PT87069B - Processo para a preparacao de 4-(6'-metoxi-2'-naftilmetil)-2,4-pentanodiona - Google Patents

Processo para a preparacao de 4-(6'-metoxi-2'-naftilmetil)-2,4-pentanodiona Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo presente invento diz respeito a um processo para a preparação do composto de fórmula (I), a 3-(6 1 -metoxi-21-naftilmetiI)-2,4-pentanodiona,
(I)
BEECHAM GROUP p.l ,c. ,
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-(61-METOXI-21-NAFTILMETIL) -2,4-PENTAN0DI0NA compreende a hidrogenação catalítica de um composto de formula (II)
COMe
COMe (II)
Este composto é um intermediário útil para a preparação da 4-(61-metoxi-21-nafti1)butan-2ona, que é empregada no tratamento de condições artríticas e reumáticas.
Este invento diz respeito a um novo processo para a preparação de um composto intermediário útil para a preparação de 4-(6 1-metoxi-21-nafti1)butan-2-ona.
A Patente U.S. No.4061779 descreve 4-(61-metoxi-21-naftil)butan-2-ona (nabumetona) e seu uso no tratamento de condições reumáticas e artríticas. Um numero de processos para a preparação do composto são também descritos, um dos quais prossegue através de um intermediário dicetona de formula (I) embora não haja qualquer divulgação especifica deste intermediário, nem da sua estrutura. Na patente anterior, o composto de formula (I) é produzido num meio reagente compreendendo acetilacetona e carbonato de potássio (Exemplo 22 da patente), mas o comlposto não é divulgado como sendo isolado do meio.
COMe
COMe (I)
Um outro processo para a preparação do intermediário dicetona saturado de formula (I), foi agora descoberto o qual é caracterizado pela redução de um produto formado pela condensação de 6-metoxi-2-naftaldei do com acetilacetona .
Por consequenc ia o invento fornece um processo para a pre-paração do composto de formula (I)
3-(61-metoxi-2'-naftilmeti1-2,4-pentanodiona , o qual compre ende a redução do composto de formula (II):
COMe
COMe (II) em que
X é um grupo hidroxilo e Y é hidrogénio ou X e Y em conjunto formam uma ligação.
composto de formula (I) assim produzido pode a seguir ser desacetilado sob condições basicas para produzir nabumetona.
composto de formula (II) pode ele proprio ser produzido por condensação de 6-metoxi-2-naftaldeido com acetilacetona, preferivelmente num solvente inerte ou mistura solvente. Um solvente apropriado é o que forma um azeotropo com água.
A reacção de condensação pode ser efectuada a pressões reduzida, normal ou elevada, e a tempe raturas reduzida, ambiente ou elevada. Tipicamente, a reac q fi 2 ção pode ser efectuada a uma presão de 10 a 10 Nm , e a uma temperatura de -5°C a 100°C. Acredite-se que a reacção de condensação prossiga através do composto intermediário de formula (II) no qual X»é um grupo hidroxilo e Y é hidrogénio, e que este intermediário elimina espontâneamente água
para produzir o intermediário oZ^-dicetona insaturada de formula (II) no qual X e Y em conjunto formam uma ligação.
Num aspecto preferido, a condensação de 6-metoxi-2-naftaldeido com aceti1 acetona é efectua^ do em tolueno a uma pressão reduzida de cerca de 7 χ 10 o
Nm , à temperatura de refluxo do solvente com remoção azeo trópica de agua, para obtermos o composto intermediário aZ-,^-dicetona insaturada de formula (II) o qual é isolado por arrefecimento e filtração.
A redução do composto de formula (II) pode ser efectuada por hidrogenação catalítica, empregando uma pressão de hidrogénio baixa, média ou alta, por
6-2 exemplo na gama de 0,1 χ 10 a 10 Nm . Em geral é prefe rivel usar uma pressão de hidrogénio na gama de 0,9 χ 10
-2 a 1,5 χ 10 Nm , por exemplo â pressão atmosférica.
A hidrogenação será efectuada na presença de um catalisador, preferivelmente um catalisador de metal nobre tal como paládio. Formas apropriadas de catalisador de paládio incluem paládio sobre carvão, paládio sobre sulfato de bário ou paládio sobre carbonato de cálcio. 0 paládio sobre carvão é particularmente preferido.
A reacção de hidrogenação é perfe rivelmente efectuada num solvente inerte, tal como álcool inferior, ácido fraco, éster, hidrocarbonato (tal como tolueno), solvente halohidrocarboneto ou cetónico, ou uma mistura apropriada de solventes. A reacção pode ser efectuada num meio aquoso. De preferencia a reacção é efectuada em acetato de etilo.
A reacção pode ser efectuada â tem peratura ambiente ou elevada, por exemplo 20°C a 100°C e mais apropriadamente 45°C a 65°C, preferivelmente 60°C.
Uma vez a reacção acabada (por exemplo como avaliado por hplc, tlc, ou cessação do consumo de hidrogénio) o composto desejado pode ser obtido por filtração do catalisador e remoção do solvente, por exemplo por evaporação sob pressão reduzida.
Se o desejarmos o composto pode ser purificado por recristalização ou directamente deseacetilado para produzir nabumetona.
Os compostos de formula (II) s'ao novos e constituem um aspecto do presente invento. 0 composto de formula (I) isolado é também novo e constituí um aspecto adicional do presente invento. Os exemplos seguintes ilustram o invento.
Exemplo 1
3-(6 1-metoxi-21-naftilmetileno)-2,4-pentanodiona
Juntamos piperidina (6, 32g), áci do acético (4,52 g) acetilacetona (118 g) e 6-metoxi-2naftaldeido (200g) a tolueno (500 ml) num reactor de vidro equipado com um agitador e um sistema de refluxo Dean e Stark.
A pressão foi reduzida a Ca 7 x 10
Nm , e o aquecimento aplicou-se de modo que o refluxo começou a cerca de 40°C. A água libertada da reacção foi removida continuamente, e após Ca 5 horas, a mistura reagen te foi arrefecida a 0-5°C.
produto cristalino foi isolado por filtração após mais 2 horas, e seco a 45°C.
Rendimento : 267,3 g
Ensaio : 99,1 %
Rendimento de
actividade 93,7 %
Ponto de Fusão: 121-2°C
A estrutura do produto foi confir mada por NMR protão, como se segue:
·»
Posição em linha Protões Atribuição
2,35 ppm 3 -coch3
2,45 ppm 3 -coch3
3,9 ppm 3 -och3
Exemplo 2
3-(61-metoxi-21-naftilmeti1)-2,4-pentanodiona
Adicionamos 3-(61-metoxi-2'-naftΠ meti1 )-2,4-pentanodiona (50 g) e acetato de etilo (250 ml) num reactor de vidro equipado com um condensador de refluxo, um tubo de entrada de gás e agitador.
A mistura foi aquecida a cerca de 60°C enquanto purgamos com azoto, e o catalisador (10% de paládio sobre carbono 0,8 g) foi adicionado na forma de umapopa em acetato de etilo (25 ml).
Paramos o caudal de azoto e passamos hidrogénio através da solução quente, com agitação vigorosa, durante cerca de 1 hora.
frasco foi a seguir purgado com azoto enquanto arrefecemos a mistura a ca, 30°C e o catalisador foi removido por filtração.
acetato de etilo foi retirado por destilação sob pressão reduzida, e o residuo oleoso foi tratada com éter isopropi1ico. 0 solido branco resultante foi isolado a seco a 45°C . Rendimento 50 g.
Alternativamente, o filtrado foi concentrado, e a seguir arrefecido para permitir a cristaH zação do material. P.F. 75-7°C ).
A estrutura dõ produto foi confir mada por RMN de protão, como se segue:
Posição em linha
Protões
Atribuição
2,13 ppm
3,9 ppm
-coch3
-och3
REIV INDICAÇÕES
1-.- Processo para a preparação do composto de formula (I) 3-(61-metoxi-21-naftilmeti1)-2,4-pentanodiona.
em que
Me é metilo, caracterizado por compreender a redução de um composto de formula (II):
COMe
COMe (II) no qual
X é um grupo hidroxilo e Yé hidrogénio, ou X e Y em conjun to formam uma ligação.

Claims (7)

  1. 25.- Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado por a redução ser efectuada por hidrogenação catalítica.
  2. 3S.- Processo de acordo com a rej. vindicação 2, caracterizado por a pressão de hidrogénio ser de 0,1 χ 105 a 106 Nm2.
  3. 43.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o catalisador compreender paládio.
  4. 59.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o com posto de formula (II) ser preparado pela condensação de 6-metoxi-2-naftaldeído com acetilacetona.
  5. 6â.- Processo de acordo com a rej. vindicação 5, caracterizado por a reacção de condensação q fi ?
    ser efectuada a uma pressão de 10 a 10 Nm , e uma temperatura de -5o a 100°C.
  6. 75.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a 3-(61-metoxi-21-naftiImeti1)-2,4-pentanodiona obtida ser isolada.
    128ã.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caraeterizado por a 3-(6 1 -metoxi-21-naftilmeti1)-2,4-pentanodiona ser obtida na forma solida, com um ponto de fusão de 75-77°C.
  7. 9ã.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caraeterizado por a
    3-(61-metoxi-21-naftilmeti1)-2,4-pentadiona obtido, ter caracteristicas diferentes da produzida por refluxo de 6-meto xi-2-bromometilnaftileno (0,1 mole) acetilacetona (0,1 mole) e carbonato de potássio (0,1 mole) em etanol (125 ml) durante um intervalo de tempo até 16 horas.
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