PT85937B

PT85937B - Processo para a fabricacao de acido beta-hidroxibutirico e dos seus sais por hidrolise de oligomeros do acido beta-hidroxibutirico em meio basico

Info

Publication number: PT85937B
Application number: PT85937A
Authority: PT
Inventors: Noel Vanlautem; Jean-Marc Coisne; Jacques Gilain
Original assignee: Solvay
Priority date: 1986-10-20
Filing date: 1987-10-16
Publication date: 1990-07-31
Also published as: FI88028B; EP0266815B1; NO166441B; FI88028C; DK544887A; JPS63115845A; FI874612A; NO874346L; DE3768422D1; FI874612A0; FR2605314B1; NO874346D0; PT85937A; DK544887D0; ATE61330T1; FR2605314A1; CA1298857C; EP0266815A1; NO166441C; GR3001567T3

Description

PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DO ÁCIDO /3-HIDROXIBUTÍRICO

E DOS SEUS SAIS POR HIDRÓLISE DE OLIGCÍMEROS DO ÁCIDO ./3-HIDROXIBUTIRICO EM MEIO BÁSICO

A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação do ácido £-hidroxibutírico e dos seus sais a partir de oligómeros do ácido β--hidroxibutírico igualmente chamado poli-j/J-hidroxibutiratos, compreendendo uma fase de hidrólise básica destes oligómeros.

Numerosos microorganismos são capazes de sintetizar polímeros do ácido j^-hidroxibutírico (poli-^/7-hidroxibutiratos) e são conhecidas diversas técnicas, tais como a extracção, para separar os poli-/?-hidroxibutiratos das biomassas.

Como o ácido y7-hidroxibutfrico é um produto intermediário interessante para a indóstria química fina, têm sido realizadas diversas tentativas com vista a obter aquele ácido a partir destes polímeros obtidos por biosíntese.

Um método conhecido consiste em saponificar os

- 1 poli-/?-hidroxibutiratos por meio de uma solução alcalina de modo a obter sais alcalinos do ácido y?-hidroxibutírico. Este método de hidrólise em meio básico tem o inconveniente de arrastar a formação de subprodutos indesejáveis, tais como o ácido crotónico, em quantidades importantes (Lemoigne M., C. R. Acad. 5ci. Paris 1924, 178, págs. 1D93-1O95/CA 18-1940; Lemoigne M·, Buli. Soc. Chim. Biol. 1926, 8, págs. 770-782)·

Um outro método, consistindo numa hidrólise ácida em meio orgânico (Patente FR 2 486 072) dá bons resultados do ponto de vista da pureza e dos rendimentos dos produtos obtidos, mas necessita de um equipamento industrial mais complexo e de um gasto em energia relativamente elevado.

Descobriu-se agora um processo que já não apreseri ta os inconvenientes dos processos conhecidos e que permite evitar volumes reactivos importantes, assim como gastos energéticos pela evaporação de água. Este processo, que além do mais é rápido, leva â obtenção de uma solução de ácido .y^-hidroxibutírico cujo teor em dímero é fraco e não acarreta a formação subsequente de ácido crotónico e/ou de oligómeros insaturados. Este processo permite além disso obter o ácido /?-hidroxibutírico de grande pureza e sob uma forma directamente cristalisável.

A presente invenção refere-se pois a um processo para a fabricação do ácido ./3-hidroxibutírico e dos seus sais a partir de oligómeros do ácido /7-hidroxibutírico, no qual se submetem os oligómeros a uma hidrólise numa mistura reactiva líquida contendo uma base e um dissolvente dos oligómeros do ácido y7-hidroxibutírico que é estável quimicamente face ã base utilizada.

Ds oligómeros podem ser obtidos por qualquer meio.

Provem geralmente da hidrólise ácida de poli-/7-hidraxibutiratos obtidos a partir de uma biomassa por qualquer meio de separaçao conhecido.

A origem da biomassa não tem importância para o processo de acordo com a invenção. A biomassa pode provir de diversos microorganismos e nomeadamente de bactérias como foi descrito em Angewandte Chemie 1962, 74! ano, N, 10, págs. 342 a 346 por Schlegel e Gottschalk.

De preferência os oligúmeros empregues no processo de acordo com a invenção têm uma massa molecular média em número (Rn) inferior a 500 daltons. Sao muito particularmente preferidos os oligúmeros tendo uma massa molecular média inferior a 250 daltons, solúveis no dissolvente sob a forma ácida □u sob a forma salina.

De preferência utilizam-se oligúmeros provenientes da hidrúlise ácida de poli-/?-hidroxibutiratos, tais como descritos na Patente francesa n^a. 2 486 072 depositada em 3.7.80 em nome de Solvay A Cie. Esta hidrólise, que tem lugar na presença de um catalisador ácido e de um dissolvente orgânico, pode ser parada em qualquer momento após o que se obtêm oligúmeros, tais como os especificados acima, seguindo-se o processo de acordo com a invenção. Geralmente a hidrólise ácida dos poli-j^-hidroxibutiratos é parada no momento em que a hidrólise ácida poderia prosseguir numa fase líquida aquosa e que o dissolvente tenha sido eliminado em parte por destilação. Pára-se de preferência a hidrólise ácida quando os oligúmeros obtidos são solúveis em água. Nesta fase a massa molecular média (Mn) dos oligúmeros obtidos está compreendida entre 110 e 200 daltons, dissolvente utilizado no processo de acordo com a invenção pode ser qualquer substancia desde que permita, pelo menos parcialrnente, dispersar e solubilizar os oligúmeros do ácido J^-hidroxibutírico nas condiçoes básicas do processo. Habitualmente o dissolvente é polar e tem uma temperatura de ebulição à pressão atmosférica inferior a 160⁹C. Utiliza-se de preferência um álcool, uma amida, um éter ou água, sendo particularmente preferidos os dissolventes tais como água, dioxano, etanol, metanol e tetrahidrofurano. 0 dissolvente mais particularmente preferido é a água.

A base utilizada no processo de acordo com a invenção pode ser qualquer base mineral ou orgânica. As bases geralmente utilizadas são óxidos ou hidróxidos solúveis no dissolvente dos oligómeros do ácido y^-hidroxibutírico utilizados. Geralmente utiliza-se uma base forte, tal como o hidróxido de um metal alcalino ou alcalinoterroso. Entre estes trabalha-se de preferencia com o hidróxido de cálcio. 0 hidróxido de sódio □u o hidróxido de potássio.

A adição da base pode ser contínua ou descontínua. A base adicionada serve primeiramente para neutralizar a acidez existente e tem como segundo papel efectuar a saponificação. Uma forma de cont rolar esta reacção de saponificação pode ser por exemplo manter um pH dado (compreendido entre 7 e 14 e de preferencia entre 9 e 12; valores de pH que deram bons resultados estão compreendidos entre 10 e 11) por adição controlada da base. A reacção é considerada terminada quando o pH é estável sem adição de base.

Geralmente trabalha-se a temperaturas superiores a 25®C. Em geral, por razões de comodidade e de estabilidade térmica dos oligómeros do ácido j^-hidroxibutírico ou dos sais de ácido yJ-hidroxibutírico, não se trabalha a temperaturas superiores a 150⁹C* Foram obtidos bons resultados a temperaturas situadas entre 40 e 100⁹C e de preferência entre 50 e 80⁹C»

- 4 K pressão aplicada no decurso do processo está geralmente compreendida entre 0,1 e 10 bar e de preferência é igual à pressão atmosférica»

No processo de acordo com a invenção a mistura reactiva pode ser constituída por uma fase ou várias fases distintas. Prefere-se, todavia, trabalhar com uma mistura reactiva na qual os oligómeros, a base e a água não constituem senão uma só fase líquida homogénea. Trabalha-se, pois, de preferência na ausência de uma 2® fase líquida ou de uma fase sólida comportando aligómeros do ácido y?-hidroxibutírico não dissolvidos#

A duraçao da hidrólise é determinada caso por caso, sendo função do grau de polimerização dos oligómeros de partida#

No fim do processo de hidrólise obtêm-se uma solução contendo o sal do ácido /^-hidroxibutírico e da base utilizada no meio reactivo.

No caso em que se pretenda obter este sal, ele pode ser purificado por qualquer processo conhecido, tal como cristalizaçao.

No caso de se pretender obter o ácido .y^-hidroxi-butírico acidiona-se no fim da hidrólise básica um ácido ao meio reactivo aquoso# Para isso convém qualquer ácido mais forte que o ácido y^-hidroxibutírico# Habitualmente, e por razoes práticas de purificação, utiliza-se o ácido clorídrico. D ácido

-hidroxibutírico obtido pode ser em seguida ser separado do meio por qualquer processo conhecido. Pcde-se, por exemplo, eliminar a água por evaporação e filtrar, tendo em vista eliminar o sal formado. Esta separação pode igualmente ser efectuada por uma extracção com auxílio de um dissolvente do ácido J^-hi5

- droxibutírico, tal como o áter ou o acetato de etilo; estes dissolventes são depois eliminados por evaporação.

ácido /^-hidroxibutírico apresenta-se sob a forma de uma massa cristalina incolor que pode eventualmente ser em seguida purificada por qualquer método conhecido, por exemplo por recristalização ou por fusão de zona· ácido /^-hidroxibutírico e os seus sais, obtidos segundo o processo da invenção, podem ser utilizados em todas as aplicações conhecidas destes produtos, quer dizer, nomeadamente como medicamentos, como produtos intermediários da indústria química fina ou como aditivos na nutrição animal·

Os exemplos que seguem servem para ilustrar a invenção sem todavia a limitarem em âmbito»

Exemplo 1 (comparativo) * 3

Num balao de 500 cm munido de agitador, termómetro, sonda de pH, refrigerante e uma ampola de carga, introduzem·· -se 10 g de poli-^-hidroxibutirato cuja massa molecular média ) em número (Mn) é igual a θ,23·1θ\ assim como 10 ml de água e 90 ml de dioxano com a finalidade de solubilizar o poli-/3-hidro·' xibutírato·

A mistura reactiva é aquecida a 85SC sob agitação até que todo o poli-/?-hidroxibutirato esteja dissolvido e a temperatura é em seguida levada a 70⁵C.

Adiciona-se em seguida, lentamente, uma solução de hidróxido de sódio IN à mistura reactiva até ã obtenção de um pH compreendido entre 10,5 e 11, que se mantém por adição controlada da solução de hidróxido de sódio.

A reacção á interrompida ao fim de 3,5 h quando o pH é estável sem adiçao de hidróxido de sódio (volume introduzido 120 ml) e a mistura reactiva é arrefecida.

A análise desta mistura mostra que o ácido y?-hidroxibutírico se formou com um rendimento de 46% face ao poli-Y^-hidroxibutirato utilizado, contendo a mistura reactiva igualmente ácido crotónico (45%). 0 ácido crotónico representa portanto 50% molar do conjunto ácido y^-hidroxibutírico + ácidc crotónico.

Exemplo 2 (de acordo com a invenção)

Coloca-se num reactor 260 ml de uma solução orgânica de 1,2-dicloroetano (1,2-DCE^) contendo 6B g de oligómeros do ácido _/?-hidroxibutírico de massa molecular média em número (M_n) igual a 270, obtido de acordo com o exemplo 6 da Patente francesa 2 486 072.

reactor á equipado de modo que se possa eliminar o dissolvente orgânico enquanto se lhe adiciona gradualmente água. Quando a totalidade do dissolvente orgânico tiver sido eliminada obtém-se uma solução aquosa (175 ml) de oligómeros do ácido poli~y?-hidroxibutírico de igual a 120-130.

Esta solução é descorada por tratamento com carvão activado e o ácido p-toluenosulfónico é eliminado por passagem sobre uma coluna permutadora de aniões previamente condicionada sob a forma de /^-hidroxibutirato.

A solução resultante e introduzida num balao de _Λ

500 cm munido de agitador mecânico, de um termómetro, de um refrigerante por água, de uma sonda de pH e de uma ampola de carga contendo uma suspensão aquosa de hidróxido de cálcio

- 7 /7185 g de Ca(0H)₂ por litro J,

A suspensão de hidróxido de cálcio é adicionada lentamente à temperatura ambiente.

Quando o pH é igual a 10,5 a temperatura da mistura reactiva atinge expontaneamente 452C. A temperatura é levada a 70²C por aquecimento, mantém-se ο pH em 10,5 por adição controlada da suspensão de hidróxido de cálcio.

Durante a hidrólise o balão é mantido sob ligeira pressão de azoto.

A hidrólise dura cerca de 2,5 h«

Quando o pH se mantém no decorrer do tempo no valor 10,5 sem adição da suspensão de hidróxido de cálcio a hidrólise é interrompida.

A mistura reactiva é então arrefecida à temperatiJ ra ambiente e é em seguida acidificada a pH 1 por adição de uma solução de ácido clorídrico 10N.

A solução resultante é concentrada por evaporação a uma temperatura da ordem de 50^fiC e sob uma pressão de 25 milibar até que o teor total em água seja igual a 60%.

A solução aquosa obtida é seguidamente submetida a extracçães repetidas por acetato de etilo. Finalmente o dissol· vente é evaporado.

Obtém-se assim □ ácido j/^-hidroxibutírico com um rendimento molar igual a 87% relativamente ao poli-y^-hidroxibutirato utilizado.

- 8 A proporção em ácido crotónico no produto assim isolado é igual a 1,6% molar do conjunto ácido £-hidroxibutírico + ácido crotónico.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1? Processo para a fabricação de ácido ,/^-hidroxibutírico e dos seus sais a partir de oligómeros do ácido ₎yó^> -hidroxibutírico, caracterizado pelo facto de se submeterem os oligómeros a uma hidrólise numa mistura reactiva líquida contendo uma base e um dissolvente dos oligómeros do ácido j^-hidroxibutfrico que ê quimicamente inerte em relação à base utilizada.

- 2? Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de os oligómeros terem uma massa molecular inferior a 500 dalton.

- 32 Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo facto de os oligómeros utilizados serem soláveis no dissolvente sob a forma de sal ou sob a forma ácida.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se utilizar um dissolvente no qual a base seja solúvel.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo facto de o dissolvente utilizado ser a água.

-6? -

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado pelo facto de se utilizar uma base forte·

Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pelo facto de se utilizar um hidróxido de um metal alcalino ou alcalinoterroso.

--

Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelo facto de se utilizar uma base escolhida entre hidróxido de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

- 9⁵ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 caracterizado pelo facto de a mistura reactiva ser mantida num pH compreendido entre 9 e 12.

- 105 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 caracterizado pelo facto de a mistura reactiva ser mantida a uma temperatura compreendida entre 50 e 80^sC.

- lis Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 caracterizado pelo facto de os oligómeros serem obtidos por hidrólise de polímeros do ácido _vyG'-hidroxibutírico numa mistura reactiva líquida contendo um dissolvente orgânico, estes polímeros, em catalisador ácido e água.

tl

Foram inventores Noel Vanlautem, belga, doutor em ciências químicas, residente em Rue de la Taille, 40, H-5790 Jeneppe-sur-Sanbre, Bélgica; Jean-Marc Coisne, belga, doutor em ciências químicas, residente em Boulevard Général Jacques, 182, B-1050 Bruxelles, Bélgica; e Jacques Gilain, belga, engenheiro industrial, residente em Avenue de la Ramée, 10, B-1180 Bruxelles, Bélgica.