JP2640670B2 - 親規な置換シリルアルキレンアミン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、置換シリルアルキレンアミン類、それらの
中間体及びそれらの製造に有用な方法、それらのMAO−
Ｂ阻害剤としての薬理学的用途及びパーキンソン病の治
療への最終用途に関するものである。

より詳しくは、本発明は以下の式の置換シリルアルキ
レンアミン類に関するものである。即ち、式 の化合物又は製薬上受け入れられるその塩［式中 ｎは１又は２の整数であり、 R₄は、C_1-6アルキルであり、 R₅は、C_1-6アルキルであり、 R₆は、シキロヘキシルメチル、又は｛−（CH₂）mX,Y置
換アリール｝であり、各々のＸ及びＹはＨ、OH、ハロゲ
ノ、C_1-4アルコキシであり、ｍは１〜４であるが、但
し、ＸとＹは同時にＨであることはないことを条件とす
る〕。

本発明で使用するC_1-6アルキルという用語には直鎖分
枝鎖及び環状のそれらの表現が含まれ、特にメチル、エ
チル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ−
プロピル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルなどの部分が含まれる。

ハロゲンは全ての基の四つのものを含んでおり、フル
オロ、クロロが好ましくフルオロが最も好ましい。
｛（CH₂）ｍ−X,Y置換アリール｝に於けるアリールの置
換基は通常受け入れられる位置の任意の位置にあり得
る。アリールがフェニルである特別の場合に於いて特に
置換基がフルオロ又はクロロ（又は例えばメトキシなど
の他の基との組み合わせ）の場合には、本発明の範囲は
モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタ−置換フ
ェニル部分が含まれ（即ち、Ｘ又はＹの個数は複数であ
り得）、４−フルオロ、３−フルオロ、２−フルオロ、
2,3−ジフルオロ、2,4−ジフルオロ、3,4−ジフルオ
ロ、3,4,5−トリフルオロ、2,4,6−トリフルオロ、2,4,
5−トリフルオロ、2,3,4−トリフルオロ、2,5−ジフル
オロ、2,6−ジフルオロ、3,5−ジフルオロ、2,3,5−ト
リフルオロ、2,3,6−トリフルオロ、2,3,4,5−テトラフ
ルオロ、2,3,4,6−テトラフルオロ、2,3,5,6−テトラフ
ルオロ、及び2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル置換
部分が好ましい。

式Ｉの化合物の製薬上受け入れられる塩には、例えば
次の酸などの無毒の有機又は無機酸と形成される塩が含
まれる：塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、
硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、パモイックアシッド、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン
酸及びベンゼンスルホン酸。

式Ｉの化合物の製造は、主としてｎの定義、並びに
R₄、R₅、及びR₆部分の定義によって種々の手順によって
実施される。どんな場合においても化学反応及び方法
は、この技術に類似の方法が知られており、任意の特定
の化合物型を得る特定の経路の選択は、この技術の当業
者によって良く知られ認められている原則によって支配
される。

次の合成経路は、式Ｉの化合物がどのように製造され
るかを当業者に教える役割をする。

ほとんどの部分に於いてこの手順は、出発物質として
テトラクロロシラン（SiCl₄）又はトリクロロ−クロロ
メチルシラン（Cl₃SiCH₂Cl）又はそれらの造り変えた修
正物から得られるシリル誘導体を利用する。本質的にこ
れらのシリル誘導体は、以下の式 のものであり、R₄、R₅及びR₆は式Ｉに定義されている
か、又はこれらはR₄、R₅及びR₆置換基の反応保護形であ
る（便宜の為、以下のテキストに於いては式２及び３は
それぞれR₄,R₅,R₆SiCl及びR₄,R₅,R₆SiCH₂Clと記す
る）。式２及び３のR₄,R₅及びR₆置換シラン類の製造
は、適当なR₄、R₅及び／又はR₆置換基のオルガノマグネ
シウムハライド誘導体を用いて、テトラクロロシラン及
びトリクロロクロロメチルシランの連続的なアルキル化
によって実施される。例えばSiCl₄はR₄Mgハライドと反
応し、R₄SiCl₃化合物を生成し、これをR₅Mgハライドと
反応させてR₄,R₅SiCl₂化合物を生成し、これをR₆Mgハラ
イドと反応させてR₄,R₅,R₆SiCl化合物を生成する。同様
にR₄Si（Cl₂）CH₂Cl、R₄,R₅Si（Cl）CH₂Cl及びR₄,R₅,R₆
SiCH₂Cl化合物は出発反応体としてCl₃SiCH₂Clを用い
て、これらの連続的なアルキル化手順によって製造され
る。

式Ｉの任意の特定の化合物の製造に於ける合成方法
は、ｎの性質及び定義に依存する。

ｎが１である式Ｉの化合物を製造することが望まれる
場合には、適当なR₄,R₅,R₆シリルメチルクロライド３を
フタルイミドカリ又はナトリウムアジドの処理による置
換反応にかけて対応するフタルイミド又はアジドを得
る。フタルイミドの所望アミンへの変換は、ヒドラジン
水和物との反応により、アジドの変換はそのアミンへの
化学的還元により、そしてそのようにして製造されたア
ミンのその後の精製はＮ−Boc誘導体を経て達成され、
これは加水分解によってアミンに変換される。これらの
反応は反応経路A-1及びA-2に描かれる。

反応経路A-1 〔R₄、R₅、R₆は式Ｉに定義の通りであり、NPhthはフタ
ルイミド部分である〕。

上記反応を実施するにあたり、フタルイミドの生成は
置換反応に対する標準の反応条件によって容易に達成出
来、好ましくは反応体を不活性溶媒、例えば乾燥ジメチ
ルホルムアミド中で70℃に加熱することによる。フタル
イミドをその対応するアミンに変換することは、適当な
溶媒、好ましくはエタノール中でヒドラジン水和物と反
応させ、続いて水性酸、好ましくはHClで還流条件下に
処理することによって実施される。

反応経路A-2 〔（ａ）は（１）Ｐφ₃,THF、室温（２）H₂O及び（３）
（BOC）_２）0,THF及びを用いる連続段階を表わす、そし
てR₄、R₅、及びR₆は式Ｉに定義の通りであり、Ｐφ_３は
トリフェニルホスフィンを表わす〕 前記の反応（A-2）を実施するにあたり、アジドの形
成は置換反応に対する標準の反応条件によって容易に達
成され、好ましくは反応体を不活性溶媒（例えば乾燥ジ
メチルホルムアミド）中で40℃に加熱することによる。
アジド（５）を対応するアミン（Ia）に転換すること
は、そのＮ−Boc誘導体（６）を通じて、（１）テトラ
ヒドロフラン（THF）中で約室温に於いてトリフェニル
ホスフィン（Ｐφ_３）で処理すること、（２）水で処理
すること、そして続いて（３）室温に於いてTHF中で（B
oc）₂0との反応によりそのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
誘導体形成によって、所望生成物の精製の連続処理によ
って実施される。Ｎ−Boc誘導体はそのアミンHCl塩（I
a）へ室温に於いてジエチルエーテル中のガス状HClとの
反応によって（即ち、ジエチルエーテル中で飽和HClに
対して3N）転換される。

ｎが２である式Ｉの化合物を製造することが望まれる
ときは（即ち、R₄R₅R₆Si（CH₂）₂NH₂）、適当なシリル
クロライド（２）から誘導されるエステル（７）をそれ
らの対応するアルコール（８）に、好ましくは水素化リ
チウムアルミニウムで還元し、そのアルコールをそれら
の対応するフタルイミド類（９）へミツノブ反応条件
（即ち、そのアルコールをジエチルアゾジカルボキシレ
ート、トリフェニルホスフィン及びフタルイミドで処理
する）を用いて転換する。生じるフタルイミド（９）を
ヒドラジン水和物及び水性HClで反応経路Ａに記載され
るように連続反応させることによって対応するアミン塩
酸塩に加水分解する。エステル（７）は（２）を標準の
良く知られた条件に従って酢酸エチルのメタロ誘導体
（好ましくは亜鉛又はナトリウム）でアルキル化するこ
とによって作られる。この一連の反応は次の反応経路に
描かれている。

反応経路Ｂ 〔式中M⁺は亜鉛又はナトリウムのメタロ陽イオンであ
り、R₄、R₅、R₆及びNPhthは前に定義した通りであ
る〕。

別の方法として化合物（３）は、ジエチルエーテル中
でマグネシウムと反応させて適当なグリニャール試薬を
形成させ、これを次にホルムアルデヒド（好ましくはパ
ラホルムアルデヒドを使用）で処理したときに式８の化
合物を生成する。

次の実施例は前記の合成方法を説明するのに役立てら
れ、本明細書に記載される発明の一般的な意味を制限す
るものとは解釈されないものである。

参考例１ ベンジルジメチルシリルメタンアミン塩酸塩 段階Ａ Ｎ−［（ベンジルジメチルシリル）メチル］フ
タルイミド 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）（10ml）中で70℃
で５時間（クロロメチル）ベンジル−ジメチルシラン
⁽¹⁾（0.420g、2.12mモル）及びフタルイミドカリウム
（0.430g、2.32mモル）を加熱し、次に混合物を水に注
ぎエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて固体の塊を得た。エーテル／ヘキサン
からの再結晶によって白色針状物としてＮ−［（ベンジ
ルジメチルシリル）メチル］フタルイミドを得た。（0.
620g、94％収率、融点91〜92℃、¹H NMR（CDCl₃、TMS）
δ0.07（s,9H）,2.20（s,2H）,3.17（s,2H）,6.90-7.17
（m,5H）,7.50-7.87（m,4H）。⁽¹⁾ フェッセンデン アール．ジェイ．、クーン エ
ム．ディー．、J.Med.Chem.9巻、262〜263頁（1966）。

段階Ｂ エタノール（10ml）中のＮ−［（ベンジルジメ
チルシリル）メチル］フタルイミド（0.620g、2mモル）
及びヒドラジン水和物（0.120g、2.4mモル）の混合物を
３時間還流した。6N HCl（3ml）を加え、還流を30分間
続けた。次に混合物を冷却し、ろ過して蒸発させた。塩
酸塩の精製はそのＮ−Boc誘導体を経て達成した。ベン
ジルジメチルシリルエタンアミン塩酸塩が白色の粉末と
して実施例５の段階Ｄに記載される方法を用いてＮ−保
護基の開裂によって得られた。（0.276g、64％収率）；
融点138〜139℃、TLC（nBuOH−AcOH−H₂0,6−２−２）
0.55;¹H NMR（CDCl₃、TMS）δ0.23（s,6H）,2.31（s,2
H）,2.36（s,2H）,7.23-7.76（m,5H）,8.12（巾広s,3
H）。

分析（C₁₀H₁₇NSi,HCl） C,H,N:計算値55.67 8.41 6.49; 実測値55.71 8.55 6.46 参考例２ ２−（トリメチルシリル）エタンアミン・HC
l 段階Ａ Ｎ−（２−トリメチルシリルエチル）フタルイ
ミド 無水テトラヒドロフラン（400ml）中の２−トリメチ
ルシリルエタノール（11.82g、0.1モル 市販されてい
る）、フタルイミド（14.70g、0.1モル）、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（17.40g、0.1モル）及びトリフ
ェニルホスフィン（26.20g、0.1モル）の混合物を窒素
下で室温で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残
留物をベンゼンに取りだし、不溶物質を瀘去した。瀘液
を蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル中に取り出
した。トリフェニルホスフィンオキサイドを瀘去した。
溶媒を真空で除去し、15.9gの期待される純粋なＮ−
（２−（トリメチルシリルエチル）フタルイミドを生成
し、これをシリカゲルから酢酸エチルシクロヘキサン5/
59で溶離するクロマトグラフィによって単離した。Rfは
酢酸エチル／シクロヘキサン1:1を用いて0.63であっ
た。

段階Ｂ 無水エタノール（50ml）中のＮ−（２−トリメ
チルシリルエチル）フタルイミド（13.84g,55.9ミリモ
ル）及びヒドラジン水和物（2.80g,55.9ミリモル）の混
合物を還流で15時間加熱した。溶媒を真空で除去した。
残留物をエタノール（50ml）及び1N塩酸（56ml）中に取
り出し、還流で５時間加熱した。溶媒を真空で除去し
た。残留物を冷たい水中に取りだし、不溶物を瀘去し
た。瀘液を酢酸エチル（３回）で洗浄した。水層を蒸発
乾固し、黄色の固体を生成した。エタノール／ジエチル
エーテルから再結晶すると6.41gの純粋な２−（トリメ
チルシリル）エタンアミン塩酸塩を生成した。

分析（C₅H₁₆NSiCl） 計算値 Ｃ％39.07 H％10.49 N％9.11 実測値 Ｃ％39.05 H％ 9.95 N％9.11 参考例３ β−（ベンジルジメチルシリル）エタンアミ
ン塩酸塩 段階Ａ β−（ベンジルジメチルシリル）エタノール ジエチルエーテル（15ml）中のベンジルクロロメチルジ
メチルシラン（フェッセンデン アール．ジエー．、ク
ーン エム．ディー．、J.Med.Chem.9巻、262〜263頁
（1966））（1.5g、7.55mモル）及びマグネシウム（0.1
9g、7.9mモル）から製造したベンジルジメチルシリルメ
チルマグネシウムクロライドの溶液にパラホルムアルデ
ヒド（0.228g、7.6mモル）を加えた。次に混合物を18時
間還流し、０℃に冷却し、1N HCl（25ml）で加水分解し
た。有機層を水、塩水で洗浄しMgSO₄上で乾燥した。溶
液を瀘過し、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ
（シリカゲル，ヘキサン／ジエチルエーテル70/30）に
より油としてβ−（ベンジルジメチルシリル）エタノー
ル（0.84g,57％収率）を得た。融点132〜133℃。

段階Ｂ Ｎ−［β−（ベンジルジメチルシリル）エチ
ル］フタルイミド 無水テトラヒドロフラン（80ml）中のβ−（ベンジルジ
メチルシリル）エタノール（0.84g,4.33mモル）、フタ
ルイミド（0.66g,4.5mモル）、ジエチルアゾジカルボキ
シレート（0.783g,4.5mモル）及びトリフエニルホスフ
ィン（1.18g,4.5mモル）の混合物を室温で窒素下で18時
間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をトルエン
中に取りだし、不溶物を瀘去した。瀘液を蒸発乾固し
た。残留物をジエチルエーテル中に取りだし不溶物質を
瀘去した。

溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ（シリカゲ
ル、ヘキサン／ジエチルエーテル80/20）により表題化
合物を得た（0.94g,67％収率）。

段階Ｃ β−（ベンジルジメチルシリル）エタンアミン
塩酸塩 表題化合物は実施例２、段階Ｃに記載されたと同様の
手順で、71％の収率で製造された。

融点132〜133℃。

参考例４ β−（ジメチル−２−フエニルエチルシリ
ル）エタンアミン塩酸塩 段階Ａ クロロメチルジメチル−２−フエニルエチルシ
ラン テトラヒドロフラン（50ml）中の２−フェニルエチル
ブロマイド（9.25g,50mモル）及びマグネシウム（1.34
g,55mモル）から製造された２−フエニルエチルマグネ
シウムブロマイドの溶液にテトラヒドロフラン（25ml）
中のクロロクロロメチルジメチルシラン（6.43g,45mモ
ル）を加えた。混合物を18時間還流し、０℃に冷却し、
3N HCl（50ml）で加水分解した。混合物を次に水（50m
l）及びジエチルエーテル（50ml）中に注ぎ、有機層を
水、塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し溶媒を真空で除去
した。分流により表題化合物を得た（5.15g,48.5％収
率）。

沸点113〜115℃（5mmHg）。

段階Ｂ β−（ジメチル−２−フェニルエチルシリル）
エタノール この段階の化合物は参考例３、段階Ａに記載されたと
同様の手順で、58％の収率で製造された。

段階Ｃ βＮ−［−（ジメチル−２−フェニルエチルシ
リル）エチル］フタルイミド この段階の化合物は参考例３、段階Ｂに記載されたと
同様の手順で、76％の収率で製造された。

段階Ｄ β−（ジメチル−２−フェニルエチルシリル）
エタンアミン塩酸塩 表題化合物（融点137〜138℃は実施例２、段階Ｃに記
載されたと同様の手順で、段階Ｃの生成物から60％の収
率で製造された。

参考例５ α−（トリメチルシリル）ベンゼンエタンア
ミン・HCl 段階Ａ ２−ベンジル−２−トリメチルシリル−1,3−
ジチアン この段階の表題化合物は２−ベンジル−1,3−ジチア
ン及びトリメチルシリルクロライドを用いてJACS 89,
（1967）,434中にイ−．ジェー．コーレイ等によって記
載された手順で、75％の収率で製造された。生成物はジ
エチルエーテル／ペンタンから再結晶した。

段階Ｂ ベンジルトリメチルシリルケトン この段階の表題化合物はイー．ジェー．コーレイ等JA
CS 89,（1967）,434中に記載された手順に従って、塩化
第二水銀及び酸化第二水銀を用いて２−ベンジル−２−
トリメチルシリル−1,3−ジチアンの加水分解によって7
3％の収率で製造された。生成物はクーゲルロア蒸留に
よって精製された。沸点（クーゲルロア）170℃/16mmH
g。

段階Ｃ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−（トリメチ
ルシリル）ベンゼンエタンアミン 無水メタノール（25ml）中のナトリウムシアノボロハ
イドライド（0.321g,5.1mモル）のベンジルトリメチル
シリルケトン（1.40g,7.3mモル）及び酢酸アンモニウム
（5.93g,73mモル）の混合物を室温で48時間撹拌した。
混合物を2N水酸化ナトリウム（20ml）中に注ぎ、ジエチ
ルエーテル（３×100ml）で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。擦り砕いて真空で溶媒を
除去し、クロマトグラフィ（シリカゲル（酢酸エチル／
シクロヘキサン1:1）によって粗製のα−（トリメチル
シリル）ベンゼンエタンアミンを精製し、これをTHF中
の１当量の（Boc）₂Oを用いてこの段階の生成物に直接
変換した。Rf:0.74（酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1）、融点67〜68℃。

段階Ｄ ジエチルエーテル（3ml）中の3N HCl溶液を室温でジ
エチルエーテル（3ml）中のＮ−第三ブトキシカルボニ
ル−α−（トリメチルシリル）ベンゼンエタンアミン
（0.150g,0.51mモル）の混合物に室温で加えた。混合物
を室温で48時間撹拌した。生じる固体を瀘去し、真空で
乾燥し、期待されるα−（トリメチルシリル）ベンゼン
エタンアミン塩酸塩0.106gを生成した。融点193℃。

分析:C₁₂H₂₀NSiClに対する 計算値 Ｃ％57.49 H％ 8.77 N％6.09 実測値 Ｃ％57.40 H％ 8.56 N％6.01 Rf:0.61（AcOH/BuOH/H₂O,2/6/2） 参考例６ α−（トリメチルシリルメチル）ベンゼンメ
タンアミン塩酸塩 段階Ａ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−（トリメ
チルシリルメチル）ベンゼンメタンアミン α−（トリメチルシリルメチル）ベンゼンエタン酸
（4.80g,21.6mモル）及び塩化チオニル（40ml）の混合
物を還流で２時間加熱した。溶媒を真空で除去した。粗
製塩化アシルをアセトン（45ml）中に溶解し、これに水
（3ml）中のナトリウムアジド（1.55g,23.8mモル）の溶
液を０℃で加えた。混合物を１時間その温度で撹拌し
た。水を加えて混合物をジエチルエーテルで抽出した。
有機層を次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過
して溶媒を真空で除去すると、期待されるアシルアジド
が生成した。粗アシルアジドをベンゼン中に取りだし、
溶液を還流で12時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させて
期待されるイソシアネートを生成した。イソシアネート
をジクロロメタン中に取りだし、ベンジル−アルコール
（１当量）と反応させた。混合物を還流で15時間加熱し
た。溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ（シリカ
ゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン5:95）により、純粋
なＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−（トリメチルシ
リルメチル）ベンゼンメタンアミンを50％総括収率で生
成し、これをジエチルエーテル／ペンタンから再結晶し
た。

分析:C₁₉H₂₅NO₂Siに対する 計算値 Ｃ％69.68 H％7.69 N％4.28 実測値 Ｃ％69.81 H％7.63 N％4.26 段階Ｂ α−（トリメチルシリルメチル）ベンゼンメタ
ンアミン・HCl エタノール（90ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−（トリメチルシリルメチル）ベンゼンメタンア
ミン（2.44g,7.5mモル）及び10％炭素上パラジウム（0.
25g）の混合物を室温で窒素雰囲気下で15時間撹拌し
た。触媒の瀘過及び真空での溶媒の除去によって70％収
率で白色固体としてα−（トリメチルシリルメチル）ベ
ンゼンメタンアミンを生成した。3N HCl/ジエチルエー
テル溶液（3.7ml）を、０℃で無水エタノール（5ml）中
のα−（トリメチルシリルメチル）ベンゼンメタンアミ
ン（0.71g,3.7mモル）の溶液に加えた。温度を室温に一
夜上昇させた。ジエチルエーテルを加えて期待されるα
−（トリメチルシリルメチル）ベンゼンメタンアミン塩
酸塩を沈殿させ、これを瀘過によって65％収率で単離し
た。

分析:C₁₁H₂₀NSiClに対する 計算値 Ｃ％57.49 H％8.77 N％6.09 実測値 Ｃ％57.08 H％9.09 N％6.07 融点228℃。

実施例１ エチル−４−フルオロベンジルメチルシリル
メタンアミン塩酸塩 段階Ａ クロロクロロメチルエチルメチルシラン ジエチルエーテル（20ml）中のエチルブロマイド（2.
18g,20mモル）及びマグネシウム（0.49g,2mモル）から
製造されたエチルマグネシウムブロマイドの溶液をジエ
チルエーテル（5ml）中のクロロメチルジクロロメチル
シラン（3.27g,20mモル）の溶液に０℃で滴下した。反
応を次に18時間還流させ、冷却してアルゴン下で瀘過し
た。瀘液を蒸留により大気圧で濃縮させた。分溜によっ
て表題化合物を得た（2.04g,65.4％収率）。沸点125℃
（760mmHg）。

段階Ｂ クロロメチルエチル−４−フルオロベンジルメ
チルシラン この段階の化合物は実施例２、段階Ａに記載されたと
同様の手順で、段階Ａの生成物から89％の収率で製造さ
れた。

段階Ｃ Ｎ−［（４−フルオロベンジルメチルシリル）
メチル］フタルイミド この段階の化合物は実施例２、段階Ｂに記載されたと
同様の手順で、段階Ｂの生成物から36％の収率で製造さ
れた。

段階Ｄ エチル−４−フルオロベンジルメチルシリルメ
タンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例２、段階Ｃに記載されたと同様の
手順で、段階Ｃの生成物から38％の収率で製造された。
融点138℃。

実施例２ ジメチル−４−フルオロベンジルシリルメタ
ンアミン塩酸塩 段階Ａ クロロメチル−ジメチル−４−フルオロベンジ
ルシラン エーテル（20ml）中のパラフルオロベンジルクロライ
ド（1.59g,11mmモル）及びマグネシウム（0.25g,11mモ
ル）から製造された４−フルオロベンジルマグネシウム
クロライドに０℃でエーテル（5ml）中のクロロ−クロ
ロメチルジメチルシラン（1.43g,10mモル）を滴下し
た。次に混合物を６時間還流させ、０℃に冷却させ、3N
HCl（20ml）で加水分解し、エーテルで抽出した。エー
テル溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ク
ロマトグラフィ（シリカゲル／ヘキサン）により油とし
てクロロメチル−ジメチル−４−フルオロベンジルシラ
ンを得た。（2.01g,93％収率）¹H NMR,CDCl₃、TMS δ:
0.20（s,6H）,2.27（s,2H）,2.63（s.2H）,6.90-7.13
（m,4H）。

段階Ｂ Ｎ−［（ジメチル−４−フルオロベンジルシリ
ル）メチル］フタルイミド クロロメチル−ジメチル−４−フルオロベンジルシラ
ン（2.01g,9.33mモル）及びフタルイミドカリウム（1.9
0,10.27mモル）を70℃で５時間、乾燥ジメチルホルムア
ミド（30ml）中で加熱し、次に混合物を水に注いでエー
テルで抽出した。エーテル溶液を水、塩水で洗浄し、乾
燥して蒸発させた。クロマトグラフィ（シリカゲル、エ
ーテル／ヘキサン20/80）によって白色粉末としてＮ−
［（ジメチル−４−フルオロベンジルシリル）メチル］
フタルイミドを得た。（2.90g,95％収率）。¹H NMR（CD
Cl₃ TMS）δ:0.20（s,6H）,2.25（s,2H）,3.27（s,2
H）,6.38-7.13（m,4H）,7.67-7.97（m,4H）。

段階Ｃ ジメチル−４−フルオロベンジルシリルメタン
アミン塩酸塩 エタノール（30ml）中のＮ−［（ジメチル−４−フル
オロベンジルシリル）メチル］フタルイミド（2.90g,8.
88mモル）及びヒドラジン水和物（0.53g,10.66mモル）
の混合物を３時間還流した。6NHCl（7ml）を加え、還流
を30分間続けた。次に混合物を冷却し瀘過して蒸発させ
た。塩酸塩の生成はＮ−Boc誘導体を経て達成した。ジ
メチル−ｐ−フルオロベンジルメタンアミン塩酸塩が白
色粉末として参考例５段階Ｄに記載した方法を用いてＮ
−保護基を開裂することによって得られた。（1.25g,60
％収率）。融点134〜135℃。¹H NMR（CDCl₃,TMS）δ:0.
20（s,6H）,2.27（s,2H）,2.30-2.57（m,2H）,6.77-7.0
0（m,4H）,8.07（巾広s,3H）。

参考例７ ２−トリメチルシリルプロパンアミン塩酸塩 段階Ａ ２−トリメチルシリルプロパノール ジエチルエーテル（20ml）中の（α−クロロエチル）
トリメチルシラン（エル．エッチ．ゾンマー、エフ．シ
ー．ホワイトモア、JACS 68（1946）485）（1.370g,10m
モル）及びマグネシウム（0.27g,11mモル）から製造さ
れたα−トリメチルシリルエチルマグネシウムクロライ
ドの溶液にパラホルムアルデヒド（0.30g）を加えた。
混合物を18時間還流させ０℃に冷却し、1N HCl（30ml）
で加水分解した。有機層を水、塩水で洗浄してMgSO₄上
で乾燥させた。瀘過して蒸発すると油を残した。クロマ
トグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル
70/30）によって２−トリメチルシリルプロパノールを
得た。

段階Ｂ Ｎ−［（２−トリメチルシリル）プロピル］フ
タルイミド 表題化合物は参考例２、段階Ａに記載されたと同様の
手順で、２−トリメチルシリルプロパノールから製造さ
れた。

段階Ｃ ２−トリメチルシリルプロパンアミン塩酸塩 表題化合物は参考例２、段階Ｂに記載されたと同様の
手順で、Ｎ−［（２−トリメチルシリル）プロピル］フ
タルイミドから製造された。

実施例３ ジメチル−３−フルオロベンジルシリルメタ
ンアミン塩酸塩 段階Ａ クロロメチルジメチル−３−フルオロベンジル
シラン この段階の化合物は実施例２、段階Ａに記載されたと
同様の手順で、93％収率で製造された。

段階Ｂ アセトキシメチルジメチル−３−フルオロベン
ジルシラン クロロメチルジメチル−３−フルオロベンジルシラン
（0.85g,3.93mモル）及び酢酸カリウム（0.83g,8.45mモ
ル）を酢酸（10ml）中で48時間還流させた。混合物を次
に冷却し、水（50ml）中に注ぎ、ジエチルエーテル（50
ml）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥させ、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ
（シリカゲル，ヘキサン／エーテル80/20）によって油
として表題化合物を得た。（0.38g,40％収率）。

段階Ｃ ジメチル−３−フルオロベンジルヒドロキシメ
チルシラン ジエチルエーテル（5ml）中の水素化リチウムアルミ
ニウム（0.06g,1.58mモル）の混合物にジエチルエーテ
ル（2ml）中のアセトキシメチルジメチル−３−フルオ
ロベンジルシラン（0.38g,1.58mモル）を滴下した。混
合物を次に0.5時間室温で反応させ、酢酸エチル（2ml）
で処理し、1NHCl（6.5ml）で加水分解し、水（20ml）及
びジエチルエーテル（10ml）中に注いだ。有機層を水、
塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、溶媒を真空で除去し
た。クロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン／エーテ
ル60/40）によって表題化合物を得た。（0.23g,73％収
率）。

段階Ｄ Ｎ−［（ジメチル−３−フルオロベンジルシリ
ル）メチル］フタルイミド この段階の化合物は実施例２、段階Ｂに記載されたと
同様の手順で、段階Ｃの生成物から69％収率で得られ
た。

段階Ｅ ジメチル−３−フルオロベンジルシリルメタン
アミン塩酸塩 表題化合物は実施例２、段階Ｃに記載されたと同様の
手順で、段階Ｄの生成物から35％収率で得られた。融点
107℃。

参考例８ α−（ベンジルエチルメチルシリル）エタン
アミン塩酸塩 段階Ａ （α−クロロエチル）トリクロロシラン表題化
合物はエル．エッチ．ゾンマー、エフ．シー．ホワイト
モア、JACS 68（1946）485に記載の方法によってエチル
トリクロロシラン（キッピング、J.Chem.Soc.91（190
7）214）から製造された。

段階Ｂ （α−クロロエチル）ジクロロメチルシラン ジエチルエーテル（100ml）中の（α−クロロエチ
ル）トリクロロシラン（1.980g,10mモル）の溶液にメチ
ルマグネシウムブロマイド（3.3ml）の3M溶液を加え
た。混合物を12時間還流し、次に瀘過した。生成物を蒸
留により精製した。

段階Ｃ （α−（クロロエチル）クロロエチルメチルシ
ラン ジエチルエーテル（10ml）中の（α−クロロエチル）
ジクロロメチルシラン（0.355g,2mモル）の溶液にエチ
ルマグネシウムブロマイド（2mモル,1当量）の溶液を加
えた。混合物を12時間還流し、次に瀘過した。生成物を
蒸留により精製した。

段階Ｄ （α−クロロエチル）ベンジルエチルメチルシ
ラン ジエチルエーテル（5ml）中の（α−クロロエチル）
クロロエチルメチルシラン（0.171g,1mモル）の溶液
に、ベンジルマグネシウムブロマイド（1mモル,1当量）
の溶液を加えた。混合物を12時間還流し、次に瀘過し
た。生成物を蒸留により精製した。

段階Ｅ Ｎ−［（１−ベンジルエチルメチルシリル）エ
チル］フタルイミド 表題化合物は実施例１、段階Ａに記載されたと同様の
手順で、（α−クロロエチル）ベンジルエチルメチルシ
ラン及びフタルイミドカリウムから製造された。

段階Ｆ α−（ベンジルエチルメチルシリル）エタンア
ミン塩酸塩 表題化合物は参考例１、段階Ｂに記載されたと同様の
手順で、Ｎ−［（１−ベンジルエチルメチルシリル）エ
チル］フタルイミドから製造された。

実施例４ 3,4−ジフルオロベンジルジメチルシリルメ
タンアミン塩酸塩 段階Ａ クロロメチル−3,4−ジフルオロベンジルジメ
チルシラン この段階の化合物は実施例２、段階Ａに記載されたと
同様の手順で、97％収率で製造された。

段階Ｂ Ｎ−［（3,4−ジフルオロベンジルジメチル）
メチル］フタルイミド この段階の化合物は実施例２、段階Ｂに記載されたと
同様の手順で、段階Ａの生成物から56％収率で製造され
た。

段階Ｃ 3,4−ジフルオロベンジルジメチルシリルメ
タンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例２、段階Ｃに記載されたと同様の
手順で、段階Ｂの生成物から製造された。

融点132℃。

実施例５ 2,6−ジフルオロベンジルジメチルシリルメ
タンアミン塩酸塩 段階Ａ クロロメチル−2,6−ジフルオロベンジルジメ
チルシラン 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載されたと同様の
手順で、74％収率で製造された。

段階Ｂ Ｎ−［（2,6−ジフルオロベンジルジメチルシ
リル）メチル］フタルイミド この段階の化合物は実施例２、段階Ｂに記載されたと
同様の手順で、段階Ａの生成物から52％収率で製造され
た。

段階Ｃ 2,6−ジフルオロベンジルジメチルシリルメタ
ンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例２、段階Ｃに記載されたと同様の
手順で、段階Ｂの生成物から44％収率で製造された。融
点151〜152℃。

実施例６ （2,4−ジフルオロベンジルジメチルシリル
メタンアミン塩酸塩 段階Ａ クロロメチル−（2,4−ジフルオロベンジル）
ジメチルシラン 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載された手順で、
2,4−ジフルオロベンジルマグネシウムクロライド及び
クロロ−クロロメチルジメチルシランから95％収率で製
造された。

段階Ｂ （2,4−ジフルオロベンジル）ジメチルシリル
メタンアジド 無水ジメチルホルムアミド（240ml）中のクロロメチ
ル−2,4−ジフルオロベンジル）ジメチルシラン（11.40
g,48.6mモル）及びナトリウムアジド（12.64g,194.5mモ
ル）の混合物を40℃で18時間加熱した。水を混合物に加
えた。ジエチルエーテルで抽出し、標準のワークアップ
によって9.40gの所望化合物が得られた（80％収率）。T
LC:0.59（シリカゲル，酢酸エチル／シクロヘキサン2:
8）。

段階Ｃ Ｎ−第三ブトキシカルボニル−（2,4−ジフル
オロベンジル）ジメチルシリルメタンアミン 無水テトラヒドロフラン（80ml）中の（2,4−ジフル
オロベンジル）ジメチルシリルメタンアジド（4.65g,1
9.3mモル）及びトリフェニルホスフィン（5.06g,19.3m
モル）の混合物を室温で窒素下で４時間撹拌した。水
（0.52ml）及びジ−第三ブチルジカーボネート（4.21g,
19.3mモル）を加え、混合物を室温で窒素下で18時間撹
拌した。水（40ml）を加え、混合物をジエチルエーテル
で抽出した（３×80ml）。有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。瀘過して溶媒を真空で除去すると油が
残りこれをクロマトグラフィで精製した（シリカゲル，
シクロヘキサン）。所望化合物1.89gがこのようにして
得られた。（30％収率）。TLC:Rf0.43（シリカゲル，酢
酸エチル／シクロヘキサン2:8）。

段階Ｄ （2,4−ジフルオロベンジル）ジメチルシリル
メタンアミン塩酸塩 表題化合物は参考例５、段階Ｄに記載された方法で、
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−（2,4−ジフルオロベン
ジル）ジメチルシリルメタンアミンから90％収率で得ら
れた。融点144℃。

実施例７ ジメチル−２−フルオロベンジルシリルメタ
ンアミン塩酸塩 段階Ａ クロロメチルジメチル−２−フルオロベンジル
シラン この段階の化合物は実施例２、段階Ａに記載されたと
同様の手順で、67％収率で製造された。

段階Ｂ Ｎ−［ジメチル−２−フルオロベンジルシリ
ル）メチル］フタルイミド この段階の化合物は実施例２、段階Ｂに記載されたと
同様の手順で、段階Ａの生成物から29％収率で製造され
た。

段階Ｃ ジメチル−２−フルオロベンジルシリルメタン
アミン塩酸塩 表題化合物は実施例２、段階Ｃに記載されたと同様の
手順で、段階Ｂの生成物から22％収率で製造された。融
点148℃。

式Ｉの化合物の製造に対する合成方法を一般的に記載
し、前記の特定の実施例をもって一般的な教えを説明し
たので、当業者には反応体の適当な変更によって次の化
合物が容易に製造できることが自明である。

４−クロロベンジルジメチルシリルメタンアミン、 ４−フルオロベンジルジメチルシリルメタンアミン、ジ
メチル−４−メトキシベンジルシリルメタンアミン、 ジメチル−４−トリフルオロメチルベンジルシリルメタ
ンアミン、 ジメチル−４−ヒドロキシベンジルシリルメタンアミ
ン、 3,4−ジフルオロベンジルジメチルシリルメタンアミ
ン、 エチルメチル−４−フルオロフェネチルシリルメタンア
ミン、 （2,4−ジフルオロベンジル）−メチルエチルシリルメ
タンアミン、 （2,4−ジフルオロフェネチル）−ジメチルシリルメタ
ンアミン、 （3,4−ジクロロベンジル）−ジメチルシリルメタンア
ミン、 （3,4−ジフルオロベンジル）−メチルエチルシリルメ
タンアミン、 並びに対応するシリルエタンアミン類似体 モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤として知られ
ている化合物類は抑欝症の治療に20年以上も精神病学に
使用されてきた。［グッドマン（Goodman）及びギルマ
ン（Gilman）、『治療の薬理学的基礎』（The Pharmaco
logical Basis of Therapeutics）第６版、マクミラン
出版社、ニューヨーク、1980年、427-430頁を参照］。
アメリカ合衆国で抑欝症治療に現在使用されているMAO
阻害剤はトラニルシプロミン（PARNATE^R,SKF）、フェネ
ルジン（NARDIL^R,パークデイビス）及びイソカルボキサ
ジド（MARPLAN^R,ロッシュ）である。そのほか、別のMAO
阻害剤のパルギリン（EUTRON^R,アボット）が高血圧の処
置のため入手できる［『医師卓上参考書』（Physician'
s Desk Reference）第34版、メディカル・エコノミッ
クス社、ニュージャージー州オラデル、1980年、1327-1
328頁（フェネルジン）、1466-1468頁（イソカルボキサ
ジド）、1628-1630頁（トラニルシプロミン）及び521-5
22頁（パルギリン）を参照のこと］。

MAO阻害剤は、うつ病の処置に使われるほか、恐怖不安
状態の様な他の精神障害の処置に使用できる。

脳又は交感神経系で生物源の一つ又はそれ以上のモノ
アミンの濃度を高めることによりMAO阻害剤がうつ病の
ような精神障害を軽減するように働くものと考えられ
る。モノアミンオキシダーゼ酸素（MAO）は酸化的脱ア
ミン化を通してモノアミン類の生物分解を触媒する為、
モノアミン類の代謝的調整に重要な役割を果している。
MAOを阻害することにより、モノアミン類の分解が妨げ
られ、その結果モノアミン類の生理機能の利用性が高ま
る。MAOの既知の基質である生理学的に活性なモノアミ
ン類としては、（ａ）カテコールアミン類（例えばドー
パミン、エピネフリン及びノルエピネフリン）及びイン
ドールアミン類（例えばトリプタミンと５−ヒドロキシ
トリプタミン）のような、いわゆる「神経伝達物質」モ
ノアミン、（ｂ）いわゆる「微量」アミン類（例えばｏ
−チラミン、フェネチルアミン、テレ−Ｎ−メチルヒス
タミン）及び（ｃ）チラミンがある。

MAO阻害剤の投与がある食品又は薬品の生理学的作用
を相乗化して、危険な、また時には致死的な効果をもた
らすことから、このような薬剤の有効性には限界があ
る。例えば、MAO阻害剤を受けている人は、チラミンの
高含有量を含む食品（チーズなど）の摂取を避けなけれ
ばならない。なぜなら、MAO阻害剤は腸でのチラミンの
代謝的分解を阻止して、高いチラミン循環水準をつくり
だし、その結果、末梢部にカテコールアミン類が放出さ
れて最終的にひどい高血圧をもたらすためである。チー
ズの摂取から生ずるチラミンの昇圧効果の、MAO阻害剤
による相乗作用と、そこから生ずる高血圧エピソード
は、一般に「チーズ反応」や「チーズ効果」として知ら
れている。そのうえ従来のMAO療法を受けている人に
は、それ自体MAOの基質であるような直接に作用する交
感神経興奮薬（例えばドーパミン、エピネフリン、ノル
エピネフリン又はＬ−DOPA）、あるいは間接的に作用す
る交感神経興奮薬（例えばアンフェタミン類又は、血管
収縮剤を含有するカゼ、枯草熱又は体重減少用の製剤）
を投与できない。間接作用する交感神経興奮薬の昇圧効
果の相乗化は、特に強い。これは、主に神経末端でカテ
コールアミンを放出することによって、これらの薬剤が
末梢的に作用するものであり、MAO経由のカテコールア
ミン類の代謝的分解が阻止されると、放出カテコールア
ミン類の濃度が危険なまでに高まる為である。

生化学及び薬理学的研究から、MAO酵素はＡ型MAO（MA
O−Ａ）とＢ型MAO（MAO−Ｂ）の二つの型で存在するの
がわかっている。この二つの型は体内器官における分布
状態、基質の特異性及び阻害剤に対する感受性が異な
る。概してMAO−Ａはいわゆる「神経伝達物質」モノア
ミン（エピネフリン、ノルエピネフリン及び５−ヒドロ
キシトリプタミン）を選択的に酸化させるが、MAO−Ｂ
は「微量」モノアミン（ｏ−チラミン、フェネルチルア
ミン及びテレ−Ｎ−メチルヒスタミン）を選択的に酸化
させる。MAO−Ａ、MAO−Ｂともチラミン、トリプタミ
ン、ドーパミンを酸化させる。しかし、人間ではドーパ
ミンがMAO−Ｂにとって好ましい基質であることがわか
った。上の二つの型は阻害に対する感受性でも違ってい
る。従って、これらは阻害剤の及び／または阻害剤と酵
素の相対濃度に応じて選択的に阻害され得る。うつ病の
治療向けにアメリカ合衆国で現在販売されているMAO阻
害剤（トラニルシプロミン、フェネルジン、イソカルボ
キサジド）は、MAOに対する作用が選択的でない。しか
し、種々の化合物類がMAOの選択的阻害剤であることが
この技術で知られている。最も重要なものは、クロルギ
リン、パリギリン及びＬ−デプレニルであり、いずれも
臨床的に有効な抗うつ剤であると報告されている。MAO
−Ａはクロルギリンにより優先的に阻害される一方、MA
O−ＢはパルギリンとＬ−デプレニルにより優先的に阻
害される。阻害剤が一方の型の酵素により大きい親和性
を有するからMAO阻害剤の選択性が観測されるはずであ
る。このように、生体内でMAO−Ａ又はMAO−Ｂに対する
阻害剤の選択性は投与量に依存しており、用量が増える
と選択性は失われる。クロルギリン、パルギリン及びＬ
−デプレニルは低投与量で選択的な阻害剤であるが、高
投与量では非選択性の阻害剤である。MAO−ＡとMAO−Ｂ
及びそれらの選択的阻害に関する文献は、多数ある［例
えば前掲グッドマン及びギルマン、204-205頁；ネフ（N
eff）ら、Life Sciences 14巻2061頁（1974年）；マー
フィ（Murphy）、Biochemical Pharmacology 27巻1889
頁（1978年）；『薬剤としての酵素阻害剤』（Enzyme l
nhibitorsas Drugsエム・サンドラー編、マクミラン出
版社、ロンドン、1980年）ノール（Knoll）第10章151-1
71頁及びサンドラー（Sandler）第11章173-181頁；リッ
パー（Lipper）ら、Psychopharmacology62巻123頁（197
9年）；マン（Mann）ら、Life Sciences26巻877頁（198
0年）；及び『モノアミンオキシダーゼ、その構造、機
能及び変更機能』（Monoamines oxidase:Structure,Fun
ction and Altered Functionsティー・シンガーら編、
アカデミックプレス社、ニューヨーク、1979年）中の種
々の記事を参照のこと］。

MAOの選択的阻害剤のうち、興味深いのはＬ−デプレ
ニルである。MAO−Ｂの優先的阻害が起こる低投与量で
も、これが「チーズ効果」を示さないからである［ノー
ル、TINS 111-113頁、1979年５月を参照のこと］。この
観察は予想外ではない。というのは、腸粘膜が優先的に
MAO−Ａを含有してこり、MAO-Aが阻害されないことか
ら、摂取チラミンの酸化と除去が可能となるためであ
る。Ｌ−デプレニルは、昇圧性カテコールアミンの相乗
化による高血圧のような末梢の副作用を起こさずに、パ
ーキンソン病用のL-DOPAを相乗化できるが、この能力も
Ｌ−デプレニルのMAO−Ｂに対する選択性によって説明
できるかもしれない［リース（Lees）ら、Lancet 791−
795頁1977年10月15日及びバークマイヤー（Birkmeye
r）、Lancet 439-443頁、1977年２月26日を参照］。

式Ｉの化合物は薬理学的に活性で、インビトロ（試験
管内＝in vitoro）及び実験動物中でインビボ（生体内
＝in vivo）で実施される標準の生物試験方法で実証さ
れるようにMAOを阻害することが出来る。実際、標準の
実験室手順に基づいて式Ｉの化合物はMAO−Ｂの強力な
選択的阻害剤であり、その阻害剤は時間に依存し、活性
位置に指示されていて、非可逆的である。この化合物は
一般に0.01〜10mg/体重kgの投与範囲内でそれらのMAO阻
害を発揮するだろう。特に式Ｉの化合物は生体外及び生
体内でMAOのＢ型を優先的に阻害し得、そのような化合
物は実質的にMAO−Ａを阻害すること無くMAO−Ｂを阻害
する。従って、これらがMAO−Ｂに対する選択的な効果
を発揮するような投与量に於いてこれらの化合物は顕著
なチーズ効果を生じないであろう。従ってそれらの薬理
学的な特性の最終用途での応用に於いて、本発明の化合
物（Ｉ）はパーキンソン病の治療に有用である。この最
終用途は単独で用いられるか又はＬ−デプレニルの場合
の様にＬ−DOPAと組み合わせて用いられる。更に最終用
途に於いてはＬ−DOPAデカルボキシラーゼの末梢阻害剤
（例えばカルビドーパ）との組み合わせであってもよ
い。

薬理学的な最終用途に対しては、式Ｉの化合物はそれ
らの製薬上受入れられる酸付加塩形で投与されるのが好
ましい。もちろん化合物の有効投与量は用いられる各化
合物の個々の効力、処置される病気のひどさ及び性質、
及び処置される特定の患者によて変化する。一般に効果
的な結果は化合物を１日体重Kg当り約0.05mg〜約10mg投
与することによって達成され、投与は全身的に行なわれ
る。治療は低い投与量に於いて開始されるべきである。
投与量はその後経口的に固体投与形、例えばカプセル、
錠剤、又は粉末、又は液体形、例えば溶液又は懸濁液で
投与できる。化合物はまた滅菌溶液又は懸濁液の形態で
非径口的に注射できる。固体経口形は慣用の賦形薬、例
えば乳糖、庶糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂類及
び類似の物質を含有することが出来る。液体経口形は種
々の香味剤、着色剤、保存剤、安定剤、緩衝剤、可溶化
剤又は懸濁剤を含むことが出来る。望まれるならば塩水
又はグルコースなどの添加物を溶液を等張にする為に加
えることが出来る。

治療剤として使用されるのにふさわしいほとんどの化
合物群がそうであるようにあるものが他よりも好まし
い。本発明においては、式Ｉの好ましい化合物は、R₄と
R₅がメチル又はエチル、R₆が−（CH₂）mX,Y置換アリー
ル、ｍが１、ＸとＹがフルオロであるものである。特定
的には、好ましい化合物は ジメチル−４−フルオロベンジルシリルメタンアミン、 エチル−４−フルオロベンジルメチルシリルメタンアミ
ン、 β−（ジメチル−４−フルオロベンジルシリル）エタン
アミン、 （2,4−ジフルオロベンジル）エチルメチルシリルメタ
ンアミン、 （2,4−ジフルオロベンジル）ジメチルシリルメタンア
ミン、 ジエチル−４−フルオロベンジルシリルメタンアミン、 ジメチルシリルメタンアミンとジメチルシリルエタンア
ミンのモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタフ
ルオロベンジル類似体。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールス ダンジン フランス国 ストラスボルグ 67000 ル ゲイラー 18 (56)参考文献 Ｊ．Ａｗｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 109［７］（1987−４−１），ＰＰ. 2219〜2220

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 の化合物又は製薬上受け入れられるその塩［式中 ｎは１又は２の整数であり、 R₄は、C_1-6アルキルであり、 R₅は、C_1-6アルキルであり、 R₆は、シキロヘキシルメチル、又は｛−（CH₂）mX,Y置
   換アリール｝であり、各々のＸ及びＹはＨ、OH、ハロゲ
   ノ、C_1-4アルコキシであり、ｍは１〜４であるが、但
   し、ＸとＹは同時にＨであることはないことを条件とす
   る〕。
2. 【請求項２】R₆がX,Y−置換ベンジルである請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】ベンジル部分が、それについている少なく
   とも一つ、二つ、又は三つのフルオロ部分を有している
   請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】上記化合物がジメチル−４−フルオロベン
   ジルシリルメタンアミン、β−（ジメチル−４−フルオ
   ロベンジルシリル）エタンアミン、４−クロロベンジル
   ジメチルシリルメタンアミン、（2,4−ジフルオロベン
   ジル）エチルメチルシリルメタンアミン、（2,4−ジフ
   ルオロベンジル）ジメチルシリルメタンアミン、及びジ
   エチル−４−フルオロベンジルシリルメタンアミンから
   なる群から選択される請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】式 の化合物及び製薬上受け入れられるその塩［ｎは１又は
   ２の整数であり、 R₄は、C_1-6アルキルであり、 R₅は、C_1-6アルキルであり、 R₆は、シキロヘキシルメチル、又は｛（CH₂）ｍ−X,Y置
   換アリール｝であり、Ｘ及びＹの各々はＨ、OH、ハロゲ
   ノ、C_1-4アルコキシであり、ｍは１〜４であるが、但し
   ＸとＹは同時にＨであることはないことを条件とする〕
   を製造する方法に於いて、 の化合物を適当な溶媒中で、ヒドラジンと反応させ、生
   じる中間体を水性酸で処理し、上記反応を反応混合物の
   約還流温度に於いて実施することからなる方法。
6. 【請求項６】式 の化合物及び製薬上受け入れられるその塩［式中、 R₄は、C_1-6アルキルであり、 R₅は、C_1-6アルキルであり、 R₆は、シキロヘキシルメチル、又は｛（CH₂）ｍ−X,Y置
   換アリール｝であり、Ｘ及びＹの各々はＨ、OH、ハロゲ
   ノ、C_1-4アルコキシであり、ｍは１〜４であるが、但
   し、ＸとＹは同時にＨであることはないことを条件とす
   る〕の製法に於いて式 の化合物を無水溶媒中で、約室温に於いてガス状塩化水
   素と反応させることからなる方法。