Variablen x und y den Wert 1 hat.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Dimethyl-4-fluorbenzylsilylmethanamin.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Dimethyl-(3-pyridylmethyl)silylmethanamin.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich β-(Dimethyl-4-fluorbenzylsilyl)ethanamin.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-Chlorbenzyldimethylsilylmethanamin.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (2,4-Difluorbenzyl)ethylmethylsilylmethanamin.
16.Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (2,4-Difluorbenzyl)dimethylsilylmethanamin.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Diethyl-4-fluorbenzylsilylmethanamin.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich β- (Trimethylsilyl)phenylethanamin.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich β-(Trimethylsilyl)- (4-fluorphenyl)ethanamin.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel B
mit Hydrazin, vorzugsweise in Form seines Hydrats, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Behandeln des erhaltenen Zwischenprodukts mit einer wäßrigen Säure, vorzugsweise wäßriger Salzsäure, wobei die Reaktionen etwa bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden, und gegebenenfalls die Umwandlung der erhaltenen Amine in ihre R&sub1;R&sub2;-Aminderivate durch Umsetzung mit geeigneten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;&submin;Alkyl- oder (CH&sub2;) &sub1;&submin;&sub4;-Phenylhalogeniden nach üblichen N-Alkylierungsverfahren und/oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 8, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel D
mit gasförmigem Chlorwasserstoff, in einem wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, bei etwa Raumtemperatur und gegebenenfalls die Umwandlung der erhaltenen Amine in ihre R&sub1;R&sub2;-Aminderivate durch Umsetzung mit geeigneten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder (CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-Phenylhalogeniden nach N-Alkylierungsverfahren und/oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 8, umfassend die reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel F
durch Umsetzung des Ketons (F) mit Natriumcyanoborhydrid und Ammoniumacetat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, bei etwa Raumtemperatur und gegebenenfalls Umwandeln der erhaltenen Amine in ihre R&sub1;R&sub2;-Aminderivate durch Umsetzung mit geeigneten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder (CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-Phenylhalogeniden nach üblichen N-Alkylierungsverfahren und/oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
23. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei x und y jeweils 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, daß die Summe von x und y weniger als 2 ist,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder (CH&sub2;)m Phenylrest bedeutet, in dem m 1 bis 4 ist;
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel (CH&sub2;)nR&sub3;, bedeutet, in der n 0 oder 1 bis 4 ist,
R3' einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder einen Arylrest bedeutet,
R&sub4; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet,
R&sub5; einen Rest der Formel (CH&sub2;)mR&sub5;' bedeutet, in der m 1 bis 4 ist,
R&sub6; einen Rest der Formel (CH&sub2;)pR&sub6;' bedeutet, in der p 1 bis 4 ist,
wobei R&sub3;', R&sub5;' und R&sub6;' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-, einen Aryl- oder X,Y-substituierten Arylrest bedeuten; wobei X und Y jeweils einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxy-, Trifluormethyl-, Halogen-, Hydroxy-, Cyano- oder Nitrorest bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenn x und y den Wert 0 haben und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit verschieden ist von einem Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Benzyldimethylsilyl- oder Benzyldiethylsilylrest; und den weiteren Maßgaben, daß wenn x den Wert 0 hat, y den Wert 1 hat und die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit ein Trimethylsilylrest ist, R&sub3; kein Wasserstoffatom ist, daß, wenn y den Wert 0 hat, x den Wert 1 hat und die SiR&sub4;R&sub5;R&sub6;-Einheit ein Trimethylsilylrest ist, R&sub3; kein Wasserstoffatom, keine Methyl- oder keine Phenylgruppe ist,
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel.
24. Mittel nach Anspruch 23 zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.
25. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 23 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels.
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei das Mittel zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit verwendbar ist.
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